ES2740633T3 - Sistema para el tratamiento y la formación de imágenes utilizando energía ultrasónica y microburbujas - Google Patents

Sistema para el tratamiento y la formación de imágenes utilizando energía ultrasónica y microburbujas Download PDF

Info

Publication number
ES2740633T3
ES2740633T3 ES08841415T ES08841415T ES2740633T3 ES 2740633 T3 ES2740633 T3 ES 2740633T3 ES 08841415 T ES08841415 T ES 08841415T ES 08841415 T ES08841415 T ES 08841415T ES 2740633 T3 ES2740633 T3 ES 2740633T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
microbubbles
imaging
transducer
ultrasound
treatment site
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08841415T
Other languages
English (en)
Inventor
John Hossack
Brian Wamhoff
Alexander Klibanov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Virginia Patent Foundation
Original Assignee
University of Virginia Patent Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Virginia Patent Foundation filed Critical University of Virginia Patent Foundation
Application granted granted Critical
Publication of ES2740633T3 publication Critical patent/ES2740633T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A61B17/22004—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for using mechanical vibrations, e.g. ultrasonic shock waves
    • A61B17/22012—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for using mechanical vibrations, e.g. ultrasonic shock waves in direct contact with, or very close to, the obstruction or concrement
    • A61B17/2202—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for using mechanical vibrations, e.g. ultrasonic shock waves in direct contact with, or very close to, the obstruction or concrement the ultrasound transducer being inside patient's body at the distal end of the catheter
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/12—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves in body cavities or body tracts, e.g. by using catheters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/44—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device
    • A61B8/4444—Constructional features of the ultrasonic, sonic or infrasonic diagnostic device related to the probe
    • A61B8/445—Details of catheter construction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A61B2017/22082—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
    • A61B2017/22088—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance ultrasound absorbing, drug activated by ultrasound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/22—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for
    • A61B2017/22082—Implements for squeezing-off ulcers or the like on the inside of inner organs of the body; Implements for scraping-out cavities of body organs, e.g. bones; Calculus removers; Calculus smashing apparatus; Apparatus for removing obstructions in blood vessels, not otherwise provided for after introduction of a substance
    • A61B2017/22089—Gas-bubbles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
    • A61B90/36—Image-producing devices or illumination devices not otherwise provided for
    • A61B90/37—Surgical systems with images on a monitor during operation
    • A61B2090/378—Surgical systems with images on a monitor during operation using ultrasound
    • A61B2090/3782—Surgical systems with images on a monitor during operation using ultrasound transmitter or receiver in catheter or minimal invasive instrument
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/48—Diagnostic techniques
    • A61B8/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agent, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Un sistema de catéter de ultrasonidos (102, 402) para proporcionar terapia a un sitio de tratamiento en una o más localizaciones de un sujeto (113), en que el sistema comprende: un elemento tubular (118, 418) que tiene una región proximal (115) y una región distal (117), en que dicha región distal está adaptada para avanzar hacia o en proximidad del sitio de tratamiento del sujeto (113); un depósito de microburbujas (132) en comunicación hidráulica con dicho elemento tubular (118, 418), en que dicho depósito de microburbujas (132) está adaptado para liberar microburbujas que tienen la finalidad de estar localizadas en o próximas al sitio de tratamiento; una fuente de energía ultrasónica (112, 412) en comunicación con dicha región distal (117) de dicho elemento tubular (118), en que dicha energía ultrasónica está adaptada para la formación de imágenes en el sitio de tratamiento, y la ruptura de dichas microburbujas, en que dicha fuente de energía ultrasónica (112, 412) comprende un transductor de ultrasonidos que está dispuesto dentro de dicha región distal (117) de dicho elemento tubular (118, 418); en que dicho transductor de ultrasonidos comprende: un transductor terapéutico (436) para dicha ruptura de dichas microburbujas; y un transductor de formación de imágenes (437) para dicha formación de imágenes del sitio de tratamiento; en que dicho transductor terapéutico (436) y dicho transductor de formación de imágenes (437) están apilados, uno encima del otro, y forman dos capas activas de dicho transductor de ultrasonidos, o están configurados como un único transductor; y circuitos de control (100) configurados para enviar activación eléctrica a dicha fuente de energía ultrasónica (112, 412).

