ES2804719T3 - Formulaciones farmacéuticas estabilizadas de análogos de insulina y/o derivados de insulina - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica que comprende (a) al menos un análogo y/o derivado de insulina, en donde dicho análogo de insulina se selecciona del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro, insulina glulisina e insulina glargina, y en donde dicho derivado de insulina es insulina detemir y/o insulina degludec; (b) Zn (II); y (c) cloruro sódico en una concentración desde 0,01 mg/mL hasta 8,3 mg/mL; y (d) opcionalmente protamina; en donde la formulación farmacéutica tiene un valor de pH en el intervalo desde 6,0 hasta 9,0 y está libre de cualquier agente de tamponamiento adicional.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones farmacéuticas estabilizadas de análogos de insulina y/o derivados de insulina

INTRODUCCIÓN

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de al menos un análogo de insulina y/o derivado de insulina, a un proceso de preparación de la formulación farmacéutica de al menos un análogo de insulina y/o derivado de insulina y a un kit relacionado. También se refiere a la formulación farmacéutica de al menos un análogo de insulina y/o derivado de insulina y al kit relacionado para su uso en el tratamiento de diabetes mellitus, hiperglucemia, y/o para su uso en la reducción de los niveles de glucosa en sangre. La presente invención también se refiere al uso de un dispositivo médico para administrar la formulación farmacéutica de al menos un análogo de insulina y/o derivado de insulina a un animal y/o humano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el que se ha perdido más o menos por completo la capacidad para utilizar glucosa.

Durante décadas, se ha usado insulina en el tratamiento de la diabetes mellitus. Se han desarrollado varias formulaciones de insulina, por ejemplo, suspensión de insulina cinc (Zn (II)), formulaciones que contienen protamina, etc. Además, el principio activo farmacéutico insulina propiamente dicho se ha modificado desarrollando análogos de insulina de acción rápida (por ejemplo, insulina aspart, insulina lispro, insulina glulisina) y análogos y derivados de insulina de acción prolongada (por ejemplo, insulina detemir, insulina degludec, insulina glargina). Las preparaciones de insulina de acción rápida son normalmente disoluciones de insulina, mientras que las preparaciones de insulina de acción prolongada pueden ser suspensiones que contienen insulina en forma cristalina y/o amorfa precipitada mediante la adición de sales cinc (Zn (II)) (por ejemplo, cloruro de cinc) solas o mediante la adición de protamina o por una combinación de ambas.

La estabilidad química y física de las formulaciones de insulina es muy importante. Las formulaciones de insulina se administran frecuentemente usando dispositivos de inyección de pluma o bombas de insulina en las que una formulación de insulina se almacena en cartuchos hasta que se vacía todo el cartucho. Las formulaciones de insulina también se pueden almacenar en viales, que requieren una formulación estable con respecto a la estabilidad química y física a lo largo de la estabilidad en almacén de la formulación.

La estabilidad química y/o física de la insulina, análogos de insulina y/o derivados de insulina depende fuertemente de la formulación farmacéutica, por ejemplo, el disolvente, el valor de pH y los excipientes. Brange et al. (Acta Pharm. Nord. 4(3), pp. 149-158, 1992) desvelan varios aspectos a propósito de la estabilidad química de la insulina. El documento de patente WO 2004/080480 desvela preparaciones farmacéuticas que comprenden insulina estabilizada con ácido. El documento de patente GB 835.638 desvela suspensiones de cristal de insulina que tienen un efecto prolongado. El documento de patente WO 98/56406 desvela formulaciones de insulina estables que contienen TRIS o arginina como sustancias tampón. El documento de patente US 6.489.292 desvela preparaciones acuosas estables de insulina sin fenol y cresol. El documento de patente US 6.211.144 desvela preparaciones concentradas estables de insulina para administración pulmonar. Bhatt et al. (Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 6, pp. 593-599, 1990) desvelan vías químicas de degradación de péptidos. Patel et al. (Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 7, pp. 703-711, 1990) desvelan vías químicas de degradación de péptidos. Tyler-Cross et al. (Journal of Biological Chemistry, Vol.

266, No. 33, edición de 25 de noviembre, pp. 22549-22556, 1991) desvelan los efectos de la secuencia de aminoácidos, tampones y fuerza iónica sobre la tasa y el mecanismo de desamidación de restos de asparagina en péptidos pequeños. El documento de patente GB 840.870 desvela mejoras o se refiere a preparaciones de insulina. El documento de patente US 6.852.694 desvela formulaciones de insulina estabilizadas. Galloway et al. (Diabetes -The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, No. Supl. 2, pp. 637-648, 1972) desvelan nuevas formas de insulina. Jackson et al. desvelan varios aspectos con respecto a la insulina regular neutra (Diabetes - The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, No. 4, pp. 235-245, 1972). Lill (Pharmazie in unserer Zeit, No. 1, pp.

56-61,2001) desvela aspectos generales a propósito de las formulaciones de insulina. La especificación alemana de producto de la especialidad farmacéutica Berlinsulin® H Normal 3mL Pen desvela una formulación que contiene insulina humana, meta-cresol, glicerol, agua y opcionalmente ácido clorhídrico e hidróxido sódico. La especificación alemana de producto de la especialidad farmacéutica Actrapid® desvela una formulación que contiene insulina humana, cloruro de cinc, glicerol, metacresol, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y agua.

La solubilidad de insulina, análogos de insulina y/o derivados de insulina en medios acuosos depende del valor de pH. Por ejemplo, la solubilidad más baja se muestra próxima al punto isoeléctrico que para la insulina humana es alrededor de pH 5,3 y 5,4. Se puede observar solubilidad muy buena a valores de pH inferiores a 4 y superiores a 7. Sin embargo, la insulina padece degradación a condiciones ácidas fuertes y condiciones alcalinas fuertes. Por tanto, la mayoría de las especialidades farmacéuticas que contienen insulina, análogos de insulina y/o derivados de insulina tienen un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 7,4 y la mayoría de los agentes de tamponamiento se usan para lograr y mantener el pH dentro de este intervalo.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que una formulación farmacéutica acuosa alternativa que comprende al menos un análogo de insulina y/o derivado de insulina que comprende cloruro sódico, sin agente de tamponamiento adicional alguno, muestra una excelente estabilidad química y física, que clasifica a esta formulación farmacéutica acuosa como una especialidad farmacéutica que tiene una estabilidad en almacén definida.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Una realización de la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende

(a) . al menos un análogo y/o derivado de insulina, en donde dicho análogo de insulina se selecciona del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro, insulina glulisina e insulina glargina, y en donde dicho derivado de insulina es insulina detemir y/o insulina degludec; y

(b) . Zn (II); y

(c) . cloruro sódico en una concentración desde 0,01 mg/mL hasta 8,3 mg/mL; y

(d) . opcionalmente protamina;

en donde la formulación farmacéutica tiene un valor de pH en el intervalo de desde 6,0 hasta 9,0 y está libre de cualquier agente de tamponamiento adicional.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención es una composición farmacéutica acuosa. En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención no contiene agente de tamponamiento adicional alguno.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención no contiene agente de tamponamiento adicional alguno distinto del al menos un análogo y/o derivado de insulina y la protamina opcionalmente presente. En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención está libre de cualquier agente de tamponamiento adicional seleccionado del grupo que consiste en 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS), fosfato, ácido cítrico o sales de citrato, ácido acético y sales del mismo, glicilglicina y metionina.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención no contiene agente de tamponamiento adicional alguno seleccionado del grupo que consiste en 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS), fosfato, ácido cítrico o sales de citrato, ácido acético y sales del mismo, glicilglicina y metionina.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende al menos un análogo y/o derivado de insulina y opcionalmente protamina, en donde el único componente que contribuye a cualquier actividad de tamponamiento es el al menos un análogo y/o derivado de insulina y opcionalmente protamina.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende al menos un análogo y/o derivado de insulina y opcionalmente protamina, en donde la concentración total de cualquier agente de tamponamiento en la presente invención está en el intervalo desde 3,496 mg/mL (redondeado: 3,5 mg/mL) hasta 3,996 mg/mL (redondeado: 4,0 mg/mL), desde 3,496 mg/mL (redondeado: 3,5 mg/mL) hasta 3,816 mg/mL (redondeado: 3,8 mg/mL) o la concentración total de cualquier agente de tamponamiento en la presente invención es 3,496 mg/mL (redondeado: 3,5 mg/mL).

