ES2795651T3 - Biomaterial conductor para mejorar la conducción in vitro e in vivo - Google Patents

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Abstract

Un material biocompatible que comprende un polímero conductor y un componente biocompatible, en donde el polímero conductor es un polímero basado en polipirrol; el componente biocompatible es el quitosano; y el material comprende además un agente de reticulación y el polímero conductor y el componente biocompatible se conjugan químicamente para formar totalmente una matriz para formar el material que es un hidrogel homogéneo.

Description

DESCRIPCIÓN
Biomaterial conductor para mejorar la conducción in vitro e in vivo
Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas
Esta solicitud tiene prioridad sobre la solicitud de patente provisional de EE. UU. Núm. 61/760,858, presentada el 5 de febrero de 2013.
Campo de la tecnología
La presente descripción se refiere a un biomaterial biocompatible, conductor de la electricidad, capaz de transportar el potencial eléctrico de un impulso cardíaco. La presente descripción también se refiere a tratamientos que usan el biomaterial conductor de la electricidad.
Antecedentes
Los tratamientos de afecciones cardíacas, tal como el infarto de miocardio (MI), incluyen principalmente medicamentos, terapia de intervención médica y cirugía, tal como la cirugía de injerto de bypass de la arteria coronaria. Estos tratamientos pueden destapar los vasos sanguíneos oclusivos y mejorar los síntomas de la isquemia miocárdica. Sin embargo, no pueden aumentar la conducción cardíaca o tienen una mejora limitada de la función cardíaca.
Después de un infarto de miocardio, se forma una cicatriz fibrótica no contráctil. La formación de la cicatriz puede asociarse con la muerte generalizada de cardiomiocitos y las propiedades eléctricas afectadas, tal como la ralentización de la propagación del impulso eléctrico a través de la región de la cicatriz del miocardio. Además, pueden desarrollarse barreras "pasivas" que producen bloqueo unidireccional o retraso en la conducción eléctrica auriculoventricular (AV), o incluso producen arritmias de reentrada mortales. Actualmente, hay pocos tratamientos directos de estas afecciones subyacentes.
Da Kai y otros: "Polypyrrole-contained electrospun conductive nanofibrous membranes for cardiac tissue engineering", Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2011, vol. 99A, núm. 3, páginas 376-385 describe, un material biocompatible que comprende un polímero conductor y un componente biocompatible en forma de armadura nanofibrosa. El polímero conductor es polipirrol y el componente biocompatible es gelatina. El material tiene una conductividad de al menos 1.3x10-5 S7cm y es adecuado para tratar una afección cardíaca.
La presente descripción se refiere a un material biocompatible, eléctricamente conductor capaz de tratar afecciones cardíacas que incluyen infarto de miocardio y otras afecciones relacionadas. Por ejemplo, el biomaterial conductor de la electricidad puede restaurar o mejorar la propagación del impulso eléctrico a través del tejido dañado o de la región de la cicatriz del miocardio y resolver las barreras "pasivas" a la conducción eléctrica auriculoventricular.
Resumen
La presente descripción se refiere a un biomaterial modificado que se puede adaptar para administrar un adyuvante conductor de la electricidad (por ejemplo, polímero conductor) al corazón. El biomaterial modificado puede usarse para tratar afecciones relacionadas con el corazón, tales como el infarto de miocardio y la arritmia. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los productos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento.
En una modalidad, la presente descripción se refiere a un material biocompatible que comprende un polímero conductor y un componente biocompatible, en donde el polímero conductor es un polímero basado en polipirrol; el componente biocompatible es quitosano; y el material comprende además un agente de reticulación y el polímero conductor y el componente biocompatible se conjugan químicamente para formar totalmente una matriz para formar el material que es un hidrogel homogéneo.
En otra modalidad, la presente descripción se refiere a un método para tratar una afección cardíaca, el método comprende la introducción del material biocompatible de la reivindicación 1 al corazón. La afección cardíaca puede incluir infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, bloqueo auriculoventricular, arritmia y una anomalía de la conducción. Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la síntesis de injertos de PPy-quitosano.
La Figura 2 muestra la síntesis de una matriz de PPy-quitosano o hidrogel, con la conjugación química con cadenas laterales de polipirrol.
La Figura 3 muestra los resultados de una prueba de gelificación mediante el uso de gluteraldehído como reticulante.
La Figura 4 muestra las imágenes SEM de SMC tomadas mediante el uso de bajo aumento. Las SMC se cultivaron durante 1, 3 y 7 días, y luego se tomaron imágenes mediante el uso de microscopía de campo brillante.
La Figura 5 muestra las imágenes SEM seleccionadas de SMC tomadas con alta ampliación.
La Figura 6 muestra el porcentaje de confluencia de las células cultivadas en Ch-PPy, en quitosano y en una placa de cultivo celular normal.
La Figura 7 muestra el crecimiento celular en Ch-PPy, en quitosano y en una placa de cultivo celular normal mediante el uso de tinción celular.
La Figura 8 muestra los nódulos gelificados de Ch-PPy y de quitosano inyectados por vía subcutánea en ratas el día 0.
La Figura 9 muestra los nódulos gelificados de Ch-PPy y de quitosano inyectados por vía subcutánea en ratas a las 12 semanas.
La Figura 10 muestra los nódulos gelificados de Ch-PPy y de quitosano inyectados por vía subcutánea en ratas a las 21 semanas.
La Figura 11 muestra la biodegradación de los nódulos gelificados de Ch-PPy y de quitosano inyectados por vía subcutánea en ratas.
La Figura 12 muestra que se usó una sonda en 2 puntos para medir la conductividad de los hidrogeles conductores. La Figura 13 muestra los resultados de las mediciones de conductividad para los hidrogeles conductores.
La Figura 14A muestra una cubeta hecha a la medida producida para las mediciones de las propiedades eléctricas; la Figura 14B muestra las mediciones de la voltametría cíclica.
La Figura 15 muestra las mediciones de EIS de los hidrogeles conductores.
La Figura 16 muestra la conductividad biológica de Ch-PPY mediante el uso de la contracción de los cardiomiocitos a través de la cobertura completa de la placa (Figura 18B) y un patrón del sitio puntual (Figura 18C) de Ch-PPy para apoyar el crecimiento celular de los cardiomiocitos.
La Figura 17 muestra las micrografías de las placas de cardiomiocitos neonatales teñidas con DAPI y faloidina. La Figura 18 muestra un diagrama esquemático y una fotografía del experimento de estimulación de dos músculos. La Figura 19A muestra una línea de tiempo para los numerosos experimentos realizados; la Figura 19B muestra una inspección visual de Ch-PPy después de la inyección en el ápex y la zona fronteriza, 1 semana después de un IM; y la Figura 19C muestra la orientación para los registros por catéter octapolar.
La Figura 20 muestra los resultados de los ECG de superficie de un estudio in vivo.
