ES2775433T3 - Análogos de fumarato y sus usos en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria - Google Patents

Análogos de fumarato y sus usos en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria Download PDF

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Jiaxin Yu
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Abstract

Un compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)** en el que: o bien: Y1 es Xa e Y2 es hidrógeno, o: Y2 es Xa e Y1 es hidrógeno; en el que: Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo y heteroarilo; o Xa se selecciona de heterociclilo o heteroarilo, y está sustituido con X1, en el que X1 es alquilo C1-6 o un progrupo; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (A); o R1 es alquilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico, amino, acilo, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o R1 es: **(Ver fórmula)** en el que: X1b se selecciona de alquilo C1-6 y un progrupo; o R1 tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en el que: Rd y Rd' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6; o un compuesto de fórmula (B): **(Ver fórmula)** en el que: o bien: Y11 es -C(=O)-O-X1 e Y12 es hidrógeno, o: Y12 es -C(=O)-O-X1 e Y11 es hidrógeno; en el que: X1 es H, alquilo C1-6 o un progrupo; ...

Description

DESCRIPCIÓN
Análogos de fumarato y sus usos en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria
Introducción
El ácido fumárico es un producto intermedio del ciclo del ácido cítrico. El ácido fumárico es una fuente de energía intracelular en forma de trifosfato de adenosina (ATP), y se genera por oxidación de adenilsuccinato por la enzima succinato deshidrogenasa, que después se convierte en maleato por la enzima fumarasa. Los ésteres del ácido fumárico (FAE), tales como fumarato de dimetilo (DMF) se han usado en el tratamiento de la psoriasis y esclerosis múltiple. Después de la ingesta oral, el DMF se hidroliza rápidamente por las esterasas en su metabolito fumarato de monometilo (MMF).
La esclerosis múltiple (EM), también conocida como esclerosis diseminada o encefalomielitis diseminada, es una enfermedad inflamatoria en que los revestimientos aislantes de las células nerviosas en el cerebro y la médula espinal están dañados. Este daño altera la capacidad de partes del sistema nervioso de comunicarse. Las tres características principales de la EM son la formación de lesiones en el sistema nervioso central (también llamadas placas), inflamación y la destrucción de las vainas de mielina de las neuronas. La EM puede estar causada por destrucción de las vainas de mielina de las neuronas por el sistema inmunitario o una insuficiencia en las células productoras de mielina.
La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel recidivante/remitente mediada por el sistema inmunitario caracterizada por máculas rojas escamosas, pápulas y placas. Hay cinco tipos principales de psoriasis: en placas, en gotas, inversa, pustular y eritrodérmica. La psoriasis en placas es la forma más común y los síntomas típicos son máculas rojas y blancas escamosas en la capa superior de la piel. Se cree que la causa de la psoriasis es porque el sistema inmunitario confunde las células normales de la piel con un patógeno, y secreta señales químicas inflamatorias (citocinas) que provocan la sobreproducción de nuevas células de la piel.
Compendio de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000002_0001
en el que:
o bien: Y1 es Xa e Y2 es hidrógeno,
o: Y2 es Xa e Y1 es hidrógeno;
en el que:
Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo y heteroarilo; o
Xa se selecciona de heterociclilo o heteroarilo, y está sustituido con X1, en el que X1 es alquilo C1-6 o un progrupo; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (A); o
R1 es alquilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico, amino, acilo, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R1 es:
Figure imgf000002_0002
en el que:
X1b se selecciona de alquilo C1-6 y un progrupo; o
R1 tiene la fórmula:
Figure imgf000003_0001
en el que:
Rd y Rd' se seleccionan independientemente de H y alquilo Ci-6;
o un compuesto de fórmula (B):
Figure imgf000003_0002
en el que:
o bien: Y11 es -C(=O)-O-X1 e Y12 es hidrógeno,
o: Y12 es -C(=O)-O-X1 e Y11 es hidrógeno;
en el que:
X1 es H, alquilo C1-6 o un progrupo;
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (B); o
R1 es alquilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico, amino, acilo, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R1 es:
Figure imgf000003_0003
en el que:
X1b se selecciona de alquilo C1-6 y un progrupo;
y en el que:
el grupo conector es -(CH2)n-Zy-(CH2)m-, en el que:
n es un número entero de 1 a 6;
m es 0 o un número entero de 1 a 6;
y es 0 o 1; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-;
y en el que:
cada progrupo es:
un grupo funcional hidroxilo encubierto como un sulfonato, éster o carbonato;
un grupo funcional amino encubierto como una amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo; o un grupo carboxilo encubierto como un éster, éster silílico, tioéster, amida o hidrazida;
y adicionalmente X1 puede ser un progrupo de fórmula:
en el que:
L1 es alquilo Ci-6 o alquilo Ci-6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
X2 es opcional y se selecciona de O, N y S;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aminoacilo, carboxilo, éster carboxílico, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
R3 y R4 es cada uno independientemente opcional y se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heterociclilo o heteroarilo;
o un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000004_0001
o una de sus sales o estereoisómeros.
En una realización, el compuesto es de fórmula (Ia) o (Ib):
Figure imgf000004_0004
en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib);
o una de sus sales o estereoisómeros.
En una realización, Xa es heterociclilo o heteroarilo, y está sustituido con X1, en el que X1 es alquilo C1-6 o un progrupo.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb):
Figure imgf000004_0002
en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb); o una de sus sales o estereoisómeros.
En una realización, X1 es alquilo C1-6.
En una realización, X1 es un progrupo de fórmula:
Figure imgf000004_0003
en el que:
L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
X2 es opcional y se selecciona de O, N y S;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aminoacilo, carboxilo, éster carboxílico, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
R3 y R4 es cada uno independientemente opcional y se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heterociclilo o heteroarilo.
En una realización, X1 se selecciona de:
Figure imgf000005_0001
en el que:
L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; y
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -OR14, donde R14 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
En una realización, X1 se selecciona de:
Figure imgf000005_0002
en el que:
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo.
En una realización, el compuesto tiene una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000006_0001
en el que:
X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y un progrupo; y Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-.
En una realización, R1 es:
Figure imgf000006_0002
en el que X1b se selecciona de alquilo C1-6 y un progrupo.
En una realización, el compuesto tiene una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000006_0003
en el que X1 y X1b cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y un progrupo. En una realización, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000006_0004
En una realización, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000007_0001
En una realización, el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000007_0002
en el que X1 es un progrupo.
Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un segundo aspecto de la invención es un compuesto del primer aspecto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto;
preferiblemente en el que la enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria;
preferiblemente en el que la enfermedad o trastorno es psoriasis o esclerosis múltiple.
Descripción
La presente divulgación se refiere a compuestos que encuentran uso para el tratamiento de una diversidad de enfermedades y trastornos autoinmunitarios e inflamatorios. Realizaciones de la presente divulgación también se refieren a composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos, métodos de uso de estos compuestos en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, procesos para preparar estos compuestos e intermedios útiles en estos procesos.
Se proporcionan realizaciones de los compuestos a lo largo de toda la divulgación. Por ejemplo, dichos compuestos se representan por la siguiente fórmula (A):
Figure imgf000008_0001
en los que o bien:
Y1 es Xa e Y2 es hidrógeno, o Y2 es Xa e Y1 es hidrógeno;
en los que Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (A);
o una de sus sales o estereoisómeros.
En algunas realizaciones de fórmula (A), los compuestos se representan por la fórmula (Ia) o (Ib):
Figure imgf000008_0002
en los que
Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib);
o una de sus sales o estereoisómeros.
En algunas realizaciones, dichos compuestos se representan por la siguiente fórmula (Ia):
Figure imgf000008_0003
en los que
Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (Ia);
o una de sus sales o estereoisómeros.
En algunas realizaciones, dichos compuestos se representan por la fórmula (Ib):
Figure imgf000009_0001
en los que
Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (Ib);
o una de sus sales o estereoisómeros.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb):
Figure imgf000009_0002
en el que
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb); y
X1 es hidrógeno, alquilo C1-6 o un progrupo;
o una de sus sales o estereoisómeros.
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000009_0003
en el que
R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, donde R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIa); y
X1 es alquilo C1-6 o un progrupo;
o una de sus sales o estereoisómeros.
En algunas realizaciones, el compuesto es un dímero, donde R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib). En algunas realizaciones, el compuesto es un dímero, donde R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb).
En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula Ilb):
Figure imgf000010_0001
en el que
R1 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, donde R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIb); y
X1 es alquilo C1-6 o un progrupo;
o una de sus sales o estereoisómeros.
Realizaciones de la presente divulgación también incluyen una composición farmacéutica que incluye un compuesto como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria también se describe un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto, mediante administración de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto como se describe en la presente memoria suficiente para tratar la enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria. En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es psoriasis o esclerosis múltiple.
Descripción detallada
La presente divulgación se refiere a compuestos que encuentran uso para el tratamiento de una diversidad de enfermedades y trastornos autoinmunitarios e inflamatorios. Realizaciones de la presente divulgación también se refieren a composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos, métodos de uso de estos compuestos en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos, procesos para preparar estos compuestos e intermedios útiles en estos procesos.
Antes de describir adicionalmente la presente invención, debe entenderse que esta invención no está limitada a realizaciones particulares descritas, ya que estas pueden variar, por supuesto.
Debe apreciarse que, como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/o", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Se aprecia, además, que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir algún elemento opcional. Por tanto, se pretende que este enunciado sirva como precedente fundamental para el uso de terminología excluyente tal como "únicamente," "solamente" y similares en relación con la enumeración de los elementos de la reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta el décimo de la unidad del límite inferior, salvo que el contexto indique claramente otra cosa, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado, se contempla específicamente. El límite superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños, y también está incluidos dentro de la divulgación, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen intervalos que excluyen alguno o los dos límites incluidos en la divulgación.
Las publicaciones analizadas en la presente memoria se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente memoria debe interpretarse como admisión de que la presente invención no da derecho a antedatar dicha publicación en virtud de invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales que puede que tengan que confirmarse independientemente.
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que el habitualmente comprendido por un experto en la materia a la que pertenece la invención. Aunque también puede usarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, ahora se describen los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente memoria se citan para divulgar y describir los métodos y/o materiales en relación con las publicaciones que se citan.
Excepto que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan en general de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en diversas referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de toda la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, cuarta edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, pág. 360-361, 1084-1085; Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, cuarta edición, Nueva York: Longman, 1978.
La nomenclatura usada en la presente memoria para nombrar los presentes compuestos se ilustra en los ejemplos en la presente memoria. Esta nomenclatura se ha obtenido en general usando el programa informático disponible en el mercado AutoNom (MDL, San Leandro, CA.).
Términos
Los siguientes términos tienen los siguientes significados salvo que se indique otra cosa. Cualquier término no definido tiene su significado reconocido en la técnica.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-) y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se define en la presente memoria, en el que uno o más átomos de carbono en la cadena alquilo (excepto el átomo de carbono C1) se ha remplazado opcionalmente con un heteroátomo tal como -O-, -N-, -S-, -S(O)n- (donde n es de 0 a 2), -NR- (donde R es hidrógeno o alquilo) y que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo y -NRaRb, en el que R' y R'' pueden ser iguales o diferentes y se eligen de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos divalentes que tienen preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono que son de cadena lineal o ramificados, y que opcionalmente están interrumpidos con uno o más grupos seleccionados de -O-, -NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)NR10- y similares. Este término incluye, a modo de ejemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH2CH(CH3)-), (-C(CH3)2CH2CH2-), (-C(CH3)2CH2C(O)-), (-C(CH3)2CH2C(O)NH-), (-CH(CH3)CH2-) y similares.
"Alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 3 hidrógenos remplazados con sustituyentes como se describe para los carbonos en la definición de "sustituido" a continuación.
El término "alcano" se refiere a grupo alquilo y grupo alquileno, como se define en la presente memoria.
El término "alquilaminoalquilo", "alquilaminoalquenilo" y "alquilaminoalquinilo" se refiere a los grupos R'NHR''- donde R' es grupo alquilo como se define en la presente memoria y R'' es grupo alquileno, alquenileno o alquinileno como se define en la presente memoria.
El término "alcarilo" o "aralquilo" se refiere a los grupos -alquilenarilo y -alquilenarilo sustituido donde alquileno, alquileno sustituido y arilo se definen en la presente memoria.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en el que alquilo es como se define en la presente memoria. Alcoxi incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y similares. El término "alcoxi" también se refiere a los grupos alquenil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O- y alquinil-O-, donde alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquinilo son como se definen en la presente memoria.
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere a los grupos alquil-O- sustituido, alquenil-O- sustituido, cicloalquil-O-sustituido, cicloalquenil-O- sustituido y alquinil-O- sustituido donde alquilo sustituido, alquenilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido y alquinilo sustituido son como se definen en la presente memoria.
El término "alcoxiamino" se refiere al grupo -NH-alcoxi, en el que alcoxi se define en la presente memoria.
El término "haloalcoxi" se refiere a los grupos alquil-O- en los que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han sustituido con un grupo halo e incluyen, a modo de ejemplos, grupos tales como trifluorometoxi y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se describe anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo se han sustituido con un grupo halo. Ejemplos de dichos grupos incluyen, sin limitación, grupos fluoroalquilo, tales como trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo y similares.
El término "alquilalcoxi" se refiere a los grupos -alquilen-O-alquilo, alquilen-O-alquilo sustituido, alquilen sustituido-O-alquilo y alquilen sustituido-O-alquilo sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son como se definen en la presente memoria.
El término "alquiltioalcoxi" se refiere al grupo -alquilen-S-alquilo, alquilen-S-alquilo sustituido, alquilen sustituido-S-alquilo y alquilen sustituido-S-alquilo sustituido en los que alquilo, alquilo sustituido, alquileno y alquileno sustituido son como se definen en la presente memoria.
"Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de doble enlace. Este término incluye, a modo de ejemplo, bi-vinilo, alilo y but-3-en-1-ilo. Se incluyen dentro de este término los isómeros cis y trans o mezclas de estos isómeros.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se define en la presente memoria, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes lineales o ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de triple enlace. Ejemplos de dichos grupos alquinilo incluyen acetilenilo (-C=CH) y propargilo (-CH2CECH).
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se define en la presente memoria, que tiene de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
"Alquiniloxi" se refiere al grupo -O-alquinilo, en el que alquinilo es como se define en la presente memoria. Alquiniloxi incluye, a modo de ejemplo, etiniloxi, propiniloxi y similares.
"Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil sustituido-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquenil sustituido-C(O)-, alquinil-C(O)-, alquinil sustituido-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil sustituido-C(O)-, cicloalquenil-C(O)-, cicloalquenil sustituido-C(O)-, aril-C(O)-, aril sustituido-C(O)-, heteroaril-C(O)-, heteroaril sustituido-C(O)-, heterociclil-C(O)- y heterociclil sustituido-C(O)-, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en la presente memoria. Por ejemplo, acilo incluye el grupo "acetilo" CH3C(O)-
"Acilamino" se refiere a los grupos -NR20C(O)alquilo, -NR20C(O)alquilo sustituido, -NR20C(O)cicloalquilo, -NR20C(O)cicloalquilo sustituido, -NR20C(O)cicloalquenilo, -NR20C(O)cicloalquenilo sustituido, -NR20C(O)alquenilo, -NR20C(O)alquenilo sustituido, -NR20C(O)alquinilo, -NR20C(O)alquinilo sustituido, -NR20C(O)arilo, -NR20C(O)arilo sustituido, -NR20C(O)heteroarilo, -NR20C(O)heteroarilo sustituido, -NR20C(O)heterociclilo y -NR20C(O)heterociclilo sustituido, en los que R20 es hidrógeno o alquilo y en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en la presente memoria.
"Aminocarbonilo" o el término "aminoacilo" se refiere al grupo -C(O)NR21R22, en el que R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido y donde R21 y R22 opcionalmente se unen conjuntamente con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en la presente memoria.
"Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NR21C(O)NR22R23, donde R21, R22 y R23 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde dos grupos R se unen para formar un grupo heterociclilo.
El término "alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)OR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo son como se definen en la presente memoria.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil sustituido-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil sustituido-C(O)O-, aril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- y heterociclil-C(O)O-, en los que alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo son como se definen en la presente memoria.
"Aminosulfonilo" se refiere al grupo -SO2NR21R22, en el que R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido y donde R21 y R22 opcionalmente se unen conjuntamente con el nitrógeno unido a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido y alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en la presente memoria.
"Sulfonilamino" se refiere al grupo -NR21SO2 R22, en el que R21 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido, y donde R21 y R22 opcionalmente se unen conjuntamente con los átomos unidos a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido, y en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en la presente memoria.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 18 átomos de carbono que tiene un solo anillo (tal como está presente en un grupo fenilo) o un sistema cíclico que tiene múltiples anillos condensados (ejemplos de dichos sistemas cíclicos aromáticos incluyen naftilo, antrilo e indanilo) cuyos anillos condensados pueden ser aromáticos o no, con la condición de que el punto de adhesión sea a través de un átomo del anillo aromático. Este término incluye, a modo de ejemplo, fenilo y naftilo. Salvo que se restrinja de otro modo mediante la definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo opcionalmente pueden estar sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo y trihalometilo.
"Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, en el que arilo es como se define en la presente memoria incluyendo, a modo de ejemplo, fenoxi, naftoxi y similares, incluyendo grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se define en la presente memoria.
"Amino" se refiere al grupo -NH2.
La expresión "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo, con la condición de que al menos un R no sea hidrógeno.
El término "azido" se refiere al grupo -N3.
"Carboxilo", "carboxi" o "carboxilato" se refiere a -CO2H o sus sales.
"Éster carboxílico" o "carboxiéster" o los términos "carboxialquilo" o "carboxilalquilo" se refieren a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, -C(O)O-alquenilo, -C(O)O-alquenilo sustituido, -C(O)O-alquinilo, -C(O)O-alquinilo sustituido, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)O-cicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, -C(O)O-cicloalquenilo, -C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)O-heteroarilo sustituido, -C(O)O-heterociclilo y -C(O)O-heterociclilo sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en la presente memoria.
"(Éster carboxílico)ox¡" o "carbonato" se refiere a los grupos -O-C(O)O-alquilo, -O-C(O)O-alquilo sustituido, -O-C(O)O-alquenilo, -O-C(O)O-alquenilo sustituido, -O-C(O)O-alquinilo, -O-C(O)O-alquinilo sustituido, -O-C(O)O-arilo, -O-C(O)O-arilo sustituido, -O-C(O)O-cicloalquilo, -O-C(O)O-cicloalquilo sustituido, -O-C(O)O-cicloalquenilo, -O-C(O)O-cicloalquenilo sustituido, -O-C(O)O-heteroarilo, -O-C(O)O-heteroarilo sustituido, -O-C(O)O-heterociclilo y -O-C(O)O-heterociclilo sustituido, en los que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en la presente memoria.
"Ciano" o "nitrilo" se refiere al grupo -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen uno solo o múltiples anillos cíclicos, incluyendo sistemas cíclicos condensados, unidos por puente o espiro. Ejemplos de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, por ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructuras de múltiples anillos tales como adamantanilo y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos no aromáticos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen uno solo o múltiples anillos y que tienen al menos un doble enlace y preferiblemente de 1 a 2 dobles enlaces.
La expresión "cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo,-SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo.
