ES2821761T3 - Proceso de preparación de micropartículas de copolímero de poli(glicolida-co-lactida) - Google Patents

Proceso de preparación de micropartículas de copolímero de poli(glicolida-co-lactida) Download PDF

Info

Publication number
ES2821761T3
ES2821761T3 ES16745630T ES16745630T ES2821761T3 ES 2821761 T3 ES2821761 T3 ES 2821761T3 ES 16745630 T ES16745630 T ES 16745630T ES 16745630 T ES16745630 T ES 16745630T ES 2821761 T3 ES2821761 T3 ES 2821761T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
reactor
glycolide
lactide
poly
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16745630T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Kirchner
Rosario Lizio
Markus Rolf Rossmeissl
Wolfgang Luley
Johannes Vorholz
Silko Grimm
Marc Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Evonik Operations GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Operations GmbH filed Critical Evonik Operations GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2821761T3 publication Critical patent/ES2821761T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/88—Post-polymerisation treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B04—CENTRIFUGAL APPARATUS OR MACHINES FOR CARRYING-OUT PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES
    • B04C—APPARATUS USING FREE VORTEX FLOW, e.g. CYCLONES
    • B04C5/00—Apparatus in which the axial direction of the vortex is reversed
    • B04C5/24—Multiple arrangement thereof
    • B04C5/30—Recirculation constructions in or with cyclones which accomplish a partial recirculation of the medium, e.g. by means of conduits
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/09—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in organic liquids
    • C08J3/091—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in organic liquids characterised by the chemical constitution of the organic liquid
    • C08J3/095—Oxygen containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C08J3/122—Pulverisation by spraying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2367/00—Characterised by the use of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Derivatives of such polymers
    • C08J2367/04—Polyesters derived from hydroxy carboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

Proceso para preparar partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) con un tamaño de partícula promedio en el intervalo de 50 - 800 nm que comprende las etapas siguientes: a) transferencia de etanol y un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) con un contenido de unidades monoméricas polimerizadas del 55 - 80% en moles de lactida y del 20 al 45% en moles de glicolida y un peso molecular Pm de 1.000 - 25.000 a un primer reactor con un equipo de agitación, b) alimentación de dióxido de carbono al primer reactor de forma que el dióxido de carbono represente del 65 al 85% en peso y el etanol del 15 al 35% en peso, siendo la suma de dióxido de carbono y etanol el 100%, c) mezclado del copolímero de poli(lactida-co-glicolida), el etanol y el dióxido de carbono con agitación y ajuste o mantenimiento de la mezcla en el primer reactor a una temperatura de al menos 31 y de hasta 70 ºC y una presión de al menos 7,38 y de hasta 50 MPa, en el que el dióxido de carbono entra en estado supercrítico con etanol como codisolvente, d) agitación de la mezcla de la etapa c) durante 1 a 5 horas, disolviéndose al menos una parte del copolímero de poli(glicolida-co-lactida) en la mezcla de dióxido de carbono y etanol, e) transferencia de la mezcla de la etapa d) a un segundo reactor con una rápida reducción de la presión y expansión con separación de fases en una fase gaseosa, un aerosol y una suspensión etanólica que contiene partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida), f) extracción del dióxido de carbono gaseoso y el aerosol de etanol del segundo reactor, g) obtención de las partículas de copolímero de poli(glicolida-co-lactida) con un tamaño de partícula promedio en el intervalo de 50 - 800 nm en forma de suspensión etanólica o en forma seca a partir del segundo reactor, determinándose el tamaño de partícula promedio y el peso molecular Pm tal como se describe en el presente documento.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación de micropartículas de copolímero de poli(glicolida-co-lactida)
Campo de la invención
La invención se refiere a un proceso para preparar partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida).
Antecedentes técnicos
Conway et al. (J. of Appl.Polym.Sc., 80, 1155-1161, 2001) asumieron que una alta proporción de glicolida en un copolímero de poli(ácido láctico-co-glicolida) (PLGA) puede, en general, reducir su solubilidad en dióxido de carbono supercrítico.
Kongsombut et al. (Korean J. Chem. Eng., 25 (4), 838-845 (2008) describen la formación de partículas de PLGA desaglomeradas y polvos ultrafinos recubiertos con PLGA mediante la rápida expansión de una solución de dióxido de carbono supercrítico con etanol como codisolvente. El polímero PLGA utilizado fue poli(ácido láctico-co-glicólico) con una relación PLA:PGA de 85:15 y un Pm de 50.000 - 75.000. El PLGA se disolvió en dióxido de carbono supercrítico con etanol como codisolvente en un reactor de alta presión agitado. La rápida expansión en ese reactor tuvo lugar a través de una boquilla que pulverizó la solución sobre una placa o microrrejilla objetivo con fines de análisis. Mediante este proceso denominado RESS pudieron obtener micropartículas de PLGA cuyo tamaño de partícula pudo controlarse mediante la cantidad del codisolvente etanol añadida. Los tamaños de partículas variaron de aproximadamente 50 a 500 nm. Además, se utilizaron polvos ultrafinos de SiO2 o TiO2 como partículas de núcleo simuladas que pudieron recubrirse con PLGA en ese proceso. Los autores concluyen que el proceso RESS con un codisolvente podría ser una técnica prometedora y respetuosa con el medio ambiente para recubrir partículas de fármaco ultrafinas insolubles en CO2 con un polímero de alto peso molecular con solubilidad limitada en CO2.
Mishima et al. (AlChE Journal, abril de 2000, vol. 46, N° 4, 857-865) describieron la microencapsulación de proteínas mediante la expansión rápida de una solución de dióxido de carbono supercrítico con un no-disolvente. Varios polímeros, entre los mismos un derivado de PLGA, se disolvieron en dióxido de carbono supercrítico con etanol como codisolvente en un reactor de alta presión agitado. La expansión rápida en ese reactor tuvo lugar a través de una boquilla que pulverizó la solución sobre una placa objetivo para fines de análisis. El polímero PLGA utilizado fue poli(ácido DL-láctico-co-glicólico) con una fracción en peso aproximada de glicolida del 50% y un Pm de 5.000. Las partículas que consisten en un núcleo de lisozima o lipasa recubierto con PLGA pueden obtenerse mediante el denominado proceso RESS. El diámetro de partícula primaria de las partículas recubiertas fue de 22 pm con una desviación estándar de aproximadamente 1,65.
Objeto y solución
Los copolímeros de poli(ácido láctico-co-glicólico) (= PLGA) se conocen desde hace mucho tiempo y se utilizan ampliamente en el campo biomédico como polímeros biodegradables para la liberación controlada de principios activos farmacéuticos.
Por lo general, el PLGA se produce mediante un proceso de polimerización por apertura de anillo de monómeros de lactida y glicolida. Sin embargo, los productos de polimerización se encuentran a menudo formando una masa de polímero en forma de grumos o pepitas, que a menudo es difícil de procesar posteriormente en forma de partículas. Por tanto, existe una necesidad permanente de proporcionar procesos que permitan obtener polímeros de PLGA con tamaños de partícula bien definidos fáciles de utilizar con rendimientos aceptables. Este aspecto y otros aspectos de la invención se consiguen tal como se reivindica.
Kongsombut et al. (Korean J. Chem. Eng., 25 (4), 838-845 (2008) describieron la formación de partículas de PLGA desaglomeradas y polvos ultrafinos recubiertos con PLGA mediante la rápida expansión de una solución supercrítica con etanol. El polímero PLGA utilizado fue poli(ácido láctico-co-glicólico) con una relación PLA:PGA de 85:15 y un Pm de 50.000 - 75.000. El PLGA se disolvió en dióxido de carbono supercrítico con etanol como codisolvente en un reactor de alta presión agitado. La rápida expansión en ese reactor tuvo lugar a través de una boquilla que pulverizó la solución sobre una placa o microrrejilla objetivo solo con fines de análisis. Así, el proceso de Kongsombut et al. es un proceso por lotes de naturaleza más científica. No se proporciona información sobre su aplicabilidad como proceso industrial ni sobre la modificación necesaria para ello. De similar naturaleza académica son las enseñanzas de Mishima et al. (AlChE Journal, abril de 2000, vol. 46, N° 4, 857-865). El polímero PLGA utilizado por Mishima et al. fue poli(ácido DL-láctico-co-glicólico) con una fracción en peso aproximada de glicolida del 50% y un Pm de 5.000.