La Figura 21 muestra los diagramas esquemáticos de las líneas de tiempo experimentales agudas y crónicas de un estudio in vivo que prueba la solución salina, el quitosano y el Ch-PPy.
La Figura 22 muestra la ligadura de la arteria coronaria de los corazones de las ratas como se evaluó mediante ecocardiografía a partir de un estudio in vivo que prueba la solución salina, el quitosano y el Ch-PPy.
La Figura 23 muestra la función cardíaca dependiente de la carga y los volúmenes del VI mediante el catéter de presión-volumen (P-V) a partir de un estudio in vivo que prueba la solución salina, el quitosano y el Ch-PPy.
La Figura 24 muestra la función cardíaca independiente de la carga mediante el catéter de P-V, a partir de un estudio in vivo que prueba la solución salina, el quitosano y el Ch-PPy.
La Figura 25 muestra la función cardíaca mediante ecocardiografía a partir de un estudio in vivo que prueba la solución salina, el quitosano y el Ch-PPy.
Descripción detallada
La presente descripción se refiere a un biomaterial biocompatible, conductor de la electricidad, capaz de transportar el potencial eléctrico de un impulso cardíaco, así como los tratamientos que usan el biomaterial conductor de la electricidad. En particular, la presente invención se refiere al tratamiento del MI mediante la introducción en el corazón de un biomaterial biocompatible, conductor de la electricidad.
Como se usa en el presente documento, el término "biocompatible" se refiere a un artículo que no causa efectos tóxicos o perjudiciales en los sistemas biológicos.
Como se usa en el presente documento, el término "biomaterial" se refiere a una composición de polímero, hidrogel o artículo que es biocompatible. El biomaterial puede incluir un artículo en diferentes formas físicas, tal como un hidrogel, membrana, lámina, injerto o malla. Estas formas incluyen las típicas membranas, láminas, injertos, mallas, etcétera; usadas en cirugía o reparación de tejidos. Estos artículos pueden incluir productos naturales, productos sintéticos o combinaciones de los mismos. El biomaterial de la presente descripción puede usarse exclusivamente para formar uno de estos artículos o puede usarse como un componente de uno de estos artículos.
Como se usa en la presente descripción, el término "hidrogel" se refiere a un material polimérico, que es una red o matriz de cadenas poliméricas, capaz de hincharse en agua o de hincharse con agua. También puede entenderse que un hidrogel es un material que retiene agua en un estado de equilibrio. La red o matriz está reticulada.
En una modalidad, la presente descripción se refiere a un biomaterial biocompatible como se define en la reivindicación 1. Los polímeros conductores son polímeros que son inherentemente o intrínsecamente capaces de la conductividad eléctrica. Los polímeros conductores de la presente invención son polímeros basados en polipirrol. En una modalidad, los polímeros conductores incluyen polímeros que exhiben una conductancia específica gruesa mayor o igual a aproximadamente 10-5 Siemens por centímetro ("S/cm"), o aproximadamente 10-4 S/cm, o aproximadamente 10-3 S/cm, o aproximadamente 10-2 S/cm, o aproximadamente 1 S/cm, o aproximadamente 10 S/cm, o aproximadamente 100 S/cm, o aproximadamente 103 S/cm. Los polímeros también pueden presentar un intervalo de conductancia específica gruesa entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, entre aproximadamente 10-5 S/cm y aproximadamente 10-4 S/cm, o aproximadamente 10-5 S/cm y aproximadamente 1000 S/cm, o aproximadamente 10-5 S/cm y aproximadamente 10-2 S/cm, etcétera)
El polímero conductor puede ser lineal o ramificado, y tiene un peso molecular que oscila desde aproximadamente 44 hasta aproximadamente 18.500 Daltons. En algunas modalidades, el peso molecular es mayor que aproximadamente 50 Daltons, o aproximadamente 100 Daltons, o aproximadamente 200 Daltons, o aproximadamente 500 Daltons, o aproximadamente 1.000 Daltons, o aproximadamente 1.500 Daltons, o aproximadamente 2.000 Daltons, o aproximadamente 3.000 Daltons, o aproximadamente 4.000 Daltons, o aproximadamente 5.000 Daltons, o aproximadamente 7.000 Daltons, o aproximadamente 9.000 Daltons, o aproximadamente 10.000 Daltons, o aproximadamente 12.000 Daltons, o aproximadamente 14.000 Daltons, o aproximadamente 16.000 Daltons. En otras modalidades, el peso molecular es menor que aproximadamente 200 Daltons, o aproximadamente 500 Daltons, o aproximadamente 1.000 Daltons, o aproximadamente 1.500 Daltons, o aproximadamente 2.000 Daltons, o aproximadamente 3.000 Daltons, o aproximadamente 4.000 Daltons, o aproximadamente 5.000 Daltons, o aproximadamente 7.000 Daltons, o aproximadamente 9.000 Daltons, o aproximadamente 10.000 Daltons, o aproximadamente 12.000 Daltons, o aproximadamente 14.000 Daltons, o aproximadamente 16.000 Daltons, o aproximadamente 18.500 Daltons. En otras modalidades más, el peso molecular puede ser un intervalo entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, entre aproximadamente 200 Daltons y aproximadamente 7.000 Daltons, o entre aproximadamente 50 Daltons y aproximadamente 10.000 Daltons, etcétera).
El componente biocompatible es el quitosano.
El componente biocompatible puede tener un peso molecular que oscila desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 200.000 Daltons. En algunas modalidades, el peso molecular es mayor que aproximadamente 100 Daltons, o aproximadamente 2.000 Daltons, o aproximadamente 5.000 Daltons, o aproximadamente 10.000 Daltons, o aproximadamente 15.000 Daltons, o aproximadamente 20.000 Daltons, o aproximadamente 30.000 Daltons, o aproximadamente 40.000 Daltons, o aproximadamente 50.000 Daltons, o aproximadamente 70.000 Daltons, o aproximadamente 90.000 Daltons, o aproximadamente 100.000 Daltons, o aproximadamente 120.000 Daltons, o aproximadamente 140.000 Daltons, o aproximadamente 160.000 Daltons. En otras modalidades, el peso molecular es menor que aproximadamente 2.000 Daltons, o aproximadamente 5.000 Daltons, o aproximadamente 10.000 Daltons, o aproximadamente 15.000 Daltons, o aproximadamente 20.000 Daltons, o aproximadamente 30.000 Daltons, o aproximadamente 40.000 Daltons, o aproximadamente 50.000 Daltons, o aproximadamente 70.000 Daltons, o aproximadamente 90.000 Daltons, o aproximadamente 100.000 Daltons, o aproximadamente 120.000 Daltons, o aproximadamente 140.000 Daltons, o aproximadamente 160.000 Daltons, o aproximadamente 180.000 Daltons, o aproximadamente 200.000 Daltons. En otras modalidades más, el peso molecular puede ser un intervalo entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, entre aproximadamente 2.000 Daltons y aproximadamente 70.000 Daltons, o entre aproximadamente 20.000 Daltons y aproximadamente 100.000 Daltons, etcétera).