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema para el tratamiento y la formación de imágenes utilizando energía ultrasónica y microburbujas
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
A las enfermedades cardiovasculares (ECV) se les atribuyó el 37% de los 2.4 millones de muertes en los EE. UU. (2003) [I]. Las ECV son la principal causa de muerte en los Estados Unidos y en el mundo desarrollado.
Los stents liberadores de fármacos (PES, por sus siglas en inglés) disponibles en la actualidad representan un importante problema de salud potencial
El uso clínico de stents farmacológicos (DES), en relación con los stents de metal no revestido (BMS), ha evolucionado durante un período de aproximadamente 18 meses, desde aproximadamente el 0% de uso en los EE. UU., hasta el punto en que se utilizaron en aproximadamente el 80% de los procedimientos de stent coronario en los Estados Unidos [2, 3].
Los estudios recientes citados anteriormente indican que existe una importante población en crecimiento (aproximadamente 6 millones de personas en todo el mundo [4]) a la que actualmente se le ha implantado con DES y se enfrentan a la opción de tomar el fármaco caro y arriesgado clopidogrel, potencialmente de por vida, o afrontar un mayor riesgo de muerte prematura.
La célula del músculo liso vascular, VCAM-1 y la rapamicina: la proliferación de SMC vasculares contribuye a la estenosis inducida por angioplastia y a la reestenosis dentro del stent.
La función principal de las SMC vasculares en animales adultos es la contracción y las SMC expresan un repertorio único de genes que permiten esta forma especializada de contracción, incluyendo a-actina SM, la cadena pesada de la miosina del músculo liso (SMMHC), SM22a, calponina, desmina, smoothelina: genes a los que nos referimos como genes marcadores de diferenciación SMC [5 - 8]. Este repertorio de genes se utiliza normalmente para describir el fenotipo "contráctil" o SMC maduro.
VCAM-1 es un marcador de las SMC modificadas fenotípicamente / en proliferación.
Los cambios en los perfiles de expresión génica de las SMC asociados con la modulación fenotípica inducida por lesiones son transitorios. Es decir, las SMC se someten a modulación fenotípica como una respuesta natural para reparar el vaso sanguíneo lesionado, pasando de un fenotipo contráctil a un fenotipo sintético, pero regresan a un fenotipo contráctil a medida que la lesión se resuelve. Por lo tanto, este continuo de perfiles de expresión génica de SMC alterados puede utilizarse para dirigirse a la SMC modificada fenotípicamente que invierte en el desarrollo de la neoíntima utilizando la orientación molecular. La VCAM-1 (molécula 1 de adhesión de células vasculares) se expresa en la SMC en proliferación [9, 10] y se regula al alza de forma transitoria en la SMC después de una lesión vascular aguda y en lesiones ateroscleróticas [H]. La función de la VCAM-1 es promover la interacción célula-célula requerida para la migración de las SMC y la captación o atracción de otros tipos de células en la lesión, por ejemplo. Interacción VCAM-1 en la SMC con integrinas en leucocitos, monocitos o macrófagos (todas células inflamatorias) [9]. Debido a que la VCAM-1 se expresa a niveles mucho más bajos en el fenotipo SMC contráctil inactivo, pero se incrementa en las SMC en proliferación, la VCAM-1 se puede utilizar para atacar la SMC en proliferación.
La rapamicina es un potente agente antiproliferativo de SMC y el agente de referencia para prevenir la reestenosis en el stent mediante la liberación de un PES.