Partiendo de Kongsombut et al. y Mishima et al., los inventores han desarrollado un proceso de aplicación industrial para preparar partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) con una determinada relación lactida:glicolida. Durante sus estudios han descubierto que los procesos conocidos de Kongsombut et al. y Mishima et al. no se podían simplemente extrapolar a los polímeros PLGA utilizados debido a que se obtienen unos rendimientos demasiado bajos (consulte el ejemplo de operación 3b). No se podía prever a partir de estos autores que un proceso para preparar partículas de PLGA con un tamaño de partícula promedio de 50 - 800 nm y con un contenido de unidades de glicolida polimerizadas del 20 al 45% en peso del copolímero y un peso molecular Pm de 1.000 - 25.000 se podía desarrollar con un rendimiento lo suficientemente elevado como para satisfacer necesidades económicas industriales.
Figuras
Figura 1
Mapa esquemático de un proceso y un equipo de la invención
1 = Cilindro de gas con dióxido de carbono
2 = Unidad de refrigeración (intercambiador de calor con criostato)
3 = Bomba para dióxido de carbono (bomba de membrana)
4 = Recipiente con etanol
5 = Bomba para etanol (bomba HPLC)
6 = Mezclador en T para mezclar dióxido de carbono y etanol
7 = Unidad de filtro/de mezclado
8 = Intercambiador de calor
9 = Válvula de control de la presión (PCV)
10 = Unidad de regulación de la presión
11 = Primer reactor
12 = Tubo vertical
13 = Boquilla capilar calentada (entrada)
14 = Segundo reactor
15 = Salida para dióxido de carbono/aerosol de etanol
16 = Salida para suspensión etanólica de partículas de PLGA
17 = Equipo de agitación
Figura 2
Dibujo esquemático del segundo reactor (14)
20= Pared del segundo reactor (14)
21= Placa superior
22= Placa inferior (con hoja superior (25) y hoja inferior (26) = placa inferior de doble hoja)
23= Calentador
24= Taladro para la boquilla de pulverización
25= Hoja superior de la placa inferior
26= Hoja inferior de la placa inferior
27= Salida para el flujo de gas
28= Salida para el flujo de líquido (dispersión de partículas)
29= Elemento distanciador (espaciador)
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a un proceso en lotes o semicontinuo o continuo para preparar nanopartículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que comprende las etapas siguientes:
a) transferencia de etanol y un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) con un contenido de unidades monoméricas polimerizadas del 55 - 80% en moles de lactida y del 20 al 45% en moles de glicolida y un peso molecular Pm de 1.000 - 25.000 a un primer reactor con un equipo de agitación,
b) alimentación de dióxido de carbono al primer reactor de forma que el dióxido de carbono represente del 65 al 85% en peso y el etanol del 15 al 35% en peso, siendo la suma de dióxido de carbono y etanol el 100%,
c) mezclado del copolímero de poli(lactida-co-glicolida), el etanol y el dióxido de carbono con agitación y ajuste o mantenimiento de la mezcla en el primer reactor a una temperatura de al menos 31 y de hasta 70 °C y una presión de al menos 7,38 y de hasta 50 MPa, en el que el dióxido de carbono entra en estado supercrítico con etanol como codisolvente,
d) agitación de la mezcla de la etapa c) durante 1 a 5 horas, disolviéndose al menos una parte del copolímero de poli(glicolida-co-lactida) en la mezcla de dióxido de carbono y etanol,
e) transferencia de la mezcla de la etapa d) a un segundo reactor con una rápida reducción de la presión y expansión con separación de fases en una fase gaseosa, un aerosol de etanol y una suspensión etanólica que contiene partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida),
f) extracción del dióxido de carbono gaseoso y el aerosol de etanol del segundo reactor,
g) obtención de las partículas de copolímero de poli(glicolida-co-lactida) con un tamaño de partícula promedio en el intervalo de 50 - 800 nm en forma de suspensión etanólica o en forma seca a partir del segundo reactor.
Las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) obtenidas a partir del proceso tal como se divulga pueden mostrar un tamaño de partícula promedio de 50 a 800, 100 a 500, 200 a 400 nm. El tamaño de partícula promedio de las partículas de PLGA se puede determinar preferentemente mediante dispersión dinámica de luz (DLS).
El rendimiento de partículas de PLGA que se pueden obtener en la etapa g) puede ser de al menos el 4, al menos el 5, al menos el 6, al menos el 8, al menos el 10, al menos el 20, al menos el 30, al menos el 35, al menos el 50% en peso con respecto a la cantidad aplicada de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) en la etapa a). El rendimiento de partículas de PLGA puede encontrarse en el intervalo del 4 al 50, del 6 al 99, del 8 al 95, del 10 al 80, del 20 al 70, del 20 al 60, del 25 al 50, del 30 al 48% en peso con respecto a la cantidad aplicada de copolímero de poli(lactida-coglicolida) en la etapa a).
Un proceso semicontinuo significará que el proceso se puede realizar añadiendo o alimentando dióxido de carbono y etanol por etapas o de forma continua a la carga inicial de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) en el primer reactor, siendo al menos un componente de la mezcla de disolventes, por ejemplo el dióxido de carbono, casi crítico o supercrítico, y transfiriendo al menos parcialmente la mezcla de disolventes con el copolímero de poli(lactida-coglicolida) disuelto o dispersado desde el primer reactor al segundo reactor (por etapas o de forma continua), en el que la mezcla se expande.
Un proceso continuo significará que el proceso puede llevarse a cabo añadiendo o alimentando por etapas o de forma (semi)continua el copolímero de poli(lactida-co-glicolida), el dióxido de carbono y el etanol al primer reactor, siendo al menos un componente de la mezcla de disolventes (por ejemplo el dióxido de carbono) casi crítico o supercrítico, y transfiriendo al menos parcialmente la mezcla de disolventes con el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) disuelto o dispersado desde el primer reactor al segundo reactor (por etapas o de forma continua), en el que la mezcla se expande.
Un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) (PLGA) es un copolímero que puede polimerizarse a partir de glicolida y lactida mediante polimerización por apertura de anillo en presencia de un catalizador, tal como octanoato estannoso. Un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) adecuado puede tener un contenido de unidades monoméricas polimerizadas del 55 al 80, del 70 al 80% en moles de lactida y del 20 al 45, del 20 al 30% en moles de glicolida.
El peso molecular Pm del PLGA puede encontrarse en el intervalo de 1.000 - 50.000, de 1.000 a 30.000, de 1.000 a 25.000, de 2.000 a 25.000, de 1.000 a menos de 30.000, menos de 30.000, de 2.000 a 29.000, de 5.000 a 28.000, de 3.000 - 20.000, de 4.000 a 15.000, de 8.000 a 12.000. El peso molecular Pm del PLGA puede determinarse mediante cromatografía en tetrahidrofurano (THF), por ejemplo con respecto a patrones de poliestireno o a patrones de poli(ácido láctico).
Un polímero PLGA disponible comercialmente muy adecuado para el proceso divulgado es, por ejemplo, RESOMER® RG 752H, que es un copolímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 75:25 (relación molar) con un peso molecular Pm en el intervalo de 4.000 - 15.000, 8.000 -12.000.
Partículas de PLGA obtenidas a partir del proceso de la invención
Las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) obtenidas a partir del proceso divulgado muestran una estabilidad en almacenamiento en suspensión etanólica de al menos dos meses en términos de un tamaño de partícula constante y de ausencia de agregación.
El tamaño de partícula promedio de las partículas de PLGA puede encontrarse en el intervalo de 50 - 800, 100 - 600, 200 - 500 nm. El tamaño de partícula promedio y el índice de polidispersidad (PI) pueden determinarse mediante dispersión dinámica de luz (DLS) preferentemente utilizando un Nanosizador Malvern y según los documentos normativos ISO 13321: 1996 E e ISO 22412: 2008.
El índice de polidispersidad (PI) de las partículas de PLGA puede ser de 0,5 o inferior, de 0,2 o inferior, de 0,1 o inferior, de 0,01 a 0,2, de 0,02 a 0,1, de 0,03 a 0,08 cuando el PI se determina mediante dispersión dinámica de luz (DLS) según la norma ISO 13321.
Etapas del proceso
La descripción de las etapas del proceso a) a g) se entenderá en el sentido de que pueden realizarse una tras otra como un proceso en lotes o en el caso de un proceso semicontinuo o un proceso continuo de forma al menos parcialmente simultánea o simultánea.