En una modalidad, el componente biocompatible es el quitosano que tiene un peso molecular entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 200.000 Daltons. En otra modalidad, el componente biocompatible es gelatina que tiene un peso molecular entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 300.000 Daltons.
El polímero conductor y el componente biocompatible se combinan para formar un biomaterial conductor de la electricidad. La relación molar del polímero conductor y el componente biocompatible en el biomaterial puede oscilar de 1000:1 a 1:1000, respectivamente. En algunas modalidades, la relación molar del polímero conductor y el componente biocompatible puede ser mayor que aproximadamente 1:3, o aproximadamente 1:2, o aproximadamente 1:1, o aproximadamente 2:1, o aproximadamente 3:1, o aproximadamente 5:1, o aproximadamente 10:1, o aproximadamente 25:1, o aproximadamente 50:1, o aproximadamente 100:1, o aproximadamente 150:1, o aproximadamente 200:1, o aproximadamente 250:1, o aproximadamente 300:1 o aproximadamente 350:1 o aproximadamente 400:1, o aproximadamente 500:1. En otras modalidades, la relación molar del polímero conductor y el componente biocompatible puede ser menor que aproximadamente 1:2, o aproximadamente 1:1, o aproximadamente 2:1, o aproximadamente 3:1, o aproximadamente 5:1, o aproximadamente 10:1, o aproximadamente 25:1, o aproximadamente 50:1, o aproximadamente 100:1, o aproximadamente 150:1, o aproximadamente 200:1, o aproximadamente 250:1, o aproximadamente 300:1 o aproximadamente 350:1 o aproximadamente 400:1, o aproximadamente 500:1, o aproximadamente 1.000:1. En otras modalidades más, la relación molar del polímero conductor y el componente biocompatible puede estar en un intervalo entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, entre 1:1 a 1:350, o entre 1:3 a 1:150, o entre 3:1 y 300:1, etcétera). En una modalidad, la relación es 2,1:1 a 1.000:1.
En algunas modalidades, el peso molecular del biomaterial puede oscilar de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 1.000.000 de Daltons. En algunas modalidades, el peso molecular del biomaterial es mayor que aproximadamente 1.000 Daltons, o aproximadamente 2.000 Daltons, o aproximadamente 5.000 Daltons, o aproximadamente 10.000 Daltons, o aproximadamente 20.000 Daltons, o aproximadamente 50.000 Daltons, o aproximadamente 100.000 Daltons, o aproximadamente 150.000 Daltons, o aproximadamente 200.000 Daltons, o aproximadamente 300.000 Daltons, o aproximadamente 400.000 Daltons, o aproximadamente 500.000 Daltons, o aproximadamente 600.000 Daltons, o aproximadamente 700.000 Daltons, o aproximadamente 800.000 Daltons. En otras modalidades, el peso molecular del biomaterial es menor que aproximadamente 2.000 Daltons, o aproximadamente 5.000 Daltons, o aproximadamente 10.000 Daltons, o aproximadamente 20.000 Daltons, o aproximadamente 50.000 Daltons, o aproximadamente 100.000 Daltons, o aproximadamente 150.000 Daltons, o aproximadamente 200.000 Daltons, o aproximadamente 300.000 Daltons, o aproximadamente 400.000 Daltons, o aproximadamente 500.000 Daltons, o aproximadamente 600.000 Daltons, o aproximadamente 700.000 Daltons, o aproximadamente 800.000 Daltons, o aproximadamente 1.000.000 Daltons. En otras modalidades más, el peso molecular del biomaterial puede ser un intervalo entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, entre aproximadamente 5.000 Daltons y aproximadamente 800.000 Daltons, o entre aproximadamente 20.000 Daltons y aproximadamente 100.000 Daltons, etcétera).
En una modalidad, el biomaterial tiene un peso molecular de aproximadamente 350.000 Daltons (es decir, que comprende al quitosano que tiene un peso molecular de aproximadamente 50.000 Daltons y a la gelatina que tiene un peso molecular de aproximadamente 300.000 Daltons).
La conductividad del biomaterial se atribuye principalmente a la presencia del polímero conductor. En una modalidad, la conductividad del biomaterial es mayor o igual que aproximadamente 10-5 S/cm. En algunas modalidades, la conductividad del biomaterial es mayor o igual que aproximadamente 10-4 S/cm, o aproximadamente 10-3 S/cm, o aproximadamente 10-2 S/cm, o aproximadamente 1 S/cm, o aproximadamente 10 S/cm. En otras modalidades, la conductividad del biomaterial es menor que o igual a aproximadamente 10-5 S/cm, o aproximadamente 10-4 S/cm, o aproximadamente 10-3 S/cm, o aproximadamente 10-2 S/cm, o aproximadamente 1 S/cm, o aproximadamente 10 S/cm. En una modalidad, el biomaterial conductor, el polímero y/o el hidrogel pueden transportar el potencial eléctrico de un impulso cardíaco a aproximadamente 100 mV. El voltaje de repolarización del tejido es de aproximadamente 40 mV. En particular, estos materiales son capaces de transportar el potencial eléctrico de un impulso cardíaco de aproximadamente 40 mV o más. En modalidades particulares, los materiales pueden transportar el potencial eléctrico de un impulso cardíaco de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 mV, o aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mV, o aproximadamente 50 a aproximadamente 150 mV, o aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mV, o cualquier combinación de estos valores (por ejemplo, aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mV, etcétera).
De manera similar, en algunas modalidades, los biomateriales conductores pueden tener resistividades (o resistividades de volumen) mayores de aproximadamente 0,06 ohm centímetro (Qcm), o aproximadamente 0,1 Qcm, o aproximadamente 0,6 Qcm, o aproximadamente 1 Qcm, o aproximadamente 10 Qcm, o aproximadamente 100 Qcm, o aproximadamente 1.000 Qcm, o aproximadamente 104 Qcm, o aproximadamente 105 Qcm, o aproximadamente 2 x 105 Qcm. En otras modalidades, los biomateriales conductores pueden tener resistividades menores de aproximadamente 0,1 Qcm, o aproximadamente 0,6 Qcm, o aproximadamente 1 Qcm, o aproximadamente 10 Qcm, o aproximadamente 100 Qcm, o aproximadamente 1.000 Qcm, o aproximadamente 104 Qcm, o aproximadamente 105 Qcm, o aproximadamente 2 x 105 Qcm. En otras modalidades más, los biomateriales conductores pueden tener resistividades en un intervalo entre cualquiera de estos valores (por ejemplo, entre aproximadamente 0,6 Qcm y aproximadamente 100 Qcm, o entre aproximadamente 0,0625 y aproximadamente 2 x 105 Qcm, o entre aproximadamente 0,6 a aproximadamente 2 x 103 Qcm, etcétera). La resistividad (o resistividad de volumen) se define como igual a: Resistencia (n) = distancia/Área (cm2) x Espesor (cm). En una modalidad, la resistividad está entre aproximadamente 50 y aproximadamente 20.000 Qcm.