"Cicloalquinilo" se refiere a grupos cicloalquilo no aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono que tienen uno solo o múltiples anillos y que tienen al menos un triple enlace.
"Cicloalcoxi" se refiere a -O-cicloalquilo.
"Cicloalqueniloxi" se refiere a -O-cicloalquenilo.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono, tal como de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (tales como piridinilo, imidazolilo o furilo) o múltiples anillos condensados en un sistema cíclico (por ejemplo, como en grupos tales como, indolizinilo, quinolinilo, benzofurano, bencimidazolilo o benzotienilo), en los que al menos un anillo dentro del sistema cíclico es aromático y al menos un anillo dentro del sistema cíclico es aromático, con la condición de que el punto de adhesión sea a través de un átomo de un anillo aromático. En determinadas realizaciones, el átomo o átomos de nitrógeno y/o azufre del anillo del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido (N^O ), sulfinilo o sulfonilo. Este término incluye, a modo de ejemplo, piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo y furanilo. Salvo que se restrinja de otro modo mediante la definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo opcionalmente pueden estar sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de aciloxi, hidroxi, tiol, acilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, acilamino, alcarilo, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, carboxilalquilo, ciano, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, aminoaciloxi, oxiacilamino, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioheteroariloxi, -SO-alquilo, -SO­ alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, y trihalometilo.
El término "heteroaralquilo" se refiere a los grupos -alquilen-heteroarilo, donde alquileno y heteroarilo se definen en la presente memoria. Este término incluye, a modo de ejemplo, piridilmetilo, piridiletilo, indolilmetilo y similares.
"Heteroariloxi" se refiere a -O-heteroarilo.
"Heterociclo", "heterocíclico", "heterocicloalquilo" y "heterociclilo" se refieren a un grupo saturado o insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, incluyendo sistemas cíclicos condensados unidos por puente y espiro, y que tiene de 3 a 20 átomos en el anillo, incluyendo de 1 a 10 heteroátomos. Estos átomos en el anillo se seleccionan del grupo que consiste en nitrógeno, azufre, u oxígeno, en los que, en los sistemas cíclicos condensados, uno o más de los anillos puede ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo, con la condición de que el punto de adhesión sea a través del anillo no aromático. En determinadas realizaciones, el átomo o átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proporcionar los restos N-óxido, -S(O)- o -SO2-.
Ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, aunque sin limitación, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranoílo y similares.
Salvo que se restrinja de otro modo mediante la definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 5, o de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de alcoxi, alcoxi sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, aminoaciloxi, oxiaminoacilo, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, oxo, tioceto, carboxilo, carboxilalquilo, tioariloxi, tioheteroariloxi, tioheterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO­ alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, -SO2-arilo, -SO2-heteroarilo y heterociclo condensado.
"Heterocicliloxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
El término "heterocicliltio" se refiere al grupo heterociclil-S-.
El término "heterocicleno" se refiere al grupo dirradical formado por un heterociclo, como se define en la presente memoria.
El término "hidroxiamino" se refiere al grupo -NHOH.
"Nitro" se refiere al grupo -NO2.
"Oxo" se refiere al átomo (=O).
"Sulfonilo" se refiere al grupo SO2-alquilo, SO2-alquilo sustituido, SO2-alquenilo, SO2-alquenilo sustituido, SO2-cicloalquilo, SO2-cicloalquilo sustituido, SO2-cicloalquenilo, SO2-cicloalquenilo sustituido, SO2-arilo, SO2-arilo sustituido, SO2-heteroarilo, SO2-heteroarilo sustituido, SO2-heterociclilo y SO2-heterociclilo sustituido, en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en la presente memoria. Sulfonilo incluye, a modo de ejemplo, metil-SO2-, fenil-SO2- y 4-metilfenil-SO2-.
"Sulfoniloxi" se refiere al grupo -OSO2-alquilo, OSO2-alquilo sustituido, OSO2-alquenilo, OSO2-alquenilo sustituido, OSO2-cicloalquilo, OSO2-cicloalquilo sustituido, OSO2-cicloalquenilo, OSO2-cicloalquenilo sustituido, OSO2-arilo, OSO2-arilo sustituido, OSO2-heteroarilo, OSO2-heteroarilo sustituido, OSO2-heterociclilo y OSO2-heterociclilo sustituido, en el que alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definen en la presente memoria.
El término "aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NRR, donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en el que alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclilo son como se definen en la presente memoria.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Tioxo" o el término "tioceto" se refiere al átomo (=S).
"Alquiltio" o el término "tioalcoxi" se refiere al grupo -S-alquilo, en el que alquilo es como se define en la presente memoria. En determinadas realizaciones, el azufre puede oxidarse en -S(O)-. El sulfóxido puede existir como uno o más estereoisómeros.
La expresión "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "tioariloxi" se refiere al grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se define en la presente memoria, que incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos también como se define en la presente memoria.
El término "tioheteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-S- en el que el grupo heteroarilo es como se define en la presente memoria, que incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos también como se define en la presente memoria.
El término "tioheterociclooxi" se refiere al grupo heterociclil-S- en el que el grupo heterociclilo es como se define en
la presente memoria, que incluye grupos heterociclilo opcionalmente sustituidos también como se define en la presente memoria.
Además de la divulgación de la presente memoria, el término "sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o
radical específico, también puede indicar que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical específico está remplazado cada uno, independientemente entre sí, con el mismo grupo sustituyente o diferente como se define a continuación.
Además de los grupos divulgados con respecto a los términos individuales de la presente memoria, grupos sustituyentes para sustituir uno o más hidrógenos (dos hidrógenos cualesquiera en un solo carbono pueden remplazarse con =O, =NR70, =N-OR70, =N2 o =S) en átomos de carbono saturados en el grupo o radical específico
son, salvo que se indique otra cosa, -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -NR80R80, trihalometilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , =N2 , -N3 , -SO2 R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2 R70, -OSO2O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O)2(M+) M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2 R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, donde
R60 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada R70 es independientemente hidrógeno o R60; cada R80 es independientemente R70 o, como alternativa, dos R80, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros
que opcionalmente puede incluir de 1 a 4 de los heteroátomos adicionales iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los que N puede tener sustitución de -H o alquilo C1-C3; y cada M+ es un contraión con una sola carga neta positiva. Cada M+ puede ser independientemente, por ejemplo, un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R60)4; o un ion alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0,5 ("el subíndice 0,5 significa que uno de los contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto descrito en la presente memoria y el otro un contraión típico tal como cloruro, o dos compuestos ionizados divulgados en la presente memoria pueden servir como contraiones de dichos iones alcalinotérreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado descrito en la presente memoria puede servir como contraión para dichos iones alcalinotérreos divalentes). Como ejemplos específicos, se entiende que -NR80R80 incluye -NH2 , -NH-alquilo, W-pirrolidinilo, W-piperazinilo, 4W-metil-piperazin-1-ilo y W-morfolinilo.
Además de la divulgación de la presente memoria, grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de carbono insaturados en grupos "sustituidos" alqueno, alquino, arilo y heteroarilo son, salvo que se indique otra cosa, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2 , -N3 , -SO2 R70, -SO3 M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -PO3-2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2 R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2 R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, donde R60, R70, R80 y M+ son como se definen anteriormente, con la condición de que, en caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -O-M+, -OR70, -SR70 o -S-M+.
Además de los grupos divulgados con respecto a los términos individual de la presente memoria, grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos "sustituidos" heteroalquilo y cicloheteroalquilo son, salvo que se indique otra cosa, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF3 , -CN, -NO, -NO2 , -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR 70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, donde R60, R70, R80 y M+ son como se definen anteriormente.
Además de la divulgación de la presente memoria, en una determinada realización, un grupo que está sustituido
tiene 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, 1, 2 o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes o 1 sustituyente.
Se entiende que, en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales de ellos mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente que en sí mismo está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido por un grupo arilo sustituido, etc.) no se pretenden incluir en la presente memoria. En dichos casos, el número máximo de dichas sustituciones es tres. Por ejemplo, sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos específicamente contempladas en la presente memoria están limitadas a aril sustituido-(aril sustituido)-arilo
sustituido.
Salvo que se indique de otro modo, se llega a la nomenclatura de sustituyentes que no se definen explícitamente en la presente memoria nombrando la parte final de la funcionalidad seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de adhesión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-.
En cuanto a cualquiera de los grupos divulgados en la presente memoria que contienen uno o más sustituyentes, se entiende, por supuesto, que dichos grupos no contienen ninguna sustitución o patrón de sustitución que sea estéricamente impracticable y/o sintéticamente inviable. Además, los presentes compuestos incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es aceptable para su administración a un paciente, tal como un mamífero (sales con contraiones que tienen seguridad aceptable para mamíferos para una pauta posológica dada). Dichas sales pueden obtenerse a partir de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, que son sales obtenidas de una diversidad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, formiato, tartrato, besilato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.
La expresión "su sal' significa un compuesto formado cuando un protón de un ácido se remplaza por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico y similares. Cuando es aplicable, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque esto no es necesario para sales de compuestos intermedios que no están destinados a su administración a un paciente. A modo de ejemplo, las sales de los presentes compuestos incluyen aquellas en las que el compuesto se protona con un ácido inorgánico u orgánico para formar un catión, con la base conjugada del ácido inorgánico u orgánico como componente aniónico de la sal.
"Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, aunque sin limitación, metanol, W,W-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y agua. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
"Estereoisómero" y "estereoisómeros" se refieren a compuestos que tienen la misma conectividad atómica, pero diferente disposición atómica en el espacio. Los etereoisómeros incluyen isómeros cis-trans, isómeros E y Z, enantiómeros y diastereómeros.
"Tautómero" se refiere a formas alternativas de una molécula, que difieren solamente en la unión electrónica de los átomos y/o en la posición de un protón, tales como los tautómeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen una disposición de átomos en el anillo -N=C(H)-NH-, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles. Un experto en la materia reconocería que son posibles otras disposiciones tautoméricas de los átomos del anillo.
Se apreciará que la expresión "o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros" pretende incluir todas las permutaciones de sales, solvatos y estereoisómeros, tal como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero del presente compuesto.
"Cantidad farmacéuticamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad de un compuesto suficiente para tratar un trastorno o enfermedad específica o uno o más de sus síntomas y/o para prevenir la manifestación de la enfermedad o trastorno. En referencia a trastornos proliferativos tumorigénicos, una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz comprende una cantidad suficiente para, entre otras cosas, hacer que el tumor se contraiga o disminuir la tasa de crecimiento del tumor.
"Paciente" se refiere a sujetos humanos y no humanos, especialmente sujetos mamíferos.
El término "tratar" o "tratamiento", como se usa en la presente memoria, significa el tratamiento de una enfermedad o afección médica en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un ser humano) que incluye: (a) prevenir la manifestación de la enfermedad o afección médica, tal como tratamiento profiláctico de un sujeto; (b) mejorar la enfermedad o afección médica, tal como eliminar o causar la regresión de la enfermedad o afección médica en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o afección médica, por ejemplo, ralentizando o deteniendo el desarrollo de la enfermedad o afección médica en un paciente; o (d) aliviar un síntoma de la enfermedad o afección médica en un paciente.
Realizaciones representativas
Se pretende que los siguiente sustituyentes y valores proporcionen ejemplos representativos de diversas realizaciones. Se pretende que estos valores representativos definan además e ilustren dichas realizaciones y no se pretende que excluyan otras realizaciones o limiten el alcance de la presente divulgación. A este respecto, no se pretende que la representación de que se prefiere un valor o sustituyente particular de ninguna manera excluya otros valores o sustituyentes de la presente divulgación, salvo que se indique específicamente.
Estos compuestos pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, las realizaciones se refieren a mezclas racémicas; estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereómeros); mezclas enriquecidas con un estereoisómero y similares salvo que se indique otra cosa. Cuando se muestra o nombra un estereoisómero particular en la presente memoria, los expertos en la materia entenderán que pueden estar presentes cantidades mínimas de otros estereoisómeros en las composiciones salvo que se indique otra cosa, con la condición de que la utilidad deseada de la composición como conjunto no se elimine por la presencia de dichos otros isómeros.
Las composiciones de la presente divulgación incluyen compuestos de las fórmulas mostradas a continuación. Las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente divulgación también contemplan compuestos de las siguientes fórmulas.
Fórmula A
Realizaciones de los compuestos se representan por la siguiente fórmula (A):
Figure imgf000018_0001
en los que o bien Y1 es Xa e Y2 es hidrógeno, o Y2 es Xa e Y1 es hidrógeno;
en los que Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (A);
o una de sus sales o estereoisómeros.
Fórmulas (la) y (Ib)
En algunas realizaciones de fórmula (A), los compuestos se representan por la fórmula (Ia) o (Ib):
Figure imgf000018_0002
en los que
Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib);
o una de sus sales o estereoisómeros.
Realizaciones de la presente divulgación incluyen un compuesto de fórmula (Ia):
Figure imgf000018_0003
en el que
Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15,
o una de sus sales o estereoisómeros.
Realizaciones de la presente divulgación incluyen un compuesto de fórmula (Ib):
Figure imgf000019_0001
en el que
Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En algunas realizaciones de fórmulas (Ia) y (Ib), el compuesto es un dímero, donde R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib). En determinadas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico. En determinadas realizaciones, el compuesto es un dímero asimétrico. En algunas realizaciones de fórmulas (Ia) y (Ib), R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (Ia). En algunos casos de fórmulas (Ia) y (Ib), R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (Ib).
En determinadas realizaciones, Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, Xa es un ácido carboxílico. En determinadas realizaciones, Xa es un éster carboxílico. En determinadas realizaciones, Xa es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, Xa es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, Xa es un heterociclilo o un heteroarilo como se describe anteriormente. En determinadas realizaciones, el heterociclilo o heteroarilo descrito anteriormente está sustituido con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa es un alquilo C1-6 o un progrupo. En determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa es metilo. En determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa es etilo. En determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa es propilo. En determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa es butilo. En determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa es pentilo. En determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa es hexilo. El alquilo C1-6 puede no estar ramificado o puede estar ramificado. Por ejemplo, el sustituyente en X1 puede ser propilo, tal como n-propilo o iso-propilo. Por ejemplo, el sustituyente en X1 puede ser butilo, tal como n-butilo, sec-butilo (1-metilpropilo), iso-butilo (2-metilpropilo) o ferc-butilo (1,1 -dimetiletilo).
En determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa es un progrupo. Por ejemplo, los compuestos descritos en la presente memoria pueden proporcionarse en forma de profármaco. "Profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto activo (por ejemplo, un fármaco) que experimenta una transformación en las condiciones de uso, tal como dentro del cuerpo, para libera el compuesto activo. Los profármacos pueden ser, pero no lo son necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se convierten en el fármaco activo. Los profármacos pueden obtenerse encubriendo un grupo funcional en el fármaco que se cree que tomará parte necesaria para la actividad con un progrupo para formar un prorresto que experimenta una transformación, tal como escisión, en las condiciones especificadas de uso para liberar el grupo funcional y, por tanto, el fármaco activo. La escisión del prorresto puede transcurrir espontáneamente, tal como por medio de una reacción de hidrólisis, o puede catalizarse o inducirse por otro agente, tal como por una enzima, por la luz, por ácido o por un cambio de o exposición a un parámetro físico o ambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las que se administra el profármaco o las condiciones ácidas del estómago, o puede aportarse de forma exógena. En determinados casos, compuestos que incluyen un progrupo pueden facilitar un aumento en la permeabilidad gastrointestinal, un aumento en la absorción gastrointestinal y/o un aumento en la solubilidad del compuesto. En determinados casos, compuestos que incluyen un progrupo pueden facilitar la eliminación del progrupo en un sitio deseado de acción para la forma farmacéuticamente activa del compuesto, o después de una cantidad deseada de tiempo después de la administración del compuesto (por ejemplo, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación controlada y similares). Puede usarse una amplia diversidad de progrupos, así como los prorrestos resultantes, adecuados para encubrir grupos funcionales en los fármacos activos para producir profármacos. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede encubrirse como un prorresto sulfonato, éster o carbonato, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino puede encubrirse como un prorresto amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo puede encubrirse como un prorresto éster (incluyendo ésteres y tioésteres de sililo), amida o hidrazida, que puede hidrolizarse in vivo para proporcionar el grupo carboxilo. Ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus prorrestos respectivos serán evidentes para los expertos en la materia. También se describen en mayor detalle, a continuación, realizaciones de progrupos de acuerdo con la presente divulgación.
En determinadas realizaciones, Xa es un heterociclilo o un heteroarilo como se describe anteriormente. Ejemplos de grupos heterociclilo y heteroarilo incluyen, aunque sin limitación, oxazol, oxadiazol (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol), tetrazol, tetrazolona, tiazol, tiadiazol (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol) y similares. En determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa puede ser X1 como se describe en mayor detalle a continuación con respecto a compuestos de fórmula (IIa) y (IIb). Por ejemplo, los compuestos de fórmula (Ia) pueden seleccionarse de los siguientes compuestos:
Figure imgf000020_0001
en los que X1 y R1 son como se describe a continuación con respecto a compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (IIa) y (I Ib).
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula (Ib) pueden seleccionarse de los siguientes compuestos:
Figure imgf000021_0001
en los que X1 y R1 son como se describe a continuación con respecto a compuestos de fórmulas (la), (Ib), (Ila) y (IIb).
En determinadas realizaciones, R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15.
En determinadas realizaciones, R1 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R1 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclopentilo o ciclopentilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclobutilo o ciclobutilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclopropilo o ciclopropilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es 4-tetrahidropiranilo o 4-tetrahidropiranilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es fenilo o fenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es heteroarilo o heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es piridilo o piridilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es un 2-piridilo, un 3-piridilo o 4-piridilo. En determinadas realizaciones, R1 es un 2-piridilo sustituido, un 3-piridilo sustituido o un 4-piridilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R1 es un alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, el compuesto es de una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000021_0002
en el que cada Xa es como se describe anteriormente; o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, R1 es un alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, el compuesto es de una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000021_0003
en el que cada Xa es como se describe anteriormente, o una de sus sales o estereoisómeros. En determinadas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico y cada Xa es igual. En algunos casos, el compuesto es un dímero asimétrico donde cada Xa es diferente.
En determinadas realizaciones de los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), R1 deriva de un aminoácido. En algunos casos, R1 puede tener la fórmula:
en el que Ra es una cadena lateral de aminoácido, por ejemplo, -H para glicina, -CH3 para alanina, y cada Rb se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y -C(O)alquilo C1-6. Por ejemplo, dichos compuestos pueden tener una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000022_0001
en los que Ra es una cadena lateral de aminoácido, por ejemplo, -H para glicina, -CH3 para alanina, y cada Rb se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y -C(O)alquilo C1-6. Otros ejemplos de grupos R1 derivados de aminoácidos incluyen compuestos de una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000022_0002
derivados de serina, en los que cada Rb se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y -C(O)alquilo C1-6 y Rc se selecciona de H y alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de los compuestos de acuerdo con la fórmula (Ia) o (Ib), R1 puede tener la fórmula:
Figure imgf000022_0003
en el que Rd y Rd' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6.