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención consiste en (a). al menos un análogo y/o derivado de insulina, en donde dicho análogo de insulina se selecciona del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro, insulina glulisina e insulina glargina, y en donde dicho derivado de insulina es insulina detemir y/o insulina degludec; y (b). Zn (II); y (c). cloruro sódico; y (d). opcionalmente protamina; y (e). metacresol; (f). fenol; y (g). polisorbato 20; y (h). hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico para el ajuste del pH hasta un valor de pH en el intervalo de desde 6,0 hasta 9,0; y (i). agua.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención es una formulación farmacéutica acuosa. En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende al menos un análogo y/o derivado de insulina que tiene o tienen un punto isoeléctrico (PIE) en el intervalo desde 4,0 hasta 6,0, desde 4,5 hasta 6,0, desde 4,5 hasta 5,5, desde 5,0 hasta 5,5, desde 5,0 hasta 5,2 o 5,1.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención tiene un valor de pH en el intervalo desde 6,5 hasta 8,5, en el intervalo desde 7,0 hasta 8,0, desde 7,0 hasta 7,8, desde 7,1 hasta 7,6, 7,2, 7,3, 7,4 o 7,5, o 7,4. En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende al menos un análogo de insulina que se selecciona del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro y/o insulina glulisina. En una realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende un análogo de insulina que es insulina lispro. En una realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende un análogo de insulina que es insulina aspar! En una realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende un análogo de insulina que es insulina glulisina.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende un derivado de insulina que se selecciona del grupo que consiste en insulina detemir y/o insulina degludec. En una realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende un derivado de insulina que es insulina detemir. En una realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende un derivado de insulina que es insulina degludec.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende al menos un análogo y/o derivado de insulina que está presente en una concentración desde 10 U/mL hasta 1000 U/mL, desde 10 U/mL hasta 600 U/mL, desde 10 U/mL hasta 300 U/mL, desde 50 U/mL hasta 300 U/mL o 100 U/mL.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende un análogo y/o derivado de insulina que está presente en una concentración desde 60 hasta 6000 nmol/mL, desde 60 nmol/mL hasta 3600 nmol/mL, desde 60 nmol/mL hasta 1800 nmol/mL, desde 300 nmol/mL hasta 1800 nmol/mL o 600 nmol/mL.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende Zn (II) que está presente en una concentración desde 0,0100 mg/mL hasta 0,0600 mg/mL, desde 0,0150 mg/mL hasta 0,0500 mg/mL, desde 0,0150 mg/mL hasta 0,0300 mg/mL, desde 0,0150 mg/mL hasta 0,0200 mg/mL, desde 0,0190 mg/mL hasta 0,0200 mg/mL, o 0,0196 mg/mL.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende Zn (II) que está presente en una concentración desde 0,0100 mg/100 U hasta 0,0600 mg/100 U, desde 0,0150 mg/100 U hasta 0,0500 mg/100 U, desde 0,0150 mg/100 U hasta 0,0300 mg/100 U, desde 0,0150 mg/100 U hasta 0,0200 mg/100 U, desde 0,0190 mg/100 U hasta 0,0200 mg/100 U, o 0,0196 mg/100 U.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende cloruro sódico que está presente en una concentración desde 0,01 mg/mL hasta 8,3 mg/mL, desde 0,1 mg/mL hasta 8,3 mg/mL, desde 0,1 mg/mL hasta 8,3 mg/mL, desde 1 mg/mL hasta 8,3 mg/mL, desde 2,0 mg/mL hasta 8,3 mg/mL, desde 3,0 mg/mL hasta 8,3 mg/mL, desde 4,0 mg/mL hasta 8,3 mg/mL, desde 5,0 mg/mL hasta 8,3 mg/mL, desde 6,0 mg/mL hasta 8.3 mg/mL, desde 6,8 mg/mL hasta 8,3 mg/mL, 6,9 mg/mL, 7,0 mg/mL, 7,1 mg/mL, 7,2 mg/mL, 7,3 mg/mL, 7.4 mg/mL, 7,5 mg/mL, 7,6 mg/mL, 7,7 mg/mL, 7,8 mg/mL, 7,9 mg/mL, 8,0 mg/mL, 8,1 mg/mL, 8,2 mg/mL o 8,3 mg/mL, o 6,8 mg/mL.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende protamina o sulfato de protamina que está presente en una concentración desde 0,10, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,32, 0,35, 0,40, 0,45 o 0,5 mg/mL.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende un agente estabilizante, que es en una realización un tensioactivo, un derivado de polioxietileno de monolaurato de sorbitano (por ejemplo, polisorbato 20), un derivado de polietoxiletileno de ácido oleico (por ejemplo, polisorbato 80), poloxamer (que es un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno), o polisorbato 20 o polisorbato 80 o mezclas de los mismos. En otra realización, el agente estabilizante, en una realización el tensioactivo, el derivado de polioxietileno de monolaurato de sorbitano (por ejemplo, polisorbato 20), el derivado de polietoxiletileno de ácido oleico (por ejemplo, polisorbato 80), poloxamer (que es un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno), y en otra polisorbato 20 o polisorbato 80 o mezclas de los mismos están presentes/está presente en una concentración desde 0,01 hasta 0,05 mg/mL, 0,010 mg/mL, 0,015 mg/mL, 0,020 mg/mL, 0,025 mg/mL, 0,03 mg/mL, o 0,02 mg/mL.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende más de un análogo y/o derivado de insulina, en donde un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción rápida y un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción prolongada. En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende una insulina de acción rápida seleccionada del grupo que comprende insulina aspart, insulina lispro y/o insulina glulisina y una insulina de acción prolongada seleccionada del grupo que comprende insulina glargina, insulina detemir y/o insulina degludec.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más principios activos farmacéuticos adicionales. En una realización, el principio activo farmacéutico adicional es un agente antidiabético. En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más agentes antidiabéticos como principios activos farmacéuticos adicionales seleccionados del grupo que comprende: agonistas del receptor de GLP-1, agonistas duales del receptor de GLP-1/receptor de glucagón, FGF-21 humano, análogos de FGF-21, derivados de FGF-21, insulinas, insulina humana, análogos de insulina y derivados de insulina. En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más principios activos farmacéuticos adicionales seleccionados del grupo que comprende: insulina y derivados de insulina, GLP-1, análogos de GLP-1 y agonistas de receptores de GLP-1, GLP-1 unido a polímero y análogos de GLP-1, agonistas duales de GLP1/GIP, agonistas duales de GLP1/receptor de glucagón, PYY3-36 o análogos del mismo, polipéptido pancreático o análogos del mismo, agonistas o antagonistas del receptor de glucagón, agonistas o antagonistas de receptores de GIP, antagonistas de grelina o agonistas inversos, xenina y análogos de la misma, inhibidores de DDP-IV, inhibidores de SGLT2, inhibidores duales de SGLT2 / SGLT1, biguanidas tiazolidindionas, agonistas duales de PPAR, sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, amilina y análogos de amilina, agonistas de GPR119, agonistas de GPR40, agonistas de GPR120, agonistas de GPR142, agonistas de TGR5 sistémicos o de baja absorción, Cycloset, inhibidores de 11-beta-HSD, activadores de glucocinasa, inhibidores de DGAT, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de fosfoenol piruvato carboxicinasa, inhibidores de glucógeno sintasa cinasa, inhibidores de piruvato deshidrogenasa cinasa, antagonistas de alfa-2, antagonistas de CCR-2, moduladores del transportador-4 de glucosa, agonistas del receptor 3 de somatostatina, inhibidores de HMG-CoA-reductasa, fibratos, ácido nicotínico y los derivados del mismo, agonistas del receptor 1 de ácido nicotínico, agonistas o moduladores de PPAR-alfa, gamma o alfa/gamma), agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT, inhibidores de la absorción de colesterol, sustancias que se unen a ácidos biliares, inhibidores de IBAT, inhibidores de MTP, moduladores de PCSK9, reguladores por incremento de receptores de LDL por agonistas de receptores p de hormonas tiroideas selectivas hepáticas, compuestos que aumentan HDL, moduladores del metabolismo de los lípidos, inhibidores de PLA2, potenciadores de ApoA-I, inhibidores de la síntesis de colesterol, moduladores del metabolismo de los lípidos, ácidos grasos omega-3 y derivados de los mismos, sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, tales como sibutramina, tesofensina, orlistat, antagonistas de receptores de CB-1, antagonistas de MCH-1, agonistas y agonistas parciales de receptores de MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2, agonistas de NPY4, beta-3-agonistas, leptina o miméticos de leptina, agonistas del receptor de 5HT2c, o las combinaciones de bupropiona/naltrexona (CONTRAVE), bupropiona/zonisamida (EMPATIC), bupropiona/fentermina o pramlintida/metreleptina, QNEXA (Fentermina topiramato), inhibidores de lipasa, inhibidores de la angiogénesis, antagonistas de H3, inhibidores de AgRP, inhibidores de la captación triple de monoaminas (norepinefrina y acetilcolina), inhibidores de MetAP2, formulación nasal del bloqueante de los canales de calcio diltiazem, oligonucleótidos antisentido contra la producción del receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos, péptido-1 que se dirige a prohibitina, fármacos para influir en la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica o aterosclerosis, tales como antagonistas del receptor de la angiotensina II, inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, hipertensores que actúan de forma central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de la endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende más de un análogo y/o derivado de insulina, en donde un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción rápida y un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción prolongada. En otra realización, la insulina de acción rápida se selecciona del grupo que comprende insulina aspart, insulina lispro y/o insulina glulisina, y la insulina de acción prolongada se selecciona del grupo que comprende insulina detemir y/o insulina degludec.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención consiste en (a). 3,496 mg/mL de insulina aspart (redondeado: 3,5 mg/mL); y (b). 1,72 mg/mL de metacresol; y (c). 1,50 mg/mL de fenol; y (d). 0,04087 mg/mL de cloruro de cinc; y

(e). 6,8 mg/mL de cloruro sódico; y (f). 0,02 mg/mL de polisorbato 20; y (g). hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH hasta 7,4 y (h). agua.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención consiste en (a). 3,496 mg/mL de insulina aspart (redondeado: 3,5 mg/mL); y (b). 1,72 mg/mL de metacresol; y (c). 1,50 mg/mL de fenol; y (d). 0,04087 mg/mL de cloruro de cinc; y

(e). desde 6,8 mg/mL hasta 8,3 mg/mL de cloruro sódico; (f).0,02 mg/mL de polisorbato 20; (g) desde 0,1 mg/mL hasta 0,5 mg/mL de sulfato de protamina; y (h). hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH hasta un pH en el intervalo desde 7,1 hasta 7,6 y (i). agua.

En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención consiste en (a). 3,496 mg/mL de insulina aspart (redondeado: 3,5 mg/mL); y (b). 1,72 mg/mL de metacresol; y (c). 1,50 mg/mL de fenol; y (d). 0,04087 mg/mL de cloruro de cinc; y

(e) . 6,8 o 6,9 o 7,0 o 7,1 o 7,2 o 7,3 o 7,4 o 7,5 o 7,6 o 7,7 o 7,8 o 7,9 u 8,0 u 8,1 u 8,2 u 8,3 mg/mL de cloruro sódico; (f) . 0,02 mg/mL de polisorbato 20; (g) 0,1 o 0,15 o 0,2 o 0,25 o 0,3 o 0,32 o 0,35 o 0,4 o 0,45 o 0,5 mg/mL de sulfato de protamina; y (h). hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH hasta 7,4 y (i). agua.

La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de diabetes mellitus, hiperglucemia y/o para su uso en la reducción de los niveles de glucosa en sangre.

La presente invención también proporciona un proceso de preparación de la formulación farmacéutica según la presente invención, en donde los componentes se mezclan juntos en forma de una disolución o suspensión, se ajusta el pH deseado y se enrasa la mezcla con agua hasta el volumen final.

La presente invención también se refiere a un kit o combinación que comprende envases separados de la formulación farmacéutica según la presente invención y un dispositivo médico. En una realización, el dispositivo médico se selecciona del grupo que comprende: jeringa, sistema de inyección de insulina, sistema de infusión de insulina, bomba de insulina, dispositivo de inyección de pluma de insulina.