Etapa a):
En la etapa a) se transfieren o se disponen en un primer reactor con un equipo de agitación etanol y un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) con un contenido de unidades monoméricas polimerizadas del 55 - 80% en moles de lactida y del 20 al 45% en moles de glicolida y un peso molecular Pm de 1.000 - 25.000.
La relación de etanol y un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) puede ser del 90 al 99,9, del 95 al 99,9, del 98 al 99,9, del 99 al 99,2% en peso de etanol y del 0,1 al 10, del 0,1 al 5, del 0,1 al 2, del 0,2 al 1% en peso de copolímero de poli(lactida-co-glicolida), siendo la suma de etanol y copolímero de poli(lactida-co-glicolida) el 100%.
En esta etapa, el copolímero de PLGA puede encontrarse generalmente en forma de una pepita, un grumo o un granulado.
El primer reactor (11) también se puede denominar reactor de extracción.
El primer reactor (11) es un reactor que preferentemente es capaz de soportar de forma segura altas presiones de al menos 20 MPa o superiores, de 20 a 100 MPa, o de al menos 100 MPa o incluso superiores, por ejemplo un reactor o extractor de alta presión. Por ejemplo, se puede utilizar un equipo de autoclave como primer reactor (11). El primer reactor (11) puede ser preferentemente de doble pared y puede controlarse su temperatura y presurizarse.
El equipo de agitación (17) puede ser un agitador con un motor, que normalmente se ubica en la parte superior del primer reactor (11) y desde la misma alcanza el reactor introduciéndose en la mezcla de disolvente/polímero. El agitador típico puede estar equipado en su extremo con palas agitadoras, hélices o un ancla y puede hacerse girar con una velocidad de giro en el intervalo de 20 a 100, 50 a 250, 100 a 1.000, 300 - 700 rpm. Pueden ser muy adecuadas 500 rpm (revoluciones por minuto) para un primer reactor con un volumen de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a 10, 10 a 100, 100 a 300, 150 a 1.000 litros.
Opcionalmente, se puede añadir un ingrediente farmacéutico activo en la etapa a).
Etapa b):
En la etapa b) se alimenta dióxido de carbono al primer reactor (11) de forma que el dióxido de carbono represente del 65 al 85, el 70 - 75% en peso y el etanol represente del 15 al 35, del 25 al 30% en peso, siendo la suma del dióxido de carbono y el etanol del 100%.
Cuando se inicia el proceso, la mezcla de dióxido de carbono y etanol se puede ajustar calentando y presurizando el primer reactor (11) a una temperatura de al menos 31 y de hasta 70 °C, de 31 y de hasta 50 °C y una presión de al menos 7,38 y de hasta 50 MPa, preferentemente a aproximadamente 35 a 45, 38 a 43 °C y una presión de aproximadamente 10 a 30, 15 a 25, 18 a 22 MPa, estando el dióxido de carbono en estado supercrítico con etanol como codisolvente (el etanol actúa como codisolvente).
Cuando el proceso se realiza de forma semicontinua o continua, la mezcla de dióxido de carbono y etanol se alimenta al primer reactor (11), encontrándose el dióxido de carbono cerca del estado supercrítico o ya en estado supercrítico, para sustituir la mezcla de disolventes (incluido el polímero PLGA disuelto o dispersado en la misma) que se transfiere desde el primer reactor (11) al segundo reactor (14).
Así, cuando el proceso se realiza de forma semicontinua o continua, la mezcla de dióxido de carbono y etanol se alimenta al primer reactor (11) y se mantiene allí a una temperatura de al menos 31 y de hasta 50 °C y una presión de al menos 7,38 y de hasta 50 MPa, preferentemente a aproximadamente 35 a 45, 38 a 43 °C y una presión de aproximadamente 10 a 30, 15 a 25, 18 a 22 MPa, siendo el dióxido de carbono supercrítico y siendo el etanol el codisolvente (el etanol actúa como codisolvente).
Etapa c):
En la etapa c) el copolímero de poli(lactida-co-glicolida), el etanol y el dióxido de carbono presentes en el primer reactor (11) se mezclan con agitación y la mezcla se ajusta o se mantiene a una temperatura de al menos 31 °C y de hasta 50 °C y una presión de al menos 7,38 y de hasta 50 MPa, preferentemente de aproximadamente 35 a 45, 38 a 43 °C y una presión de aproximadamente 10 a 30, 15 a 25, 18 a 22 MPa, siendo el dióxido de carbono supercrítico y siendo el etanol el codisolvente (el etanol actúa como codisolvente). Una combinación de temperatura/presión muy adecuada puede ser 41 °C y 20 MPa. La mezcla de dióxido de carbono supercrítico y etanol (a continuación denominamos mezcla disolvente supercrítica a dicha mezcla con al menos un componente supercrítico) es capaz de actuar como disolvente para el copolímero de poli(lactida-co-glicolida). El copolímero de poli(lactida-co-glicolida) no sería soluble o sería solo poco soluble en dióxido de carbono supercrítico solo o en etanol solo.
Para proporcionar CO2 en su estado supercrítico debe alcanzarse o superarse su temperatura crítica de 31,0 °C y su presión crítica de 7,38 MPa. Antes de presurizar el CO2 desde aproximadamente 6 MPa en un cilindro de gas ((1), botella de partida) hasta, por ejemplo, 20 MPa en el primer reactor, el dióxido de carbono se puede enfriar en una unidad de enfriamiento (2), preferentemente a de menos de menos 5 a menos 15 °C, preferentemente a aproximadamente menos 10 °C (-10 °C), porque se calienta durante la compresión con la bomba de membrana. Una vez extraído del cilindro de gas con dióxido de carbono (1), el gas puede enfriarse mediante un intercambiador de calor cuya temperatura se controla mediante un criostato (2). Puede instalarse una unidad de regulación de la presión (10) para asegurar una presión constante en el primer reactor (11). La unidad de regulación de la presión (10) puede poseer una derivación entre el lado de succión y el lado de presión de una bomba para dióxido de carbono (3) y puede estar equipada con una válvula de control de la presión (PCV) (9). La presión deseada del fluido supercrítico se puede establecer en la PCV (9).
Una bomba HPLC (5) puede proporcionar una alimentación continua del codisolvente etanol. El CO2 presurizado y el etanol en forma de flujos de codisolvente se pueden combinar dentro de un mezclador en T (6) y los disolventes mezclados se calientan con un intercambiador de calor (8) antes de entrar en el primer reactor (11). Dentro del primer reactor (11), la mezcla disolvente supercrítica se agita y se satura con el polímero.
Etapa d):
En la etapa d), la mezcla de la etapa c) se puede agitar durante 1 a 5, 2 a 4 horas, disolviéndose al menos una parte del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) en el disolvente supercrítico.
La presión en el primer reactor (11) puede ser de 10 a 30, de 15 a 25, de 18 a 22 MPa. La temperatura puede ser de 35 a 45, 38 a 43 °C. Una combinación de temperatura/presión muy adecuada puede ser 41 °C y 20 MPa.
La velocidad de agitación puede ser de 10 a 1000, 20 a 800, 300 a 700 rpm (revoluciones por minuto). Pueden ser muy adecuadas 50 rpm para un primer reactor con un volumen de aproximadamente 100 litros.
El proceso puede realizarse de una manera en la que solo una parte del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) se disuelve en la etapa d) y simultáneamente a la transferencia de la mezcla desde el primer reactor (11) al segundo reactor (14 ) en la etapa e) se añade una mezcla de etanol y dióxido de carbono al primer reactor (11), de forma que una parte o la totalidad del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) previamente no disuelto se disuelva.
Etapa e):
En la etapa e) la mezcla de la etapa d) se transfiere, respectivamente se pulveriza, a un segundo reactor (14) con una rápida reducción de la presión y expansión con separación de fases en una fase gaseosa (principalmente dióxido de carbono) y un aerosol (principalmente etanol) y una suspensión etanólica (fase sólida) que contiene partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida). A través de la rápida expansión de la mezcla disolvente supercrítica y la pérdida del estado supercrítico, el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) previamente disuelto se separa y se dispersa en partículas de distinto tamaño de partícula promedio y distinta distribución del tamaño en la fase etanólica. La reducción rápida de la presión significará que la presión de la mezcla se reduce rápidamente a la presión atmosférica, preferentemente en menos de sesenta segundos, menos de diez segundos o menos de un segundo. Debido a la rápida reducción de la presión se produce una separación de fases de la mezcla en una fase gaseosa y un aerosol y una suspensión etanólica que contiene partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida).