Una cadena lateral de aminoácido incluye cadenas laterales habitualmente encontradas en aminoácidos de origen natural (por ejemplo, Ala o A, Cys o C, Asp o D, Glu o E, Phe o F, Gly o G, His o H, Ile o I, Lys o K, Leu o L, Met o M, Asn o N, Pro o P, Gln o Q, Arg o R, Ser o S, Thr o T, Val o V, Trp o W, Tyr o Y). Las cadenas laterales de aminoácido también pueden incluir la cadena lateral encontrada en análogos aminoacídicos o aminoácidos no naturales. Las expresiones "análogo aminoacídico", "aminoácido no natural" y similares pueden usarse indistintamente e incluyen compuestos de tipo aminoácido que son similares en estructura y/o forma global a uno o más aminoácidos habitualmente encontrados en proteínas de origen natural. Los análogos aminoacídicos también incluyen aminoácidos naturales con cadenas laterales o cadenas principales modificadas. Los análogos aminoacídicos también incluyen análogos aminoacídicos con la misma estequiometría que en la forma D de origen natural, así como la forma L de los análogos aminoacídicos.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo, tal como alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, R1 es metilo. En determinadas realizaciones, R1 es etilo. En determinadas realizaciones, R1 es propilo. En determinadas realizaciones, R1 es butilo. En determinadas realizaciones, R1 es pentilo. En determinadas realizaciones, R1 es hexilo. El alquilo C1-6 puede no estar ramificado o puede estar ramificado. Por ejemplo, R1 puede ser propilo, tal como n-propilo o iso-propilo. Por ejemplo, R1 puede ser butilo, tal como n-butilo, sec-butilo (1 -metilpropilo), iso-butilo (2-metilpropilo) o ferc-butilo (1,1 -dimetiletilo).
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es metilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es propilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es butilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es pentilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es hexilo sustituido. Los sustituyentes en R1 incluyen, aunque sin limitación, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico, amino, amino sustituido, acilo, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Por ejemplo, R1 puede ser un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con un hidroxilo. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con alcoxi o alcoxi sustituido, tal como un alcoxi C1-6 o un alcoxi C1-6 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con amino o amino sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con carboxilo o éster carboxílico. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con aminoacilo o acilamino. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con tioalcoxi o sulfonilo. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8 sustituido, o cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6 sustituido, o cicloalquilo C3-5 o cicloalquilo C3-5 sustituido, o cicloalquilo C3-4 o cicloalquilo C3-4 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal como, por ejemplo, heterociclilo C3-8 o heterociclilo C3-8 sustituido, o heterociclilo C3-6 o heterociclilo C3-6 sustituido, o heterociclilo C3-5 o heterociclilo C3-5 sustituido, o heterociclilo C3-4 o heterociclilo C3-4 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con arilo o arilo sustituido, tal como, por ejemplo, arilo C3-6 o arilo C3-6 sustituido, tal como fenilo o fenilo sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con heteroarilo o heteroarilo sustituido, tal como, por ejemplo, heteroarilo C3-6 o heteroarilo C3-6 sustituido. También se incluyen combinaciones de los sustituyentes anteriores en R1. Cualquiera de los grupos R1 descritos en la presente memoria puede incluirse en los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib).
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (Ia) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Xa es como se describe anteriormente;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato; y
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
o una de sus sales o estereoisómeros.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (Ia) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000025_0001
en el que
Xa es como se describe anteriormente;
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato; y
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R es alquilo o alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo) o alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, R es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, tal como cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8 sustituido, o cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6 sustituido, o cicloalquilo C3-5 o cicloalquilo C3-5 sustituido. En determinadas realizaciones, R es heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal como heterociclilo C3-8 o heterociclilo C3-8 sustituido, o heterociclilo C3-6 o heterociclilo C3-6 sustituido, o heterociclilo C3-5 o heterociclilo C3-5 sustituido. En determinadas realizaciones, R es arilo o arilo sustituido, tal como arilo C3-8 o arilo C3-8 sustituido, o arilo C3-6 o arilo C3-6 sustituido (por ejemplo, fenilo o fenilo sustituido). En determinadas realizaciones, R es heteroarilo o heteroarilo sustituido, tal como heteroarilo C3-8 o heteroarilo C3-8 sustituido, o heteroarilo C3-6 o heteroarilo C3-6 sustituido. En realizaciones particulares, R es -P(O)(OH)2 o una de sus sales, y en otras realizaciones, R es -S(O)2OH o una de sus sales.
En algunas realizaciones, el compuesto es un dímero. En estas realizaciones, R1 es R15, donde R15 incluye un grupo conector y un segundo compuesto de fórmula (Ia) o (Ib). Por "grupo conector'' se entiende un resto que conecta dos o más restos conjuntamente a través de uno o más enlaces covalentes y átomos. En determinadas realizaciones, el grupo conector es un grupo conector alquilo, tal como un grupo conector alquilo C1-10, o un grupo conector alquilo C1-8, o un grupo conector alquilo C1-6, o un grupo conector alquilo C1-3. En determinadas realizaciones, el grupo conector adhiere un primer compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) a un segundo compuesto de fórmula (Ia) o (Ib). En algunos casos, el primer compuesto de fórmula (la) o (Ib) tiene un extremo del grupo conector adherido en la posición R1, y el otro extremo del grupo conector está adherido en la posición R1 del segundo compuesto de fórmula (Ia) o (Ib). En estas realizaciones, los dos compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib) en el dímero están conectados entre sí en sus respectivas posiciones R1 a través del grupo conector.
En determinadas realizaciones, el grupo conector tiene la estructura: -(CH2)n-Zy-(CH2)m-,
en el que
n es un número entero de 1 a 6;
m es 0 o un número entero de 1 a 6;
y es 0 o 1; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-.
En determinadas realizaciones, n es un número entero de 1 a 6, tal como 1,2, 3, 4, 5 o 6.
En determinadas realizaciones, m es 0 o un número entero de 1 a 6. En determinadas realizaciones, m es 0 y, por tanto, la parte -(CH2)m- del grupo conector no está presente. En determinadas realizaciones, m es un número entero de 1 a 6, tal como 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En determinadas realizaciones, y es 0 o 1. En determinadas realizaciones, y es 0 y, por tanto, Z no está presente. En determinadas realizaciones, y es 1 y, por tanto, Z está presente.
En determinadas realizaciones, Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-. En determinadas realizaciones, Z es O. En determinadas realizaciones, Z es NH. En determinadas realizaciones, Z es -O-P(O)(OH)-O-. En determinadas realizaciones, Z es S. En determinadas realizaciones, Z es S(O). En determinadas realizaciones, Z es SO2. En determinadas realizaciones, Z es -O-S(O)2-O-.
En determinadas realizaciones, n es 1, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 3, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 4, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 5, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 6, m es 0 e y es 0.
En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es O. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es O. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es NH. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es NH. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es -O-P(O)(OH)-O-. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es -O-P(O)(OH)-O-. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es S. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es S. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es S(O). En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es S(O). En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es SO2. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es SO2. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es -O-S(O)2-O-. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es -O-S(O)2-O-.
En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, e y es 1. Por tanto, en determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000026_0001
en el que
Xa' y Xa'' son cada uno independientemente Xa; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, e y es 1. Por tanto, en determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000027_0001
en el que
Xa' y Xa'' son cada uno independientemente Xa; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, e y es 1. Por tanto, en determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000027_0002
en el que
Xa' y Xa'' son cada uno independientemente Xa; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, e y es 1. Por tanto, en determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000027_0003
en el que
Xa' y Xa'' son cada uno independientemente Xa; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000027_0004
en el que
Xa' y Xa'' son cada uno independientemente Xa; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000028_0001
en el que
Xa' y Xa'' son cada uno independientemente Xa; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, Xa' y Xa'' son cada uno independientemente Xa como se describe anteriormente. En determinadas realizaciones, Xa y Xa'' son iguales. En determinadas realizaciones, Xa' y Xa'' son diferentes. Por ejemplo, Xa' y Xa'' pueden seleccionarse cada uno independientemente de éster carboxílico, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, Xa' es un éster carboxílico. En determinadas realizaciones, Xa' es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, Xa' es heteroarilo o heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, Xa'' es un éster carboxílico. En determinadas realizaciones, Xa'' es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, Xa'' es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, Xa' es un heterociclilo o un heteroarilo como se describe anteriormente. En determinadas realizaciones, el heterociclilo o heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa' puede ser X1, tal como un alquilo C1-6 o un progrupo como se describe en mayor detalle a continuación con respecto a compuestos de fórmulas (IIa) y (IIb).
En determinadas realizaciones, Xa'' es un heterociclilo o un heteroarilo como se describe anteriormente. En determinadas realizaciones, el heterociclilo o heteroarilo está sustituido con uno o más sustituyentes. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el sustituyente en Xa" puede ser X1, tal como un alquilo C1-6 o un progrupo como se describe en mayor detalle a continuación con respecto a compuestos de fórmulas (IIa) y (IIb).
En determinadas realizaciones, Z es O, -O-P(O)(OH)-O-, NH, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-. En determinadas realizaciones, Z es O. En determinadas realizaciones, Z es NH. En determinadas realizaciones, Z es -O-P(O)(OH)-O-. En determinadas realizaciones, Z es S. En determinadas realizaciones, Z es S(O). En determinadas realizaciones, Z es SO2. En determinadas realizaciones, Z es -O-S(O)2-O-.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) es un dímero seleccionado de los siguientes compuestos:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
en los que Xa' y Xa'' son como se describen anteriormente, o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones donde el compuesto es un dímero, el compuesto puede ser un profármaco dimérico. En estas realizaciones, el grupo conector que conecta los dos compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib) en el dímero puede ser un grupo conector escindible. Por ''escindible'' se entiende que uno o más enlaces covalentes en el grupo conector pueden romperse. En algunos casos, la escisión del grupo conector en el dímero libera los restos de agente activo (por ejemplo, dos compuestos farmacéuticamente activos). Por ejemplo, un grupo conector escindible puede escindirse por hidrólisis de uno o más enlaces en el grupo conector que conecta el primer compuesto de fórmula I al segundo compuesto de fórmula I en el dímero. En algunas realizaciones, la escisión del grupo conector escindible puede producirse in vivo, por ejemplo, en el tubo gastrointestinal (por ejemplo, estómago, intestino delgado, intestino grueso, etc.), o un sitio deseado de acción del compuesto. En determinados casos, los compuestos que incluyen un grupo conector escindible pueden facilitar el suministro de las formas farmacéuticamente activas del compuesto en un sitio deseado de acción, o después de una cantidad deseada de tiempo después de la administración del dímero (por ejemplo, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación controlada y similares).
Fórmula B
En determinadas realizaciones, el compuesto es un compuesto de fórmula (B):
Figure imgf000030_0001
en el que o bien Y11 es -C(=O)-O-X1 e Y12 es hidrógeno, o Y12 es -C(=O)-O-X1 e Y11 es hidrógeno;
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (B); y
X1 es H, alquilo C1-6 o un progrupo;
o una de sus sales o estereoisómeros.
Fórmula (Ila) y (Ilb)
En determinadas realizaciones de fórmula (B), el compuesto es un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb):
Figure imgf000030_0002
en el que
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb); y
X1 es hidrógeno, alquilo C1-6 o un progrupo;
o una de sus sales o estereoisómeros.
En algunas realizaciones de fórmula (IIa) y (IIb), el compuesto es un dímero, donde R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb). En determinadas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico. En determinadas realizaciones, el compuesto es un dímero asimétrico. En algunos casos, R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIa). En algunos casos, R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIb). En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ia) es un compuesto de fórmula (IIa):
Figure imgf000030_0003
en el que
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIa); y
X1 es H, alquilo C1-6 o un progrupo;
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (Ib) es un compuesto de fórmula (IIb):
Figure imgf000031_0001
en el que
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15, en el que R15 incluye un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIb); y
X1 es H, alquilo C1-6 o un progrupo;
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, R1 es como se describe anteriormente con respecto a compuestos de fórmula (Ia) y (Ib). Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -R15 (por ejemplo, como se describe en la presente memoria).
En determinadas realizaciones, R1 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R1 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclopentilo o ciclopentilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclobutilo o ciclobutilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es ciclopropilo o ciclopropilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es 4-tetrahidropiranilo o 4-tetrahidropiranilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es fenilo o fenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es heteroarilo o heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es piridilo o piridilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es un 2-piridilo, un 3-piridilo o 4-piridilo. En determinadas realizaciones, R1 es un 2-piridilo sustituido, un 3-piridilo sustituido o un 4-piridilo sustituido.
En determinadas realizaciones de cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib), (IIa) o (IIb), R1 es un alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es:
Figure imgf000031_0002
en el que X1b se selecciona de alquilo C1-6 y un progrupo.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000031_0003
en el que X1 y X1b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o un progrupo; o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000031_0004
en el que X1 y X1b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o un progrupo; o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000032_0001
en el que X1 y X1b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o un progrupo; o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico y X1 y X1b son iguales. En algunos casos, el compuesto es un dímero asimétrico donde X1 y X1b son diferentes. En algunos casos, X1 y X1b son independientemente un alquilo C1-6. En algunos casos, X1 y X1b son independientemente un alquilo o un alquilo sustituido. En determinados casos, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000032_0002
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo, tal como alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, R1 es metilo. En determinadas realizaciones, R1 es etilo. En determinadas realizaciones, R1 es propilo. En determinadas realizaciones, R1 es butilo. En determinadas realizaciones, R1 es pentilo. En determinadas realizaciones, R1 es hexilo. El alquilo C1-6 puede no estar ramificado o puede estar ramificado. Por ejemplo, R1 puede ser propilo, tal como n-propilo o iso-propilo. Por ejemplo, R1 puede ser butilo, tal como n-butilo, sec-butilo (1 -metilpropilo), iso-butilo (2-metilpropilo) o ferc-butilo (1,1 -dimetiletilo).
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es metilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es etilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es propilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es butilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es pentilo sustituido. En determinadas realizaciones, R1 es hexilo sustituido. Los sustituyentes en R1 incluyen, aunque sin limitación, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico, amino, amino sustituido, acilo, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Por ejemplo, R1 puede ser un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con un hidroxilo. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con alcoxi o alcoxi sustituido, tal como un alcoxi C1-6 o un alcoxi C1-6 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con amino o amino sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con carboxilo o éster carboxílico. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con aminoacilo o acilamino (por ejemplo, -CON(R)2 , en el que cada R es independientemente hidrógeno, un alquilo C1-6 o un alquilo C1-6 sustituido). En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con tioalcoxi o sulfonilo. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, tal como, por ejemplo, cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8 sustituido, o cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6 sustituido, o cicloalquilo C3-5 o cicloalquilo C3-5 sustituido, o cicloalquilo C3-4 o cicloalquilo C3-4 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal como, por ejemplo, heterociclilo C3-8 o heterociclilo C3-8 sustituido, o heterociclilo C3-6 o heterociclilo C3-6 sustituido, o heterociclilo C3-5 o heterociclilo C3-5 sustituido, o heterociclilo C3-4 o heterociclilo C3-4 sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con arilo o arilo sustituido, tal como, por ejemplo, arilo C3-6 o arilo C3-6 sustituido, tal como fenilo o fenilo sustituido. En algunos casos, R1 es un alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), sustituido con heteroarilo o heteroarilo sustituido, tal como, por ejemplo, heteroarilo C3-6 o heteroarilo C3-6 sustituido. También se incluyen combinaciones de los sustituyentes anteriores en R1.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (IIa) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000034_0001
en el que
X1 es como se describe a continuación;
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; y
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, de modo que el compuesto de fórmula (IIb) tiene una estructura seleccionada de las siguientes:
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
en el que
X1 es como se describe a continuación;
n es 0, 1,2, 3, 4 o 5; y
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, sulfoxi y fosfato,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R es alquilo o alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo) o alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, R es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, tal como cicloalquilo C3-8 o cicloalquilo C3-8 sustituido, o cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6 sustituido, o cicloalquilo C3-5 o cicloalquilo C3-5 sustituido. En determinadas realizaciones, R es heterociclilo o heterociclilo sustituido, tal como heterociclilo C3-8 o heterociclilo C3-8 sustituido, o heterociclilo C3-6 o heterociclilo C3-6 sustituido, o heterociclilo C3-5 o heterociclilo C3-5 sustituido. En determinadas realizaciones, R es arilo o arilo sustituido, tal como arilo C3-8 o arilo C3-8 sustituido, o arilo C3-6 o arilo C3-6 sustituido (por ejemplo, fenilo o fenilo sustituido). En determinadas realizaciones, R es heteroarilo o heteroarilo sustituido, tal como heteroarilo C3-8 o heteroarilo C3-8 sustituido, o heteroarilo C3-6 o heteroarilo C3-6 sustituido. En realizaciones particulares, R es -P(O)(OH)2 o una de sus sales, y en otras realizaciones, R es -S(O)2OH o una de sus sales.
En determinadas realizaciones, X1 es H, alquilo C1-6 o un progrupo. En determinadas realizaciones, X1 es H. En determinadas realizaciones, X1 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, X1 es metilo. En determinadas realizaciones, X1 es etilo. En determinadas realizaciones, X1 es propilo. En determinadas realizaciones, X1 es butilo.
En determinadas realizaciones, X1 es pentilo. En determinadas realizaciones, X1 es hexilo. El alquilo C1-6 puede no estar ramificado o puede estar ramificado. Por ejemplo, X1 puede ser propilo, tal como n-propilo o iso-propilo. Por ejemplo, X1 puede ser butilo, tal como n-butilo, sec-butilo (1 -metilpropilo), iso-butilo (2-metilpropilo) o ferc-butilo (1,1-dimetiletilo).
En determinadas realizaciones, X1 es un progrupo.
En determinadas realizaciones, X1 es un progrupo de fórmula:
Figure imgf000036_0001
en el que
L1 es un grupo conector;
X2 es opcional y se selecciona de O, N y S;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, aminoacilo, carboxilo, éster carboxílico, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
R3 y R4 es cada uno independientemente opcional y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, oxo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o
R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, L1 es un grupo conector. Por "grupo conector'' se entiende un resto que conecta dos o más partes de un compuesto conjuntamente a través de uno o más enlaces covalentes. Por ejemplo, el grupo conector L1 puede conectar X2 al resto del compuesto, tal como, por ejemplo, el oxígeno carboxílico del compuesto de fórmula II.
En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo. En determinadas realizaciones, L1 es propilo. En determinadas realizaciones, L1 es butilo. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es propilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es butilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-6), alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con un alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido con uno o dos grupos metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido con uno o dos grupos metilo.
En determinadas realizaciones, X2 es opcional y se selecciona de O, N y S. En determinadas realizaciones, X2 no está presente. En realizaciones donde X2 no está presente, L1 puede estar directamente conectado a R2. En realizaciones donde X2 no está presente, L1 puede estar directamente conectado a R3, si está presente. En realizaciones donde X2 no está presente, L1 puede estar directamente conectado a R4, si está presente. En determinadas realizaciones, X2 está presente. En realizaciones donde X2 está presente, X2 puede ser O, N o S. En determinadas realizaciones, X2 es O. En algunas realizaciones, cuando X2 es O, entonces R3 y R4 no están presentes. En determinadas realizaciones, X2 es N. En algunas realizaciones, cuando X2 es N, entonces R3 está presente y R4 no está presente. En determinadas realizaciones, X2 es S. En algunas realizaciones, cuando X2 es S, entonces R3 y R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, aminoacilo, carboxilo, éster carboxílico, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es acilo. En determinadas realizaciones, R2 es aminoacilo. En determinadas realizaciones, R2 es carboxilo o éster carboxílico. En determinadas realizaciones, R2 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones R3 y R4 es cada uno independientemente opcional y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, oxo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R3 no está presente. En determinadas realizaciones, R3 está presente y se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, oxo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es oxo. En determinadas realizaciones, R3 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R4 no está presente. En determinadas realizaciones, R4 está presente y se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, oxo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es oxo. En determinadas realizaciones, R4 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, X2 es N. En determinadas realizaciones, cuando X2 es N, entonces R3 está presente y R4 no está presente. En determinadas realizaciones, X2 es S. En algunas realizaciones, cuando X2 es S, entonces R3 y R4 están presentes. En determinadas realizaciones, cuando X2 es S, entonces R3 y R4 son ambos oxo.