El hidrogel contiene un agente de reticulación usado para reticular los hidrogeles presentes y para ayudar en la formación de hidrogel. El agente de reticulación puede ser un agente de reticulación conocido y contener grupos electrofílicos, grupos nucleofílicos o ambos. El agente de reticulación puede ser un producto natural o un producto sintético. Los ejemplos de agentes de reticulación multifuncionales que pueden usarse incluyen, por ejemplo, gluteraldehído, metilen-bis-acrilamida, diacrilato de dietilenglicol, diacrilato de etilenglicol, bis-metacrilato de trietilenglicol, bis-metacrilato de etilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol, bisacrilamida, bis-acrilato de trietilenglicol, 3,3'-etiliden-bis (N-vinil-2-pirrolidona), trimetacrilato de trimetilolpropato, trimetacrilato de glicerol, dimetacrilato de polietilenglicol y otros ésteres de poliacrilato y polimetacrilato. En una modalidad, el agente de reticulación es la genipina o ácido tánico. Como se usa en la presente descripción, el término "genipina" se refiere a un compuesto reconocido como genipina como un compuesto químico o un equivalente de genipina como un compuesto químico por un experto en la técnica. El término "genipina" está destinado a cubrir derivados, análogos, estereoisómeros y mezclas de los mismos. El compuesto de genipina puede derivarse de fuentes naturales o fabricarse sintéticamente.
La cantidad de agente de reticulación puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 % en peso. En particular, la cantidad puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5 % en peso, o aproximadamente 0,01 y aproximadamente 3 %, o cualquier combinación de los mismos. El reticulante se puede adicionar al material justo antes de la introducción (por ejemplo, 1-10 minutos antes de la introducción). En algunas modalidades, el biomaterial tarda de 1 a 10 minutos en gelificarse. Durante el tiempo de gelificación, puede introducirse el biomaterial.
En otra modalidad, la presente divulgación se refiere a un material biocompatible como se define en la reivindicación 2. La afección cardíaca puede incluir infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, bloqueo auriculoventricular, arritmia y una anomalía de la conducción.
Sin ánimo de compromiso, se cree que el biomaterial conductor de la electricidad puede promover la remodelación beneficiosa del área de la zona fronteriza después de un infarto (es decir, un método de remodelación). Los biomateriales pueden prevenir la expansión del tejido fibrótico, la dilatación de la cámara cardíaca e inducir la formación de vasos sanguíneos (es decir, un método para evitar la expansión y/o la dilatación, o inducir la formación). Todos estos cambios pueden beneficiar la función cardíaca y prevenir la insuficiencia cardíaca. El biomaterial conductor también puede mejorar las velocidades de conducción a través de los tejidos fibróticos mediante la reducción del umbral para la propagación del potencial de acción cardíaca (es decir, un método para mejorar las velocidades). Por ejemplo, el material conductor se puede introducir en el tejido fibrótico de la región lesionada. El material disminuirá la resistencia del tejido fibrótico y aumentará la corriente a través del tejido. El biomaterial conductor de la electricidad puede restaurar o mejorar la propagación del impulso eléctrico a través de la región de la cicatriz del miocardio y resolver las barreras "pasivas" a la conducción eléctrica auriculoventricular (es decir, un método para restaurar o mejorar la propagación). Finalmente, el biomaterial conductor (por ejemplo, hidrogel) puede, además, mejorar el rendimiento de los dispositivos de marcapasos implantables y, en última instancia, puede servir como una alternativa a la ablación cardíaca para el tratamiento de algunas arritmias cardíacas (es decir, un método para mejorar el rendimiento de un marcapasos). El biomaterial conductor puede cambiar la resistencia fibrótica, lo que mejorará el rendimiento de la función del estimulador.
El biomaterial biocompatible puede introducirse mediante un método conocido de tratamiento de tejidos y órganos biológicos con un hidrogel y materiales similares. En una modalidad, el material puede inyectarse en o sobre el corazón. Los biomateriales conductores también pueden formarse en láminas u otros artículos, que pueden usarse sobre el tejido lesionado. Por ejemplo, el biomaterial conductor se puede generar como injerto. Se puede eliminar el exceso de tejido fibrótico y se puede colocar el injerto del biomaterial conductor y reparar el área del defecto.
En una modalidad, la cantidad de biomaterial introducido en el tejido u órgano puede depender de un número de factores, tales como la composición del biomaterial, la ubicación y la condición del tejido u órgano, el tamaño del tejido u órgano y/o el tamaño del área dañada a tratar. En una modalidad, el volumen de biomaterial puede oscilar desde aproximadamente 1 pL hasta aproximadamente 10 mL, o aproximadamente 2 pL a aproximadamente 5 mL, o aproximadamente 5 pL a aproximadamente 3 mL, o aproximadamente 10 pL a aproximadamente 2 mL, o aproximadamente 50 pL a aproximadamente 1 mL, o aproximadamente 100 pL a aproximadamente 500 pL, o cualquier combinación de estos valores (por ejemplo, aproximadamente 1 mL a aproximadamente 2 mL, etcétera)
Cuando una cantidad, concentración, u otro valor o parámetro se da como un intervalo, intervalo preferente o una lista de valores superiores preferidos y valores inferiores preferidos, debe entenderse que revela específicamente todos los intervalos formados a partir de cualquier par de cualquier límite de intervalo superior o valor preferido y cualquier límite de intervalo inferior o valor preferido, independientemente de si los intervalos se describen por separado. Cuando se enumera aquí un intervalo de valores numéricos, a menos que se indique de otra manera, el intervalo tiene la intención de incluir los puntos finales del mismo, y todos los enteros y fracciones dentro del intervalo. No se pretende que el alcance de la invención se limite a los valores específicos mencionados cuando se define un intervalo.
La presente invención se define además en los siguientes Ejemplos. Debe entenderse que estos Ejemplos, aunque indican modalidades preferidos de la invención, se dan solo a modo de ilustración.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se basan en el uso de modelos de MI de fase temprana y tardía tanto de ratón como de rata. También se ha desarrollado un modelo de bloqueo AV con preparaciones de corazón de rata in vivo y ex vivo. Estos ejemplos también se basan y pueden usarse con una serie de hidrogeles de biomateriales inyectables que pueden actuar como portadores de células y citocinas, y ayudar a retener células, aumentar su supervivencia y respaldar la liberación programada de citocinas y factores de crecimiento. Estos biomateriales inyectables son fáciles de manipular y pueden modificarse químicamente con una variedad de moléculas que incluyen fragmentos de péptidos, proteínas y anticuerpos. También son biocompatibles, y sus productos de degradación son seguros para su uso in vivo.