La mezcla de la etapa d), que a continuación se denomina solución supercrítica del polímero, puede abandonar el primer reactor a través de un tubo vertical y puede expandirse a través de una boquilla capilar calentada a presión atmosférica. El aerosol resultante se puede recoger posteriormente en el segundo reactor, que puede ser un cilindro de vidrio ventilado. El segundo reactor puede estar provisto de una bomba de succión para generar presión atmosférica o una presión inferior a la presión atmosférica. La suspensión etanólica de partículas de copolímero de poli(lactida-coglicolida) restante puede retirarse del segundo reactor a través de una manguera de drenaje y puede recogerse en un recipiente.
El segundo reactor (14) también se puede denominar cámara de pulverización.
El segundo reactor (14) puede estar fabricado de un cilindro (vidrio o plástico) con ambos extremos cerrados por placas (21, 22), preferentemente placas metálicas. La placa superior (21) puede portar un calentador (23) con un taladro para la boquilla de pulverización (24) que está conectada al segundo recipiente (14). El calentador (23) se controla mediante el sistema de control de procesos (PCS). Para tomar muestras del producto pulverizado se puede incluir un accesorio. La placa inferior (22) puede ser de una sola hoja o preferentemente comprender dos hojas (25, 26), en la que la hoja superior (25) generalmente montada horizontalmente no se encuentra en contacto con la pared (vertical) (20) del segundo reactor (14) y la hoja inferior (26) tiene dos salidas (27, 28), una para el flujo de gas (27) y la segunda para la dispersión de partículas líquidas (28). Debido a la placa inferior de doble hoja (22), el aerosol etanólico permanece más tiempo en el cilindro y hay tiempo suficiente para que las partículas de PLGA pasen de la fase de aerosol a la fase de etanol líquido y se recojan a través de la salida (28), mientras que el CO2 gaseoso se bombea fuera del cilindro a través de la salida para gases (27).
La presión y la temperatura de la solución supercrítica del polímero disminuyen rápidamente, preferentemente en menos de 1 segundo, por debajo de los valores críticos de 7,38 MPa y 31 °C en el segundo reactor. La presión y la temperatura del segundo reactor pueden estar en condiciones ambientales o ligeramente por debajo de la presión ambiental (aproximadamente 100 - 1013 mbar) y a temperatura ambiente o ligeramente por debajo de la temperatura ambiente debido al proceso de expansión (tal vez en el intervalo de 5 a 25 °C). Las ventajas de una ligera depresión es que en el caso de una inclusión de un ingrediente activo en el proceso se evita la distribución de este ingrediente activo fuera del segundo reactor por razones de salud de los operadores.
Etapa f):
En la etapa f) se extraen del segundo reactor dióxido de carbono gaseoso (fase gaseosa con principalmente dióxido de carbono) y aerosol etanólico. En el segundo reactor permanece una suspensión etanólica que contiene el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) en forma de partículas.
Etapa g):
En la etapa g) se obtienen del segundo reactor las partículas de PLGA con un tamaño promedio de partícula en el intervalo de 50 - 800 nm, preferentemente en forma de suspensión etanólica. Cuando el segundo reactor es un aerociclón las partículas de PLGA con un tamaño promedio de partícula en el intervalo de 50 - 800 nm se pueden obtener en forma de suspensión etanólica o preferentemente directamente en forma seca (por ejemplo, polvo).
La etapa g) del proceso puede venir seguida de otra etapa del proceso en el que las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) se obtienen a partir de la suspensión etanólica de la etapa g) en forma seca mediante evaporación del etanol, preferentemente mediante secado por pulverización.
La suspensión de partículas en etanol se puede mezclar con una solución acuosa de aproximadamente el 0,1 al 2% en peso, preferentemente del 1% en peso de PVA en la proporción de 1:4 a 4:1, preferentemente 1:1. Antes de ejecutar el proceso de secado por pulverización, se puede añadir a la mezcla del 0,5 al 5% en peso, preferentemente el 2% en peso, de D-manitol. La temperatura del aire de entrada puede ajustarse a entre 40 y 70, preferentemente a 60 °C y el flujo de aire puede ser de entre 50 y 200, preferentemente de 130 l/min. Las partículas secas que se pueden obtener son completamente redispersables en agua a temperatura ambiente sin aglomeración visible.
Partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) comprendidas en la fase gaseosa y/o el aerosol etanólico
Se ha encontrado que aunque los rendimientos de las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) obtenidas en el segundo reactor en forma de suspensión etanólica en la etapa g) son bastante satisfactorios, se encuentran generalmente muy por debajo del 100%. Después de la investigación, casi no se pudo encontrar nada de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) remanente en el primer reactor. Esto lleva a la conclusión de que la fase gaseosa y/o el aerosol etanólico aún pueden comprender determinadas, o incluso considerables, cantidades de partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida). Esto deja margen para nuevas mejoras. En una forma de realización preferida de la invención, estas partículas se pueden obtener adicionalmente a partir de la fase gaseosa y/o del aerosol etanólico mediante técnicas de separación adecuadas tales como el uso de un aerociclón. Así, las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) comprendidas en la fase gaseosa y/o el aerosol etanólico que se extraen del segundo reactor en la etapa f) pueden obtenerse a partir de la fase gaseosa y/o el aerosol etanólico mediante técnicas de separación adecuadas, tales como el uso de un aerociclón, preferentemente un aerociclón con sistema de recirculación electrostática. Mediante un tratamiento adicional de este tipo, el rendimiento general de las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) puede mejorarse considerablemente y puede encontrarse en el intervalo del 6 al 100, del 30 al 100, del 8 al 80, del 10 al 50, del 15 al 50, del 20 al 50% o puede llegar a ser incluso de hasta 100% (% en peso con respecto a la cantidad de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) aplicada en la etapa a)
Proceso en lotes, semicontinuo o continuo
El proceso se puede ejecutar como un proceso en lotes sin la adición o la sustitución posterior de la mezcla retirada de dióxido de carbono y etanol o copolímero de poli(lactida-co-glicolida).
El proceso tal como se divulga se puede preformar preferentemente de forma semicontinua en la que una parte del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) se disuelve en la etapa d) y simultáneamente con la transferencia de la mezcla de la etapa d) al segundo reactor (14) en la etapa e) se añade al primer reactor (11) una mezcla de etanol y dióxido de carbono en estado supercrítico, de modo que una parte o la totalidad del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) no disuelto se disuelva.
Preferentemente, la adición de la mezcla de etanol y dióxido de carbono supercrítico en el primer reactor (11) y la transferencia simultánea de la mezcla de la etapa d) al segundo reactor (14) en la etapa e) puede continuarse hasta que el copolímero de poli(lactida-co-glicolida) se ha disuelto en una cantidad de al menos el 98, el 99 o el 100% y se ha descargado al segundo reactor en la etapa e) seguida de las etapas f) y g).
El proceso tal como se divulga puede realizarse preferentemente de forma continua añadiendo de forma continua el copolímero de poli(lactida-co-glicolida), el dióxido de carbono en estado supercrítico y el etanol al primer reactor (11), transfiriendo la mezcla al segundo reactor (14) y separando la fase gaseosa y las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) en suspensión etanólica.
En los procesos descritos, las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) se pueden obtener en forma de suspensión etanólica o en forma seca (por ejemplo, polvo).
Dispositivo
La invención divulga además un dispositivo para llevar a cabo un proceso tal como se divulga.
El dispositivo para llevar a cabo un proceso tal como se divulga comprende o comprende esencialmente un primer reactor (11) y un segundo reactor (14), medios para mezclar, enfriar, calentar y presurizar dióxido de carbono y etanol y alimentarlos al primer reactor y medios para la transferencia de la mezcla de dióxido de carbono, etanol y partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) al segundo reactor, en el que el segundo reactor está equipado con salidas para el flujo de gas (dióxido de carbono gaseoso y aerosol de etanol) y para el flujo de líquido (dispersión de partículas = dispersión o suspensión etanólica de partículas) y una placa inferior (22), preferentemente con una placa inferior de doble hoja (22), con una hoja superior (25) y una hoja inferior (26), en la que los bordes de la hoja superior (25) preferentemente no se encuentran en contacto con la pared vertical del segundo reactor (14, 20).