La presente invención también se refiere a un kit o combinación que comprende envases separados de la formulación farmacéutica según la presente invención, de al menos un principio activo farmacéutico adicional y opcionalmente de un dispositivo médico. En una realización, el dispositivo médico se selecciona del grupo que comprende: jeringa, sistema de inyección de insulina, sistema de infusión de insulina, bomba de insulina, dispositivo de inyección de pluma de insulina.

La presente invención también se refiere a un kit o combinación que comprende envases separados de la formulación farmacéutica según la presente invención, de al menos un principio activo farmacéutico adicional y opcionalmente de un dispositivo médico, en donde el principio activo farmacéutico adicional es un agente antidiabético.

La presente invención también se refiere a un kit o combinación que comprende envases separados de la formulación farmacéutica según la presente invención, de al menos un principio activo farmacéutico adicional y opcionalmente de un dispositivo médico, en donde el principio activo farmacéutico adicional es un agente antidiabético seleccionado del grupo que comprende: agonistas de receptores de GLP-1, agonistas duales de receptor de GLP-1/receptor de glucagón, FGF-21 humano, análogos de FGF-21, derivados de FGF-21, insulinas, insulina humana, análogos de insulina y derivados de insulina. En otra realización, la formulación farmacéutica según la presente invención comprende uno o más principios activos farmacéuticos adicionales seleccionados del grupo que comprende: insulina y derivados de insulina, GLP-1, análogos de GLP-1 y agonistas de receptores de GLP-1, g LP-1 unido a polímero y análogos de GLP-1, agonistas duales de GLP1/GIP, agonistas duales de GLP1/receptor de glucagón, PYY3-36 o análogos del mismo, polipéptido pancreático o análogos del mismo, agonistas o antagonistas del receptor de glucagón, agonistas o antagonistas de receptores de GIP, antagonistas de grelina o agonistas inversos, xenina y análogos de la misma, inhibidores de DDP-IV, inhibidores de SGLT2, inhibidores duales de SGLT2 / SGLT1, biguanidas tiazolidindionas, agonistas duales de PPAR, sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, amilina y análogos de amilina, agonistas de GPR119, agonistas de GPR40, agonistas de GPR120, agonistas de GPR142, agonistas de TGR5 sistémicos o de baja absorción, Cycloset, inhibidores de 11 -beta-HSD, activadores de glucocinasa, inhibidores de DGAT, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de fosfoenol piruvato carboxicinasa, inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa, inhibidores de piruvato deshidrogenasa cinasa, antagonistas de alfa-2, antagonistas de CCR-2, moduladores del transportador-4 de glucosa, agonistas del receptor 3 de somatostatina, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, fibratos, ácido nicotínico y los derivados del mismo, agonistas del receptor 1 de ácido nicotínico, agonistas o moduladores de PPAR-alfa, gamma o alfa/gamma), agonistas de PPAR-delta, inhibidores de ACAT, inhibidores de la absorción de colesterol, sustancias que se unen a ácidos biliares, inhibidores de IBAT, inhibidores de MTP, moduladores de PCSK9, reguladores por incremento de receptores de LDL por agonistas de receptores p de hormonas tiroideas selectivas hepáticas, compuestos que aumentan HDL, moduladores del metabolismo de los lípidos, inhibidores de PLA2, potenciadores de ApoA-I, inhibidores de la síntesis de colesterol, moduladores del metabolismo de los lípidos, ácidos grasos omega-3 y derivados de los mismos, sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, tales como sibutramina, tesofensina, orlistat, antagonistas de receptores de CB-1, antagonistas de MCH-1, agonistas y agonistas parciales de receptores de MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2, agonistas de NPY4, agonistas beta-3, leptina o miméticos de leptina, agonistas del receptor de 5HT2c, o las combinaciones de bupropiona/naltrexona (CONTRAVE), bupropiona/zonisamida (EMPATIC), bupropiona/fentermina o pramlintida/metreleptina, QNEXA (Fentermina topiramato), inhibidores de la lipasa, inhibidores de la angiogénesis, antagonistas de H3, inhibidores de AgRP, inhibidores de la captación triple de monoaminas (norepinefrina y acetilcolina), inhibidores de MetAP2, formulación nasal del bloqueante de los canales de calcio diltiazem, oligonucleótidos antisentido contra la producción del receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos, péptido-1 que se dirige a prohibitina, fármacos para influir en la hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica o aterosclerosis, tales como antagonistas del receptor de la angiotensina II, inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, betabloqueantes, antagonistas del calcio, hipertensores que actúan de forma central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de la endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos.

La presente invención también se refiere a un kit o combinación que comprende envases separados de la formulación farmacéutica según la presente invención, de al menos un principio activo farmacéutico adicional y opcionalmente de un dispositivo médico, en donde el kit comprende más de un análogo y/o derivado de insulina, en donde un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción rápida y un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción prolongada. En una realización, la insulina de acción rápida se selecciona del grupo que comprende insulina aspart, insulina lispro y/o insulina glulisina y en donde la insulina de acción prolongada se selecciona del grupo que comprende insulina glargina, insulina detemir y/o insulina degludec.

La presente invención también se refiere a un kit o combinación que comprende envases separados de la formulación farmacéutica según la presente invención, de al menos un principio activo farmacéutico adicional y opcionalmente de un dispositivo médico para su uso en el tratamiento de diabetes mellitus, hiperglucemia y/o para su uso en la reducción de los niveles de glucosa en sangre.

En otra realización, la presente invención también se refiere a un kit o combinación que comprende envases separados de la formulación farmacéutica según la presente invención, de al menos un principio activo farmacéutico adicional y opcionalmente de un dispositivo médico, en donde la formulación farmacéutica según la presente invención y el principio activo farmacéutico adicional, en una realización un agente antidiabético, se administran continuamente, por separado, secuencialmente y/o escalonadamente.

La presente invención también se refiere al uso de un dispositivo médico para administrar la formulación farmacéutica a un animal y/o humano. En una realización, el dispositivo médico se selecciona del grupo que comprende: jeringa, sistema de inyección de insulina, sistema de infusión de insulina, bomba de insulina, dispositivo de inyección de pluma de insulina

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencia al plural, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. Así, por ejemplo, referencia a un material de relleno que contiene "un vehículo" incluye uno o más vehículos, referencia a "un aditivo" incluye referencia a uno o más de dichos aditivos.

Como se usa en el presente documento, el término "principio activo farmacéutico" (API) incluye cualquier compuesto químico o biológico farmacéuticamente activo y cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cualquier mezcla de los mismos, que proporciona algún efecto farmacológico y se usa para tratar o prevenir una afección. Las sales farmacéuticamente aceptables a modo de ejemplo incluyen acido clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, bromhídrico, malérico, málico, ascórbico, cítrico, tartárico, pamoico, láurico, esteárico, palmítico, oleico, mirístico, laurilsulfúrico, naftalinosulfónico, linoleico, linolénico y similares. Como se usa en el presente documento, se indica que los términos "principio activo farmacéutico", "fármaco", "agente activo", "principio activo", "sustancia activa" y "fármaco" son sinónimos, es decir, tienen significado idéntico.

En una realización, el principio activo farmacéutico es un agente antidiabético. Los ejemplos de agentes antidiabéticos se encuentran en el vademécum alemán de 2012, capítulo 12. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, pero no se limitan a, (a) insulina, análogos de insulina y derivados de insulina, (b) péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y sus análogos y agonistas de receptor, (c) agonistas duales de GLP-1/GIP, y (d) agonistas duales de receptor de GLP-1/glucagón, como se describen en detalle a continuación.

(a) . Insulina, análogos de insulina y derivados de insulina

Los ejemplos de insulina, análogos de insulina y derivados de insulina incluyen, pero no se limitan a, insulina glargina (Lantus®), insulina glulisina (Apidra®), insulina detemir (Levemir®), insulina lispro (Humalog®/ Liprolog®), insulina degludec (Tresiba®), insulina aspart (NovoLog® / NovoRapid®), insulina basal y análogos (por ejemplo, LY2605541, LY2963016), insulina lispro PEGilada, Humulin®, Linjeta®, SuliXen®, NN1045, insulina más Symlin®, insulinas de acción rápida y de acción corta (por ejemplo, Linjeta®, insulina PH20, NN1218, HinsBet®), insulinas orales, inhalables, transdérmicas y sublinguales (por ejemplo, Exubera®, Nasulin®, Afrezza®, insulina tregopil, TPM-02/Insulina, Capsulin®, Oral-lyn®, insulina oral Cobalamin®, ORMD-0801, NN1953, VIAtab®). También se incluyen además los derivados de insulina que están unidos a albúmina u otra proteína por un conector bifuncional.

(b) . Péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1), análogos de GLP-1 y agonistas de receptores de GLP-1

Los ejemplos de GLP-1, análogos de GLP-1 y agonistas de receptores de GLP-1 incluyen, pero no se limitan a, lixisenatida (AVE0010 / ZP10 / Lyxumia®), exenatida / exendin-4 (Byetta® / Bydureon® / iTc A 650, liraglutida / Victoza®), semaglutida, taspoglutida, albiglutida, dulaglutida, rExendin-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD-0901, NN9924, Nodexen, Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, exenatida-XTEN y glucagón-XTEN, AMX-8089+VRS-859 y GLP-1 unido a polímero y análogos de GLP-1.

(c) . Agonistas duales de GLP-1/péptidos insulinotrópicos dependientes de glucosa (GIP)

Los ejemplos de agonistas duales de GLP-1/GIP incluyen, pero no se limitan a, MAR701, MAR-709, BHM081 / BHM089 / BHM098).

(d) . Agonistas duales de GLP-1/receptor de glucagón

Los ejemplos de agonistas duales de GLP-1/receptor de glucagón incluyen, pero no se limitan a, OAP-189 (PF-05212389, TKS-1225), TT-401/402, ZP2929, LAPS-HMOXM25, MOD-6030).

Otros principios activos farmacéuticos adecuados que se pueden incluir en las formulaciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

Péptidos gastrointestinales adicionales tales como el péptido YY 3-36 (PYY3-36) o análogos del mismo y polipéptido pancreático (PP) o análogos del mismo.

Agonistas o antagonistas de receptores de glucagón, agonistas o antagonistas de receptores de GIP, antagonistas o agonistas inversos de grelina y xenina y análogos de la misma.