En determinadas realizaciones, R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heterociclilo. En determinadas realizaciones, R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heteroarilo. En determinadas realizaciones, R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, X2 es N. En determinadas realizaciones, cuando X2 es N, entonces R3 está presente y R4 no está presente. Por tanto, en determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heteroarilo. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heteroarilo sustituido. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un anillo seleccionado de piperazinilo, 1,3-oxazolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo y piperidinilo.
En determinadas realizaciones, X1 es un progrupo seleccionado de:
Figure imgf000038_0001
en el que
L1 es un alquilo Ci-6 o alquilo Ci-6 sustituido;
R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; o
R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
R2, R3 y R4 son como se describen anteriormente; y
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -OR14, donde R14 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
Como se describe anteriormente, en determinadas realizaciones, X1 es un progrupo de fórmula:
Figure imgf000038_0002
En determinadas realizaciones, X2 no está presente, R2 es aminoacilo, R3 no está presente y R4 no está presente. Por tanto, en determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
Figure imgf000038_0003
En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo. En determinadas realizaciones, L1 es propilo. En determinadas realizaciones, L1 es butilo. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es propilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es butilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-6), alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con un alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido con uno o dos grupos metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido con uno o dos grupos metilo.
En determinadas realizaciones, R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R5 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R6 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R6 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (por ejemplo, alquilo C1-6) y alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido). En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno y R6 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno y R6 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R5 es alquilo tal como alquilo C1-6 y R6 es alquilo tal como alquilo C1-6. Por ejemplo, en algunos casos, R5 es metilo y R6 es metilo, o uno de R5 y R6 es metilo y el otro es etilo, o R5 es etilo y R6 es etilo. En determinadas realizaciones, R5 es hidrógeno y R6 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R5 es alquilo sustituido tal como alquilo C1-6 sustituido y R6 es alquilo sustituido tal como alquilo C1-6 sustituido.
En determinadas realizaciones, R5 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo C1-6 está sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, oxo, acilo, aciloxi, carboxilo, éster carboxílico, amina, amina sustituida, aminoacilo, acilamino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R5 es alquilo C1-6 sustituido, tal como, aunque sin limitación, bencilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, carboxipropilo, 2-(metiletoxi)etilo, 2-etoxietilo, (ferc-butiloxicarbonil)metilo, (etoxicarbonil)metilo, (metiletil)oxicarbonilmetilo o etoxicarbonilmetilo.
En determinadas realizaciones, R6 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo C1-6 está sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, oxo, acilo, aciloxi, carboxilo, éster carboxílico, amina, amina sustituida, aminoacilo, acilamino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R6 es alquilo C1-6 sustituido, tal como, aunque sin limitación, bencilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, carboxipropilo, 2-(metiletoxi)etilo, 2-etoxietilo, (ferc-butiloxicarbonil)metilo, (etoxicarbonil)metilo, (metiletil)oxicarbonilmetilo o etoxicarbonilmetilo.
En determinadas realizaciones, R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo. En determinadas realizaciones, R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heteroarilo. En determinadas realizaciones, R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo seleccionado de piperazinilo, 1,3-oxazolidinilo, 2-oxo(1,3-oxazolidinilo), pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo y piperidinilo.
Como se describe anteriormente, en determinadas realizaciones, X1 es un progrupo de fórmula:
Figure imgf000039_0001
En determinadas realizaciones, X2 es O, R2 es acilo, R3 no está presente y R4 no está presente. Por tanto, en determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
Figure imgf000039_0002
En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo. En determinadas realizaciones, L1 es propilo. En determinadas realizaciones, L1 es butilo. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es propilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es butilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-6), alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo Ci-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con un alquilo Ci-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido con uno o dos grupos metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido con uno o dos grupos metilo.
En determinadas realizaciones, R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y -OR14, donde R14 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es heteroarilo o heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es -OR14, donde R14 se selecciona de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R14 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R14 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R14 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R14 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R14 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R14 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R14 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R7 es alquilo o alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C1-6, tal como alquilo C1-4. Por ejemplo, R7 puede seleccionarse de metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo o iso-propilo) y butilo (por ejemplo, n-butilo, sec-butilo (1 -metilpropilo), iso-butilo (2-metilpropilo) o ferc-butilo (1,1 -dimetiletilo)).
En determinadas realizaciones, R7 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, R7 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, oxo, acilo, aciloxi, carboxilo, éster carboxílico, amina, amina sustituida, aminoacilo, acilamino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R7 se selecciona de etoxi, metiletoxi, iso-propilo, fenilo, ciclohexilo, ciclohexiloxi, -CH(NH2)CH2COOH, -CH2CH(NH2)COOH, -CH(NHC(O)CH2NH2)CH2COOH y -CH2CH(NHC(O)CH2NH2)COOH.
Como se describe anteriormente, en determinadas realizaciones, X 1 es un progrupo de fórmula:
Figure imgf000040_0001
En determinadas realizaciones, X2 es N, R2 está presente, R3 está presente y R4 no está presente. Por tanto, en determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
Figure imgf000040_0002
En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo. En determinadas realizaciones, L1 es propilo. En determinadas realizaciones, L1 es butilo. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es propilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es butilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-6), alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con un alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido con uno o dos grupos metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido con uno o dos grupos metilo.
En determinadas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, aminoacilo, carboxilo, éster carboxílico, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es acilo. En determinadas realizaciones, R2 es aminoacilo. En determinadas realizaciones, R2 es carboxilo o éster carboxílico. En determinadas realizaciones, R2 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En algunas realizaciones, R2 es carboxilo o éster carboxílico, tal como -COORa, donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R2 es arilo o arilo sustituido, tal como fenilo o fenilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, oxo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es oxo. En determinadas realizaciones, R3 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 sustituido, tal como alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un succinimidilo. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heteroarilo. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heteroarilo sustituido. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un anillo seleccionado de piperazinilo, 1,3-oxazolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo y piperidinilo.
Como se describe anteriormente, en determinadas realizaciones, X1 es un progrupo de fórmula:
Figure imgf000041_0001
En determinadas realizaciones, X2 es S, R2 está presente, R3 es oxo y R4 es oxo. Por tanto, en determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
Figure imgf000041_0002
En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo. En determinadas realizaciones, L1 es propilo. En determinadas realizaciones, L1 es butilo. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es propilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es butilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-6), alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con un alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido con uno o dos grupos metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido con uno o dos grupos metilo.
En determinadas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, aminoacilo, carboxilo, éster carboxílico, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es acilo. En determinadas realizaciones, R2 es aminoacilo. En determinadas realizaciones, R2 es carboxilo o éster carboxílico. En determinadas realizaciones, R2 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6 , tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo.
Como se describe anteriormente, en determinadas realizaciones, X1 es un progrupo de fórmula:
Figure imgf000042_0001
En determinadas realizaciones, X2 es N, R2 está presente, R3 está presente y R4 está presente. En estas realizaciones, el N es una amina cuaternaria. Por tanto, en determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
Figure imgf000042_0002
En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo. En determinadas realizaciones, L1 es propilo. En determinadas realizaciones, L1 es butilo. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es propilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es butilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es pentilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es hexilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo (por ejemplo, alquilo C1-6), alquilo sustituido (por ejemplo, alquilo C1-6 sustituido), alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, L1 es alquilo C1-6 sustituido, donde el alquilo está sustituido con un alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, L1 es metilo sustituido con uno o dos grupos metilo. En determinadas realizaciones, L1 es etilo sustituido con uno o dos grupos metilo.
En determinadas realizaciones, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, aminoacilo, carboxilo, éster carboxílico, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R2 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es acilo. En determinadas realizaciones, R2 es aminoacilo. En determinadas realizaciones, R2 es carboxilo o éster carboxílico. En determinadas realizaciones, R2 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En algunas realizaciones, R2 es carboxilo o éster carboxílico, tal como - COORa, donde Ra es hidrógeno o alquilo C1-6. En algunas realizaciones, R2 es arilo o arilo sustituido, tal como fenilo o fenilo sustituido.
En determinadas realizaciones, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, oxo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R3 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es oxo. En determinadas realizaciones, R3 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R3 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-6 sustituido, tal como alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, oxo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R4 es alquilo o alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquenilo o alquenilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es alquinilo o alquinilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es oxo. En determinadas realizaciones, R4 es cicloalquilo o cicloalquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es heterociclilo o heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es arilo o arilo sustituido. En determinadas realizaciones, R4 es heteroarilo o heteroarilo sustituido.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-6 sustituido, tal como alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo sustituido. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heteroarilo. En determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un heteroarilo sustituido. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, R2 y R3 junto con el N al que están unidos forman un anillo seleccionado de piperazinilo, 1,3-oxazolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, isoxazolidinilo, triazolidinilo y piperidinilo.
En determinadas realizaciones, X1 es un progrupo seleccionado de:
Figure imgf000043_0001
en el que R2, R3, R5, R6 y R7 son como se describen anteriormente; y R8, R9, R10, R11, R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido.
En las fórmulas anteriores para X1, los sustituyentes R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se describen anteriormente. En determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
Figure imgf000043_0002
en el que R5 y R6 son como se describen anteriormente; y R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido.
En la fórmula anterior para X1, los sustituyentes R5 y R6 son como se describen anteriormente.
En determinadas realizaciones, R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R8 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R9 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R9 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R9 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R8 y R9 es cada uno hidrógeno. En determinadas realizaciones, uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es alquilo, tal como alquilo C1-6 como se describe anteriormente.
En determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
Figure imgf000043_0003
en el que R7 es como se describe anteriormente; y R8 y R9 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido.
En la fórmula anterior para X1, el sustituyente R7 es como se describe anteriormente.
En determinadas realizaciones, R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R8 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R8 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R8 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R9 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R9 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R9 es alquilo sustituido, tal como alquilo Ci-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R8 y R9 es cada uno hidrógeno. En determinadas realizaciones, uno de R8 y R9 es hidrógeno y el otro es alquilo, tal como alquilo C1-6 como se describe anteriormente.
En determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
R 2 R 10 R 11
r» r V 12r V 13
en el que R2 y R3 son como se describen anteriormente; y R10, R11, R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido.
En la fórmula anterior para X1, los sustituyentes R2 y R3 son como se describen anteriormente.
En determinadas realizaciones, R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R10 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R10 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R10 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R11 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R11 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R11 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R12 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R12 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R12 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R13 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R13 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R13 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R10, R11, R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, R10, R11, R12 y R13 es cada uno hidrógeno. En determinadas realizaciones, uno de R10, R11, R12 y R13 es alquilo C1-6 y los restantes son hidrógeno. Por ejemplo, en algunos casos, uno de R10, R11, R12 y R13 es metilo y los restantes son hidrógeno. En algunos casos, R10 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R11, R12 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R11 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10, R12 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R12 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10, R11 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R13 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10, R11 y R12 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, dos de R10, R11, R12 y R13 son metilo y los restantes son hidrógeno. Por ejemplo, en algunos casos, dos de R10, R11, R12 y R13 son metilo y los restantes son hidrógeno. En algunos casos, R10 y R11 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R12 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R10 y R12 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R11 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R10 y R13 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R11 y R12 son hidrógeno. En algunos casos, R11 y R12 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R11 y R13 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10 y R12 son hidrógeno. En algunos casos, R12 y R13 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10 y R11 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
Figure imgf000044_0001
en el que R2 es como se describe anteriormente; y R10, R11, R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido.
En la fórmula anterior para X1, el sustituyente R2 es como se describe anteriormente.
En determinadas realizaciones, R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R10 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R10 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R10 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R11 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R11 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R11 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R12 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R12 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R12 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R13 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R13 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R13 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R10, R11, R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, R10, R11, R12 y R13 es cada uno hidrógeno. En determinadas realizaciones, uno de R10, R11, R12 y R13 es alquilo C1-6 y los restantes son hidrógeno. Por ejemplo, en algunos casos, uno de R10, R11, R12 y R13 es metilo y los restantes son hidrógeno. En algunos casos, R10 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R11, R12 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R11 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10, R12 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R12 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10, R11 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R13 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10, R11 y R12 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, dos de R10, R11, R12 y R13 son metilo y los restantes son hidrógeno. Por ejemplo, en algunos casos, dos de R10, R11, R12 y R13 son metilo y los restantes son hidrógeno. En algunos casos, R10 y R11 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R12 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R10 y R12 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R11 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R10 y R13 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R11 y R12 son hidrógeno. En algunos casos, R11 y R12 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R11 y R13 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10 y R12 son hidrógeno. En algunos casos, R12 y R13 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10 y R11 son hidrógeno.
En determinadas realizaciones, X1 tiene la fórmula:
Figure imgf000045_0001
en el que R2, R3 y R4 son como se describen anteriormente; y R10, R11, R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido.
En la fórmula anterior para X1, los sustituyentes R2, R3 y R4 son como se describen anteriormente.
En determinadas realizaciones, R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R10 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R10 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R10 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R11 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R11 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R11 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R12 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R12 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R12 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido. En determinadas realizaciones, R13 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, R13 es alquilo, tal como alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo). En determinadas realizaciones, R13 es alquilo sustituido, tal como alquilo C1-6 sustituido, alquilo C1-3 sustituido o alquilo C1-2 sustituido.
En determinadas realizaciones, R10, R11, R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6. En determinadas realizaciones, R10, R11, R12 y R13 es cada uno hidrógeno. En determinadas realizaciones, uno de R10, R11, R12 y R13 es alquilo C1-6 y los restantes son hidrógeno. Por ejemplo, en algunos casos, uno de R10, R11, R12 y R13 es metilo y los restantes son hidrógeno. En algunos casos, R10 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R11, R12 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R11 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10, R12 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R12 es alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10, R11 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R13 es alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo) y R10, R11 y R12 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, dos de R10, R11, R12 y R13 son metilo y los restantes son hidrógeno. Por ejemplo, en algunos casos, dos de R10, R11, R12 y R13 son metilo y los restantes son hidrógeno. En algunos casos, R10 y R11 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R12 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R10 y R12 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R11 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R10 y R13 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R11 y R12 son hidrógeno. En algunos casos, R11 y R12 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10 y R13 son hidrógeno. En algunos casos, R11 y R13 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10 y R12 son hidrógeno. En algunos casos, R12 y R13 son alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y R10 y R11 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto es un dímero. En estas realizaciones, R1 es R15, donde R15 incluye un grupo conector y un segundo compuesto de fórmula (IIa) o (IIb). En determinadas realizaciones, el grupo conector es un grupo conector alquilo, tal como un grupo conector alquilo C1-10, o un grupo conector alquilo C1-8, o un grupo conector alquilo C1-6, o un grupo conector alquilo C1-3. En determinadas realizaciones, el grupo conector adhiere un primer compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) a un segundo compuesto de fórmula (IIa) o (IIb). En algunos casos, el primer compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) tiene un extremo del grupo conector adherido en la posición R1, y el otro extremo del grupo conector está adherido en la posición R1 del segundo compuesto de fórmula (IIa) o (IIb). En estas realizaciones, los dos compuestos de fórmula (IIa) y/o (IIb) en el dímero están conectados entre sí en sus respectivas posiciones R1 a través del grupo conector. En determinadas realizaciones, el compuesto es un dímero simétrico. En algunos casos, el compuesto es un dímero asimétrico. En determinadas realizaciones, dos compuestos de fórmula (IIa) están conectados entre sí en el dímero en sus respectivas posiciones R1 a través del grupo conector. En determinadas realizaciones, dos compuestos de fórmula (IIb) están conectados entre sí en el dímero en sus respectivas posiciones R1 a través del grupo conector.
En determinadas realizaciones, el grupo conector tiene la estructura: -(CH2)n-Zy-(CH2)m-,
en el que
n es un número entero de 1 a 6;
m es 0 o un número entero de 1 a 6;
y es 0 o 1; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-.
En determinadas realizaciones, n es un número entero de 1 a 6, tal como 1,2, 3, 4, 5 o 6.
En determinadas realizaciones, m es 0 o un número entero de 1 a 6. En determinadas realizaciones, m es 0 y, por tanto, la parte -(CH2)m- del grupo conector no está presente. En determinadas realizaciones, m es un número entero de 1 a 6, tal como 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En determinadas realizaciones, y es 0 o 1. En determinadas realizaciones, y es 0 y, por tanto, Z no está presente. En determinadas realizaciones, y es 1 y, por tanto, Z está presente.
En determinadas realizaciones, Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-. En determinadas realizaciones, Z es O. En determinadas realizaciones, Z es NH. En determinadas realizaciones, Z es -O-P(O)(OH)-O-. En determinadas realizaciones, Z es S. En determinadas realizaciones, Z es S(O). En determinadas realizaciones, Z es SO2. En determinadas realizaciones, Z es -O-S(O)2-O-.
En determinadas realizaciones, n es 1, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 3, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 4, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 5, m es 0 e y es 0. En determinadas realizaciones, n es 6, m es 0 e y es 0.
En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es O. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es O. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es NH. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es NH. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es -O-P(O)(OH)-O-. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es -O-P(O)(OH)-O-. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es S. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es S. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es S(O). En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es S(O). En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es SO2. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es SO2. En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, y es 1 y Z es -O-S(O)2-O-. En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, y es 1 y Z es -O-S(O)2-O-.
En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1, e y es 1. Por tanto, en determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000047_0001
en el que
X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y un progrupo; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000047_0002
en el que
X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y un progrupo; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000047_0003
en el que
X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y un progrupo; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, n es 2, m es 2, e y es 1. Por tanto, en determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000047_0004
en el que
X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y un progrupo; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O) SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000048_0001
en el que
X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y un progrupo; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O) SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000048_0002
en el que
X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y un progrupo; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O) SO2 u -O-S(O)2-O-,
o una de sus sales o estereoisómeros.
En determinadas realizaciones, n es 1, m es 1 e y es 1. En una de dichas realizaciones, Z es un éster de fosfato y el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000048_0003
o una de sus sales, y en el que X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y un progrupo.
En determinadas realizaciones, X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y un progrupo. En determinadas realizaciones, X1a y X1b es cada uno H. En determinadas realizaciones, uno de X1a y X1b es H, y el otro es alquilo C1-6 o un progrupo. En determinadas realizaciones, X1a y X1b es cada uno alquilo C1-6. En estas realizaciones, los grupos alquilo C1-6 para X1a y X1b pueden ser iguales o diferentes. En determinadas realizaciones, X1a y X1b es cada uno un progrupo. En estas realizaciones, los progrupos para X1a y X1b pueden ser iguales o diferentes. En determinadas realizaciones, X1a es alquilo C1-6 y X1b es un progrupo. En determinadas realizaciones, X1a es un progrupo y X1b es alquilo C1-6. El progrupo para X1a y X1b se describen en mayor detalle anteriormente. Por ejemplo, el progrupo para X1a y X1b cada uno puede ser independientemente X1 como se describe en mayor detalle anteriormente.