Los ejemplos presentados aquí y en las Figuras demuestran las propiedades intrínsecas biocompatibles y conductoras de los hidrogeles de la presente descripción.
Ejemplo 1 - Síntesis de un hidrogel de PPy-quitosano
Se prepara un biomaterial biocompatible y conductor mediante el injerto del pirrol sobre el quitosano. Las Figuras 1 y 2A ilustran el procedimiento de injerto que se ha establecido. En general, el quitosano se disuelve en agua y en ácido acético. Posteriormente, se adiciona el monómero de pirrol a la solución de quitosano en presencia de cloruro de hierro (III). El pirrol se polimeriza en polipirrol y forma cadenas laterales en la cadena principal de quitosano. Al final de la reacción, las muestras se dializan para filtrar los monómeros de pirrol no unidos.
El quitosano, un polisacárido lineal, se selecciona en la forma de un hidrogel con propiedades mecánicas adecuadas y compatibles con células para estudios in vitro e in vivo. El pirrol se reticula a quitosano mediante el uso de cloruro férrico como catalizador para producir una solución de copolímero. Se producen tres concentraciones diferentes, la más alta es 284 mg de pirrol/gramo de quitosano. La Figura 2B ilustra la naturaleza homogénea del hidrogel PPy-quitosano.
Preparación de quitosano-polipirrol (Ch-PPy o PPy-Ch): se disuelven 0,200 g de quitosano en 10 mL de agua que contiene 100 pL de ácido acético (glacial). La solución se mezcla con una barra de agitación en una placa de agitación. Se añaden 60 pL de pirrol a la solución de quitosano para proporcionar una concentración de Ch-PPy de 284 mg de pirrol/g de quitosano (muestra A). Para una concentración de Ch-PPy de 28,4 mg de pirrol/g de quitosano (Muestra B) o una concentración de Ch-PPy de 2,84 mg de pirrol/g de quitosano (Muestra C), agregue 6 pL de Py a 10 mL de Ch o 0,6 pL de Py a 10 mL de Ch, respectivamente. La solución se mezcla bien. Se disuelven 0,180 g de FeCh para la muestra A (0,0180 g de FeCh para la muestra B o 0,0018 g de FeCh para la Muestra C) en 0,5 ml de agua dd. La solución de FeCl3 se añade por goteo en la solución de Ch-PPy mientras se agita. La solución luego se agita bien, para permitir que los monómeros de pirrol se polimericen en polipirrol que forma cadenas laterales en la cadena principal de quitosano. El intervalo de peso molecular de los diferentes materiales hechos de Ch-PPy está entre aproximadamente 50.000 y aproximadamente 200.000 Daltons.
El quitosano-polipirrol forma un gel en presencia de un agente de reticulación, tal como el gluteraldehído. La gelificación se logra mediante la neutralización del pH y mediante el uso de gluteraldehído como reticulante. (Ver Figura 2C). En algunos casos, antes de la reticulación (o reticulación completa), el PPy-quitosano se puede moldear en las formas deseadas. Estas formas pueden usarse como material inyectable antes de que se produzca una reticulación completa. Se prueban tres muestras diferentes de PPy-Ch y se demuestra que forman geles en presencia de soluciones de gluteraldehído. La Figura 3 muestra los resultados de la prueba de gelificación.
Ejemplo 2 - Fijación celular y proliferación
Se realiza un estudio de biocompatibilidad para evaluar si las células de mamíferos pueden crecer en el gel de Ch-PPy. Si el biomaterial es biocompatible y no tóxico, apoyará el crecimiento de las células de mamíferos. Las placas de cultivo celular se revisten con gel de Ch-PPy. Se siembran las células del músculo liso (SMC) cultivadas en las placas recubiertas con biomaterial y se cultivan durante 1, 3 y 7 días. En cada día, se toman imágenes de las células cultivadas por microscopía. La Figura 4 muestra las imágenes tomadas en estos puntos de tiempo mediante el uso de un aumento bajo. La Figura 5 muestra estas imágenes con un aumento mayor. Se calcula el área cubierta con células. La Figura 6 muestra el porcentaje de confluencia de las células cultivadas en Ch-PPy, en quitosano (un biomaterial establecido) y en una placa de cultivo celular normal. La Figura 7 muestra el crecimiento celular en estas placas mediante el uso de tinción celular.
Ejemplo 3 - Ensayo de degradación in vivo
Se realiza un estudio in vivo para evaluar la degradación in vivo de los hidrogeles de Ch-PPy. Se inyectan vía subcutánea las soluciones de Ch-PPy (100 pL) o de solo quitosano (100 pL) en ratas. El Ch-PPy inyectado y el quitosano gelifican inmediatamente y forman nódulos subcutáneos. Los diámetros de los nódulos resultantes se miden inmediatamente (día 0) y 2, 4, 8 y 21 semanas después de la inyección. La Figura 8 muestra los nódulos gelificados el día 0. Los tamaños de los nódulos son similares entre los grupos al día 0. Los nódulos todavía pueden observarse a las 12 semanas (ver Figura 9). A las 12 semanas, el quitosano se degrada (disuelve) más rápido que el Ch-PPy (~ 39 % más rápido). A las 21 semanas, los tamaños de los nódulos disminuyen significativamente (ver Figura 10). El tamaño del nódulo de Ch-PPy disminuye más lentamente en comparación con el quitosano. El Ch-PPy retiene el 70 % de su tamaño original, mientras que el quitosano retiene solo el 39 % de su tamaño original. La biodegradación se resume en el gráfico que se muestra en la Figura 11. El quitosano se degrada significativamente más rápido que el Ch-PPy. A las 21 semanas después de la inyección, el quitosano ha perdido el 61 % de su tamaño original, mientras que el Ch-PPy solo pierde el 30 % de su tamaño original.
Los hidrogeles conductores de la presente descripción son biodegradables. La velocidad de degradación puede ajustarse según la composición de los componentes. En una modalidad, el hidrogel conductor se biodegrada entre aproximadamente 1 semana y aproximadamente 12 semanas. En particular, el hidrogel conductor se biodegrada entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 10 semanas, o entre aproximadamente 3 semanas y aproximadamente 9 semanas, o aproximadamente 4 semanas y aproximadamente 8 semanas, o aproximadamente 5 semanas y aproximadamente 7 semanas, o cualquier combinación de las mismas (por ejemplo, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 12 semanas).
Ejemplo 4 - Conductividad
Se investiga la función electrofisiológica del biomaterial conductor. La conductividad de Ch-PPY se cuantifica en forma de gel. Se usa una sonda en 2 puntos para medir la conductividad como se muestra en la Figura 12. Se aplica una diferencia de voltaje entre dos sondas colocadas aproximadamente a 7 mm de distancia, y en una muestra de biomaterial de 4 mm de espesor, dando una salida de corriente medida en amperios. Se grafica la corriente contra el intervalo de voltaje para comparar la conductividad.