Los inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP-4), por ejemplo: alogliptina / Nesina®, linagliptina / BI-1356 / Ondero® / Trajenta® / Tradjenta® / Trayenta®, saxagliptina / Onglyza®, sitagliptina / Januvia® / Xelevia® / Tesavel®, sitagliptina metformina / Janumet® / Velmetia®, aildagliptina, anagliptina, aemigliptina, tenegliptina, melogliptina, trelagliptina, DA-1229, MK-3102, KM-223, KRP-104 y Ari-2243. Los inhibidores del transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2), por ejemplo: canagliflozina, dapagliflozina, remogliflozina, sergliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina (RO-4998452), luseogliflozina, LX-4211, ertugliflozina (PF-04971729), EGT-0001442 y DSP-3235.

Inhibidores duales de SGLT2 / SGLT1.

Biguanidas (por ejemplo, metformina, buformina, fenformina), tiazolidindionas (por ejemplo, pioglitazona, rivoglitazona, rosiglitazona, troglitazona), agonistas duales de PPAR (por ejemplo, aleglitazar, muraglitazar, tesaglitazar), sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glimepirida / Amaryl®, glipizida), meglitinidas (por ejemplo, nateglinida, repaglinida, mitiglinida), inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol, voglibosa), amilina y análogos de amilina (por ejemplo, pramlintide / Symlin®).

Agonistas del receptor 119 acoplado a la proteína G (GPR119) (por ejemplo, GSK-1292263, PSN-821, MBX-2982, APD-597, ARRY-981).

Agonistas de GPR40 (por ejemplo, TAK-875, TUG-424, P-1736, JTT-851, GW9508).

Agonistas de GPR120 y agonistas de GPR142.

Agonistas de TGR5 sistémico o de baja absorción (GPBAR1 = receptor 1 de ácido biliar acoplado a la proteína G) (por ejemplo, INT-777, XL-475, SB756050).

Bromocriptina / Cycloset®, inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11-beta-HSD) (por ejemplo, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-016, BI-135585), activadores de glucocinasa (por ejemplo, PF-04991532, TTP-399, GK1-399, ARRY-403 (AMG-151), TAK-329, ZYGK1), inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasa (DGAT) (por ejemplo, pradigastat (LCQ-908), LCQ-908), inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1 (por ejemplo, trodusquemina), inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de fructosa-1,6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de fosfoenol piruvato carboxicinasa, inhibidores de la glucógeno sintasa cinasa, inhibidores de piruvato deshidrogenasa cinasa, antagonistas de receptores adrenérgicos alfa2, antagonistas de tipo 2 de receptores de quimiocinas C-C (CCR-2), moduladores del transportador-4 de glucosa y agonistas del receptor 3 de somatostatina (por ejemplo, MK-4256).

También son adecuados como principios activos farmacéuticos uno o más agentes hipolipemiantes, tales como, por ejemplo: inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A-reductasa (HMG-CoA-reductasa) (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina, rosuvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y derivados del mismo (por ejemplo, niacina, que incluye formulaciones de liberación lenta de niacina), agonistas del receptor 1 de ácido nicotínico (por ejemplo, GSK-256073), agonistas de receptores del proliferador activado de peroxisoma (PPAR-)(alfa, gamma o alfa/gamma) o moduladores (por ejemplo, aleglitazar), agonistas de PPAR-delta, inhibidores de acetil-CoA-acetiltransferasa (ACAT) (por ejemplo, avasimiba), inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba), sustancias de unión a ácidos biliares (por ejemplo, colestiramina, colesevelam), inhibidores del transporte de ácidos biliares ileales (IBAT) (por ejemplo, GSK-2330672), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTP) (por ejemplo, lomitapida (AEGR-733), SLx-4090, granotapida), moduladores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) (por ejemplo, REGN727/SAR236553, AMG-145, LGT-209, PF-04950615, MPSK3169A, LY3015014, ALD-306, ALN-PCS, BMS-962476, SPC5001, ISIS-394814, 1B20, LGT-210, 1D05, BMS-PCSK9Rx-2, SX-PCK9, RG7652), reguladores por incremento de receptores de LDL, por ejemplo, betaagonistas de receptores de la hormona tiroidea selectiva hepática (por ejemplo, eprotiroma (KB-2115), MB07811, sobetiroma (QRX-431), VIA-3196, ZYT1), compuestos que aumentan HDL tales como: inhibidores de CETP (por ejemplo, torcetrapib, anacetrapib (MK0859), dalcetrapib, evacetrapib, JTT-302, DRL-17822, TA-8995, R-1658, LY-2484595) o reguladores de ABC1, moduladores del metabolismo de los lípidos (por ejemplo, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995), inhibidores de la fosfolipasa A2 (PLA2) (por ejemplo, darapladib / Tyrisa®, varespladib, rilapladib), potenciadores de ApoA-I (por ejemplo, RVX-208 , CER-001, m Dc O-216, c Sl -112, v Rx -HDL, VRX-1243, VIRxSYS), inhibidores de la síntesis de colesterol (por ejemplo, ETC-1002) y moduladores del metabolismo de los lípidos (por ejemplo, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, d Rl -21995) y ácidos grasos omega-3 y derivados de los mismos (por ejemplo, icosapent etilo (AMR101), Epanova®, AKR-063, NKPL-66).

Otros principios activos farmacéuticos adecuados que se pueden incluir en las formulaciones farmacéuticas incluyen una o más sustancias activas para el tratamiento de obesidad, que incluyen, pero no se limitan a:

Sibutramina, tesofensina, orlistat, antagonistas del receptor 1 de cannabinoides (CB1) (por ejemplo, TM-38837), antagonistas de la hormona concentradora de melanina (MCH-1) (por ejemplo, BMS-830216, ALB-127158(a)), agonistas y agonistas parciales del receptor de MC4 (por ejemplo, AZD-2820, RM-493), neuropéptido Y5 (NPY5) o antagonistas de NPY2 (por ejemplo, velneperit, S-234462), agonistas de NPY4 (por ejemplo, PP-1420), agonistas de receptores beta-3-adrenérgicos, leptina o miméticos de leptina, agonistas del receptor de la 5-hidroxitriptamina 2c (5HT2c) (por ejemplo, lorcaserina), o las combinaciones de bupropiona/naltrexona (Contrave®), bupropiona/zonisamida (Empatic®), bupropiona/fentermina o pramlintida/metreleptina, fentermina/topiramato (Qsymia®), inhibidores de lipasa (por ejemplo, cetilistat / Cametor®), inhibidores de la angiogénesis (por ejemplo, ALS-L1023), antagonistas de histamina H3 (por ejemplo, HPP-404), inhibidores de AgRP (proteína relacionada con agouti) (por ejemplo, TTP-435), inhibidores de la captación triple de monoaminas (recaptación de dopamina, norepinefrina y serotonina) (por ejemplo, tesofensina), inhibidores de metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2) (por ejemplo, beloranib), formulaciones nasales del bloqueante de los canales de calcio diltiazem (por ejemplo, CP-404) y oligonucleótidos antisentido contra la producción del receptor 4 de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR4) (por ejemplo, ISIS-FGFR4Rx) o péptido-1 que se dirige a prohibitina (por ejemplo, Adipotide®).

Los principios activos farmacéuticos adecuados adicionales que se pueden incluir en las formulaciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a:

Son adecuados antagonistas de receptores de angiotensina II (por ejemplo, telmisartán, candesartán, valsartán, losartán, eprosartán, irbesartán, olmesartán, tasosartán, azilsartán), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), diuréticos, beta-bloqueantes, antagonistas de calcio, hipertensores que actúan centralmente, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de la endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros, o combinaciones de los mismos.

Como se usa en el presente documento, el término "análogo de insulina" se refiere a un polipéptido que tiene una estructura molecular que formalmente se puede obtener de la estructura de una insulina que existe de forma natural, por ejemplo, la insulina humana, delecionando y/o intercambiando al menos un resto de aminoácido que ocurre en la insulina que existe de forma natural y/o añadiendo al menos un resto de aminoácido. El resto de aminoácido añadido y/o intercambiado puede ser restos de aminoácidos codificables u otros restos que existen de forma natural o restos de aminoácidos puramente sintéticos. Los ejemplos de análogos de insulina incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

(i). 'Insulina aspart' se crea mediante tecnología de ADN recombinante de manera que el aminoácido B28 en la insulina humana (es decir, el aminoácido N° 28 en la cadena B de insulina humana), que es prolina, está sustituido por ácido aspártico;

(ii). 'Insulina lispro' se crea mediante tecnología de ADN recombinante de manera que se inviertan los penúltimos restos de lisina y prolina en el extremo C de la cadena B de la insulina humana (insulina humana: ProB28LysB29; insulina lispro: LysB28ProB29);

(iii). 'Insulina glulisina' se diferencia de la insulina humana en que el aminoácido asparagina en la posición B3 está sustituido por lisina y la lisina en la posición B29 está sustituida por ácido glutámico;

(iv). "Insulina glargina" se diferencia de la insulina humana en que la asparagina en la posición A21 está sustituida por glicina y la cadena B se extiende en el extremo carboxi por dos argininas.

Como se usa en el presente documento, el término "acuosa" se refiere a una disolución en la que el disolvente es agua y/o a una suspensión en la que la fase externa es agua y/o a una emulsión en la que la fase dispersa o continua es agua.

Como se usa en el presente documento, el término "agente de tamponamiento" se refiere a un ácido o base débil usado para mantener la acidez (pH) de una disolución, una suspensión y/o una emulsión cerca de un valor elegido después de la adición de otro ácido o base. La función de un agente de tamponamiento es prevenir un cambio rápido en el valor de pH cuando se añaden ácidos o bases a la disolución. En una disolución, suspensión y/o emulsión acuosa, un agente de tamponamiento está presente en una mezcla de un ácido débil y su base conjugada o en una mezcla de una base débil y su ácido conjugado. Los ejemplos de agentes de tamponamiento incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: bicarbonato sódico; ácido acético o sales de acetato (por ejemplo, acetato sódico, acetato de cinc); ácido bórico o sales bóricas; ácido N-ciclohexil-2-aminoetanosulfónico (CHES) o sales del mismo; ácido 3-[[1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il]amino]propano-1-sulfónico (TAPS) o sales del mismo; ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico (MES) y sales del mismo; ácido piperazin-N,N'-bis(2-etanosulfónico (PIPES) y sales del mismo; ácido N-(2-acetamido)-2-aminoetanosulfónico (ACES) y sales del mismo; cloruro de colamina; BES; ácido 2-[[1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)-propan-2-il]amino]etanosulfónico (TES) y sales del mismo; ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico (HEPES) y sales del mismo; acetamidoglicina; N-(2-hidroxi-1,1-bis(hidroxilmetil)etil)glicina (tricina); glicinamida; ácido 2-(bis(2-hidroxietil)amino)acético (bicina) y sales del mismo; sales de propionato; ácido 3-[[1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il]-amino]-2-hidroxipropano-1-sulfónico (TAPSO) y sales del mismo; ácido 3-morfolinopropano-1-sulfónico (MOPS) y sales del mismo; tampón solución salina-citrato de sodio (SSC); 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (sinónimos: TRIS, trisamina, THAM, trometamina, trometamol, trometano); ácido cítrico o sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio); trifosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, trifosfato de potasio, difosfato de potasio, monofosfato de potasio y/o cualquier otro agente de tamponamiento que contenga fosfato.