En determinadas realizaciones, Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-. En determinadas realizaciones, Z es O. En determinadas realizaciones, Z es NH. En determinadas realizaciones, Z es -O-P(O)(OH)-O-. En determinadas realizaciones, Z es S. En determinadas realizaciones, Z es S(O). En determinadas realizaciones, Z es SO2. En determinadas realizaciones, Z es -O-S(O)2-O-.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (IIa) es un dímero seleccionado de los siguientes compuestos:
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
en los que X1a y X1b son como se describen anteriormente, o una de sus sales o estereoisómeros.
Por ejemplo, X1a y X1b cada uno puede seleccionarse independientemente de H, alquilo C1-6 y un progrupo. En algunos casos, el progrupo para X1a y X1b cada uno puede ser independientemente X1 como se describe en mayor detalle anteriormente.
En determinadas realizaciones, el grupo conector que conecta los dos compuestos de fórmula II en un dímero puede ser un grupo conector escindible. En algunos casos, la escisión del grupo conector en el dímero libera los restos de agente activo (por ejemplo, dos compuestos farmacéuticamente activos). Por ejemplo, un grupo conector escindible puede escindirse por hidrólisis de uno o más enlaces en el grupo conector que conecta el primer compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) al segundo compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) en el dímero. En algunas realizaciones, la escisión del grupo conector escindible puede producirse in vivo, por ejemplo, en el tubo gastrointestinal (por ejemplo, estómago, intestino delgado, intestino grueso, etc.), o un sitio deseado de acción del compuesto. En determinados casos, los compuestos que incluyen un grupo conector escindible pueden facilitar el suministro de las formas farmacéuticamente activas del compuesto en un sitio deseado de acción, o después de una cantidad deseada de tiempo después de la administración del dímero (por ejemplo, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación controlada y similares).
Se muestran realizaciones de los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (IIa) y (IIb) en las siguientes tablas.
Tabla 1
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
Tabla 2
Figure imgf000052_0002
Compuestos particulares divulgados en la presente memoria, y sus sales o solvatos o estereoisómeros, incluyen: Compuesto 1: (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 2: (£)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 3: ácido (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrílico; Compuesto 4: ácido (£)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrílico; Compuesto 5: (£)-3-(4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 6: (£)-3-(4-isopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 7: (£)-3-(4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 8: (E)-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 9: (E)-3-(4-(metoximetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 10: Preparación de (E)-3-(4-(dimetilcarbamoil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 11: (E)-3-(4-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrilato de metilo; Compuesto 12: (£)-3-(5-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrilato de metilo; Compuesto 13: (E)-3-(4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 14: (E)-3-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 15: (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de ferc-butilo; Compuesto 16: (E)-3-(5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrilato de metilo; Compuesto 17: (E)-3-(5-oxo-4-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 18: (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etilo; Compuesto 19: (£)-3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 20: 3,3'-(5-oxo-1 H-tetrazol-1,4(5H)-diil)(2£,2'£)-diacrilato de dimetilo; Compuesto 21: (E)-3-(4-c¡cloprop¡l-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 22: (Z)-3-(4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 23: (Z)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de ferc-butilo; Compuesto 24: (£)-3-(4-deuteriometil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo; Compuesto 25: (E)-3-(4-deuterioisopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo y Compuesto 26: (£)-3-(4-(2-(dimetilamino)etil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo.
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000053_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000053_0002
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000053_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000053_0004
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000053_0005
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000053_0006
En d e te rm in a d a s rea liza c io nes , e l co m p u e s to tie n e la e s tru c tu ra :
Figure imgf000054_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En d e te rm in a d a s rea liza c io nes , e l co m p u e s to tie n e la es truc tu ra :
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En determinadas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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En d e te rm in a d a s rea liza c io nes , e l co m p u e s to tie n e la e s tru c tu ra :
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Los compuestos descritos también incluyen compuestos marcados isotópicamente donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos divulgados en la presente memoria incluyen, aunque sin limitación, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc. Por tanto, los compuestos divulgados pueden enriquecerse en uno o más de estos isótopos con respecto a la abundancia natural de dicho isótopo. A modo de ejemplo, el deuterio (2H; D) tiene una abundancia natural de aproximadamente un 0,015 %. Por consiguiente, por aproximadamente cada 6500 átomos de hidrógeno que existen en la naturaleza, hay un átomo de deuterio. Se contemplan específicamente en la presente memoria compuestos enriquecidos en deuterio en una o más posiciones. Por tanto, los compuestos que contienen deuterio de la divulgación tienen deuterio en una o más posiciones (según pueda ser el caso) en una abundancia de más de un 0,015 %. En algunas realizaciones, uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o más) átomos de hidrógeno de un grupo R1 de uno cualquiera de los presentes compuestos descritos en la presente memoria están sustituidos con un deuterio.
Composiciones farmacéuticas
En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados son útiles para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, tal como una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio. Por consiguiente, también se describen en la presente memoria composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto divulgado. Por ejemplo, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente divulgación o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
Una composición farmacéutica que incluye un presente compuesto puede administrarse a un paciente en solitario, o en combinación con otros agentes activos complementarios. Por ejemplo, uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula I o fórmula II pueden administrarse a un paciente con o sin agentes activos complementarios. A modo de ejemplo, los agentes activos complementarios incluyen fumarato de dimetilo y fumarato de monometilo y sus sales. Las composiciones farmacéuticas pueden fabricarse usando cualquiera de una diversidad de procesos incluyendo, aunque sin limitación, mezcla convencional, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento, liofilización y similares. La composición farmacéutica puede adoptar cualquiera de una diversidad de formas incluyendo, aunque sin limitación, una disolución estéril, suspensión, emulsión, dispersión secada por pulverización, liofilizado, comprimido, microcomprimidos, píldora, gránulo, cápsula, polvo, jarabe, elixir o cualquier otra forma galénica adecuada para su administración.
Un presente compuesto puede administrarse a un sujeto usando cualquier medio conveniente que pueda provocar la reducción deseada en la afección patológica o síntoma. Por tanto, un presente compuesto puede incorporarse en una diversidad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, un presente compuesto puede formularse en composiciones farmacéuticas por combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables apropiados, y puede formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, disoluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, aerosoles y similares.
Se describen formulaciones para composiciones farmacéuticas en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, por E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 19.a edición, 1995, que describe ejemplos de formulaciones (y componentes de las mismas) adecuadas para suministro farmacéutico de compuestos divulgados. Las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos uno de los presentes compuestos, pueden formularse para su uso en medicina humana o veterinaria. Las formulaciones particulares de una composición farmacéutica divulgada pueden depender, por ejemplo, del modo de administración y/o de la ubicación del sujeto a tratar. En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable además de al menos un principio activo, tal como un presente compuesto. En otras realizaciones, otros medicamentos o especialidades farmacéuticas, por ejemplo, con efectos similares, relacionados o complementarios sobre la enfermedad o afección que se está tratando también pueden incluirse como principios activos en una composición farmacéutica.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables útiles para los métodos y composiciones divulgados pueden depender del modo particular de administración que se esté empleando. Por ejemplo, las formulaciones parenterales pueden incluir líquidos inyectables tales como, aunque sin limitación, líquidos fisiológicos farmacéutica y fisiológicamente aceptables tales como agua, disolución salina fisiológica, disoluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol o similares como vehículo. Para composiciones sólidas (por ejemplo, formas de polvo, píldora, comprimido o cápsula), los vehículos sólidos atóxicos pueden incluir, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón o estearato de magnesio. Además de vehículos biológicamente neutros, las composiciones farmacéuticas a administrar pueden contener opcionalmente cantidades mínimas de sustancias auxiliares atóxicas (por ejemplo, excipientes), tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes y agentes tamponantes del pH y similares; por ejemplo, acetato de sodio o monolaurato de sorbitán. Otros ejemplos de excipientes incluyen solubilizantes no iónicos, tales como cremofor, o proteínas, tales como seroalbúmina humana o preparaciones plasmáticas.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) glúcidos, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua (por ejemplo, agua apirógena); (17) disolución salina isotónica; (18) disolución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) disoluciones de pH tamponado; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos; y (22) otras sustancias compatibles atóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas divulgadas pueden formularse como una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto divulgado. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales atóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden obtenerse de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos no limitantes de ácidos inorgánicos adecuados son ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido yodhídrico y ácido fosfórico. Ejemplos no limitantes de ácidos orgánicos adecuados son ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido metilsulfónico, ácido salicílico, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido asparágico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido naftalenosulfónico, combinaciones de los mismos y similares. En determinadas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable incluye ácido fórmico. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales atóxicas de una forma de ácido libre de compuestos de acuerdo con la fórmula I o fórmula II. Dichas sales se obtienen de bases inorgánicas u orgánicas. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio, combinaciones de las mismos y similares. Ejemplos de sales son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales de los compuestos actualmente divulgados pueden obtenerse de bases atóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyendo, aunque sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (sal "Tris"), diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, combinaciones de las mismas y similares. Se describen sales farmacéuticamente aceptables adicionalmente en S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19 y Remington's Pharmaceutical Sciences, 19.a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995.
Un presente compuesto puede usarse en solitario o en combinación con aditivos apropiados para preparar comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales, tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes tamponantes, agentes humectantes, conservantes y agentes aromatizantes. Dichas preparaciones pueden usarse para administración oral.
Un presente compuesto puede formularse en preparaciones para inyección disolviendo, suspendiendo o emulsionando el compuesto en un disolvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros aceites similares, glicéricos de ácido alifático sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes. La preparación también puede emulsionarse o el principio activo encapsularse en vehículos liposómicos. Las formulaciones adecuadas para inyección pueden administrarse por vía intravítrea, intraocular, intramuscular, subcutánea, sublingual u otra vía de administración, por ejemplo, inyección en el tejido gingival u otro tejido bucal. Dichas formulaciones también son adecuadas para administración tópica.
En algunas realizaciones, un presente compuesto puede suministrarse mediante un sistema de suministro continuo. La expresión "sistema de suministro continuo" se usa indistintamente en la presente memoria con "sistema de suministro controlado" y abarca dispositivos (por ejemplo, bombas) de suministro continuo (por ejemplo, controlado) en combinación con catéteres, dispositivos de inyección y similares, una amplia diversidad de los cuales son conocidos en la técnica.
Un presente compuesto puede utilizarse en formulación de aerosol a administrar mediante inhalación. Un presente compuesto puede formularse en gases propulsores aceptables presurizados tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares.
Además, un presente compuesto puede prepararse en supositorios por mezcla con una diversidad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Un presente compuesto puede administrarse por vía rectal mediante un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, Carbowax y polietilenglicoles, que se funden a temperatura corporal, aunque son sustancialmente sólidos a temperatura ambiente.
La expresión "forma galénica unitaria", como se usa en la presente memoria, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de un presente compuesto calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para un presente compuesto dependen del compuesto particular empleado y el efecto a conseguir, y la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el hospedador.
La forma galénica de una composición farmacéutica divulgada puede determinarse por el modo de administración elegido. Por ejemplo, además de líquidos inyectables, pueden emplearse formas galénicas tópicas u orales. Las preparaciones tópicas pueden incluir colirios, pomadas, nebulizadores y similares. Las formulaciones orales pueden ser líquidas (por ejemplo, jarabes, disoluciones o suspensiones), o sólidas (por ejemplo, polvos, píldoras, comprimidos o cápsulas). Los métodos de preparación de dichas formas galénicas son conocidos, o serán evidentes para los expertos en la materia.
Determinadas realizaciones de las composiciones farmacéuticas que incluyen un presente compuesto pueden formularse en forma galénica unitaria adecuada para administración individual de dosis precisas. La cantidad de principio activo administrada puede depender del sujeto que se está tratando, la gravedad de la afección, y la manera de administración, y es conocida por los expertos en la materia. En determinados casos, la formulación a administrar contiene una cantidad de los compuestos divulgados en la presente memoria en una cantidad eficaz para conseguir el efecto deseado en el sujeto que se está tratando.
Cada compuesto terapéutico puede estar independientemente en cualquier forma galénica, tales como las descritas en la presente memoria, y también pueden administrarse de diversas maneras, como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, los compuestos pueden formularse conjuntamente, en una sola unidad de dosis (es decir, combinados conjuntamente en una forma, tal como cápsula, comprimido, polvo o líquido, etc.) como un producto de combinación. Como alternativa, cuando no se formulan conjuntamente en una sola unidad de dosis, un presente compuesto individual puede administrarse al mismo tiempo que otro compuesto terapéutico o secuencialmente, en cualquier orden de los mismos.
Un compuesto divulgado puede administrarse en solitario, como la única especialidad farmacéutica activa, o en combinación con uno o más compuestos adicionales de la presente divulgación o junto con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse en composiciones diferentes que se administran simultáneamente o en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse conjuntamente como una sola composición que combina dos o más agentes terapéuticos. Por tanto, las composiciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria que contienen un compuesto de la presente divulgación opcionalmente incluyen otros agentes terapéuticos. Por consiguiente, determinadas realizaciones se refieren a dichas composiciones farmacéuticas, donde la composición incluye además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado que es conocido por los expertos en la materia.
Métodos de administración
Los presentes compuestos encuentran uso para tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto, tal como una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio. La vía de administración puede seleccionarse de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen, aunque sin limitación, la afección a tratar, la formulación y/o dispositivo usado, el paciente a tratar y similares. Vías de administración útiles en los métodos divulgados incluyen, aunque sin limitación vía oral y parenteral, tal como intravenosa (iv), intraperitoneal (ip), rectal, tópica, oftálmica, nasal y transdérmica. En la presente memoria se describen formulaciones para estas formas galénicas.
Una cantidad eficaz de un presente compuesto puede depender, al menos, del método particular de uso, el sujeto que se está tratando, la gravedad de la afección y la manera de administración de la composición terapéutica. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de una composición es una cantidad de un compuesto específico suficiente para conseguir un efecto deseado en un sujeto (por ejemplo, paciente) que se está tratando. Por ejemplo, esta puede ser la cantidad de un presente compuesto necesaria para prevenir, inhibir, reducir o aliviar una enfermedad o trastorno en un sujeto, tal como una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio. De forma ideal, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir, inhibir, reducir o aliviar una enfermedad o trastorno en un sujeto sin causar un efecto citotóxico sustancial en células hospedadoras del sujeto.
Las dosis terapéuticamente eficaces de un presente compuesto o composición farmacéutica puede determinarlas un experto en la materia, con el objetivo de conseguir concentraciones locales (por ejemplo, tisulares) que sean al menos tan altas como la CE50 de un compuesto aplicable divulgado en la presente memoria.
Un ejemplo de un intervalo de dosis es de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas. En algunas realizaciones, un intervalo de dosis es de 1,0 a 100 mg/kg de peso corporal por vía oral en una sola dosis o en dosis divididas, incluyendo de 1,0 a 50 mg/kg de peso corporal, de 1,0 a 25 mg/kg de peso corporal, de 1,0 a 10 mg/kg de peso corporal (suponiendo un peso corporal promedio de aproximadamente 70 kg; los valores pueden ajustarse en consecuencia para personas que pesen más o menos que el promedio). Para administración oral, las composiciones se proporcionan, por ejemplo, en forma de un comprimido que contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg del principio activo, tal como de 25 a 750 mg, o de 50 a 500 mg, por ejemplo, 75 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg o 1000 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto que se está tratando. En determinadas realizaciones de una pauta posológica oral, se administra un comprimido que contiene de 500 mg a 1000 mg de principio activo una vez (por ejemplo, una dosis de ataque) seguido de la administración de 1/2 (es decir, la mitad) de los comprimidos de administración (por ejemplo, de 250 a 500 mg) cada 6 a 24 horas durante 3 días o más.
El nivel de dosis específico y la frecuencia de administración para cualquier sujeto particular pueden variarse y pueden depender de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del presente compuesto, la estabilidad metabólica y duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la afección del hospedador que está recibiendo tratamiento.
Realizaciones de la presente divulgación también incluyen combinaciones de uno o más compuestos divulgados con uno o más agentes o tratamientos distintos útiles en el tratamiento de una enfermedad o afección. En determinados casos, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio. En determinados casos, la enfermedad o trastorno es psoriasis, tal como psoriasis en placas. En determinados casos, la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple. Por ejemplo, uno o más compuestos divulgados pueden administrarse en combinación con dosis terapéuticamente eficaces de otros medicamentos y especialidades farmacéuticas, o en combinación con otros tratamientos sin medicamentos, tales como hormonoterapia (por ejemplo, corticoesteroides) o radioterapia (por ejemplo, fototerapia). La expresión "administración en combinación con" se refiere tanto a la administración simultánea como a la secuencial de los agentes activos.
Métodos de tratamiento
Los presentes compuestos son útiles para tratar una enfermedad o trastorno, tal como una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio, en un sujeto que necesita tratamiento. En determinados casos, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio. En determinados casos, la enfermedad o trastorno es psoriasis, tal como psoriasis en placas. En determinados casos, la enfermedad o trastorno es esclerosis múltiple. Otras enfermedades que pueden tratarse con los compuestos divulgados en la presente memoria incluyen hipertensión arterial pulmonar (HAP), esteatohepatitis no alcohólica y alcohólica, lesión cerebral por traumatismo, exposición a radiación y exposición a agente químicos tóxicos tales como cianuro.
Por consiguiente, se describen en la presente memoria métodos de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz de un presente compuesto, incluyendo una de sus sales o solvatos o estereoisómeros, para tratar la inflamación. Por ejemplo, se describe en la presente memoria un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un sujeto. En determinadas realizaciones, el método incluye administrar al sujeto (por ejemplo, paciente) un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros.
Además, se describen en la presente memoria métodos de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto mediante la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un presente compuesto, incluyendo una de sus sales o solvatos o estereoisómeros, para tratar la enfermedad autoinmunitaria. Por ejemplo, se describe en la presente memoria un método de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto. En determinadas realizaciones, el método incluye administrar al sujeto (por ejemplo, paciente) un compuesto de la presente divulgación, o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros.
En algunas realizaciones, los presentes compuestos son resistentes a la degradación in vivo. En determinadas realizaciones, el presente compuesto es estable in vivo. En determinados casos, el compuesto incluye un grupo R1 (por ejemplo, como se describe en la presente memoria) que se adhiere a un anillo central de tetrazolona del compuesto mediante un enlace covalente que no se escinde in vivo. En determinados casos, el presente compuesto tiene una semivida in vivo prolongada, por ejemplo, una semivida de 4 horas o más, tal como 6 horas o más, 8 horas o más, 12 horas o más, 1 día o más, 2 días o más, 3 días o más, 4 días o más, 5 días o más, 6 días o más, 1 semana o más, 2 semanas o más, 4 semanas o más, o incluso más. Como se usa en la presente memoria, la expresión "semivida in vivo" se refiere al tiempo que tarda la concentración en el plasma sanguíneo de una sustancia de interés en alcanzar la mitad de su valor en situación de equilibrio.