Se prueban tres concentraciones del biomaterial de Ch-PPY para determinar su conductividad. Se usan como controles gelatina (un material extracelular) y el quitosano. Los resultados se presentan en la Figura 13. La gelatina tiene muy baja actividad conductora. En comparación, el quitosano es aproximadamente 7 veces más conductor. La concentración más alta del material de Ch-PPY es más conductora que la concentración más baja de Ch-PPY, así como que el control de quitosano. Además, la concentración más baja de Ch-PPY no es más conductora que el quitosano, lo que sugiere que puede haber un umbral de concentración de PPY que hace que el biomaterial sea conductor.
En algunas modalidades, la concentración de Ch-PPy es mayor que aproximadamente 2,84 mg de pirrol/gramo de quitosano. En otras modalidades, la concentración de Ch-PPy es mayor o igual que aproximadamente 250 mg de pirrol/gramo de quitosano. Más particularmente, la concentración de Ch-PPy es mayor o igual a aproximadamente 300 mg de pirrol/gramo de quitosano, o aproximadamente 400 mg de pirrol/gramo de quitosano, o aproximadamente 500 mg de pirrol/gramo de quitosano, o aproximadamente 1.000 mg de pirrol/gramo de quitosano, o aproximadamente 2.000 mg de pirrol/gramo de quitosano.
Las propiedades eléctricas de PPy-quitosano se caracterizan además mediante el uso de una cubeta de 1 cm cúbico hecha a la medida con lados de cobre para Espectroscopía de Impedancia Electroquímica (EIS) y registros de voltamperometría cíclica. La Figura 14A muestra la cubeta hecha a medida producida para cada medición. La Figura 14B muestra voltamogramas para cuatro grupos probados (control de quitosano; 0,23 % de PPy-quitosano (2,84 mg de pirrol/gramo de quitosano); 2,3 % de PPy-quitosano (28,4 mg/g) y 23 % de PPy-quitosano (284 mg/g). Estas pruebas demuestran que el PPy-quitosano posee propiedades de histéresis (por ejemplo, propiedades conductoras no lineales). Las medidas de la EIS se muestran en la Figura 15C. Estas mediciones revelan que a medida que aumenta la composición de PPy, la impedancia disminuye, particularmente en los intervalos de frecuencia más bajos. La conductividad se evalúa directamente a partir de las placas de poliestireno con recubrimiento fino mediante el uso de un método de sonda en cuatro puntos (ver Figura 15D). Se usan dos juegos de electrodos de trabajo para medir la resistencia del material. La conductividad se deriva de estos resultados.
Ejemplo 5 - Función biológica del biomaterial conductor in vitro
La conductividad biológica de Ch-PPY se prueba mediante el uso de la contracción de los cardiomiocitos. Los cardiomiocitos de rata neonatal se aíslan y se siembran sobre el Ch-PPY estéril y las placas de control en blanco. Las células se cultivan durante 7 días para lograr monocapas confluentes con latidos. Se utilizan dos patrones diferentes de Ch-PPY para apoyar el crecimiento celular de los cardiomiocitos: la cobertura completa de la placa (Figura 16B) y un sitio puntual de Ch-PPY (Figura 16C). Para los patrones de sitio puntual, un círculo concéntrico del Ch-PPY que mide aproximadamente la mitad del diámetro de la placa en sí, se coloca en el medio de la placa y el resto de la placa se deja en blanco. El propósito del patrón es servir como un control importante. Con áreas recubiertas y no recubiertas en la misma placa, que reciben las mismas células, los mismos medios, la misma tinción y la misma incubación, se puede hacer una comparación más efectiva entre las células cultivadas en Ch-PPY y aquellas en condiciones de cultivo normales.
Las placas de Ch-PPY totalmente recubiertas muestran una contractilidad de cardiomiocitos y una conducción de Ch-PPY muy diferentes. Los impulsos cardíacos son más instantáneos y sincronizados a través de la placa, en lugar de seguir un camino u orientación. Parece como si todas las células estuvieran latiendo al mismo tiempo, sin demora en la transferencia de potenciales de acción. Esto sugiere que el Ch-PPY es funcional y puede conectar eléctricamente la monocapa en su totalidad. En la Figura 17 se muestran las micrografías de las placas de cardiomiocitos neonatales teñidos con DAPI y faloidina.
Ejemplo 6 - Experimento de estimulación de dos músculos
Otro experimento de prueba de concepto para la aplicación del polímero conductor se realiza con un experimento de estimulación de dos músculos. La Figura 18 (A y B) muestra un diagrama esquemático y una fotografía del experimento de estimulación de dos músculos. Una capa gruesa de gelatina de control o 23 % de PPy-gelatina se coloca para recubrir sobre la superficie de una placa de 60 mm. Se extraen dos músculos esqueléticos de tamaño similar de una pata trasera de rata y se fijaron inmediatamente en la placa. Los músculos están recortados para que tengan el mismo peso. Se estimula un músculo directamente mediante el uso de un estimulador programable y se prueba a varios voltajes. Se registran los potenciales de acción y las amplitudes de voltaje producidos por el otro músculo esquelético. El PPY-gelatina facilita la producción de potenciales de acción más grandes versus el control. Como se muestra en la Figura 18C, los hidrogeles conductores están disminuyendo la resistividad alrededor de los dos tejidos del músculo esquelético (* p<0,01; # p<0,05; n=5 experimentos/grupo).
Ejemplo 7 - Evaluación del biomaterial conductor en el modelo in vivo
Se realiza una primera serie de estudios in vivo para demostrar una mejora en la función cardíaca. Todos los procedimientos quirúrgicos son aprobados por el Comité de Cuidado Animal de la Red de Salud de la Universidad (Toronto, Canadá). En este estudio, se estudia la función ecocardiográfica de diferentes grupos de animales (n=4 o 6 animales) en múltiples puntos de tiempo previos a 8 semanas. El análisis del bucle de PV se usa para examinar los cambios dependientes de la carga e independientes de la carga en la función cardíaca y se realizarán estudios de mapeo óptico adicionales siempre que sea posible.
Como se muestra en la Figura 19A, una línea de tiempo representa los numerosos experimentos realizados en animales en varios puntos de tiempo a lo largo del estudio. Se prueban tres grupos con solución salina, quitosano solamente y Ch-PPy, respectivamente. Los puntos finales incluyen el registro de los ECG miocárdicos directos mediante el uso de un catéter octapolar; perfusión de Langendorff ex vivo de corazones de rata para facilitar el mapeo óptico mediante el uso del colorante anépsido di-4 sensible al voltaje; y la fijación y el procesamiento de tejidos para histología en un momento posterior. La Figura 19B es una inspección visual de Ch-PPy después de la inyección en el ápex y la zona fronteriza, 1 semana después de un MI. La figura 19C muestra la orientación para los registros por catéter octapolar.