También se puede usar aminoácidos (que tienen grupos funcionales básicos o ácidos libres, por ejemplo, metionina, arginina) o péptidos (que tienen grupos funcionales básicos o ácidos libres) como agente de tamponamiento. Como se usa en el presente documento, el término "agente de tamponamiento" también comprende aminoácidos, péptidos y proteínas. Como análogos de insulina y/o derivados de insulina y/o protamina están los péptidos o derivados de péptidos (es decir, ambos contienen aminoácidos que tienen grupos funcionales básicos o ácidos libres), también pueden tener una cierta capacidad tamponante, es decir, también se deben considerar como agente de tamponamiento.

Como se usa en el presente documento, el término "insulina de acción rápida" o "insulina de acción corta" se refiere a análogos de insulina y/o derivados de insulina, en donde el efecto mediado por la insulina empieza en el plazo de 5 a 15 minutos y continúa siendo activo durante 3 a 4 horas. Los ejemplos de las insulinas de acción rápida incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: (i). insulina aspart; (ii). insulina lispro y (iii). insulina glulisina.

Como se usa en el presente documento, los términos "libre de agente de tamponamiento adicional" o "libre de tampón" significan que no existe agente de tamponamiento adicional después del análogo y/o derivado de insulina y opcionalmente protamina. Como se ha mencionado anteriormente, los análogos y/o derivados de insulina, así como la protamina, contienen aminoácidos que tienen cadenas laterales ácidas o básicas y, por tanto, también se consideran agente de tamponamiento. Independientemente de la ausencia de cualquier agente de tamponamiento, la formulación farmacéutica acuosa según la presente invención puede comprender opcionalmente protamina.

Como se usa en toda la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra "comprenden" y variaciones de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", no pretenden excluir otros aditivos, componentes, números enteros o etapas.

Como se usa en el presente documento, el término "derivado de insulina" se refiere a un polipéptido que tiene una estructura molecular que formalmente se puede obtener de la estructura de una insulina que existe de forma natural, por ejemplo, la de insulina humana, en la que uno o más sustituyentes orgánicos (por ejemplo, un ácido graso) están unidos a uno o más de los aminoácidos. Opcionalmente, uno o más aminoácidos que ocurren en la insulina que existe de forma natural pueden haber sido delecionados y/o sustituidos por otros aminoácidos, que incluyen aminoácidos no codificables, o aminoácidos, que incluyen no codificables, han sido añadidos a la insulina que existe de forma natural. Los ejemplos de derivados de insulina incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

(i) . 'Insulina detemir' que se diferencia de la insulina humana en que se retira la treonina del extremo C en la posición B30 y se fija un resto de ácido graso (ácido mirístico) a la función épsilon-amino de la lisina en la posición B29.

(ii) . 'Insulina degludec' que se diferencia de la insulina humana en que el último aminoácido se deleciona de la cadena B y mediante la adición de un enlace de glutamilo de LysB29 a un ácido hexadecanodioico.

Como se usa en el presente documento, el término "FGF-21" significa "factor de crecimiento de fibroblastos 21". Los compuestos de FGF-21 pueden ser FGF-21 humano, un análogo de FGF-21 (denominado "análogo de FGF-21") o un derivado de FGF-21 (denominado "derivado de FGF-21").

Como se usa en el presente documento, el término "formulación" se refiere a un producto que comprende componentes especificados en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinar componentes especificados en cantidades especificadas. En relación con las formulaciones farmacéuticas, este término engloba un producto que comprende uno o más principios activos, y un vehículo opcional que comprende componentes inertes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. En general, las formulaciones farmacéuticas se preparan poniendo uniformemente en asociación el principio activo farmacéutico (es decir, el análogo y/o derivado de insulina) con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y luego, si fuera necesario, moldeando el producto en la formulación deseada. La formulación farmacéutica incluye suficiente del principio activo farmacéutico para producir el efecto deseado en el progreso o la condición de las enfermedades. Como se usa en el presente documento, el término "formulación" se puede referir a una disolución, así como a una suspensión o a una emulsión. Como se usa en el presente documento, se indica que los términos "formulación" y "composición" son sinónimos, es decir, tienen significado idéntico. Las composiciones farmacéuticas se preparan siguiendo técnicas convencionales de la tecnología farmacéutica que implican mezclar, envasar y disolver los componentes, según convenga, para dar los productos orales, parenterales, rectales, transdérmicos o tópicos deseados.

Como se usa en el presente documento, el término "agonista de receptores de GLP-1" se refiere a compuestos que tienen una actividad agonista en el receptor de péptido-1 de tipo glucagón. Los ejemplos de agonistas de receptores de GLP-1 incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: exenatida /exendin-4, liraglutida, lixisenatida, dulaglutida, albiglutida, semaglutida, taspoglutida, rExendin-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD-0901, NN9924, Nodexen, Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, MAR-701, ZP-2929, ZP-3022, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, exenatida-XTEN y glucagón-XTEN, AMX-8089+VRS-859 y GLP-1 unido a polímero y análogos de GLP-1.

Como se usa en el presente documento, el término "agonista dual de receptor de GLP-1/receptor de glucagón" se refiere a compuestos que tienen actividad agonista en tanto el receptor de GLP-1 como el receptor de glucacón. Los ejemplos del agonista dual de receptor de GLP-1/receptor de glucagón incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: oxintomodulina, MAR701, MAR-709 y BHM081 / BHM089 / BHM098.

Como se usa en el presente documento, el término "insulina humana" se refiere a la hormona humana cuya estructura y propiedades son bien conocidas. La insulina humana tiene dos cadenas de polipéptidos (cadenas A y B) que están conectadas por puentes disulfuro entre los restos de cisteína, concretamente la cadena A y la cadena B. La cadena A es un péptido de 21 aminoácidos y la cadena B es un péptido de 30 aminoácidos, estando las dos cadenas conectadas por tres puentes disulfuro: uno entre las cisteínas en la posición 6 y 11 de la cadena A; el segundo entre la cisteína en la posición 7 de la cadena A y la cisteína en la posición 7 de la cadena B; y el tercero entre la cisteína en la posición 20 de la cadena A y la cisteína en la posición 19 de la cadena B.

Como se usa en el presente documento, el término "que incluye" se usa para significar "que incluye, pero no se limita a". "Que incluye" y "que incluye, pero no se limitan a" se usan indistintamente.

Como se usa en el presente documento, el término "punto isoeléctrico" (pl, PIE) se refiere al valor de pH al que una molécula particular no lleva carga eléctrica neta. El punto isoeléctrico se puede determinar usando isoelectroenfoque, que es una técnica para separar diferentes moléculas por diferencias en su punto isoeléctrico y que se conoce bien en la técnica. También se puede calcular (véase, por ejemplo, Levene y Simms, 'Calculation of isoelectric point' J. Biol. Chem., 1923, pp. 801-813).

Como se usa en el presente documento, el término "kit" se refiere a un producto (por ejemplo, medicamento, kit de partes) que comprende un envase o uno o más envases separados de:

(i). Una formulación farmacéutica que contiene un principio activo farmacéutico y al menos un principio activo farmacéutico adicional y opcionalmente un dispositivo médico. El al menos un principio activo farmacéutico adicional puede estar presente en dicha formulación farmacéutica, es decir, el kit puede comprender uno o más envases, en donde cada envase comprende una formulación farmacéutica que comprende dos o más principios activos farmacéuticos. El principio activo farmacéutico adicional también puede estar presente en una formulación farmacéutica adicional, es decir, el kit puede comprender envases separados de dos o más formulaciones farmacéuticas, en donde cada formulación farmacéutica contiene un principio activo farmacéutico.

o

(ii). Una formulación farmacéutica que contiene un principio activo farmacéutico y dispositivo médico.

Un kit puede comprender un envase solo o puede comprender uno o más envases separados Por ejemplo, el kit puede ser un producto (por ejemplo, medicamento) que contiene dos o más viales que contienen cada uno una formulación farmacéutica definida, en donde cada formulación farmacéutica contiene al menos un principio activo farmacéutico. Por ejemplo, el kit puede comprender (i.) un vial que contiene una formulación farmacéutica definida y (ii). un comprimido adicional, cápsula, polvo, o cualquier otra forma farmacéutica oral que contenga al menos un principio activo farmacéutico adicional. El kit puede comprender además un prospecto con instrucciones sobre cómo administrar la formulación farmacéutica y el al menos un principio activo farmacéutico adicional.

Como se usa en el presente documento, el término "dispositivo médico" significa cualquier instrumento, aparato, implante, reactivo in vitro o similar o artículo relacionado que se usa para diagnosticar, prevenir o tratar una enfermedad u otra afección, y no logra su fin mediante la acción farmacológica dentro de o sobre el cuerpo. Como se usa en el presente documento, un dispositivo médico puede ser una jeringa, un sistema de inyección de insulina, un sistema de infusión de insulina, una bomba de insulina o un dispositivo de inyección de pluma de insulina. Como se usa en el presente documento, un dispositivo médico puede ser mecánica o electromecánicamente accionado.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique específicamente de otro modo, la conjunción "o" se usa en el sentido inclusivo de "y/o" y no el sentido exclusivo de "cualquiera/o".

Como se usa en el presente documento, el término "pH" y "valor de pH" se refieren al logaritmo decimal de la inversa de la actividad del ion hidrógeno en una disolución.

Como se usa en el presente documento, el término "farmacéutico" se refiere al uso previsto en el diagnóstico médico, cura tratamiento y/o prevención de enfermedades.