Las enfermedades o afecciones para su tratamiento de acuerdo con la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y artritis. Por ejemplo, las enfermedades o afecciones para su tratamiento de acuerdo con la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, enfermedades inmunológicas, autoinmunitarias y/o inflamatorias incluyendo: psoriasis tal como psoriasis en placas; asma; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) tales como bronquitis, enfisema, así como otros trastornos pulmonares tales como asbestosis, neumoconiosis y neoplasias pulmonares; artritis tal como artritis inflamatoria, incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil (artritis idiopática juvenil), artritis psoriásica, y espondilitis anquilosante que produce inflamación articular; insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia ventricular izquierda, infarto de miocardio y angina de pecho; enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA o enfermedad de Lou Gehrig), retinopatía pigmentosa y encefalomiopatía mitocondrial; rechazo de trasplante; enfermedades autoinmunitarias incluyendo esclerosis múltiple, isquemia y lesión por reperfusión, daño genómico inducido por AGE; enfermedades inflamatorias del intestino (EII) tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; y enfermedades mediadas por NF-kB.
Enfermedades o afecciones adicionales para su tratamiento de acuerdo con la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, reúma, granuloma anular, lupus, carditis autoinmunitaria, eccema, sarcoidosis y enfermedades autoinmunitarias incluyendo encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, penfigoide ampolloso, enfermedad de Behcet, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetes mellitus de tipo I, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, hidrosadenitis supurativa, enfermedad de Kawasaki, neuropatía de IgA, púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial, lupus eritematoso, enfermedad del tejido conjuntivo mixto, morfea, esclerosis múltiple, miastenia grave, narcolepsia, neuromiotonía, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriásica, polimiositis, cirrosis biliar primaria, artritis reumatoide, esquizofrenia, esclerodermia, síndrome de Sjogren, síndrome de la persona rígida, arteritis temporal, colitis ulcerosa, vasculitis, vitiligo y granulomatosis de Wegener.
Enfermedades o afecciones adicionales para su tratamiento de acuerdo con la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, necrobiosis lipídica, granuloma anular, sarcoidosis, alopecia areata, queilitis granulomatosa, aftas bucales recurrentes, uveítis crónica no infecciosa, pitiriasis roja pilar, granuloma de gigantocitos elastolítico anular y similares. Enfermedades o afecciones para su tratamiento de acuerdo con la presente divulgación también incluyen corea de Huntington, malaria, VIH, trastornos neurodegenerativos asociados al VIH, asma bronquial, infarto de miocardio, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, queratitis por VHS1 e inmunosupresión debida a trasplante de órganos.
En determinadas realizaciones, los presentes compuestos son útiles para tratar una enfermedad o trastorno, tal como trastorno proliferativos celulares. Los trastornos proliferativos celulares tratables con el presente compuesto divulgado en la presente memoria se refieren a cualquier trastorno caracterizado por proliferación celular aberrante. Estos incluyen diversos tumores y cánceres, benignos o malignos, metastásicos o no metastásicos. Las propiedades específicas de los cánceres, tales como la capacidad de invasión tisular o metástasis, pueden abordarse usando los métodos descritos en la presente memoria. Los trastornos proliferativos celulares incluyen una diversidad de cánceres incluyendo, entre otros, cáncer de mama, cáncer de colon, melanoma, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer gastrointestinal, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, carcinoma pulmonar escamocelular y adenocarcinoma.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden encontrar uso como herramientas de investigación. Por consiguiente, la presente divulgación también proporciona un método para usar un compuesto de la presente divulgación o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros como una herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra, o para descubrir nuevos compuestos químicos que tienen uso para tratar una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio en un sujeto.
Realizaciones también se refieren a un compuesto de la presente divulgación o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros, para su uso en tratamiento o como medicamento. Por ejemplo, realizaciones incluyen el uso de un compuesto de la presente divulgación o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros, para la fabricación de un medicamento; por ejemplo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio. En algunos casos, las realizaciones también se refieren al uso de un compuesto de la presente divulgación o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria, tal como esclerosis múltiple. Las realizaciones también se refieren al uso de un compuesto de la presente divulgación o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno inflamatorio, tal como psoriasis. Anteriormente se analizan enfermedades o afecciones adicionales para su tratamiento de acuerdo con la presente divulgación.
Caracterización de propiedades funcionales
Lo siguiente son ejemplos de ensayos útiles en la caracterización de actividades de un compuesto de la presente divulgación.
A. In vitro
1. Ensayo de reducción de glutatión
Los presentes compuestos ejercen sus efectos terapéuticos actuando como un aceptador de Michael para grupos tiol reactivos in vivo. Véase, por ejemplo, Lehmann et al. Dimethyfumarate Induces Immunosuppression via Glutathione Depletion and Subsequent Induction of Heme Oxygenase 1, Journal of Investigative Dermatology (2007) 127, 835-845. Por consiguiente, los presentes compuestos pueden evaluarse in vitro por reacción con glutatión de la siguiente manera:
Una mezcla de fumarato de dimetilo (5,2 mg, 3,6 mmol) y glutatión reducido (22,4 mg, 7,3 mmol; 2 equiv.) en de-DMSO (1,2 ml) se combinaron en un vial con tapón de rosca y la mezcla se agitó a 35 °C (con el tapón asegurado de forma fija). Se retiraron alícuotas de muestra en puntos temporales intermitentes y se tomó una RMN de 1H [nota: después del análisis por RMN de 1H, la muestra puede devolverse al vial calentado y continuarse la reacción). La RMN de 1H indica mayoría de reacción con glutatión (por adición de Michael al doble enlace) después de 3 h, y reacción completa en 27 h.
La reacción anterior se repitió usando fumarato de monometilo (11,4 mg, 8,8 mmol) y glutatión reducido (55,5 mg, 18,0 mmol) en d6-DMSO (3,0 ml) a 35 °C. Según se considera por RMN de 1H, se observó mayoría de reacción en 27 h.
La reacción anterior se repitió usando (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (6,2 mg, 3,6 mmol) y glutatión reducido (22,4 mg, 7,2 mmol) en d6-DMSO (1,2 ml) a 35 °C. Según se considera por RMN de 1H, se observó mayoría de reacción en 30 h.
La reacción anterior se repitió usando (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (6,6 mg, 3,6 mmol) y glutatión reducido (22,4 mg, 7,2 mmol) en d6-DMSO (1,2 ml) a 35 °C. Según se considera por r Mn de 1H, se observó mayoría de reacción en 30 h.
En todos los casos anteriores, la desaparición de las señales del protón alqueno del material de partida se usa para determinar el grado de reacción de Michael con glutatión.
Como entendería un experto en la materia, los experimentos anteriores pueden repetirse variando los equivalentes de glutatión reducido (de 0,5 a 2 equivalentes); las reacciones también pueden desarrollarse en una mezcla de d6-DMSO y D2O; y la temperatura de la reacción también puede variarse de temperatura ambiente a 35 °C (usándose 35 °C para imitar la temperatura corporal). Como se usa en la presente memoria "mayoría de reacción" significa una reducción de más de un 50 % en la señal del protón alqueno observada por RMN de 1H.
Pueden usarse otros ensayos in vitro bien conocidos por los expertos en la materia para demostrar la eficacia antiinflamatoria de los presentes compuestos. Por ejemplo, determinados compuestos bloquearon la producción de la citocina inflamatoria IL-23 en células THP1 estimuladas con LPS.
B. In vivo
1. Ensayo de encefalomielitis autoinmunitaria experimental en ratón
La eficacia in vivo de un compuesto hacia enfermedades autoinmunitarias puede demostrarse en un modelo de ratón de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE).
Descripción del modelo: La EAE es un modelo de esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmunitaria del SNC que está causada por infiltración de células inmunitarias de la materia blanca del SNC. La inflamación y posterior destrucción de la mielina provocan parálisis progresiva. Como la enfermedad humana, la EAE está asociada con activación periférica de linfocitos T autorreactivos con las proteínas de mielina, tal como la proteína básica de mielina (MBP), la proteína proteolipídica (PLP) o la proteína oligodendrocítica de mielina (MOG). Los linfocitos T específicos de neuroantígeno activados pasan la barrera hematoencefálica, dando lugar a infiltración focal de linfocitos monomorfonucleares y desmielinización. La EAE puede inducirse en cepas de ratones susceptibles mediante inmunización con proteínas específicas de mielina en combinación con adyuvante. En el modelo de ratón SJL usado en estos estudios, es evidente la parálisis de las extremidades posteriores y la cola en el día 10 después de la inmunización, el pico de gravedad de la enfermedad puede observarse entre los días 10 y 14, y puede observarse un ciclo de remisión espontánea parcial seguida de recidiva hasta el día 35. Los resultados pueden demostrar el potencial de un compuesto de suprimir la gravedad de la enfermedad y prevenir la recidiva de los síntomas de la enfermedad que puede ser el resultado de liberación de citocinas mediada por FcyR desde las células inmunitarias.
Protocolo del estudio: En el modelo murino SJL de EAE, cada ratón se sensibiliza con proteína proteolipídica (PLP)/adyuvante completo de Freund (CFA). (150 gg de PLP139-151 con 200 gg de CFA en 0,05 ml de homogeneizado en cuatro sitios del flanco posterior para un total de 0,2 ml de emulsión se usa para inducir EAE). En un protocolo de supresión, se administra vehículo o diversas dosis de un compuesto de ensayo mediante sonda oral empezando en el día de la inmunización (día 0). En el protocolo de tratamiento, al inicio de la enfermedad, los animales se separan para conseguir grupos con una puntuación clínica media similar en el inicio y se les administra vehículo o diversas frecuencias de dosis de compuestos de ensayo mediante sonda oral. En ambos protocolos, las puntuaciones clínicas se supervisan diariamente, y los pesos corporales se miden dos veces a la semana.
Determinación de los resultados: En 10 días después de la inmunización con PLP, los ratones SJL pueden desarrollar EAE clínica, como se evidencia por un aumento en sus puntuaciones clínicas medias. La puntuación de parálisis puede aumentar gradualmente en los animales tratados con vehículo solamente desde el día de la inmunización (día 0), y en el día 14 la puntuación media puede alcanzar un pico de aproximadamente 5,1. En el pico de la enfermedad (por ejemplo, día 14), la puntuación clínica media en los animales tratados una vez al día o dos veces al día puede reducirse significativamente. En el día 16, los animales pueden mostrar una remisión parcial de la gravedad clínica media, que es una característica del modelo SJL. Las puntuaciones clínicas inferiores en animales tratados dos veces al día con un compuesto de ensayo pueden seguir siendo significativas durante todo el experimento hasta que los animales se sacrifican en el día 30. Estas puntuaciones inferiores durante todo el periodo de tratamiento se reflejan en el índice acumulado de enfermedad (CDI) significativamente inferior y el aumento en el índice acumulado de peso (CWI).
Los ratones SJL tratados con un compuesto de ensayo al inicio de la enfermedad (por ejemplo, día 11) pueden mostrar una disminución significativa en el CDI. Además, puede haber una disminución en el número de recidivas en los animales tratados con un compuesto de ensayo en comparación con el número de recidivas en los animales tratados con vehículo.
2. Modelo animal de encefalomielitis autoinmunitaria experimental
La eficacia terapéutica in vivo de un compuesto para tratar enfermedades autoinmunitarias, tales como esclerosis múltiple, puede evaluarse en un modelo animal de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE).
Animales e inducción de EAE: Se inmunizan ratones C57BL/6 hembra, de 8-10 semanas de edad por vía subcutánea en los flancos y la región interescapular con 200 pg de péptido glucoproteínico oligodendrocítico de mielina (MOG35-55) emulsionado (relación volumétrica 1:1) con adyuvante completo de Freund (CFA) (que contenía 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis). La emulsión se prepara mediante el método de extrusión en jeringa con dos jeringas Luer-Lock de vidrio conectadas mediante una llave de paso de 3 trayectorias. A los ratones también se les administra una inyección intraperitoneal de 200 ng de toxina tosferínica en el día de inmunización y en el día dos después de la inmunización. Los ratones se pesan y examinan diariamente para los signos clínicos de encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE). Se proporciona alimento y agua ad libitum y, una vez los animales empiezan a mostrar enfermedad, se proporciona alimento en el fondo de la jaula.
Protocolo de tratamiento: Se administran disoluciones que contienen diversas concentraciones de un compuesto de ensayo por sonda oral dos veces al día a diferentes grupos de tratamiento partiendo del día 3 después de la inmunización hasta la finalización. Se disuelve dexametasona en tampón PBS 1x (1 mg/kg) y se administra por vía subcutánea una vez al día.
Evaluación clínica: Los ratones se puntúan diariamente empezando en el día 7 después de la inmunización. La escala de puntuación clínica es como sigue: 0 = normal; 1 = cola fláccida o debilidad en las extremidades posteriores (definida por resbalones de las patas entre las barras de la parte superior de la jaula mientras caminan); 2 = cola fláccida y debilidad en las extremidades posteriores; 3 = parálisis parcial en las extremidades posteriores (definida como ausencia de carga de peso en las extremidades posteriores, pero aún puede mover una o ambas extremidades posteriores en alguna medida); 4 = parálisis completa de las extremidades posteriores; 5 = estado moribundo (incluye parálisis de las extremidades anteriores) o muerte. En algunas realizaciones, el compuesto 1 ((£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metil) previene significativamente el inicio de la parálisis patológica cuando se dosifica a 60 mg/kg empezando en el día de inmunización.
3. Modelo animal para evaluar la eficacia terapéutica en el tratamiento de psoriasis
La eficacia terapéutica in vivo de un compuesto para tratar la psoriasis puede evaluarse en un modelo animal experimental. Por ejemplo, el modelo de ratón con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) puede usarse para evaluar la eficacia de compuestos para tratar la psoriasis en seres humanos.
Los ratones SCID se usan como destinatarios de tejido. Se trasplanta una biopsia por cada voluntario normal o psoriásico en la superficie dorsal de un ratón destinatario. El tratamiento se inicia de 1 a 2 semanas después del trasplante. Los animales con los trasplantes de piel humana se dividen en grupos de tratamiento. Los animales se tratan dos veces al día durante 14 días. Al final del tratamiento, se toman fotografías de los animales y después se sacrifican. El tejido humano trasplantado junto con la piel de ratón circundante se retira quirúrgicamente y se fija en formol al 10 % y se obtienen muestras para microscopia. Se mide el grosor epidérmico. Se tiñen secciones de tejido con un anticuerpo contra el antígeno Ki-67 asociado a la proliferación y con un anticuerpo monoclonal anti-CD3+ humano para detectar linfocitos T humanos en el tejido trasplantado. Las secciones se exploran con anticuerpos contra c-myc y p-catenina. Una respuesta positiva al tratamiento se refleja por una reducción en el grosor epidérmico promedio de los trasplantas de piel psoriásica. Una respuesta positiva también se asocia con una expresión reducida de Ki-67 en queratinocitos.
4. Modelo animal para evaluar la eficacia terapéutica en el tratamiento de esclerosis múltiple
La eficacia terapéutica in vivo de un compuesto para tratar la esclerosis múltiple puede evaluarse en un modelo animal experimental.
Los experimentos se realizan en ratones C57BL/6 hembra de 4-6 semanas de edad y que pesan 17-20 g. La encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE) se induce activamente usando péptido 35-55 glucoproteínico oligodendrocítico de mielina sintético > 95 % puro (MOG35-55, MEVGWYRSPFSRVVh Ly RNGK) (SEQ ID NO: 1). Cada mouse se anestesia y recibe 200 pg de péptido MOG y 15 pg de extracto de saponina de corteza de quillay emulsionado en 100 pl de disolución salina tamponada con fosfato. Un volumen de 25 pl se inyecta por vía subcutánea sobre cuatro zonas del flanco. A los ratones se les inyecta por vía intraperitoneal 200 ng de toxina tosferínica en 200 pl de PBS. Se administra una segunda inyección idéntica de toxina tosferínica después de 48 h.
Se administra un compuesto de ensayo a dosis variables. Los animales de control reciben 25 pl de DMSO. El tratamiento diario se prolonga desde el día 26 hasta el día 36 después de la inmunización. Se obtienen puntuaciones clínicas diariamente desde el día 0 después de la inmunización hasta el día 60. Los signos clínicos se puntúan usando el siguiente protocolo: 0, sin signos detectables; 0,5, flaccidez distal en la cola, aspecto encorvado y comportamiento tranquilo; 1, cola completamente fláccida; 1,5, cola fláccida y debilidad en las extremidades posteriores (marcha inestable y poco agarre con las extremidades posteriores); 2, parálisis unilateral parcial de las extremidades posteriores; 2,5, parálisis bilateral de las extremidades posteriores; 3, parálisis bilateral completa de las extremidades posteriores; 3,5, parálisis completa de las extremidades posteriores y parálisis unilateral de las extremidades anteriores; 4, parálisis total de las extremidades posteriores y las extremidades anteriores.
La inflamación y desmielinización se evalúan mediante histología en secciones del SNC de ratones con EAE. Los ratones se sacrifican después de 30 o 60 días y se retiran las médulas espinales completas y se colocan en disolución de sacarosa 0,32 M a 4 °C durante una noche. Se preparan y seccionan los tejidos. Se usa tinte azul rápido Luxol para observar las zonas de desmielinización. Se usa tinción con hematoxilina y eosina para resaltar las zonas de inflamación tiñendo de forma oscura los núcleos de los linfocitos monomorfonucleares. Las células inmunitarias teñidas con H&E se cuentan sin conocer su identidad en un microscopio óptico. Las secciones se separan en materia gris y blanca y cada sector se cuenta manualmente antes de combinarlo para dar un total para la sección. Los linfocitos T se inmunomarcan con anticuerpo monoclonal anti-CD3+. Después de lavarlas, las secciones se incuban con anticuerpo secundario de cabra anti-HRP de rata. Las secciones entonces se lavan y se tiñen con contraste con verde de metilo. Los esplenocitos aislados de ratones a los 30 y 60 días después de la inmunización se tratan con tampón de lisis para retirar los eritrocitos. Las células entonces se resuspenden en PBS y se cuentan. Las células a una densidad de aproximadamente 3 x 106 células/ml se incuban durante una noche con 20 pg/ml de péptido MOG. Los sobrenadantes de las células estimuladas se ensayan para los niveles de proteína IFN-y usando un sistema de inmunoensayo de IFN-y de ratón apropiado.
Aplicaciones de investigación
Como los presentes compuestos encuentran uso para el tratamiento de enfermedades y trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, dichos compuestos también son útiles como herramientas de investigación. La presente divulgación también proporciona un método para usar los presentes compuestos como una herramienta de investigación para estudiar un sistema biológico o muestra, o para descubrir nuevos compuestos químicos que puedan usarse para el tratamiento de enfermedades y trastornos autoinmunitarios e inflamatorios, tales como psoriasis o esclerosis múltiple.
La divulgación proporciona un método de estudio de un sistema biológico o muestra que se sabe que está asociado con una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio, comprendiendo el método: (a) poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de la presente divulgación o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros; y (b) determinar la eficacia del compuesto sobre el tratamiento de la muestra biológica.
Puede emplearse cualquier muestra biológica adecuada en dichos estudios, que pueden realizarse in vitro o in vivo. Muestras biológicas representativas adecuadas para dichos estudios incluyen, aunque sin limitación, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras tisulares, órganos aislados, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, seres humanos, etc.) y similares, siendo los mamíferos de particular interés.