El ciclo celular consta de 5 fases básicas: latencia (GO) o el fenotipo SMC contráctil, fase de brecha 1 (GI), síntesis (S), pre-mitosis o fase de intervalo 2 (G2) y mitosis (M). En respuesta a la lesión vascular aguda, las SMC dejan GO y entran en GI para comenzar el proceso de proliferación celular y división en la fase M; Este es el fenotipo SMC migratorio sintético o proliferativo. Las estrategias para prevenir la proliferación de SMC y la entrada en el ciclo celular han sido bloquear varias fases del ciclo celular una vez que la célula ha dejado GO en respuesta a una lesión o algún estímulo de crecimiento agudo. El sirolimus, o la rapamicina, y sus análogos, ABT578 (Abbot Pharmaceuticals) y everolimus, son inmunosupresores con propiedades antiinflamatorias y antiproliferativas que interfieren en el ciclo celular al inhibir el paso de las células Gl a la fase S. Los fármacos que inhiben el ciclo celular en la fase Gl se consideran citostáticos y pueden ser menos tóxicos que los fármacos que actúan más adelante en el ciclo celular [12, 13]. La rapamicina es el agente más investigado de este grupo y se ha convertido en el agente de referencia para la prevención de la reestenosis de la arteria coronaria [14]. Por lo tanto, debido a que la rapamicina se considera "citostática", las SMC tratadas con rapamicina no mueren sino que mantienen su viabilidad en el estado de crecimiento detenido.
Objetivo Molecular de Vehículos de Microburbujas
Investigaciones recientes han investigado la viabilidad de microburbujas de contraste con ultrasonido objetivo como medio para detectar manifestaciones intravasculares de la enfermedad. La patología suele ir acompañada de alteraciones del revestimiento de la capa de células endoteliales de los vasos sanguíneos afectados. Esta disfunción puede producirse en la microcirculación y se identifica por la expresión selectiva o la regulación al alza de ciertas moléculas en la superficie endotelial vascular. Muchos de los marcadores moleculares de disfunción endotelial correspondientes a estados patológicos como la aterosclerosis [15], el rechazo de trasplantes [16], la inflamación y la lesión por reperfusión de isquemia [17] están bien caracterizados. Sin embargo, actualmente no existe una técnica clínicamente aprobada y no invasiva para evaluar la extensión y la ubicación de dichas patologías vasculares. Las formulaciones experimentales de microburbujas dirigidas, que contienen un ligando unido a la superficie específico para el objetivo previsto, se inyectan por vía vascular y, después de un corto período de circulación, se observa que se acumulan en el sitio objetivo. Las imágenes de ultrasonido posteriores permiten la determinación de la ubicación y la extensión del estado de la enfermedad objetivo [18]. Esta técnica, conocida como "ultrasonido con contraste dirigido", puede lograr una alta resolución espacial, imágenes en tiempo real y una correlación lineal u otra mensurable entre las microburbujas adherentes y la señal recibida.
Además, a partir de US 5,558,092 A (Unger et. al.) se conoce un diseño de transductor que incluye elementos terapéuticos y de matriz de formación de imágenes con un plano de cara frontal común. A partir de US 2004/030250 A1 (Stewart), se conoce un catéter de inyección con un dispositivo piezoeléctrico de emisión de ultrasonidos en su extremo distal, capaz de emitir ultrasonidos con diferentes niveles de energía. Asimismo, a partir de US 2005/084538 A1 (Dayton et al.), se conocen métodos, composiciones y aparatos para la administración localizada de compuestos, en que la fuerza de radiación puede ser utilizada para dirigir los vehículos hacia un sitio objetivo, y puede utilizarse una radiación adicional para fragmentar los vehículos localizados, liberando compuestos asociados. Además, US 2004/059219 A1 describe un dispositivo y método de diagnóstico / tratamiento con ultrasonidos.
Por lo tanto, existe la necesidad de, entre otras cosas, el fármaco, el vehículo del fármaco y los medios para localizar la administración; y un medio para guiar la administración focal bajo guía de imagen en tiempo real.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Existe la necesidad de un método de formación de imágenes no invasivo en tiempo real para guiar de manera fiable el suministro focal del fármaco antiproliferativo a las regiones con riesgo de reestenosis después de una angioplastia y / o colocación de stent.
La presente invención se refiere a un sistema de catéter de ultrasonidos para proporcionar terapia a un sitio de tratamiento en una o más localizaciones de un sujeto de acuerdo con la reivindicación 1. Las reivindicaciones dependientes describen ejemplos de un sistema de este tipo.