Los ECG de superficie se registran mediante el uso de tres derivaciones a lo largo del experimento de 18 semanas. La Figura 20 muestra los resultados. En la Figura 20, los puntos de tiempo mostrados son la línea base (-2 semanas); 1 semana posterior al IM (-1 semana); y 8 y 16 semanas posterior a la inyección. Como se muestra en la Figura 20A, hay una diferencia en la frecuencia cardíaca entre los tres grupos. Como se muestra en la Figura 20B, hay una reducción significativa en el intervalo QRS para el grupo de PPy-Ch versus el control a las 8 y 16 semanas posterior a la inyección. Esto sugiere una conducción del ventrículo izquierdo aumentada. Como se muestra en las Figuras 20C y 20D, no hubo diferencia entre los grupos en términos de cinética de repolarización como se evidencia mediante el intervalo QT y el análisis QTc (* p<0,5; p<0,01; n=4 o 6 animales por grupo/punto de tiempo).
Los datos de mapeo óptico proporcionan evidencia de cambios en la velocidad de conducción en la pared libre del ventrículo izquierdo, particularmente en el área de la zona fronteriza. El análisis de los registros electrofisiológicos epicárdicos directos obtenidos en el punto de tiempo final respalda estos hallazgos. Finalmente, la evaluación histológica del tejido miocárdico al final del estudio se utiliza para cuantificar el tamaño/área de la cicatriz, así como la retención o degradación de los biomateriales inyectados. Además, se examina la expresión de proteínas conexinas en el área de la zona fronteriza e indica un cambio en la velocidad de conducción observada en los experimentos de mapeo óptico.
La mejora observada con el biomaterial conductor de la presente descripción parece probable debido al aumento de la conducción cardíaca y a la remodelación conductora beneficiosa. Esto se evidencia, en parte, mediante el aumento de la función cardíaca (% EF, % FAC y % FS) y por el acortamiento del intervalo QRS. Este importante parámetro electrofisiológico sugiere que la despolarización cardíaca, particularmente a través del ventrículo izquierdo, ocurre más rápidamente en los corazones inyectados con el Ch-PPy versus los controles de quitosano y los controles inyectados con solución salina. Con el tiempo, se mejora la función cardíaca global, mediante la reducción del umbral requerido para que la propagación eléctrica viaje pasivamente a través de la zona fronteriza y el área de la cicatriz en este modelo de IM a largo plazo.
Ejemplo 8 - Función biológica del biomaterial conductor in vivo
(1) Implantación de biomaterial conductivo para beneficiar la función cardíaca en un modelo de infarto de miocardio (IM) agudo y crónico
Nuevamente, todos los procedimientos quirúrgicos son aprobados por el Comité de Cuidado Animal de la Red de Salud de la Universidad (Toronto, Canadá). Se anestesian, se intuban y se perfunden ratas hembra Sprague-Dawley (225 -250 g) con isoflurano al 2 % mezclado con oxígeno. El tórax se abre mediante una toracotomía lateral izquierda, y se introduce una puntada única de sutura de Prolene 7-0 alrededor de la arteria coronaria descendente anterior izquierda y se ajusta. Luego se cierra el tórax y se permite que el animal se recupere durante 1 semana (aguda) o 2 meses (crónica). Se ha demostrado previamente que estos modelos de infarto agudo y crónico crean tamaños de infarto de aproximadamente el 35 % del ventrículo izquierdo (VI). Se muestran en la Figura 21 los diagramas esquemáticos de las líneas de tiempo de los experimentos agudos y crónicos.
(2) Inyección del biomaterial
Una semana (aguda) o 2 meses (crónica) después del IM, las ratas se asignan al azar en grupos control de, quitosano solamente, Ch-PPy o solución salina tamponada con fosfato (PBS) (n=6 - 11/grupo). Los animales Se anestesian, se intuban y se abre el tórax por toracotomía lateral izquierda. Se inyecta un volumen total de 100 pL en cada grupo en la región del VI peri-infartada de cada corazón, mediante el uso de una jeringa de tuberculina de 500 pL y una aguja de calibre 28. Luego se cierra el tórax y se permite que el animal se recupere durante 8 semanas (agudo) o 3 meses (crónico). Después de estos períodos de tiempo, las ratas se sacrifican con una sobredosis de isoflurano (5 %).
(3) Mediciones funcionales cardíacas
La función se evalúa mediante el uso de ecocardiografía inmediatamente antes del IM, inmediatamente antes de la inyección de biomaterial o solución salina, y a las 2, 4 y 8 semanas (aguda) o 1 y 3 meses (crónica) después de la inyección. La función cardíaca también se evalúa al final del estudio con un catéter de presión-volumen. Todos los datos se expresan como media /- desviación estándar. La prueba t de Student y el análisis de varianza de una o dos vías (ANOVA) seguido de la prueba post hoc de Bonferroni se usan para la estimación de los parámetros y la prueba de hipótesis, con p<0,05 considerado estadísticamente significativo.
Función cardíaca - Ecocardiografía para el estudio agudo
La ligadura de la arteria coronaria de los corazones de las ratas resulta en una dilatación significativa del VI y una disfunción ventricular progresiva, según lo evaluado por la ecocardiografía (ver Figura 22). Todos los parámetros ecocardiográficos fueron prácticamente indistinguibles entre los animales en el momento de la inyección de biomaterial (Semana 0; Ver Figuras 22A-D) debido a la preselección de animales con tamaños de infarto similares. Cuatro semanas después de la inyección, la fracción de acortamiento y el cambio de la fracción de área en el grupo de solución salina han disminuido más que en los grupos de quitosano y de Ch-PPY (ver Figuras 22A-B). A las 8 semanas, el efecto protector de la inyección de Ch-PPY se refleja en la preservación significativa de la fracción de acortamiento y el cambio de área fraccional en comparación con los grupos de solución salina y de quitosano (ver Figuras 22A-B). La dimensión sistólica interna del ventrículo izquierdo (LVID) y el área sistólica final (LVESA) en el grupo de solución salina aumentaron alrededor de la semana 2 y continuaron esta tendencia hasta la semana 8 (ver Figuras 22C-D). En contraste, el efecto de estabilización estructural del quitosano y de Ch-PPY da como resultado dimensiones y áreas sistólicas más pequeñas. A las 8 semanas después de la inyección, el grupo de Ch-PPY demuestra el mayor efecto protector, posiblemente debido a un aumento de la conductividad eléctrica (p<0,05 vs. grupo de quitosano). LVID y LVESA en el grupo de quitosano son significativamente más pequeños en comparación con el grupo de solución salina, y el grupo de Ch-PPy tiene la dimensión y área más pequeñas.