Cuando se usa como herramienta de investigación, una muestra biológica típicamente se pone en contacto con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un presente compuesto. Después de exponer la muestra biológica al compuesto, se determinan los efectos del compuesto usando procedimientos y equipos convencionales, tales como los ensayos divulgados en la presente memoria. La exposición abarca poner en contacto la muestra biológica con el compuesto o administrar el compuesto a un sujeto. La etapa de determinación puede implicar la medición de una respuesta (un análisis cuantitativo) o puede implicar la realización de una observación (un análisis cualitativo). Medir una respuesta implica, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto sobre la muestra biológica usando procedimientos y equipos convencionales, tales como ensayos de unión de radioligando y medir los cambios mediados por el ligando en ensayos funcionales. Los resultados del ensayo pueden usarse para determinar el nivel de actividad, así como la cantidad de compuesto necesaria para conseguir el resultado deseado, es decir, una cantidad farmacéuticamente eficaz.
Además, los presentes compuestos pueden usarse como herramientas de investigación para evaluar otros compuestos químicos y, por tanto, también son útiles en ensayos de cribado para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos útiles para el tratamiento de una enfermedad o trastorno autoinmunitario o inflamatorio. De esta manera, un presente compuesto puede usarse como patrón en un ensayo para permitir la comparación de los resultados obtenidos con un compuesto de ensayo y con los presentes compuestos para identificar aquellos compuestos de ensayo que tiene aproximadamente actividad igual o superior, si la tienen. Por ejemplo, los datos de CE50 de un compuesto de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo se comparan con los datos de CE50 de un presente compuesto para identificar aquellos compuestos de ensayo que tienen las propiedades deseadas, por ejemplo, compuestos de ensayo que tienen una CE50 aproximadamente igual o superior a la de un presente compuesto, si la tienen.
Esto incluye, como realizaciones diferentes, tanto la generación de datos de comparación (usando los ensayos apropiados) como el análisis de los datos de ensayo para identificar compuestos de ensayo de interés. Por tanto, un compuesto de ensayo puede evaluarse en un ensayo biológico, por un método que comprende las etapas de: (a) realizar un ensayo biológico con un compuesto de ensayo para proporcionar un primer valor de ensayo; (b) realizar el ensayo biológico con un presente compuesto para proporcionar un segundo valor de ensayo; donde la etapa (a) se realiza antes, después o simultáneamente con la etapa (b); y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Los ensayos que pueden usarse para la generación de datos de comparación se divulgan en la presente memoria, tales como los ensayos de EAE en ratón.
Procedimientos sintéticos generales
Están disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas sintéticos químicos habitualmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos divulgados (véase, por ejemplo, Smith y March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, cuarta edición, Nueva York: Longman, 1978).
Los compuestos que se describen en la presente memoria pueden purificarse mediante cualquier protocolo de purificación conocido en la técnica, incluyendo cromatografía, tal como HPLC, cromatografía preparativa de capa fina, cromatografía en columna ultrarrápida y cromatografía de intercambio iónico. Puede usarse cualquier fase estacionaria adecuada, incluyendo fases normales e inversas, así como resinas iónicas. En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados se purifican mediante cromatografía en gel de sílice y/o alúmina. Véase, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2.a edición, ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, Nueva York, 1969.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los presentes compuestos, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales como se describe en trabajos clásicos, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4.a edición, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores pueden retirarse en una fase posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica.
Los presentes compuestos pueden sintetizarse mediante una diversidad de diferentes rutas sintéticas usando materiales de partida disponibles en el mercado y/o materiales de partida preparados por métodos sintéticos convencionales. Todos los compuestos descritos en la presente memoria (incluyendo los profármacos) pueden prepararse por adaptación de estos métodos.
Ejemplos de rutas sintéticas que pueden usarse para sintetizar los compuestos divulgados en la presente memoria se describen en los ejemplos a continuación.
Pueden aislarse estereoisómeros de los compuestos por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una técnica de resolución o por técnicas de cromatografía (por ejemplo, cromatografía en gel de sílice, cromatografía quiral, etc.).
Aunque los esquemas sintéticos analizados en la presente memoria pueden no estar ilustrando el uso de grupos protectores, los expertos en la materia reconocerán que, en algunos casos, determinados sustituyentes pueden incluir grupos funcionales que requieren protección. La identidad exacta del grupo protector usado dependerá de, entre otras cosas, la identidad del grupo funcional que se está protegiendo y las condiciones de reacción usadas en el esquema sintético particular, y será evidente para los expertos en la materia. Pueden encontrarse directrices para seleccionar grupos protectores, su adhesión y eliminación adecuados para una aplicación particular, por ejemplo, en Greene y Wuts, supra.
Pueden prepararse profármacos, como se describe en la presente memoria, por modificación rutinaria de los métodos descritos en la presente memoria. Como alternativa, dichos profármacos pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto protegido adecuadamente con un progrupo adecuado. Las condiciones para realizar dichas reacciones y para desproteger el producto para producir profármacos como se describe en la presente memoria son bien conocidas.
En determinadas realizaciones, en los métodos anteriores, el método incluye además separar los isómeros con una técnica de resolución. En determinadas realizaciones, en los métodos anteriores, el método incluye además separar los isómeros con cromatografía quiral. En determinadas realizaciones, la divulgación proporciona un método para preparar un compuesto ópticamente activo.
En algunas realizaciones, los métodos anteriores incluyen además la etapa de formar una sal de un compuesto divulgado en la presente memoria. Realizaciones se refieren a los otros procesos descritos en la presente memoria, y al producto preparado por cualquiera de los procesos descritos en la presente memoria.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de la manera de preparar y usar las realizaciones, y no están destinados a ser limitantes ni están destinados a representar que los siguientes experimentos son todos o los únicos experimentos realizados. Se han hecho esfuerzos por garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben considerarse algunos errores experimentales y desviaciones. Como entenderán los expertos en la materia de síntesis orgánica y química medicinal, las condiciones específicas expuestas a continuación son ejemplares y pueden variarse o adaptarse a otros reactivos y productos de manera rutinaria. Salvo que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio en peso, la temperatura es en grados Celsius y la presión es atmosférica o casi atmosférica. Pueden usarse abreviaturas convencionales.
Ejemplo 1: Preparación de compuestos
Preparación de (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000065_0001
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,0 M en ChhCh; 15,2 ml, 30,3 mmol) durante 2-3 min a una suspensión agitada de fumarato de monometilo (2,63 g, 20,2 mmol) en CH2Cl2 (80 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h (se desarrolló una disolución amarilla). Se retiró una pequeña alícuota y se inactivó con MeOH. La CCF de la mezcla de reacción indicó que no quedaba ácido. La mezcla se concentró al vacío y se añadió CH2Cl2 (50 ml) al residuo y la mezcla se concentró al vacío una vez más para dejar el cloruro de ácido, que se usó directamente en la etapa de formación de tetrazolona (rendimiento supuestamente cuantitativo = 3,0 g). Una nota de seguridad para el procedimiento: Los compuestos de azida son potencialmente explosivos. Esta reacción se realizó detrás de un escudo contra explosiones.
Se añadió azidotrimetilsilano (16,1 ml, 121,2 mmol) en una porción al cloruro de ácido del procedimiento anterior (3,0 g, 20,2 mmol) a temperatura ambiente (se apreció desarrollo de gas). La mezcla se puso en atmósfera de nitrógeno y se calentó desde temperatura ambiente hasta 100 °C (temperatura del bloque), después se agitó a 100 °C durante 90 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el exceso de disolvente se retiró al vacío para dejar un residuo en bruto. Se añadieron EtOAc (150 ml) y NaHCO3 saturado (150 ml) al residuo. Se formó un sólido y la mezcla se filtró. La torta de filtro se disolvió en H2O (350 ml) y después se combinó con la capa de NaHCO3 saturado del filtrado. Se añadió EtOAc (150 ml) al sistema acuoso combinado y la mezcla se acidificó hasta aproximadamente pH 3 con HCl 1 N. Las capas acuosa y orgánica se repartieron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para dejar un residuo en bruto (2,6 g; aproximadamente un 90 % de pureza del producto deseado). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando CH2Cl2/MeOH (1:0 a 9:1) como eluyente para dar el producto (2,14 g, 62 % en 2 etapas) como un sólido. RMN de 1H (DMSO-afe, 300 MHz): 5 7,73 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), -1,0 (s a, 1H) RMN de 13C (DMSO-cfe, 75 MHz): 5 165,7, 149,8, 132,3, 106,3, 51,9; m/z = 169,34 [M-H]+; EMAR (IE): [M+H]+ calculado para C5 H6N4O3 m/z 171,0518, encontrado 171,0522.
La reacción anterior puede aumentarse de escala sin pérdida de rendimiento. La etapa de formación de tetrazolona con TMS-N3 también puede realizarse en disolventes tales como 1,4-dioxano, sin pérdida de rendimiento. Además, después de la purificación por cromatografía en columna, el producto de tetrazolona puede valorarse con MeOH y filtrarse, si se requiere.
Preparación de (£)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
K2C 03, Mel
O o DMF, 0 °C at.a. O o
M e O ' ' ^ ^ N ^ WH " M e O ^ > ^ N ^ N_ .
> ,NH 81% ' N
N N N N
Se añadió K2CO3 (1,92 g, 14,0 mmol) en una porción a una mezcla agitada de (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (0,95 g, 5,6 mmol) y yodometano (0,7 ml, 11,2 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La CL/EM indicó reacción completa, de modo que la mezcla se vertió en H2O (150 ml) y EtOAc (50 ml). Las capas acuosa y orgánica se repartieron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para dejar un residuo en bruto, que se cargó en seco en gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexanos/EtOAc (1:0 a 1:1) como eluyente para dar el producto deseado (834 mg, 81 %) como un sólido. RMN de 1H (CDCI3 , 300 MHz) 57,88 (dd, J = 14,4, 0,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 3H); RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 5 166,2, 148,7, 132,2, 108,6, 52,2, 31,6; m/z = sin ion original por CL/EM o EMAR.
La reacción anterior puede aumentarse de escala sin pérdida de rendimiento.
Los siguientes compuestos también pueden prepararse usando el método anterior. Cada reacción utilizó (E)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (170 mg, 1,0 mmol), agente de alquilación (2 mmol) y K2CO3 (346 mg, 2,5 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente (sin enfriamiento previo hasta 0 °C).
Preparación de (£)-3-(4-deuteriometil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000066_0001
El producto (159 mg, 85 %) se aisló como un sólido después de cromatografía en columna [hexanos/EtOAc (1:0 a 3:2) como eluyente]. RMN de 1H (CDCI3 , 300 MHz) 5 7,90 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H); RMN de 13C (CDCls, 75 MHz) 5 166,2, 148,7, 132,2, 108,6, 52,2 (nota: no se observó 13C de CD3 , o se observó señal débil, en las condiciones de adquisición de RMN de 13C); mlz = 188,20 [M+H]+; EMAR (IE): [M+MeCN+H]+ calculado para C6H5D3N4O3+MeCN mlz 229,1128, encontrado 229,1138.
Preparación de (E)-3-(4-deuterioisopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000066_0002
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 2 h. El producto (60 mg, 27 %) se aisló como un aceite después de cromatografía en columna [hexanos/EtOAc (1:0 a 3:2) como eluyente]. RMN de 1H (CDCI3 , 300 MHz) 57,91 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H); RMN de 13C (CDCI3 , 75 MHz) 5 166,2, 147,9, 132,3, 108,3, 52,1 (nota: no se observó 13C de CD3 (x 2), o CD, o se observaron señales débiles, en las condiciones de adquisición de RMN de 13C); m/z = 220,21 [M+H]+; EMAR (IE):
[M+H+MeCN]+ calculado para CsH5D7N4O3+MeCN m/z 261,1693, encontrado 261,1703.
Preparación de (£)-3-(4-(2-(dimetilamino)etil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000066_0003
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 2 h. El producto (60 mg, 25 %) se aisló como un sólido después de cromatografía en columna [DCM/NH3 2 N en MeOH (1:0 a 95:5) como eluyente]. RMN de 1H (CDCI3 , 300 MHz) 57,90 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H); RMN de 13C (CDCI3 , 75 MHz) 5 166,3, 148,6, 132,3, 108,5, 56,9, 52,2, 45,4, 43,2; mlz = 242,17 [M+H]+; EMAR (IE): [M+H]+ calculado para C9H15N5O3 mlz 242,1253, encontrado 242,1250.
Procedimiento general para la alquilación de (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo con alquilyoduros o alquilbromuros que dan lugar a (£)-3-(4-alquil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000067_0001
Una mezcla en agitación de (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (1 equiv.), alquilyoduro o alquilbromuro correspondiente (1,3 equiv.), CS2CO3 (1,1 equiv.) y DMF seca (1 ml/1 mmol) en un vial con tapón a rosca se calentó a 45 °C durante 4 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc/H2O y se separó la capa orgánica. Tras la extracción de la capa acuosa con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml) y salmuera (3 ml) sucesivamente, se agitaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporador rotatorio al vacío. La purificación cromatográfica en columna de gel de sílice (Combiflash Teledyne® con columna de gel de sílice RediSep®) del concentrado en bruto así obtenido proporcionó (£)-3-(4-alquil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilatos de metilo. Los siguientes análogos también pueden prepararse de manera similar a como se describe en la presente memoria.
Compuesto 6: (£)-3-(4-isopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000067_0002
RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 57,87 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,50 (sept., J = 6,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 7H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla) 5 166,31, 148,01, 132,35, 108,47, 52,21, 49,03, 21,20. CL/EM: tr 4,62 min (B), pureza 98 %, EM (m/e) 213 (MH+).
Compuesto 13: (£)-3-(4-(2-metoxietil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000067_0003
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 57,87 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,16 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCls) 5 166,04, 148,43, 132,11, 108,44, 68,70, 58,82, 52,02, 44,84. CL/EM: tr 5,51 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 229 (MH+).
Compuesto 14: (£)-3-(4-(2-metoxi-2-oxoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000067_0004
RMN de 1H (300 MHz, CDCIg) 57,89 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCI3) 5 165,88, 165,83, 148,12, 131,97, 108,85, 53,21,52,07, 45,44. CL/EM: tr 5,71 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 243 (MH+).
Compuesto 11: Síntesis de (£)-3-(4-ciclopentil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrilato de metilo
Figure imgf000067_0005
A una solución de (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (1, 50 mg, 0,3 mmol) y yoduro de ciclopentilo (2,68 pl, 115 mg, 0,6 mmol) en DMF (1 ml), se añadió DIEA (70 pl, 52 mg, 0,4 mmol)). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 75 °C durante 1,5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con salmuera (20 ml). La capa acuosa resultante entonces se extrajo con DCM (3 x 15 ml), y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 125 mg de un residuo pardo. La cromatografía en columna (Combiflash Isco; columna de 12 g Redisep; eluida con hexanos durante 5 min, 50 % de EtOAc/hexanos durante 10 min hasta que eluyó el compuesto deseado) proporcionó 29 mg (41 %) de un aceite transparente. RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 57,87 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,63 (ddd, J = 14,2, 7,8, 6,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,20 - 1,83 (m, 6H), 1,82 - 1,67 (m, 2H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla) 5 166,47, 148,41, 132,52, 108,60, 57,45, 52,34, 31,87, 24,52. EM m/e: 239 (M+H)+.
Compuesto 12: Síntesis de (£)-3-(5-oxo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000068_0001
Una mezcla de (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (50 mg, 0,3 mmol), 4-yodotetrahidropirano (0,5 g, 2,4 mmol), DIEA (0,5 ml, 371 mg, 2,9 mmol) y DMAP (50 mg, 0,4 mmol) se dejó en agitación a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 560 mg de un residuo pardo. La cromatografía en columna (Combiflash Isco; columna de 24 g Redisep; eluida con hexanos durante 5 min, 50 % de EtOAc/hexanos durante 15 min hasta que eluyó el compuesto) proporcionó 17 mg (23 %) de compuesto 12 como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 57,89 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,37 (tt, J = 11,5, 4,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,54 (td, J = 11,9, 2,2 Hz, 2H), 2,27­ 2,13 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 2H). RMN de 13C (75 MHz, CDCls) 5 166,41, 132,38, 108,97, 105,36, 66,90, 52,99, 52,43, 31,41. EM m/e: 255 (M+H)+.
Compuesto 19: Síntesis de (£)-3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000068_0002
A una solución de (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (100 mg, 0,6 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (1,1 ml, 890 mg, 12,4 mmol) en DMF (1 ml), se añadió carbonato de cesio (230 mg, 0,7 mmol)). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 85 °C durante 9 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (25 ml). La capa acuosa resultante entonces se extrajo con DCM (3 x 20 ml), y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 800 mg de un residuo amarillo. La cromatografía en columna (Combiflash Isco; columna de 12 g Redisep; eluida con hexanos durante 5 min, 50 % de EtOAc/hexanos durante 10 min hasta que eluyó el compuesto deseado) proporcionó 42 mg (29 %) de un sólido blanco con pureza de un 92 %. La purificación por HPLC proporcionó 27 mg de compuesto 19 como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCta) 5 7,97 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 1,53 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCh) 5167,28, 153,87, 138,86, 99,79, 79,75, 54,45, 51,67, 27,75. EM m/e: 243 (M+H)+.
Compuesto 7: Preparación de (£)-3-(4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrilato de metilo
Figure imgf000068_0003
Una mezcla de (£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (0,10 g, 0,6 mmol), 3-(bromometil)-3-metiloxetano (0,15 g, 0,9 mmol), y K2CO3 (0,16 g, 1,2 mmol) en dimetilformamida (2 ml) se agitó a 50 °C durante 18 h Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción entonces se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1/1) para proporcionar (E)-3-(4-((3-metiloxetan-3-il)metil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo como un sólido blanco pálido (0,12 g, 78 %).
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 7,85 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) ppm; RMN de 13C (CDCh, 300 MHz) 166,87, 149,63, 132,78, 109,36, 80,36, 52,36, 51,54, 40,55, 21,63 ppm; EM m/e: 255 (M+H)+.
Compuesto 9: Preparación de (E)-3-(4-(metoximetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000069_0001
Una mezcla de (E)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (0,10 g, 0,6 mmol), bromo(metoxi)metano (0,09 g, 0,7 mmol), y TEA (0,07 g, 0,7 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción entonces se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (4/6) para proporcionar (E)-3-(4-(metoximetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo como un sólido blanco pálido (0,08 g, 63 %).
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 7,86 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) ppm; RMN de 13C (CDCla, 300 MHz) 166,87, 149,14, 132,67, 109,39, 75,77, 58,22, 52,37 ppm; EM m/e: 215 (M+H)+.
Compuesto 10: Preparación de (E)-3-(4-(dimetilcarbamoil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000069_0002
Una mezcla de (E)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo (0,17 g, 1 mmol), cloruro dimetilcarbámico (0,2 g, 1,9 mmol), y DMAP (0,17 g, 1,4 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción entonces se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexanos (4/1) para proporcionar (E)-3-(4-(dimetilcarbamoil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo como un sólido blanco pálido (0,14 g, 59 %).
RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 7,86 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,15 (m, 6H) ppm; RMN de 13C (CDCh, 300 MHz) 166,66, 147,58, 146,57, 132,20, 109,90, 52,44, 38,70, 37,68 ppm; EM m/e: 242 (M+H)+.
Los siguientes análogos se prepararon de manera similar a como se describe en la presente memoria.
Compuesto 8: (E)-3-(4-(2-amino-2-oxoetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
El compuesto 8 se preparó de acuerdo con el método usado para preparar el compuesto 7.