Dicha una o más localizaciones pueden comprender, por ejemplo una parte de un órgano, en que dicho órgano puede, por ejemplo, comprender órganos huecos, órganos sólidos, tejido parenquimático, tejido estromal y / o conductos. La una o más localizaciones pueden comprender de forma alternativa o adicional una parte de una estructura tubular, en que la estructura tubular puede comprender un vaso sanguíneo, y en que la parte de una estructura tubular puede comprender al menos uno de los siguientes: región de estenosis o cualquier región que muestra un trastorno vascular. En los ejemplos de acuerdo con la reivindicación 1, dicha energía de ultrasonidos puede también estar adaptada para proporcionar fuerzas de radiación ultrasónica para trasladar dichas microburbujas a o en proximidad del sitio de tratamiento.
Un aspecto de algunas de las diversas formas de realización de la descripción comprende un agente de contraste de ultrasonidos que tiene un fármaco seleccionado incorporado en la cubierta de la burbuja. En una forma de realización, el fármaco puede ser rapamicina. Debe apreciarse que la presente invención no se limita a ningún fármaco o clase de fármaco o agente en particular (o cualquier otro tipo de medio o material que se administra a la ubicación del sujeto o al sitio de tratamiento o al sitio de diagnóstico del sujeto). La invención comprende además los medios (un transductor [o conjunto de transductores] y su electrónica de accionamiento asociada) para suministrar energía de ultrasonido ("terapéutica") para romper las burbujas de tal manera que se administre el material de fármaco de manera focal a las células locales seleccionadas. Por ejemplo, pero sin limitarse a ello, las células seleccionadas son las que están sobre o en la pared de un vaso sanguíneo seleccionado. Hasta ahora no se conocen bien los mecanismos precisos y las condiciones óptimas para la administración de fármacos por ultrasonidos. Lo que se sabe a partir de la extensa literatura es que la combinación de burbujas más ultrasonido mejora en gran medida la administración de material de fármaco (o gen) a través de la membrana celular. En un enfoque, el transductor de ultrasonido "terapéutico" está íntimamente integrado con un transductor de ultrasonido de "formación de imágenes" que proporciona una formación de imágenes no invasiva en tiempo real para guiar el suministro preciso de fármacos potentes a una región de tejido seleccionada. Los transductores similares utilizados clínicamente se conocen como catéteres de ultrasonido intravascular (IVUS). Por lo general, el diseño de un transductor de formación de imágenes óptimo y un transductor terapéutico óptimo son diferentes, por ejemplo, el transductor terapéutico puede operar en un modo de transmisión de alta potencia de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 MHz, mientras que el transductor de formación de imágenes funciona como una matriz de formación de imágenes finamente muestreada en un intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 MHz. Debe apreciarse que, por supuesto, se pueden emplear otros modos de frecuencia superior e inferior dentro del contexto de la descripción, según se desee o se requiera. Sin embargo, es posible hacer concesiones en el diseño del transductor y llegar a un diseño común para la formación de imágenes y para el efecto terapéutico.
El transductor combinado está basado en el catéter, puede estar basado transtorácicamente (es decir, ultrasonido de diagnóstico "convencional") e intravascularmente, como es el caso con IVUS, introducido a través de la arteria femoral o carótida. El transductor también se puede introducir a través de cualquier cavidad / orificio corporal natural o sintético (uretra, ano, vagina, boca / esófago o incisión quirúrgica en cualquier parte del cuerpo). Los diseños de transductores (o aspectos de los mismos) para algunas de estas aplicaciones o aspectos de las aplicaciones pueden conocerse en el contexto del ultrasonido de diagnóstico convencional y la mayoría de los grandes fabricantes desarrollan y comercializan transductores para cada una de estas aplicaciones.
El fármaco / contraste puede administrarse sistémicamente mediante inyección intravenosa (IV) o puede administrarse más localmente, por ejemplo, desde una abertura / conducto en un catéter colocado en el sistema circulatorio venoso o arterial.