Entre la hoja superior (25) y la hoja inferior (26) de la placa inferior (22) puede haber una distancia de, por ejemplo, 1 a 20, 2 a 15, 3 a 10 cm. La hoja superior (25) preferentemente no se encuentra en contacto con la pared (vertical) (20) del segundo reactor (14). La distancia puede conseguirse mediante el uso de elementos distanciadores o espaciadores tales como tornillos o pernos o similares.
De forma menos preferida pero también posible, la hoja superior (25) puede sujetarse en su posición mediante soportes ubicados en la pared vertical del reactor siempre que quede suficiente espacio entre los bordes de la hoja superior (25) y la pared del reactor (20) de forma que ese aerosol puede pasar finalmente al fondo del segundo reactor (14).
Los medios para mezclar, enfriar, calentar y presionar dióxido de carbono y etanol y alimentarlos al primer reactor (11) y los medios para la transferencia de la mezcla de dióxido de carbono, etanol y partículas de copolímero de poli(lactidaco-glicolida) al segundo reactor (14) preferentemente comprenden los elementos que se muestran en la figura 1:
1 = Cilindro de gas con dióxido de carbono
2 = Unidad de refrigeración (intercambiador de calor con criostato)
3 = Bomba para dióxido de carbono (bomba de membrana)
4 = Recipiente con etanol
5 = Bomba para etanol (bomba HPLC)
6 = Mezclador en T para mezclar dióxido de carbono y etanol
7 = Unidad de filtro/de mezclado
8 = Intercambiador de calor
9 = Válvula de control de la presión (PCV)
10 = Unidad de regulación de la presión
12 = Tubo vertical
13 = Boquilla capilar calentada (entrada)
15 = Salida para dióxido de carbono/aerosol de etanol
16 = Salida para suspensión etanólica de partículas de PLGA
17 = Equipo de agitación
Cuando el segundo reactor (14), no es un aerociclón, se puede describir de la forma siguiente: El segundo reactor (14) puede consistir preferentemente en un cilindro (vidrio o plástico) con ambos extremos cerrados por placas (21, 22) preferentemente placas metálicas. La placa superior (21) puede portar un calentador (23) con un taladro para la boquilla de pulverización (24) que está conectado al segundo recipiente (14). El calentador (23) se controla mediante el sistema PCS. Para tomar muestras del producto pulverizado se puede incluir un accesorio. La placa inferior (22) puede ser de una sola hoja y consistir en una sola hoja (inferior) (26). Preferentemente, la placa inferior es una placa inferior de doble hoja (22) que comprende dos hojas, una hoja superior (25) y una hoja inferior (26), en la que la hoja superior (25) preferentemente no se encuentra en contacto con la pared (vertical) (20) del segundo reactor (14) y la hoja inferior (26) tiene dos salidas (27, 28), una para el flujo de gas (27) y la segunda para la dispersión de partículas líquidas (28).
La hoja superior (25) tiene preferentemente una geometría circular y se dispone en el centro de forma adaptada a la geometría cilíndrica del reactor. La hoja superior normalmente se monta horizontalmente, preferentemente mediante espaciadores (29) en paralelo sobre la hoja inferior (26). La distancia de los bordes de la hoja superior (25) a la pared (vertical) del reactor (20) puede encontrarse en el intervalo de 0,25 a 10, de 0,5 a 2, de 0,7 a 1,5 cm. Entre la hoja superior (25) y la hoja inferior (26) de la placa inferior (22) puede haber una distancia de, por ejemplo, 1 a 20, 2 a 15, 3 a 10 cm.
Debido a que la hoja superior (25) no está en contacto con la pared (20), el líquido puede fluir hacia abajo entre la hoja superior (25) y la pared (20) y así acumularse en el espacio entre la hoja superior (25) y la hoja inferior (26) que promueve una separación eficaz de la fase líquida (suspensión etanólica) de la fase gaseosa (que comprende principalmente dióxido de carbono y/o el aerosol etanólico).
Con una hoja superior (25) instalada en el segundo reactor (14), el rendimiento de partículas puede mejorarse en aproximadamente del 5 al 15 o del 10 al 25% en comparación con un segundo reactor con una placa inferior que consiste en una placa inferior (26) solo, pero sin hoja superior (25). Esto se muestra en los ejemplos 1a, b en comparación con el ejemplo 1c.
Gracias a la placa inferior de doble hoja (22), el aerosol etanólico permanece más tiempo en el cilindro y hay tiempo suficiente para que las partículas de PLGA se muevan de la fase de aerosol a la fase etanólica líquida y se recojan a través de la salida (28), mientras que el CO2 gaseoso se bombea fuera del cilindro a través de la salida para gases (27).
Puede disponerse un aerociclón corriente abajo detrás del segundo reactor, que no es un aerociclón, de forma que el flujo de gas del segundo reactor pueda alimentarse al aerociclón. El flujo de gas puede comprender la fase gaseosa que comprende principalmente dióxido de carbono y/o aerosol etanólico. El flujo de gas puede comprender además copolímero de poli(lactida-co-glicolida), respectivamente partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida).
Las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que no están comprendidas en la suspensión etanólica pero que todavía están comprendidas en la fase gaseosa y/o en el aerosol etanólico que se extraen del segundo reactor en la etapa f) pueden obtenerse mediante técnicas de separación adecuadas, tales como el uso de un aerociclón, preferentemente mediante el uso de un aerociclón con sistema de recirculación electrostática. El aerociclón, preferentemente un aerociclón con sistema de recirculación electrostática, se puede utilizar adicionalmente al segundo reactor. En este caso, la corriente que comprende la fase gaseosa y/o el aerosol etanólico se conduce desde el segundo reactor al aerociclón.
Habitualmente el segundo reactor (14) no es un aerociclón. Sin embargo, alternativamente, el segundo reactor puede sustituirse por un aerociclón, preferentemente por un aerociclón con sistema de recirculación electrostática. En este caso, la mezcla supercrítica expandida del primer reactor en la etapa d) se pulveriza directamente en la etapa f) al segundo reactor, que es un aerociclón. Así, el aerociclón se convierte en el segundo reactor. Se puede obtener un alto rendimiento de partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) a partir del aerociclón.
Aerociclón
En el proceso tal como se divulga, las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) que todavía están comprendidas en la fase gaseosa y/o el aerosol etanólico que se extraen del segundo reactor en la etapa f) se pueden obtener mediante técnicas de separación adecuadas tales como el uso de un aerociclón (equipo de aerociclón/separación ciclónica), preferentemente mediante el uso de un aerociclón con sistema de recirculación electrostática.
La separación ciclónica es un procedimiento para retirar partículas de una corriente de aire, gas o líquido, preferentemente sin el uso de filtros, mediante separación por vórtice. Las técnicas y equipos de separación ciclónica son bien conocidos por los expertos en la técnica.
El dispositivo para llevar a cabo el proceso tal como se divulga puede comprender un primer reactor y un segundo reactor, medios para mezclar, enfriar, calentar y presurizar dióxido de carbono y etanol y alimentar los mismos al primer reactor y medios para la transferencia de la mezcla de dióxido de carbono, etanol y partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) al segundo reactor, siendo el segundo reactor un aerociclón.
Ejemplos
Polímeros utilizados en los ejemplos
RESOMER® RG503H es una poli(D,L-lactida-co-glicolida) 50:50 (relación molar) con un peso molecular Pm de aproximadamente 27.400 kDa (medido por cromatografía en gel en tetrahidrofurano (THF) con respecto a patrones de poliestireno).
RESOMER® RG 752H es un copolímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 75:25 (relación molar) con un peso molecular Pm de aproximadamente 11.200 kDa (medido por cromatografía en gel en tetrahidrofurano (THF) con respecto a patrones de poliestireno).
RESOMER® RG 753H es un copolímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 75:25 (relación molar) con un peso molecular Pm de aproximadamente 32.800 kDa (medido por cromatografía en gel en tetrahidrofurano (THF) con respecto a patrones de poliestireno).
RESOMER® RG858S es un copolímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 85:15 (relación molar) con un peso molecular Pm de aproximadamente 154.000 kDa (medido por cromatografía en gel en tetrahidrofurano (THF) con respecto a patrones de poliestireno).
RESOMER® Select 8515 DLG 5A es un copolímero de poli(D,L-lactida-co-glicolida) 85:15 (relación molar) con un peso molecular Pm de aproximadamente 62 kDa (medido por cromatografía en gel en tetrahidrofurano (THF) con respecto a patrones de poliestireno).