Como se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a fisiológicamente bien tolerado por un mamífero o un humano.

Como se usa en el presente documento, el término "protamina" se refiere a una mezcla de péptidos fuertemente básicos. Se aisló originalmente del esperma de salmón y otras especies de peces, pero ahora se produce principalmente de forma recombinante mediante biotecnología. Contiene más de dos tercios de L-arginina. Como la protamina contiene aminoácidos que tienen cadenas laterales básicas libres, tiene una cierta capacidad de tamponamiento y, por tanto, se considera que es un agente de tamponamiento. La protamina se puede usar como sulfato de protamina o clorhidrato de protamina.

Las concentraciones, cantidades, solubilidades, tamaño de partículas, longitud de onda, valores de pH, peso masa, peso molecular, porcentaje y otro dato numérico se pueden expresar o presentar en el presente documento en un formato de intervalo. Se debe entender que dicho formato de intervalo se usa simplemente por comodidad y brevedad y así se debe interpretar flexiblemente para incluir no solo los valores numéricos explícitamente citados como los límites del intervalo, sino también para incluir todos los valores numéricos individuales o subintervalos englobados dentro de ese intervalo como si cada valor numérico y subintervalo se citaran explícitamente.

Como se usa en el presente documento, el término "insulina de acción prolongada" se refiere a análogos de insulina y/o derivados de insulina, en donde el efecto mediado por la insulina empieza en el plazo de 0,5 a 2 horas y continúa siendo activo durante aproximadamente o más de 24 horas. Los ejemplos de insulinas de acción rápida incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: (i). insulina glargina; (ii). insulina detemir y (iii). insulina degludec.

Como se usa en el presente documento, el término "estabilidad" se refiere a la estabilidad química y/o física de los principios activos farmacéuticos, en particular de análogos y/o derivados de insulina. El fin de la prueba de estabilidad es proporcionar evidencia sobre cómo la calidad de un principio activo farmacéutico o forma farmacéutica varía con el tiempo bajo la influencia de una variedad de factores ambientales tales como la temperatura, humedad y luz, y para establecer una estabilidad en almacén para el principio activo farmacéutico o forma farmacéutica y condiciones de almacenamiento recomendadas. Los estudios de estabilidad pueden incluir el ensayo de los atributos del principio activo farmacéutico que son susceptibles a cambio durante el almacenamiento y es probable que influyan en la calidad, seguridad y/o eficacia. El ensayo puede cubrir, según convenga, los atributos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos, contenido de conservante (por ejemplo, antioxidante, conservante antimicrobiano) y pruebas de funcionalidad (por ejemplo, para un sistema de administración de dosis). El procedimiento analítico puede ser completamente validado e indicativo de la estabilidad. En general, cambios significativos para un principio activo farmacéutico y/o forma farmacéutica con respecto a la estabilidad se definen como:

• un 5 % de cambio en el ensayo desde su valor inicial; o deja de cumplir los criterios de aceptación para potencia cuando se usan procedimientos biológicos o inmunológicos;

• cualquier producto de degradación que supere su criterio de aceptación;

• deja de cumplir los criterios de aceptación para aspecto, atributos físicos y ensayo de funcionalidad (por ejemplo, color, fase, separación, resuspensibilidad, formación de torta, dureza, administración de dosis por actuación); sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los atributos físicos (por ejemplo, reblandecimiento de supositorios, fusión de cremas) en condiciones aceleradas;

y, según convenga para la forma farmacéutica:

• deja de cumplir el criterio de aceptación para pH; o

• deja de cumplir los criterios de aceptación para disolución para 12 unidades de dosificación.

Los cambios significativos también se pueden evaluar contra criterios de aceptación establecidos antes de empezar la evaluación de la estabilidad.

Los criterios de aceptación se pueden obtener de las monografías (por ejemplo, monografías para la Farmacopea Europea, de la Farmacopea de los Estados Unidos, de la Farmacopea Británica, u otras), y de los lotes analíticos del principio activo farmacéutico y especialidad farmacéutica usados en los estudios preclínicos y clínicos. Se deben proponer y justificar límites aceptables, teniendo en cuenta los niveles observados en el material usado en los estudios preclínicos y clínicos. Las características de producto pueden ser aspecto visual, pureza, color y claridad para disoluciones/suspensiones, partículas visibles en disoluciones y pH. Como ejemplo no limitante, se muestran a continuación criterios de aceptación adecuados para las formulaciones de insulina aspart:

Los criterios de aceptación mostrados anteriormente se basan en los límites de aceptación monografiados (por ejemplo, Farmacopea Británica, Volumen III, 2012 o Farmacopoeial Forum, Volumen 36(6), nov-dic. 2010) y/o derivan de la amplia experiencia en el desarrollo de las formulaciones de insulina.

Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento de un mamífero, por ejemplo, afección o enfermedad humana, e incluye: (1) inhibición de la enfermedad o afección, es decir, detención de su desarrollo, (2) alivio de la enfermedad o afección, es decir, que produce la remisión de la afección, o (3) parada de los síntomas de la enfermedad.

Como se usa en el presente documento, la unidad de medición "U" y/o "unidades internacionales" se refiere a la actividad de la insulina de reducir la glucosa sanguínea y se define (según la Organización Mundial de la Salud, OMS) del siguiente modo: 1 U corresponde a la cantidad de insulina altamente purificada (como se define por la OMS) que es suficiente para reducir el nivel de glucosa en sangre de un conejo (que tiene un peso corporal de 2 - 2,5 kg) hasta 50 mg / 100 mL en el plazo de 1 hora y hasta 40 mg / 100 mL en el plazo de 2 horas. Para insulina humana, 1 U corresponde a aproximadamente 35 gg (Lill, Pharmazie in unserer Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001). Para insulina aspart, 100 U corresponden a 3,5 mg (información sobre el producto NovoRapid®). Para insulina lispro, 100 U corresponden a 3,47 mg (información sobre el producto Humalog®). Para insulina glulisina, 100 U corresponden a 3,49 mg (información sobre el producto cartuchos Apidra®). Para insulina determir, 100 U corresponden a 14,2 mg (información sobre el producto Levemir®). Para insulina glargina, 100 U corresponden a 3,64 mg (información sobre el producto Lantus®).

Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen las siguientes:

En un aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende (a). al menos un análogo y/o derivado de insulina, en donde dicho análogo de insulina se selecciona del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro, insulina glulisina e insulina glargina, y en donde dicho derivado de insulina es insulina detemir y/o insulina degludec; y (b). Zn (II); y (c). cloruro sódico en una concentración desde 0,01 mg/mL hasta 8,3 mg/mL; y (d). opcionalmente protamina; en donde la formulación farmacéutica tiene un valor de pH en el intervalo de desde 6,0 hasta 9,0 y está libre de cualquier agente de tamponamiento adicional.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención es una formulación farmacéutica acuosa.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención tiene un valor de pH en el intervalo desde 7,0 hasta 7,8. En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende un análogo de insulina seleccionado del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende un derivado de insulina que es insulina detemir y/o insulina degludec.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende un análogo y/o derivado de insulina que está presente en una concentración desde 10 U/mL hasta 1000 U/mL.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende Zn (II) en una concentración desde 0,0100 hasta 0,0600 mg / 100 U del análogo y/o derivado de insulina.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende cloruro sódico en una concentración desde 6,8 hasta 8,3 mg/mL.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende sulfato de protamina en una concentración desde 0,1 hasta 0,5 mg/mL.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención está libre de cualquier agente de tamponamiento adicional seleccionado del grupo que consiste en 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS), fosfato, ácido cítrico, citrato, ácido acético, acetato, glicilglicina y metionina.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende uno o más principios activos farmacéuticos adicionales.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende un principio activo farmacéutico adicional que es un agente antidiabético.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende un principio activo farmacéutico adicional que es un agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste en (a) un agonista de receptores de GLP-1; (b) un agonista dual de receptor de GLP-1/receptor de glucagón; (c) FGF-21 humano; (d) un análogo de FGF-21; (e) un derivado de FGF-21; (f) insulina; (g) insulina humana; (h) un análogo de insulina; y (i) un derivado de insulina.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende más de un análogo y/o derivado de insulina, en donde un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción rápida y un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción prolongada.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención comprende una insulina de acción rápida seleccionada del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina, y en donde la insulina de acción prolongada es una o más insulinas seleccionadas del grupo que consiste en insulina detemir e insulina degludec.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención consiste en:

(a) . 3,5 mg/mL de insulina aspart;

(b) . 1,72 mg/mL de metacresol;

(c) . 1,50 mg/mL de fenol;

(d) . 0,04087 mg/mL de cloruro de cinc;

(e) . 6,8 mg/mL de cloruro sódico;

(f) .0,02 mg/mL de polisorbato 20;

(g) . hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH hasta 7,4, y

(h) . agua.

En un aspecto, la formulación farmacéutica de la invención consiste en:

(a) .3,5 mg/mL de insulina aspart;

(b) . 1,72 mg/mL de metacresol;

(c) . 1,50 mg/mL de fenol;

(d) .0,04087 mg/mL de cloruro de cinc;

(e) . desde 6,8 mg/mL hasta 8,3 mg/mL de cloruro sódico;

(f) . 0,02 mg/mL de polisorbato 20;

(g) . desde 0,1 mg/mL hasta 0,5 mg/mL de sulfato de protamina;

(h) . hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH hasta un pH en el intervalo desde 7,1 hasta 7,6; y

(i) . agua.

En un aspecto, la invención proporciona un proceso de preparación de la formulación farmacéutica de la invención,

en donde los componentes se mezclan juntos en forma de una disolución o suspensión, el pH se ajusta para alcanzar el pH deseado y se añade agua para alcanzar el volumen final.

En un aspecto, la invención proporciona un kit que comprende uno o más envases separados de:

(a) . una formulación farmacéutica de la invención; y

(b) . un dispositivo médico.

En un aspecto, la invención proporciona un kit que comprende uno o más envases separados de:

(a) . una formulación farmacéutica de la invención; y

(b) . al menos un principio activo farmacéutico adicional;

(c) . y opcionalmente un dispositivo médico.

En un aspecto, el kit de la invención comprende un principio activo farmacéutico adicional que es un agente antidiabético.