Además, se observa en la Figura 22 que la fracción de acortamiento (FS) y el cambio de la fracción de área (FAC) disminuyen dramáticamente en todos los grupos desde la ligadura (Semana -1) hasta la inyección del biomaterial (Semana 0) y continúan la disminución en los grupos de solución salina y de biomaterial. La dimensión sistólica interna del ventrículo izquierdo (LVID) y el área sistólica final (LVESA) aumentan dramáticamente en todos los grupos desde la ligadura (Semana -1) hasta la inyección de polímeros (Semana 0), y esta tendencia continúa en los grupos de solución salina y de quitosano.
Función cardíaca: catéter de presión-volumen para el estudio agudo
Los volúmenes ventriculares y la función cardíaca se evalúan en condiciones dependientes de la carga (Figura 23) e independientes de la carga (Figura 24). En comparación con la solución salina, la fracción de eyección mejorada de quitosano (EF), Dp/dt max, Dp/dt min y Tau (índices dependientes de la carga), así como la elastancia sistólica final (ESPVR) y el trabajo latido reclutable por precarga (PRSW) (índices de carga independiente). El Ch-PPY mejora aún más EF, Dp/dt max, Dp/dt min, Tau, ESpVR y PRSW (** p <0,01 vs. solución salina, #p <0,05 vs. quitosano). El volumen sistólico final fue el más pequeño en el grupo de Ch-PPY, seguido del grupo de quitosano. Todos los tratamientos con polímeros reducen los volúmenes sistólicos finales en relación con la solución salina (** p <0,01 para todos los grupos).
Como se muestra en la Figura 23, las relaciones de P-V del ventrículo izquierdo (VI) se miden a las 8 semanas después de la inyección de solución salina, quitosano y Ch-PPy (AD) posterior al IM. En comparación con el grupo de solución salina, las medidas dependientes de la carga de la fracción de eyección (A), Dp/dt max (B), Dp/dt min (C) y Tau W (D) mejoran significativamente, y el volumen sistólico final del VI (E) es menor (** p<0,01) en el quitosano en comparación con el grupo de solución salina. Es importante destacar que el Ch-PPy demuestra los mayores de efectos protectores (# p<0,05 vs. quitosano) para todas las mediciones.
Como se muestra en la Figura 24 (A-C), las series representativas de bucles de P-V obtenidos durante la oclusión de la vena cava a las 8 semanas después de la inyección de solución salina (A), quitosano (B) o Ch-PPy (C) posterior al IM. En la Figura 24 (D, E), las medidas independientes de la carga de la relación presión sistólica final-volumen (ESPVR, D) y el trabajo latido reclutable por precarga (PRSW, E) mejoraron significativamente (p<0,01) en el grupo de quitosano en comparación con el grupo de solución salina. Es importante destacar que el Ch-PPy demuestra el mayor efecto protector (p<0,05 y 0,01 vs. quitosano, respectivamente).
Función cardíaca - Ecocardiografía para el estudio crónico
La ligadura de la arteria coronaria de los corazones de las ratas resulta en una dilatación significativa del VI y una disfunción ventricular progresiva, según lo evaluado por la ecocardiografía. (Ver Figura 25). Todos los parámetros ecocardiográficos son prácticamente indistinguibles virtualmente entre los animales al momento de la inyección del biomaterial (2 meses después del IM; ver Figura 25A-D) debido a la preselección de los animales con tamaños de infarto similares. A los 3 meses después de la inyección del biomaterial (5 meses después del IM), el efecto protector de la inyección de Ch-PPY se refleja en la preservación significativa de la fracción de acortamiento en comparación con los grupos de solución salina y de quitosano (ver Figura 25A). Las dimensiones diastólica y sistólica interna del ventrículo izquierdo (LVID y LVIDd) en los grupos de solución salina y de quitosano aumentan en el mes 1 y continúan esta tendencia hasta 3 meses después de la inyección del biomaterial (ver Figuras 25B-C). En contraste, el efecto de Ch-PPY resulta en dimensiones sistólicas y diastólicas más pequeñas y demuestran un mayor efecto protector en comparación con la solución salina y el quitosano 3 meses después de la inyección, posiblemente debido al aumento de la conductividad eléctrica (p <0,05 vs. quitosano y p <0,01 vs solución salina). Además, las pruebas de ecocardiografía Doppler en serie sugieren que las propiedades diastólicas mejoran en las ratas tratadas con Ch-PPY. Durante un seguimiento de 3 meses, los animales tratados con solución salina y quitosano desarrollan un patrón restrictivo de llenado del VI presentado por un aumento de la relación E/A (Ver Figura 25D, p <0.01). En contraste, la función diastólica mejora en los corazones tratados con Ch-PPY a los 1 y 3 meses después de la inyección del biomaterial (Ver Figura 25D, p <0,01).
Como se muestra en la Figura 25 (A), la fracción de acortamiento (FS) disminuye drásticamente en todos los grupos desde la ligadura (Mes 0) hasta la inyección del biomaterial (Mes 2) y continúa disminuyendo en los grupos de solución salina y de quitosano. Como se muestra en la Figura 25 (B), la dimensión sistólica interna del ventrículo izquierdo (LVID) aumenta dramáticamente en todos los grupos desde la ligadura (Mes 0) hasta la inyección del biomaterial (Mes 2) y esta tendencia continúa en los grupos de solución salina y de quitosano. Como se muestra en la Figura 25 (C), la dimensión diastólica interna ventricular izquierda (LVIDd) aumenta dramáticamente en todos los grupos desde la ligadura (Mes 0) hasta la inyección del biomaterial (Mes 2) y esta tendencia continúa en todos los grupos. Sin embargo, a los 3 meses después de la inyección del biomaterial, la LVIDd en el grupo de Ch-PPy es significativamente menor en comparación con el grupo de solución salina (p<0,01). Como se muestra en la Figura 25 (D), las pruebas de ecocardiografía Doppler en serie sugieren que las propiedades diastólicas mejoran en ratas tratadas con Ch-PPy a los 1 y 3 meses después de la inyección.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un material biocompatible que comprende un polímero conductor y un componente biocompatible, en donde el polímero conductor es un polímero basado en polipirrol;
el componente biocompatible es el quitosano; y
el material comprende además un agente de reticulación y el polímero conductor y el componente biocompatible se conjugan químicamente para formar totalmente una matriz para formar el material que es un hidrogel homogéneo.
2. Un material biocompatible para usar en un método de tratamiento de una afección cardíaca, el método comprende
introducir dicho material biocompatible al corazón, en donde el material incluye un polímero conductor y un componente biocompatible, en donde
el polímero conductor es un polímero basado en polipirrol, el componente biocompatible es el quitosano, y el material comprende además un agente de reticulación y el polímero conductor y el componente biocompatible se conjugan químicamente para formar totalmente una matriz para formar material que es un hidrogel homogéneo.
3. El material biocompatible para el uso de conformidad con la reivindicación 2 en donde la afección cardíaca es el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca, el bloqueo auriculoventricular, la arritmia o una anormalidad de la conducción.
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