El tipo de RESOMER® RESOMER® RG858S porta un grupo terminal de éster, mientras que los tipos de RESOMER® RESOMER® RG503H, RESOMER® RG 752H y RESOMER® RG 753H y RESOMER® Select 8515 DLG 5A portan un grupo terminal de ácido.
Descripción del dispositivo y el proceso RESS
Para el proceso RESS (Rapid Expansión of Supercritical Solution (Expansión Rápida de Solución Supercrítica)) semicontinuo se utilizó el equipo siguiente: Reactor MidiClave tipo 3/500 ml de doble pared de alta presión (Büchi Glas Uster AG, Uster, Suiza) que incluye un agitador magnético, una bomba de CO2 (LDB 1, LEWA GmbH, Leonberg, Alemania), una boquilla de orificio con un diámetro de 0,1 mm y una bomba HPLC 64 (Knauer GmbH, Berlín, Alemania). Los materiales utilizados fueron dióxido de carbono licuado (Biogon® C E290, Linde AG, Alemania), etanol absoluto (Merck KGaA, Alemania), poli(ácido láctico-co-glicólico) Resomer® RG 503 H, Resomer® RG 752 H, Resomer® RG 858 S, Resomer® Select 8515 DLG 5A y Resomer® RG 753 H (Nutrition & Care GmbH, Alemania), D-manitol (Carl Roth GmbH & Co. KG, Alemania) y Mowiol 4-88 (poli(alcohol vinílico) de Carl Roth GmbH & Co. K g ) . Para el secado de las partículas producidas se utilizó un secador por pulverización Nano B-90 (Büchi AG, Suiza).
Para proporcionar CO2 en su estado supercrítico debe superarse su temperatura crítica de 31,0 °C y su presión crítica de 7,38 MPa. Antes de presurizar el CO2 desde 6 MPa en la botella de partida hasta 20 MPa en el reactor, el gas se enfría a -10 °C, porque se calienta durante la compresión con la bomba de membrana. Inmediatamente después de extraerlo de la botella de partida, el gas se enfría utilizando un intercambiador de calor cuya temperatura se controla mediante un criostato. Para asegurar una presión constante en el reactor se instaló una unidad de regulación de la presión. Esta unidad consiste en una derivación entre el lado de succión y el lado de presión de la bomba, que está equipada con una válvula de control de la presión (PCV). La presión deseada del fluido supercrítico se ajusta en la PCV. La alimentación continua del codisolvente viene proporcionada por una bomba HPLC. El CO2 presurizado y los flujos de codisolvente se combinan en un mezclador en T y los disolventes mezclados se calientan con un intercambiador de calor antes de entrar en el reactor de extracción de doble pared y con temperatura controlada. Dentro del reactor de alta presión, la mezcla supercrítica se agita y se satura con el polímero. La solución supercrítica del polímero abandona el extractor a través de un tubo vertical y se expande a través de una boquilla capilar calentada a presión atmosférica. El aerosol se recoge dentro de un cilindro de vidrio ventilado, que está provisto de una bomba de succión para generar una presión atmosférica baja. La suspensión de producto se extrae de la cámara de pulverización a través de una manguera de drenaje y se recoge en un recipiente.
Diseño del segundo reactor
El segundo reactor (14) o segundo recipiente puede consistir en un cilindro (vidrio o plástico) con ambos extremos cerrados por placas (metales). En la placa superior (21) se conecta al segundo reactor (14) un calentador con un taladro para la boquilla de pulverización (24). El calentador (23) se controla mediante el sistema PCS. Para tomar muestras del producto pulverizado se añade un accesorio. La placa inferior (22) comprende dos hojas, no estando preferentemente conectada la hoja superior (25) a la pared vertical (20) del segundo reactor. La hoja inferior (26) de la placa inferior (22) tiene dos salidas (27, 28) una para el flujo de gas (27) y la segunda (28) para la dispersión de partículas líquidas. Debido a que la placa inferior (22) comprende las dos hojas (25, 26), el aerosol pulverizado permanece más tiempo en el cilindro y las partículas tienen tiempo suficiente para acumularse en la fase de etanol líquido mientras el CO2 gaseoso se bombea fuera del cilindro a través de la salida para gases (27). Entre la hoja superior (25) y la hoja inferior (26) puede haber una distancia de, por ejemplo, 1 a 20, 2 a 15 cm. La distancia se puede realizar mediante el uso de elementos distanciadores (29) o espaciadores tales como tornillos o pernos o similares.
Ejemplo 1a (de la invención):
El dispositivo RESS descrito anteriormente se utilizó para procesar Resomer® RG 752 H (Pm 11,2 kDa, medido en THF con respecto a patrones de poliestireno; 25% en moles de glicolida) según el procedimiento mostrado en la figura 1. Se cargaron en el reactor 0,7 g de PLGA y 130,0 g de etanol (codisolvente). Después de sellar el reactor, se presurizó con 434,5 g de CO2. La temperatura de la mezcla se fijó en 40 °C y la presión en 20 MPa. Manteniendo estas condiciones, la mezcla disolvente supercrítica se agitó durante 3 horas con una velocidad de rotación de 500 rpm. Después de ese periodo, la solución supercrítica se expandió a través del orificio mientras que la presión en el reactor y la relación de disolvente con respecto a codisolvente permanecieron constantes a lo largo del tiempo de pulverización. El orificio se calentó a 240 °C y el tiempo de pulverización fue de 1 hora. Se utilizó un procedimiento de dispersión de luz dinámica (DLS) para medir la distribución de tamaño y el diámetro medio de las partículas producidas. El diámetro medio de partícula fue de 320 nm y el índice de polidispersidad (PI) fue de 0,048. La suspensión de las partículas en etanol fue estable durante un periodo de al menos 2 meses sin ningún cambio de tamaño o morfología. Para el análisis SEM (microscopio electrónico de barrido), la suspensión se diluyó 1:5 con etanol absoluto y se secó una gota directamente sobre un portamuestras. Después de pulverizar con oro, la muestra se analizó mediante análisis SEM. El rendimiento de partículas que se obtuvieron mediante el proceso y se recogieron en el recipiente fue del 40% en peso con respecto a la cantidad aplicada de polímero.
Ejemplo 1b (de la invención (repetición del ejemplo 1a)):
El dispositivo RESS descrito anteriormente se utilizó para procesar Resomer® RG 752 H (Pm 11,2 kDa, medido en THF con respecto a patrones de poliestireno; 25% en moles de glicolida) según el procedimiento que se muestra en la figura 1. Se cargaron en el reactor 0,7 g de PLGA y 130,0 g de etanol (codisolvente). Después de sellar el reactor, el reactor se presurizó con 430 g de CO2. La temperatura de la mezcla se fijó en 40 °C y la presión fue de 18,7 /- 0,1 MPa durante la fabricación. Manteniendo estas condiciones, la mezcla disolvente supercrítica se agitó durante 3 horas con una velocidad de rotación de 500 /- 20 rpm. Después de ese periodo, la solución supercrítica se expandió a través del orificio mientras que la presión en el reactor y la proporción de disolvente CO2 (77 /- 0,9%) con respecto al codisolvente etanol (23 /- 0,9%) permanecieron constantes a lo largo del tiempo de pulverización. El orificio se calentó a 240 /- 2 °C y el tiempo de pulverización fue de 1 hora 1 min. Se utilizó un procedimiento de dispersión de luz dinámica (DLS) para medir la distribución de tamaño y el diámetro medio de las partículas producidas. El diámetro medio de partícula fue de 219 nm y el índice de polidispersidad (PI) fue de 0,18. El rendimiento de partículas que se obtuvieron mediante el proceso y se recogieron en el recipiente fue del 46% en peso con respecto a la cantidad aplicada de polímero.