En un aspecto, el kit de la invención comprende un principio activo farmacéutico adicional que es un agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste en:

(a) . un agonista de receptores de GLP-1;

(b) . un agonista dual de receptor de GLP-1/receptor de glucagón;

(c) . FGF-21 humano;

(d) . un análogo de FGF-21;

(e) . un derivado de FGF-21;

(f) . insulina;

(g) . insulina humana;

(h) . un análogo de insulina; y

(i) . un derivado de insulina.

En un aspecto, el kit de la invención comprende más de un análogo y/o derivado de insulina, en donde un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción rápida y un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción prolongada.

En un aspecto, el kit de la invención comprende una insulina de acción rápida seleccionada del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina, y una insulina de acción prolongada seleccionada del grupo que consiste en insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec.

En un aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica o kit para su uso en el tratamiento de diabetes mellitus.

En un aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica o kit para su uso en el tratamiento de hiperglucemia.

En un aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica o kit para su uso en reducir el nivel de glucosa en sangre.

En un aspecto, la invención proporciona un dispositivo médico para administrar una formulación farmacéutica de la invención a un animal y/o humano, en donde dicho dispositivo médico comprende dicha formulación farmacéutica. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que la presente invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Proceso de fabricación

(a) Disolución de polisorbato

Se preparó disolución de polisorbato disolviendo 1,00 g de polisorbato 20 en agua para inyección (según Ph. Eur.) y enrasando con agua para inyección hasta el volumen final de 1000 mL.

(b) Disolución de cloruro de cinc

Se preparó disolución de cloruro de cinc (que contiene Zn (II)) disolviendo 2,00 g de cloruro de cinc en agua para inyección y enrasando con agua para inyección hasta el volumen final de 1000 mL.

(c) Disolución A

La composición final de la Disolución A se da en la Tabla 1:

Tabla 1: Composición de la Disolución A

Se preparó la Disolución A como se describe a continuación:

1. Se empezó con aproximadamente 500 mL de agua para inyección.

2. Se disolvieron 34,00 g de cloruro sódico, 7,5 g de fenol y 8,6 g de m-cresol mientras se agitaba constantemente.

3. Se enrasó la disolución hasta aproximadamente 900 g con agua para inyección.

4. La disolución se agitó durante aproximadamente 15 min usando un agitador magnético.

5. Se comprobó el pH (el pH deber ser 8,65, redondeado: pH 9,0). Si valor de pH no es 8,65, el pH se ajustó a dicho intervalo usando ácido clorhídrico 1 N o disolución 1 N de hidróxido sódico.

6. La disolución se enrasó hasta 1026 g con agua para inyección.

(d) Disolución final

La composición final de la Disolución final se da en la Tabla 2:

Tabla 2: Composición de la Disolución final

A continuación, se describe la preparación de la composición para 2000 mL. Se pueden preparar otros volúmenes (por ejemplo, composición para 1000 mL) de la misma forma (usando la cantidad correspondiente de insulina aspart y excipientes).

Se preparó la Disolución final como se describe a continuación:

I. Se empezó con aproximadamente 300 mL de agua para inyección (según Ph. Eur.).

2. Se añadieron 6,992 g (redondeado 7,0 g) de insulina aspart a 300 mL de agua para inyección mientras se agitaba constantemente (se forma una suspensión de insulina aspart en agua para inyección).

3. Se comprobó el valor de pH.

4. Se cambió el valor de pH a aproximadamente 3,1 a 3,2 añadiendo ácido clorhídrico 0,1 N o disolución 0,02 N de hidróxido sódico para disolver la insulina aspart.

5. Se agitó la disolución durante aproximadamente 15 min usando un agitador magnético.

6. Se añadieron 40,866 g de disolución de cloruro de cinc a la disolución mientras se agitaba constantemente.

7. Se añadieron 40 g de disolución de polisorbato mientras se agitaba constantemente.

8. Se llenó la disolución hasta 600 g con agua para inyección.

9. Se añadieron lentamente y cuidadosamente 410,4 g de Disolución A mientras se agitaba constantemente.

10. Se ajustó el pH a 7,4 (intervalo 7,2 a 7,6) usando ácido clorhídrico 0,1 N o disolución 0,02 N de hidróxido sódico.

I I . La disolución se llenó hasta 2010 g (corresponde a 100 % de la Disolución final).

Control de calidad: La Disolución final fue una disolución clara y sin colorear, mostró un valor de pH de 7,4 (más/menos 0,2; a 20-252C).

La Disolución final se aplicó a filtración estéril usando el filtro 'Sartopore Minisart high flow' (material de filtro: poliétersulfona; tamaño de poro: 0,2 pm; proveedor: Sartorius).

La Disolución final después de la estéril filtración fue una disolución clara y sin colorear y mostró una osmolalidad de 260 mOsmol/kg (más/menos 30).

La Disolución final después de la filtración estéril se llenó en viales apropiados (volumen: 5 y 10 mL; 13 mm; vidrio claro; vidrio tipo 1).

Los viales -que contenían la Disolución final después de la filtración estéril- se almacenaron entre 2 °C y 8 °C y se protegieron de la luz.

Ejemplo 2

Control de la formulación

(a) Procedimientos analíticos

Se llevaron a cabo pruebas usando métodos de pruebas analíticas farmacopeicas, si procede. Se ha establecido el concepto de control de calidad teniendo en cuenta los requisitos de cGMP, así como el actual estado del proceso de ICH.

Se resumen a continuación los procedimientos analíticos no farmacopeicos y cromatográficos analíticos usados para controlar la formulación:

Descripción

Se examinaron visualmente varios receptores para conformidad con los criterios de aceptación.

Identificación (HPLC)

Se garantizó la identidad del principio activo comparando el tiempo de retención de la muestra de formulación de fármaco con el tiempo de retención del patrón de referencia usando un método de HPLC de fase inversa. El método también se usó para la determinación del ensayo del principio activo, para la determinación de los compuestos relacionados e impurezas, y para cuantificar los conservantes m-cresol y fenol.

Ensayo (HPLC)

El ensayo se llevó a cabo por cromatografía de líquidos de fase inversa (HPLC). El método también se usó para la identificación, la determinación de ensayo del principio activo, para la determinación de los compuestos relacionados e impurezas, y para cuantificar los conservantes m-cresol y fenol. Columna: Lichrosorb RP18, tamaño de partículas 5 pm, tamaño de poro 100 A (250 mm x 4,0 mm), termoestablecido a 35 °C. Inyector automático: Termoestablecido <+8 °C. Fase móvil A: Sulfato de sodio disuelto en agua, 14 g/mL, ajustado con ácido fosfórico e hidróxido sódico a un pH de 3,4. Fase móvil B: Agua/acetonitrilo (50:50 v/v). El gradiente se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3: Gradiente de HPLC

Caudal: 1,0 mL/min. Volumen de inyección: 10 pL. Detección: 214 nm (para el principio activo) y 260 nm (para mcresol y fenol). Tiempo de ejecución típico: 60 min.

Se calcularon el ensayo del principio activo, m-cresol y fenol por normalización externa. Las impurezas se calcularon usando el método del porcentaje de área de los picos.

Disolución de prueba: La formulación se usó sin ninguna dilución o tratamiento adicional.

Compuestos relacionados e impurezas (HPLC)

Se usaron las mismas condiciones cromatográficas que para "Ensayo (HPLC)" para la determinación de compuestos relacionados e impurezas. Se calcularon los compuestos relacionados e impurezas usando el método del porcentaje de área de los picos.

Proteínas de alto peso molecular (HMWPs)

Se determinaron las proteínas de alto peso molecular usando cromatografía de exclusión por tamaño de alta presión (HPSEC). Columna: Waters Insulin HMWP, tamaño de partículas 5-10 gm, tamaño de poro 12 - 12,5 nm (300 mm x 7,8 mm), termoestablecida a temperatura ambiente. Inyector automático: termoestablecido a <+8 °C. Fase móvil: se mezclaron 650 mL de disolución de arginina (1 g/L) con 200 mL de acetonitrilo y 150 mL de ácido acético glacial. Caudal de elución isocrática: 1,0 mL/min. Volumen de inyección: 100 gL. Detección: 276 nm. Tiempo de ejecución típico: 35 min.

Se calcularon HMWPs usando el método del porcentaje de área de los picos. Disolución de prueba: La formulación se usó sin ninguna dilución o tratamiento adicional.

Ensayo del conservante antimicrobiano

Se usaron las mismas condiciones cromatográficas que para "Ensayo (HPLC)" para la determinación del ensayo de m-cresol y de fenol. Se calcularon m-cresol y fenol por normalización externa.

(b) Validación de procedimientos analíticos

Se validó el procedimiento analítico de HPLC para la formulación para la determinación de la identificación, ensayo y compuestos relacionados e impurezas para demostrar la especificidad, linealidad, límite de detección y límite de cuantificación, exactitud, precisión e intervalo.

(c) Justificación de los criterios de aceptación

Se seleccionaron las pruebas y los criterios de aceptación, como se presentaron previamente, basándose en ICH Q6B y en monografías publicadas, resultados analíticos obtenidos, precisión de los procedimientos usados, normas farmacopeicas y/o reglamentarias, y estuvieron de acuerdo con los límites estándar en esta etapa de desarrollo. Ejemplo 3

Estabilidad de la formulación

(a) Estabilidad de la formulación

Se iniciaron los estudios de estabilidad para la formulación según el sumario del protocolo de estabilidad descrito en la siguiente tabla. La composición y el método de fabricación de los lotes de estabilidad fueron representativos del material. Se evaluó el perfil de estabilidad para almacenamiento en condiciones de ensayo a largo plazo, aceleradas y de estrés según las directrices de la ICH. Se envasaron las muestras y se almacenaron en viales de vidrio con tapa embridada con disco insertado y cierre Flip-off. Los datos de estabilidad obtenidos usando este material de envase fueron representativos de la estabilidad en almacén preliminar y la dirección de almacenamiento para ambas configuraciones de envasado (viales de vidrio de 10 mL y cartuchos de 3 mL).

Hasta ahora, están disponibles datos de estabilidad de 12 meses de un lote envasado en viales de 10 mL y 12 meses de un lote envasado en cartuchos de 3 mL de estudios en curso de evaluación de la formulación.