RMN de 1H (DMSO-ds, 300 MHz) 7,77 (m, 2H), 7,45 (s a, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s, 3H) ppm; RMN de 13C (DMSO-ds, 300 MHz) 169,19, 167,22, 149,66, 133,14, 108,11,51,42, 46,27 ppm; EM m/e: 228 (M+H)+.
Método B: Método sintético alternativo para la preparación de (E o Z)-3-(4-alquil/aril-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilatos de alquilo a partir de 1-alquil/aril-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona
Figure imgf000069_0003
Se añadió gota a gota propiolato de alquilo (metilo o t-butilo) (1,3 equiv.) en acetonitrilo seco (1 ml/mmol) a una disolución en agitación de 1-alquil/aril-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (1 equiv.) y DABCO (0,2 equiv.) en acetonitrilo seco (0,5 ml/mmol) a temperatura ambiente durante un periodo de 20 min. Tras completarse la adición de propiolato de alquilo, la reacción homogénea transparente se agitó a temperatura ambiente que se transformó en disolución de reacción oscura después de 3 h (12 h para propiolato de t-butilo). La CL/EM y el análisis de CCF en gel de sílice de la alícuota de reacción indicó consumo casi cuantitativo de 1 -alquil/aril-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona. Posteriormente, la disolución de reacción se concentró a sequedad y se purificó por Combiflash Teledyne® con columna de gel de sílice RediSep®. Tres manchas que se observaron en la CCF se aislaron independientemente y se caracterizaron por RMN de 1H como regioisómero E [producto principal, (E)-3-(4-alquil/aril-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilatos de alquilo], junto con productos minoritarios correspondientes al regioisómero Z [(Z)-3-(4-alquil/aril-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrilatos de alquilo] y (E)-hex-2-en-4-inodioato de dialquilo (resultante del homoacoplamiento de propiolato de alquilo),
Compuesto 20: 3,3'-(5-oxo-1H-tetrazol-1,4(5H)-diil)(2E,2'E)-diacrilato de dimetilo
Figure imgf000070_0001
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 5 7,88 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 6H). RMN de 13C (75 MHz, CDCls) 5 165,84, 145,87, 131,59, 109,92, 52,45. CL/EM: tr 6,71 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 225 (MH+-C2H5).
Compuesto 5: (E)-3-(4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000070_0002
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 57,87 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,03 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCls) 5 166,06, 148,15, 132,11, 108,37, 52,01, 40,46, 13,61. CL/EM: tr 5,96 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 199 (MH+).
Compuesto 22: (Z)-3-(4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000070_0003
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 5 6,84 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,02 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCls) 5 164,57, 152,57, 124,72, 112,25, 52,08, 40,42, 13,64. CL/EM: tr 5,13 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 199 (MH+).
Compuesto 15: (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de ferc-butilo
Figure imgf000070_0004
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 57,74 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla) 5 164,70, 148,56, 131,12, 110,90, 81,47, 31,43, 28,04. CL/EM: tr 7,41 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 212 (MH+-CH3).
Compuesto 23: (Z)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de ferc-butilo
Figure imgf000070_0005
RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 56,72 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). RMN de 13C (75 MHz, CDCta) 5 163,20, 148,75, 123,18, 115,16, 82,32, 31,40, 27,96. CL/EM: tr 6,55 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 212 (MH+-CH3).
Compuesto 16: Preparación de (E)-3-(5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Efapa 1: Preparación de 1-fenil-1,4-dihidro-5H-fefrazol-5-ona
Figure imgf000071_0001
Una nota de seguridad para el procedimiento: Los compuestos de azida son potencialmente explosivos. Esta reacción se realizó detrás de un escudo contra explosiones. Una mezcla agitada de azidotrimetilsilano (2,4 ml, 18 mmol) y cloruro de benzoílo (422 mg, 3,0 mmol) se calentó desde temperatura ambiente hasta 100 °C (temperatura del bloque) en un vial cerrado herméticamente con tapón que se afloja por presión. Después, la mezcla se agitó a 100 °C durante una noche (nota: se desarrolla presión durante el calentamiento). Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (10 ml) y una disolución saturada acuosa de NaHCO3 (10 ml). La capa orgánica se extrajo con una cantidad adicional de NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 ml) [nota: la capa orgánica se evaluó por CCF para averiguar si el producto de tetrazolona se retiraba completamente. Si aún hay tetrazolona presente en la capa orgánica, entonces se usan extracciones adicionales con NaHCO3 saturado]. Se añadió EtOAc (20 ml) a las capas combinadas de NaHCO3 , y el pH se ajustó a < 3 usando HCl 6 N con agitación eficaz. Las capas acuosa y orgánica se repartieron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para producir el producto (369 mg, 76 %) como un sólido. Una muestra se recristalizó en EtOAc. RMN de 1H (DMSO-afe, 300 MHz) 5 7,85-7,81 (m, 2H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,41 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), -1,3 (s a, 1H); RMN de 13C (DMSO-afe, 75 MHz) 5 150,3, 134,2, 129,5, 127,6, 119,5; m/z = 163,18 [M+H]+ y 161,24 [M-H]+; EMAR (IE): [M-H]+ calculado para C7H6N4O m/z 161,0463, encontrado 161,0532.
Etapa 2: Preparación de (E)-3-(5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000071_0002
RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 58,01-7,80 (m, 3H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla) 5 165,93, 146,48, 133,85, 131,83, 129,65, 128,33, 119,47, 108,88, 52,10. CL/EM: tr 7,68 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 247 (MH+).
Compuesto 17: Preparación de (E)-3-(5-oxo-4-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrilato de metilo
Etapa 1: Preparación de 1-(piridin-3-il)-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona
Figure imgf000071_0003
Una nota de seguridad para el procedimiento: Los compuestos de azida son potencialmente explosivos. Esta reacción se realizó detrás de un escudo contra explosiones. Una mezcla agitada de azidotrimetilsilano (2,4 ml, 18 mmol) y cloruro de nicotinoílo (425 mg, 3,0 mmol) se calentó desde temperatura ambiente hasta 100 °C (temperatura del bloque) en un vial cerrado herméticamente con tapón que se afloja por presión. Después, la mezcla se agitó a 100 °C durante una noche (nota: se desarrolla presión durante el calentamiento). Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (10 ml) y una disolución saturada acuosa de NaHCO3 (10 ml). La capa orgánica se extrajo con una cantidad adicional de NaHCO3 acuoso saturado (1 x 10 ml) [nota: la capa orgánica se evaluó por CCF para averiguar si el producto de tetrazolona se retiraba completamente. Si aún hay tetrazolona presente en la capa orgánica, entonces se usan extracciones adicionales con NaHCO3 saturado]. Se añadió EtOAc ( 20 ml) a las capas combinadas de NaHCO3, y el pH se ajustó a < 3 usando HCl 6 N con agitación eficaz. Una vez acidificada, la capa acuosa se reajustó a pH 6-7 usando NaHCO3 saturado. Las capas acuosa y orgánica se repartieron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para producir el producto (330 mg, 65 %) como un sólido. Una muestra se recristalizó en EtOAc. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 9,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 8,4, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,4, 4,8, Hz, 1H), -1,1 (s a, 1H); RMN de 13C (DMSO-ds, 75 MHz) 5 150,4, 148,5, 140,7, 131,1, 127,1, 124,2; m/z = 162,20 [M-H]+; EMAR (IE): [M+H]+ calculado para C6H5N5O m/z 164,0572, encontrado 164,0542.
Etapa 2: Preparación de (E)-3-(5-oxo-4-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Método B para dar el producto como un sólido. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 59,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, Hz, 1H) 8,30 (ddd, J = 8,4, 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, CDCla) 5 165,69, 148,76, 146,27, 140,17, 131,54, 130,93, 126,86, 124,14, 109,49, 52,18. CL/EM: tr 5,48 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 248 (MH+).
Compuesto 18: (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etilo
Figure imgf000072_0001
Una disolución homogénea de (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de ferc-butilo (250 mg, 1,1 mmol) y ácido fórmico (2 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, el análisis de CL/EM de la suspensión heterogénea blanca resultante indicó consumo completo de (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de ferc-butilo en ácido (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrílico. Tras la concentración de la mezcla de reacción mediante evaporador rotatorio al vacío, el sólido blanco resultante se agitó en agua (5 ml), se filtró por succión y se secó para proporcionar ácido (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrílico (110 mg, 58 %). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 12,78 (s, 1H), 7,67 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H). RMN de 13C (75 MHz, DMSO-ds) 5 166,82, 148,83, 132,58, 108,56, 31,72. CL/EM: tr 3,70 min (A), pureza 99 %, EM (m/e) 212 (m H+ CH3CN); tr 1,92 min (B), pureza 99 %, EM (m/e) 169 (MH-). Un matraz de fondo redondo con forma de pero y de una sola boca que contenía una barra de agitación y ácido (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrílico (100 mg, 0,58 mmol) se tapón con una membrana de goma y se introdujo nitrógeno. Se añadió CH2Cl2 seco (10 ml) y se agitó durante 5 min a 0 °C. Posteriormente, se añadió cloruro de oxalilo (0,3 ml, 430 mg, 3,4 mmol) a la mezcla de reacción anterior, todo de una vez, y se agitó durante 5 min. Se añadió lentamente una cantidad catalítica de DMF seca [0,3 ml de solución madre de DMF seca (0,1 ml) disuelta en CH2Cl2 seco (4 ml)] durante un periodo de 3 min y se agitó durante 30 min. La disolución homogénea resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró mediante evaporador rotatorio al vacío a sequedad. Se transfirió DMAP (14 mg, 0,11 mmol), W-(2-hidroxietil)succinimida (100 mg, 0,69 mmol) y CH2Cl2 seco (7 ml) al cloruro de ácido anterior y se agitó a 0 °C. Después de 10 min, se añadió gota a gota /'-Pr2NEt (0,3 ml, 220 mg, 1,76 mmol) durante un periodo de 5 min. Después de 30 min, la mezcla de reacción homogénea amarilla pálida se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró mediante evaporador rotatorio al vacío a sequedad. El residuo en bruto se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (8 ml). La capa orgánica se separó, se agitó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Tras la concentración del filtrado, el residuo en bruto se purificó por Combiflash Teledyne® con columna de gel de sílice RediSep® de 12 g usando un 30-70 % de EtOAc/hexanos como disolvente de elución para obtener (E)-3-(4-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-tetrazol-1-il)acrilato de 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)etilo (95 mg, 55 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 57,80 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,70 (s, 4H). RMN de 13C (75 MHz, CDCls) 5 176,95, 165,32, 148,46, 132,52, 107,99, 61,44, 37,85, 31,46, 28,12. CL/EM: tr 4,73 min (A), pureza 98 %, EM (m/e) 296 (MH+).
Compuesto 21: Preparación de (E)-3-(4-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1-il)acrilato de metilo
Figure imgf000072_0002
Efapa 1: Preparac/ón de 1-c/loprop/l-1,4-d/h/dro-5H-fefrazol-5-ona
Una nota de seguridad para el procedimiento: Los compuestos de azida son potencialmente explosivos. Esta reacción se realizó detrás de un escudo contra explosiones. Se añadió azidotrimetilsilano (40 ml, 300 mmol) en una porción a una mezcla agitada de cloruro de ciclopropanocarbonilo (5,2 g, 50 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se calentó lentamente hasta 100 °C, después se agitó a 100 °C durante una noche. Después de permitir que se enfriara, el disolvente se retiró al vacío para dejar un residuo en bruto. El residuo se cargó en seco en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando DCM/20 % de MeOH en DCM (1:0 a 1:1) como eluyente para dar el producto como un sólido. RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz) 53,33-3,25 (m, 1H), 1,20-1,12 (m, 4H); RMN de 13C (CDCl3, 75 MHz) 5 154,0, 26,2, 5,9.
Efapa 2: Preparac/ón de (E)-3-(4-c/cloprop/l-5-oxo-4,5-d/h/dro-1H-fefrazol-1-/l)acr/lafo de mef/lo
Método B para dar el producto como un sólido después de purificación por cromatografía en columna y cromatografía de líquidos de alto rendimiento. RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 57,84 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,26-3,32 (m, 1H), 1,14-1,21 (m, 4H); RMN de 13C (CDCla, 75 MHz) 5166,2, 148,8, 132,2, 108,6, 52,2, 26,9, 6,1; m/z = 211,13 [M+H]+ y 252,18 [M+MeCN+H]+; EMAR (IE): [M+MeCN+H]+ calculado para C8H1üN4O3+MeCN m/z 252,1097, encontrado 252,1105.
Ejemplo 2: Actividad biológica de los compuestos
Ensayo in vivo de encefalitis autoinmunitaria (EAE)
Los compuestos divulgados en la presente memoria se ensayaron en un ensayo in vivo de encefalitis autoinmunitaria (EAE) en ratones de acuerdo con los métodos descritos anteriormente en el párrafo titulado B.2. Modelo animal de encefalomielitis autoinmunitaria experimental. El compuesto 1 ((£)-3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-tetrazol-1 -il)acrilato de metilo) evitó significativamente la aparición de parálisis patológica cuando se dosificaba a 60 mg/kg empezando en el día de la inmunización.
Activación de NrF2 en un ensayo de traslocación nuclear de células completas
Los compuestos se ensayaron en un ensayo de traslocación de NrF2 (factor nuclear (eritroide-derivado 2) de tipo 2) adaptando los métodos expuestos en la patente de Estados Unidos n.° 8101373. La activación de NrF2 mostrada por los presentes compuestos demuestra su actividad antiinflamatoria.
El fumarato de monometilo y el fumarato de dimetilo mostraron activación de NrF2 con CE50 de aproximadamente 127 y 7,9 micromolar, respectivamente. Como se demuestra en la tabla 3, los compuestos divulgados en la presente memoria muestran actividad comparable con el fumarato de monometilo y el fumarato de dimetilo en el ensayo de traslocación de NrF2. Además del fumarato de monometilo y el fumarato de dimetilo, se usó bardoxolona de metilo como control positivo (datos no mostrados).
Tabla 3
Figure imgf000073_0001
Aunque la presente invención se ha descrito con referencia a las realizaciones específicas de la misma, los expertos en la materia deben entender que pueden hacerse diversos cambios y pueden sustituirse equivalentes.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (A):
Figure imgf000074_0001
en el que:
o bien: Y1 es Xa e Y2 es hidrógeno,
o: Y2 es Xa e Y1 es hidrógeno;
en el que:
Xa se selecciona de ácido carboxílico, éster carboxílico, heterociclilo y heteroarilo; o
Xa se selecciona de heterociclilo o heteroarilo, y está sustituido con X1, en el que X1 es alquilo C1-6 o un progrupo; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (A); o
R1 es alquilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico, amino, acilo, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R1 es:
Figure imgf000074_0002
en el que:
X1b se selecciona de alquilo C1-6 y un progrupo; o
R1 tiene la fórmula:
Figure imgf000074_0003
en el que:
Rd y Rd' se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-6 ;
o un compuesto de fórmula (B):
Figure imgf000074_0004
en el que:
o bien: Y11 es -C(=O)-O-X1 e Y12 es hidrógeno,
o: Y12 es -C(=O)-O-X1 e Y11 es hidrógeno;
en el que:
X1 es H, alquilo C1-6 o un progrupo;
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -R15, en el que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (B); o
R1 es alquilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, hidroxilo, carboxilo, éster carboxílico, amino, acilo, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi, sulfonilo, aminosulfonilo, sulfonilamino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R1 es:
Figure imgf000075_0001
en el que:
X1b se selecciona de alquilo C1-6 y un progrupo;
y en el que:
el grupo conector es -(CH2)n-Zy-(CH2)m-, en el que:
n es un número entero de 1 a 6;
m es 0 o un número entero de 1 a 6;
y es 0 o 1; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-;
y en el que:
cada progrupo es:
un grupo funcional hidroxilo encubierto como un sulfonato, éster o carbonato;
un grupo funcional amino encubierto como una amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo; o un grupo carboxilo encubierto como un éster, éster silílico, tioéster, amida o hidrazida;
y adicionalmente X1 puede ser un progrupo de fórmula:
Figure imgf000075_0002
en el que:
L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
X2 es opcional y se selecciona de O, N y S;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aminoacilo, carboxilo, éster carboxílico, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
R3 y R4 es cada uno independientemente opcional y se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heterociclilo o heteroarilo;
o un compuesto de la siguiente fórmula:
Figure imgf000075_0003
o una de sus sales o estereoisómeros.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de fórmula (Ia) o (Ib):
Figure imgf000076_0001
en la que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (la) o (Ib);
o una de sus sales o estereoisómeros.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Xa es heterociclilo o heteroarilo, y está sustituido con X1, en el que X1 es alquilo C1-6 o un progrupo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb):
Figure imgf000076_0002
en la que R15 comprende un grupo conector y un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb);
o una de sus sales o estereoisómeros.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que X1 es alquilo C1-6.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que X1 es un progrupo de fórmula:
Figure imgf000076_0003
en el que:
L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
X2 es opcional y se selecciona de O, N y S;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aminoacilo, carboxilo, éster carboxílico, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
R3 y R4 es cada uno independientemente opcional y se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R2 junto con X2 y R3 o R4 forman un heterociclilo o heteroarilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que X1 se selecciona de:
Figure imgf000076_0004
en el que:
L1 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R5 y R6 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; o
R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo o heteroarilo; y
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -OR14, donde R14 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X1 se selecciona de:
Figure imgf000077_0001
en el que:
R8, R9, R10, R11, R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000077_0002
en el que:
X1a y X1b cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y un progrupo; y
Z es O, NH, -O-P(O)(OH)-O-, S, S(O), SO2 u -O-S(O)2-O-.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es:
Figure imgf000077_0003
en el que X1b se selecciona de alquilo C1-6 y un progrupo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto tiene una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000077_0004
Figure imgf000078_0001
en el que X1 y X1b cada uno se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y un progrupo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000078_0002
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000079_0001
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000079_0002
en el que X1 es un progrupo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto;
preferiblemente en el que la enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria;
preferiblemente en el que la enfermedad o trastorno es psoriasis o esclerosis múltiple.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3177599B1 (en) * 2014-08-04 2019-12-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Fumarate analogs and uses thereof in the treatment of an autoimmune disease or an inflammatory disease
JP7202184B2 (ja) 2016-02-03 2023-01-11 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎｒｆ２活性化化合物およびその使用
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JP2021523197A (ja) * 2018-05-16 2021-09-02 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｎｒｆ２活性化化合物のプロドラッグおよびその使用
CN114982379A (zh) 2020-01-20 2022-08-30 株式会社小糸制作所 点亮电路以及车辆用方向指示灯

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501370D0 (en) * 1995-01-24 1995-03-15 Exxon Chemical Patents Inc Additive concentrate
JPH08259547A (ja) * 1995-03-20 1996-10-08 Nippon Bayeragrochem Kk 除草性１−アルケニルテトラゾリノン類
MX2011001341A (es) 2008-08-19 2011-03-29 Xenoport Inc Prodrogas de metil hidrogeno fumarato, sus composiciones farmaceuticas, y metodos de uso.
EP3159331A1 (en) * 2010-05-05 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
EP3177599B1 (en) * 2014-08-04 2019-12-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Fumarate analogs and uses thereof in the treatment of an autoimmune disease or an inflammatory disease
CA2974900A1 (en) * 2015-01-26 2016-08-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres

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