Ejemplo 1c (de la invención (reactor 2 sin la hoja superior de la placa inferior)):
Se utilizó el mismo dispositivo RESS que se ha descrito anteriormente pero sin la hoja superior (25) de la placa inferior (22). El dispositivo RESS se utilizó para procesar Resomer® RG 752 H (Pm 11,2 kDa, medido en THF con respecto a patrones de poliestireno; 25% en moles de glicolida) según el procedimiento que se muestra en la figura 1. Se cargaron en el reactor 0,7 g de PLGA y 130,0 g de etanol (codisolvente). Después de sellar el reactor, el reactor se presurizó con 437 g de CO2. La temperatura de la mezcla se fijó en 40 °C y la presión fue de 18,6 /- 0,1 MPa. Manteniendo estas condiciones, la mezcla disolvente supercrítica se agitó durante 3 horas con una velocidad de rotación de 500 /- 20 rpm. Después de ese periodo, la solución supercrítica se expandió a través del orificio mientras que la presión en el reactor y la proporción de disolvente CO2 (77 /- 0,9%) con respecto a codisolvente etanol (23 /-0,9%) permanecieron constante a lo largo del tiempo de pulverización. El orificio se calentó a 240 /- 0,6 °C y el tiempo de pulverización fue de 1 hora 2 min. Se utilizó un procedimiento de dispersión de luz dinámica (DLS) para medir la distribución de tamaño y el diámetro medio de las partículas producidas. El diámetro medio de partícula fue de 192 nm y el índice de polidispersidad (PI) fue de 0,17. El rendimiento de partículas que se obtuvieron mediante el proceso y se recogieron en el recipiente fue del 37% en peso con respecto a la cantidad aplicada de polímero.
Ejemplo 2 (comparativo):
Las partículas se produjeron tal como se describe en el ejemplo 1 a, pero con el uso de Resomer® RG 753 H (Pm 32,8 kDa, medido en THF con respecto a patrones de poliestireno; 25% de glicolida) en lugar de RG 752 H. El diámetro medio de partícula fue de 393 nm y el índice de polidispersidad (PI) fue de 0,015. El rendimiento de partículas que se obtuvieron mediante el proceso y se recogieron en el recipiente fue del 5% en peso con respecto a la cantidad aplicada de polímero.
Ejemplo 3a (comparativo):
Las partículas se produjeron tal como se describe en el ejemplo 1 a, pero con el uso de Resomer® RG 858 S (Pm 154 kDa, medido en THF con respecto a patrones de poliestireno; 15% de glicolida) en lugar de RG 752 H. El diámetro medio de partícula se estimó utilizando un programa informático de análisis de imágenes, que se tomaron con un microscopio electrónico de barrido (SEM). El diámetro medio de 100 partículas contadas fue de 250 nm y la distribución del tamaño de partículas osciló entre 200 nm y 300 nm. En general, las partículas parecían de tamaño uniforme y tenían una forma esférica. El rendimiento de partículas que se obtuvieron mediante el proceso y se recogieron en el recipiente fue del 2% en peso con respecto a la cantidad aplicada de polímero.
Ejemplo 3b (comparativo (peso molecular más reducido que en el ejemplo 3a)):
Las partículas se produjeron tal como se describe en el ejemplo 1 b (repetición), pero se utilizó Resomer® Select 8515 5A (Pm 62 kDa, medido en THF con respecto a patrones de poliestireno) en lugar de RG 752 H. El orificio se calentó a 240 /- 0,2 °C. La presión en el reactor 1 se estableció en 18,5 /- 0,2 MPa. La relación de disolvente CO2 (78 /-1,8%) con respecto a codisolvente etanol (22 /- 1,8%) permaneció constante a lo largo del tiempo de pulverización. Se utilizó un procedimiento de dispersión de luz dinámica (DLS) para medir la distribución de tamaño y el diámetro medio de las partículas producidas. El diámetro medio de las partículas fue de 169 nm y el índice de polidispersidad (PI) fue de 0,048. El rendimiento de partículas obtenidas por el proceso y recogidas en el recipiente fue del 5,9% en peso con respecto a la cantidad aplicada de polímero.
Ejemplo 4 (de la invención):
Las partículas se produjeron tal como se describe en el ejemplo 1a utilizando Resomer® RG 752 H (Pm 11,2 kDa, medido en THF con respecto a patrones de poliestireno; 25% en moles de glicolida), pero la cantidad de polímero utilizada fue 1,4 g en lugar de 0,7 g. El diámetro medio de partícula DLS fue de 366 nm y el PI fue de 0,036. El rendimiento de las partículas que se obtuvieron mediante el proceso y se recogieron en el recipiente fue del 37% en peso con respecto a la cantidad aplicada de polímero. Para obtener un polvo seco con una alta estabilidad en almacenamiento, la suspensión de partículas se secó mediante secado por pulverización tal como se describe a continuación. La suspensión de partículas en etanol se mezcló con una solución acuosa de PVA al 1% en peso en una proporción de 1:1. Antes de realizar el proceso de secado por pulverización, se añadió a la mezcla el 2% en peso de D-manitol. La temperatura del aire de entrada se fijó en 60 °C y el flujo de aire fue de 130 l/min. Las partículas secas eran completamente redispersables en agua sin aglomeración visible.
Ejemplo 5 (comparativo):
El proceso se llevó a cabo según el procedimiento del ejemplo 1a, pero con el uso de Resomer® RG 503 H (Pm 27,4 kDa, medido en THF con respecto a patrones de poliestireno; 50% de glicolida) en lugar de RG 752 H. La concentración de partículas de la suspensión no fue suficiente para llevar a cabo una medición DLS de la distribución del tamaño de partícula. Solo se pudieron encontrar unas pocas partículas en la suspensión producida mediante análisis SEM. El tamaño de las partículas osciló entre 200 nm y 400 nm. El rendimiento de partículas que se obtuvieron mediante el proceso y se recogieron en el recipiente fue del 0,1% en peso con respecto a la cantidad aplicada de polímero.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Proceso para preparar partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) con un tamaño de partícula promedio en el intervalo de 50 - 800 nm que comprende las etapas siguientes:
a) transferencia de etanol y un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) con un contenido de unidades monoméricas polimerizadas del 55 - 80% en moles de lactida y del 20 al 45% en moles de glicolida y un peso molecular Pm de 1.000 - 25.000 a un primer reactor con un equipo de agitación,
b) alimentación de dióxido de carbono al primer reactor de forma que el dióxido de carbono represente del 65 al 85% en peso y el etanol del 15 al 35% en peso, siendo la suma de dióxido de carbono y etanol el 100%,
c) mezclado del copolímero de poli(lactida-co-glicolida), el etanol y el dióxido de carbono con agitación y ajuste o mantenimiento de la mezcla en el primer reactor a una temperatura de al menos 31 y de hasta 70 °C y una presión de al menos 7,38 y de hasta 50 MPa, en el que el dióxido de carbono entra en estado supercrítico con etanol como codisolvente,
d) agitación de la mezcla de la etapa c) durante 1 a 5 horas, disolviéndose al menos una parte del copolímero de poli(glicolida-co-lactida) en la mezcla de dióxido de carbono y etanol,
e) transferencia de la mezcla de la etapa d) a un segundo reactor con una rápida reducción de la presión y expansión con separación de fases en una fase gaseosa, un aerosol y una suspensión etanólica que contiene partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida),
f) extracción del dióxido de carbono gaseoso y el aerosol de etanol del segundo reactor,
g) obtención de las partículas de copolímero de poli(glicolida-co-lactida) con un tamaño de partícula promedio en el intervalo de 50 - 800 nm en forma de suspensión etanólica o en forma seca a partir del segundo reactor, determinándose el tamaño de partícula promedio y el peso molecular Pm tal como se describe en el presente documento.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que el índice de polidispersidad (PI) de las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) obtenidas en la etapa g) es de 0,2 o inferior, determinándose el índice de polidispersidad (PI) tal como se describe en el presente documento.
3. Proceso según la reivindicación 1 a 2, en el que las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) se obtienen a partir de la suspensión etanólica de la etapa g) en forma seca mediante evaporación del etanol.
4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la evaporación del etanol se realiza mediante secado por pulverización.
5. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el rendimiento de partículas que se obtuvieron en la etapa g) es de al menos el 6% en peso con respecto a la cantidad aplicada de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) en la etapa a).
6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el proceso se realiza de forma semicontinua, disolviéndose solo una parte del copolímero de poli(lactida-co-glicolida) en la etapa d), y simultáneamente a la transferencia de la mezcla de la etapa d) al segundo reactor en la etapa e) se añade al primer reactor una mezcla de etanol y dióxido de carbono en estado supercrítico, de forma que una parte o la totalidad del copolímero de poli(lactidaco-glicolida) no disuelto se disuelva.