El fármaco puede existir "junto" con el agente, es decir, el fármaco no está unido a la cubierta de la burbuja. Cuando el fármaco se inyecta "conjuntamente", se puede disolver en cualquier solvente adecuado apropiado para ese fármaco (por ejemplo, agua, lípidos, alcohol o forma sólida, por ejemplo, en forma de partículas muy finas, como nanopartículas, etc.) Además, el fármaco podría estar en un gas o sólido, por ejemplo, podría estar en el núcleo o envoltura de la burbuja (respectivamente)); Además de estar en la fase líquida, el fármaco se puede utilizar en las formas de dosificación sólidas, como por ejemplo en formulaciones de nanopartículas de tipos familiares para los expertos en la materia.
Las burbujas pueden tener un objetivo molecular para mejorar la selectividad específica de la célula, según las técnicas, por ejemplo, descritas en los múltiples artículos de Klibanov [19, 20] y colegas.
Un (os) aspecto (s) de varias formas de realización de la presente descripción puede (n) proporcionar una serie de elementos y características, como por ejemplo, entre otras, las siguientes: guía de imagen integrada de administración local de fármacos basada en ultrasonidos; guía de imagen integrada de la administración de genes locales basados en ultrasonidos; objetivo molecular específico de la célula del agente terapéutico; y estimación basada en imágenes de ultrasonidos de la administración de agente terapéutico.
Estos y otros objetos, junto con las ventajas y características de la invención descrita en el presente documento, se harán más evidentes a partir de la descripción, los dibujos y las reivindicaciones que siguen.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y forman parte de la presente memoria descriptiva, ilustran varios aspectos y formas de realización de la presente invención y, junto con la descripción en este documento, sirven para explicar los principios de la invención. Los dibujos se proporcionan solo con el fin de ilustrar formas de realización seleccionadas de la invención y no deben interpretarse como limitantes de la invención.
La FIG. 1 proporciona una ilustración esquemática de una forma de realización (o forma de realización parcial) del sistema de catéter de ultrasonido 102 de la presente invención para proporcionar terapia (y / o diagnóstico) a un sitio de tratamiento en una o más ubicaciones de un sujeto.
Las FIG. 2 (A) -(C) ilustran esquemáticamente varias formas de realización (o formas de realización parciales) del sistema de catéter de ultrasonido de la presente invención para proporcionar terapia (y / o diagnóstico) a un sitio de tratamiento en una o más ubicaciones de un sujeto.
Las FIG. 3 (A) -(C) ilustran esquemáticamente las matrices de la matriz Forsberg, la matriz Bouakaz y la matriz de realización de la presente invención, respectivamente.
La FIG. 4 ilustran esquemáticamente una forma de realización (o forma de realización parcial) del sistema de catéter de ultrasonido de la presente invención.
La FIG. 5: ilustra las observaciones de microscopía de epifluorescencia (FIG. 5 A, B, C) y la formación de imágenes de retrodispersión de ultrasonido (FIG. 5D, E, F) de microburbujas adherentes. Los microcapilares infundidos con tampón solo no muestran adhesión de microburbujas (A) ni señal de ultrasonido (el cuadro de puntos muestra la ubicación de los microcapilares) (D). Pocas microburbujas adherentes son visibles en los microcapilares de flujo solamente (B), y el eco correspondiente es identificable pero débil. Un gran número de microburbujas adherentes están presentes en un microcapilar expuesto a la fuerza de radiación a 122 kPa (C), y el eco correspondiente es fuerte. La barra de escala representa 5 pm.
La FIG. 6 ilustra una imagen de 10 MHz (por ejemplo, Sequoia CPS) de carótida común de ratón utilizando microburbujas con doble orientación: sialil LewisX (psLex) polimérico y VCAM-1 anti-ratón. Cho et al. "Dual-Targeted Contrast" (Contraste de doble objetivo) a HA Abstract 2006. Ver Weller GE, Villanueva FS, Tom EM, Wagner WR. “Targeted ultrasound contrast agents: in vitro assessment of endothelial dysfunction and multi-targeting to ICAM-I and sialyl Lewisx” (Agentes de contraste de ultrasonido dirigidos: evaluación in vitro de la disfunción endotelial y multi-objetivo para ICAM-I y sialyl Lewisx). Biotechnol Bioeng. 2005, 20 de diciembre; 92 (6): 780-8.