Tabla 4: Condiciones de almacenamiento

Se realizaron las siguiente pruebas durante la prueba de estabilidad: aspecto, ensayo, impurezas relacionadas, proteínas de alto peso molecular, pH, materia en partículas (partículas visibles y subvisibles), ensayo de conservantes antimicrobianos (m-cresol y fenol), contenido de cinc. Las investigaciones sobre propiedades físicas y químicas después de 12 meses de almacenamiento en la condición de almacenamiento a largo plazo de 5 °C confirman la estabilidad de la formulación cuando se almacenan en la condición de almacenamiento recomendada. Solo se pudieron observar cambios muy ligeros de las impurezas relacionadas.

Cuando se almacenó en condiciones aceleradas durante 3 meses a 25 °C/60 % de HR, aumentaron las impurezas relacionadas y las proteínas de alto peso molecular, sin embargo, permanecieron dentro del presente límite de aceptación. Cuando se almacenaron en condiciones de esfuerzo (1 mes a 40 °C/75 % de HR), una de las impurezas relacionadas aumentó por encima del criterio de aceptación. El contenido del principio activo, m-cresol y fenol permanecieron básicamente invariables en condiciones aceleradas.

Debido a los presentes resultados de los estudios de estabilidad de la formulación, se puede confirmar la estabilidad química y física de la formulación.

Las Tablas 5-12 muestran los resultados de estabilidad a largo plazo, en donde lote N° "_0105" es con referencia a una formulación según la presente invención envasada en viales de 10 mL y en donde lote N° "_318" se refiere a una formulación según la presente invención envasada en cartuchos de 3 mL.

(b) Comparación de la estabilidad de la formulación libre de tampón frente a formulaciones tampón

Una formulación tamponada que contiene un tampón fosfato mostró inestabilidad física por formación de partículas inorgánicas (formación de fosfato de sodio y cinc hidratado, Na6(ZnPÜ4)6 ■ 8 H²O, estructura cristalina tipo sodalita). Otra formulación de tampón que contiene tampón citrato también mostró inestabilidad física, volviéndose turbia después de exponerla a un ligero estrés físico. Una formulación tamponada que contiene 2-amino-2-hidroximetilpropano-1,3-diol (sinónimo: TRIS) mostró un aumento de las impurezas relacionadas cuando se almacenó en condiciones aceleradas. Además, la formulación tamponada que contenía 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS) mostró tres impurezas adicionales (identificadas por EM/CL) cuando se almacenó en condiciones de estrés (+ 40 °C / 75 % de HR), es decir, un aducto de TRIS 103 Da; un aducto de desamido correspondiente 104 Da; y un aducto de formaldehído 12 Da (véase la Figura 1). La formulación según la invención no muestra estas impurezas.

Los productos relevantes probados y los resultados analíticos después de las condiciones de estabilidad de un mes, a largo plazo, aceleradas y bajo estrés referentes a la estabilidad físico-química en comparación con la formulación según la invención se enumeran en la Tabla 13.

Después del almacenamiento de las formulaciones en condiciones de almacenamiento a largo plazo (1 mes a 5 °C), a las formulaciones se les aplicó estrés mecánico (agitación) y estrés térmico (+ 37 °C). Se midió la turbidez (investigación nefelométrica).

La estabilidad de la formulación libre de tampón (es decir, la formulación farmacéutica acuosa alternativa que comprende al menos un análogo de insulina y/o derivado de insulina que comprende cloruro sódico y sin agente de tamponamiento adicional alguno) muestra una excelente estabilidad química y física que cualifica dicha formulación farmacéutica acuosa como una especialidad farmacéutica que tiene una estabilidad en almacén definida.

Tabla 6: Estabilidad acelerada 252C/60 % de HR - lote 0105

Tabla 7: Estabilidad al estrés 402C/75 % de HR - lote 0105

Tabla 8: Estabilidad a largo plazo 5 °C - lote_318 - hasta 12 meses

Tabla 8: Estabilidad a largo plazo 5 °C - lote_318 - hasta 12 meses (continuación)

Tabla 9 - Estabilidad a largo plazo 5 °C - lote_318 - 18 a 36 meses

Tabla 9 - Estabilidad a largo plazo 5 °C - lote_318 - 18 a 36 meses (continuación)

Tabla 10: Estabilidad acelerada 252C/60 % de HR - lote 318

Tabla 10: Estabilidad acelerada 252C/60 % de HR - lote_318 (continuación)

Tabla 11: Estabilidad al estrés 402C/75 % de HR - lote 318

Tabla 11: Estabilidad al estrés 402C/75 % de HR - lote_318 (continuación)

Tabla 12: Fotoestabilidad (prueba al sol) - lote_318

Tabla 12: Fotoestabilidad (prueba al sol) - lote_318 (continuación)

Tabla 12: Fotoestabilidad (luz de interior) - lote_318

Tabla 12: Fotoestabilidad (luz de interior) - lote_318 (continuación)

£_o

E_o

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica que comprende

(a) al menos un análogo y/o derivado de insulina, en donde dicho análogo de insulina se selecciona del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro, insulina glulisina e insulina glargina, y en donde dicho derivado de insulina es insulina detemir y/o insulina degludec;

(b) Zn (II); y

(c) cloruro sódico en una concentración desde 0,01 mg/mL hasta 8,3 mg/mL; y

(d) opcionalmente protamina;

en donde la formulación farmacéutica tiene un valor de pH en el intervalo desde 6,0 hasta 9,0 y está libre de cualquier agente de tamponamiento adicional.

2. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la formulación farmacéutica es una formulación farmacéutica acuosa.

3. La formulación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde la formulación farmacéutica tiene un valor de pH en el intervalo desde 7,0 hasta 7,8.

4. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 3, en donde el análogo y/o derivado de insulina está presente en una concentración desde 10 U/mL hasta 1000 U/mL.

5. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 4, en donde Zn (II) está presente en una concentración desde 0,0100 hasta 0,0600 mg / 100 U del análogo y/o derivado de insulina.

6. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 5, en donde cloruro sódico está presente en una concentración desde 6,8 hasta 8,3 mg/mL.

7. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 6, en donde la protamina es sulfato de protamina que está presente en una concentración desde 0,1 hasta 0,5 mg/mL.

8. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 7, en donde la formulación farmacéutica está libre de cualquier agente de tamponamiento adicional seleccionado del grupo que consiste en 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (TRIS), fosfato, ácido cítrico, citrato, ácido acético, acetato, glicilglicina y metionina.

9. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 8, en donde la formulación farmacéutica comprende uno o más principios activos farmacéuticos adicionales.

10. La formulación farmacéutica según la reivindicación 9, en donde el principio activo farmacéutico adicional es un agente antidiabético.

11. La formulación farmacéutica según la reivindicación 9 o 10, en donde el principio activo farmacéutico adicional es un agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un agonista de receptores de GLP-1;

(b) un agonista dual de receptor de GLP-1/receptor de glucagón;

(c) FGF-21 humano;

(d) un análogo de FGF-21;

(e) un derivado de FGF-21;

(f) insulina;

(g) insulina humana;

(h) un análogo de insulina; y

(i) un derivado de insulina.

12. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 11, en donde la formulación farmacéutica comprende más de un análogo y/o derivado de insulina, en donde un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción rápida y un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción prolongada.

13. La formulación farmacéutica según la reivindicación 12, en donde la insulina de acción rápida es uno o más insulinas seleccionadas del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina, y en donde la insulina de acción prolongada es una o más insulinas seleccionadas del grupo que consiste en insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec.

14. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 13, en donde la formulación farmacéutica consiste en:

(a) 3,5 mg/mL de insulina aspart;

(b) 1,72 mg/mL de metacresol;

(c) 1,50 mg/mL de fenol;

(d) 0,04087 mg/mL de cloruro de cinc;

(e) 6,8 mg/mL de cloruro sódico;

(f) 0,02 mg/mL de polisorbato 20;

(g) hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH hasta 7,4, y

(h) agua.

15. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 13, en donde la formulación farmacéutica consiste en:

(a) 3,5 mg/mL de insulina aspart;

(b) 1,72 mg/mL de metacresol;

(c) 1,50 mg/mL de fenol;

(d) 0,04087 mg/mL de cloruro de cinc;

(e) desde 6,8 mg/mL hasta 8,3 mg/mL de cloruro sódico;

(f) 0,02 mg/mL de polisorbato 20;

(g) desde 0,1 mg/mL hasta 0,5 mg/mL de sulfato de protamina;

(h) hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH hasta un pH en el intervalo desde 7,1 hasta 7,6; y (i) agua.

16. Un proceso de preparación de la formulación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde los componentes se mezclan juntos en forma de una disolución o suspensión, el pH se ajusta para alcanzar el pH deseado, y se añade agua para alcanzar el volumen final.

17. Un kit que comprende uno o más envases separados de

(a) la formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 15; y

(b) un dispositivo médico.

18. Un kit que comprende uno o más envases separados de

(a) la formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 15; y

(b) al menos un principio activo farmacéutico adicional;

(c) y opcionalmente un dispositivo médico.

19. El kit según la reivindicación 17 o 18, en donde el principio activo farmacéutico adicional es un agente antidiabético.

20. El kit según las reivindicaciones 17 a 19, en donde el principio activo farmacéutico adicional es un agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un agonista de receptores de GLP-1;

(b) un agonista dual de receptor de GLP-1/receptor de glucagón;

(c) FGF-21 humano;

(d) un análogo de FGF-21;

(e) un derivado de FGF-21;

(f) insulina;

(g) insulina humana;

(h) un análogo de insulina; y

(i) un derivado de insulina.

21. El kit según las reivindicaciones 17 a 20, en donde el kit comprende más de un análogo y/o derivado de insulina, en donde un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción rápida y un análogo y/o derivado de insulina es una insulina de acción prolongada.

22. El kit según la reivindicación 21, en donde la insulina de acción rápida se selecciona del grupo que consiste en insulina aspart, insulina lispro e insulina glulisina, y en donde la insulina de acción prolongada se selecciona del grupo que consiste en insulina glargina, insulina detemir e insulina degludec.

23. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 15 o el kit según las reivindicaciones 17 a 22 para su uso en el tratamiento de diabetes mellitus.

24. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 15 o el kit según las reivindicaciones 17 a 22 para su uso en el tratamiento de hiperglucemia.

25. La formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 15 o el kit según las reivindicaciones 17 a 22 para su uso en reducir el nivel de glucosa en sangre.

26. Dispositivo médico para administrar la formulación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 15 a un animal y/o humano; en donde dicho dispositivo médico comprende dicha formulación farmacéutica.