7. Proceso según la reivindicación 6, en el que se continúa la adición de la mezcla de etanol y dióxido de carbono en estado supercrítico al primer reactor y la transferencia simultánea de la mezcla de la etapa d) al segundo reactor en la etapa e) hasta que el copolímero de poli(lactida -co-glicolida) se ha disuelto hasta una cantidad de al menos el 98% y se ha descargado al segundo reactor en la etapa e) seguida de las etapas f) y g).
8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, realizándose el proceso de forma continua mediante la adición continua del copolímero de poli(lactida-co-glicolida), el dióxido de carbono en estado supercrítico y el etanol al primer reactor, la transferencia de la mezcla al segundo reactor y la extracción de dióxido de carbono, etanol y la obtención de las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) en suspensión etanólica.
9. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que las partículas de copolímero de poli(lactida-coglicolida) muestran una estabilidad de almacenamiento de al menos dos meses en términos de un tamaño de partícula constante y de ausencia de agregación.
10. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que se añade un ingrediente farmacéutico activo en la etapa a).
11. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que las partículas de copolímero de poli(lactida-coglicolida) comprendidas en la fase gaseosa y/o el aerosol etanólico que se extrae del segundo reactor en la etapa f) se obtienen mediante técnicas de separación adecuadas tales como el uso de un aerociclón.
12. Proceso según la reivindicación 11, en el que las partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) se separan mediante el uso de un aerociclón con sistema de recirculación electrostática.
13. Dispositivo para llevar a cabo un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende un primer reactor y un segundo reactor, medios para mezclar, enfriar, calentar y presurizar dióxido de carbono y etanol y alimentar los mismos al primer reactor y medios para la transferencia de la mezcla de dióxido de carbono, etanol y partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) al segundo reactor, en el que el segundo reactor está equipado con salidas para el flujo de gas y para el flujo de líquido y con una placa inferior.
14. Dispositivo según la reivindicación 13, en el que la placa inferior es una placa inferior de doble hoja con una hoja superior y una hoja inferior, en el que la hoja superior preferentemente no está en contacto con la pared del segundo reactor.
15. Dispositivo según la reivindicación 13 o 14, en el que se dispone un aerociclón corriente abajo detrás del segundo reactor de modo que el flujo de gas del segundo reactor pueda alimentarse al aerociclón.
16. Dispositivo para llevar a cabo un proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende un primer reactor y un segundo reactor, medios para mezclar, enfriar, calentar y presurizar dióxido de carbono y etanol y alimentar los mismos al primer reactor y medios para la transferencia de la mezcla de dióxido de carbono, etanol y partículas de copolímero de poli(lactida-co-glicolida) al segundo reactor, en el que el segundo reactor es un aerociclón.
ES16745630T 2015-07-09 2016-06-21 Proceso de preparación de micropartículas de copolímero de poli(glicolida-co-lactida) Active ES2821761T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15176023 2015-07-09
PCT/EP2016/064270 WO2017005483A1 (en) 2015-07-09 2016-06-21 Process for preparing poly(glycolide-co-lactide) copolymer microparticles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2821761T3 true ES2821761T3 (es) 2021-04-27

Family

ID=53783053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16745630T Active ES2821761T3 (es) 2015-07-09 2016-06-21 Proceso de preparación de micropartículas de copolímero de poli(glicolida-co-lactida)

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10294337B2 (es)
EP (1) EP3320019B1 (es)
JP (1) JP6797176B2 (es)
KR (1) KR102564095B1 (es)
CN (1) CN107810220B9 (es)
CA (1) CA2986456A1 (es)
ES (1) ES2821761T3 (es)
IL (1) IL256466B (es)
WO (1) WO2017005483A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220041817A1 (en) * 2018-09-12 2022-02-10 Basf Se Process for continuous supercritical drying of aerogel particles
CN114716655B (zh) * 2020-12-22 2023-12-22 上海丽珠制药有限公司 丙交酯-乙交酯共聚物的制备方法
CN113717362B (zh) * 2021-04-30 2022-12-06 南京威尔药业科技有限公司 一种可注射用丙交酯乙交酯共聚物的悬浮聚合制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
WO2001045731A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Rxkinetix, Inc. Particulate drug-containing products and method of manufacture
AU2001281288A1 (en) * 2000-07-18 2002-01-30 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release therapeutic aerosols
CN101161239A (zh) * 2007-05-21 2008-04-16 中国医学科学院肿瘤医院 Plga吉西他滨缓释微球及其制备方法
GB0812742D0 (en) * 2008-07-11 2008-08-20 Critical Pharmaceuticals Ltd Process
CN101422631B (zh) * 2008-11-28 2012-10-03 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 PLGA材料在ADSCs为基础的组织工程肝单元构建中的应用
US8703727B2 (en) * 2010-08-24 2014-04-22 Aphios Corporation Nanotechnology formulation of poorly soluble compounds
EP3039058A1 (en) 2013-08-29 2016-07-06 Evonik Röhm GmbH Process for preparing a bio-resorbable polyester in the form of a powder
RU2016114805A (ru) * 2013-10-08 2017-11-15 Ферринг Бв Микрочастицы, содержащие GnRH, изготовленные посредством PGSS (образования частиц в насыщенных газом растворах)

Also Published As

Publication number Publication date
US20180201738A1 (en) 2018-07-19
CA2986456A1 (en) 2017-01-12
IL256466A (en) 2018-02-28
WO2017005483A9 (en) 2018-02-01
EP3320019B1 (en) 2020-08-12
WO2017005483A1 (en) 2017-01-12
JP2018527426A (ja) 2018-09-20
CN107810220B (zh) 2020-12-04
IL256466B (en) 2021-03-25
CN107810220A (zh) 2018-03-16
US10294337B2 (en) 2019-05-21
KR20180029027A (ko) 2018-03-19
CN107810220B9 (zh) 2021-01-08
KR102564095B1 (ko) 2023-08-04
JP6797176B2 (ja) 2020-12-09
EP3320019A1 (en) 2018-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
He et al. Chitosan microspheres prepared by spray drying
Ghaderi et al. A new method for preparing biodegradable microparticles and entrapment of hydrocortisone in DL-PLG microparticles using supercritical fluids
Jin et al. Preparation of hydroxypropyl methyl cellulose phthalate nanoparticles with mixed solvent using supercritical antisolvent process and its application in co-precipitation of insulin
Costa et al. Supercritical antisolvent precipitation of PHBV microparticles
ES2821761T3 (es) Proceso de preparación de micropartículas de copolímero de poli(glicolida-co-lactida)
Kim et al. Characteristics of felodipine-located poly (ε-caprolactone) microspheres
US20080112886A1 (en) Engineering shape of polymeric micro- and nanoparticles
JP2006514879A (ja) 噴霧乾燥器およびインラインジェットミルを用いる粒子を製造するための方法および装置
Li et al. Process parameters and morphology in puerarin, phospholipids and their complex microparticles generation by supercritical antisolvent precipitation
Huang et al. The characteristics of betamethasone-loaded chitosan microparticles by spray-drying method
WO2010133611A1 (en) Solid drug dispersions
Montes et al. Polymer–naproxen precipitation by supercritical antisolvent (SAS) process
Li et al. Encapsulation of azithromycin into polymeric microspheres by reduced pressure-solvent evaporation method
Liparoti et al. PEG micronization by supercritical assisted atomization, operated under reduced pressure
Chen et al. Generation of porous poly-L-lactide microspheres by emulsion-combined precipitation with a compressed CO 2 antisolvent process
JP2019532068A (ja) 噴霧乾燥組成物の製造方法及び噴霧乾燥装置
US20230040719A1 (en) Pharmaceutical Formulation with Improved Solubility and Bioavailability
Zhou et al. State of the art of nanocrystals technology for delivery of poorly soluble drugs
Zelenková et al. Use of microreactors and freeze-drying in the manufacturing process of chitosan coated PCL nanoparticles
Wang et al. Etanidazole-loaded microspheres fabricated by spray-drying different poly (lactide/glycolide) polymers: effects on microsphere properties
CN107106504B (zh) 释放纳米粒子的肠溶微米粒子的制备
Arpargaus et al. Enhanced solubility of poorly soluble drugs via spray drying
Pan et al. Development of polycaprolactone microspheres with controllable and uniform particle size by uniform design experiment in emulsion progress
Yong et al. Retarded dissolution of ibuprofen in gelatin microcapsule by cross-linking with glutaradehyde
Feng et al. A detailed view of PLGA-mPEG microsphere formation by double emulsion solvent evaporation method