La FIG. 7 ilustra: en la FIG. 7 (A) un Modo B de carótida de rata (40MHz, Vevo). Las flechas amarillas apuntan al vaso sanguíneo; en la fig. 7 (B) un modo B de una arteria carótida de rata (12 MHz); y en la FIG. 7 (C) Imágenes de ultrasonido de 10 MHz utilizando el modo de imagen específico / sensible a la burbuja El trazado blanco denota la pared de la arteria carótida. Barras de escala blanca = 10 mm. La FIG. 8 ilustra prototipos de respuestas de eco de pulso de transductor de doble capa (multifrecuencia). La FIG. 8 ilustra: en la FIG. 8 (A) una respuesta de eco de pulso de capa de baja frecuencia; en la FIG. 8 (B) una respuesta de eco de pulso de alta frecuencia experimental; en la FIG. 8 (C) una respuesta de eco de pulso de alta frecuencia experimental después del filtrado inverso; y en la FIG. 8 (D) una simulación FEA del diseño de la capa de alta frecuencia propuesta y mejorada (mejor adaptación acústica) (sin filtrado) Todos los gráficos son respuesta de eco de voltaje en función del tiempo (ps)
La FIG. 9 ilustra un diagrama de microburbuja de contraste de ultrasonidos dirigida. El núcleo de gas está encapsulado por una envoltura monocapa lipídica, que está recubierta con un cepillo de PEG. El ligando dirigido, en este caso un anticuerpo monoclonal anti-P-selectina, se fija a las puntas distales de los polímeros a través de un enlace biotina-estreptavidina. La figura no está a escala.
La FIG. 10 ilustra una adhesión de microburbujas a un coeficiente de corte de la pared de 355 s-1 en P-selectina después de la insonación a 122 kPa (122 kPa en P-sel; n = 4), adhesión en P-selectina después de flujo solo (0 kPa en P- sel; n = 3), y adhesión a la caseína después de la insonación a 122 kPa (122 kPa en la caseína, es decir, en el control); n = 3). Número medio de microburbujas adherentes por 10 campos ópticos desviación estándar. Los capilares no tratados con ultrasonidos mostraron una adhesión significativamente mayor (p <0,05) que la del flujo solo o capilares que han sido tratados con ultrasonidos en cada condición examinada. Se puede observar la ruptura en la escala vertical.
La FIG. 11 ilustra unas observaciones de microscopía de epifluorescencia (FIG. H (A), H (B), H (C)) e imágenes de retrodispersión por ultrasonido (FIG. 8 (D), 8 (E), 8 (F)) de microburbujas adherentes. Los microcapilares infundidos con tampón solo no muestran adhesión de microburbujas (A) ni señal de ultrasonido (el cuadro de puntos ilustra la ubicación del microcapilar) (Figura 11 (D)). Pocas microburbujas adherentes son visibles en los microcapilares de flujo solo (Figura 11 (B)), y el eco correspondiente es identificable pero débil. Un gran número de microburbujas adherentes se encuentran presentes en un microcapilar expuesto a la fuerza de radiación a 122 kPa (Figura 11 (C)), y el eco correspondiente es fuerte. La barra de escala representa 5 pm.
Las FIG. 12 (A) -(B) ilustran esquemáticamente varias formas de realización (o formas de realización parciales de las mismas) del presente sistema de catéter de ultrasonido.
La FIG. 13 proporciona una vista esquemática en planta del dispositivo de enfoque de flujo microfluido o dispositivo in situ.
Las FIG. 14 (A) -(B) proporcionan una vista esquemática en alzado de formas de realización del sistema de catéter que tienen sistemas de oclusión o sellado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La FIG. 1 proporciona una ilustración esquemática de una forma de realización (o forma de realización parcial) del sistema de catéter de ultrasonido 102 de la presente invención para proporcionar terapia a un sitio de tratamiento en una o más localizaciones de un sujeto. El sistema 102 puede comprender un elemento tubular 118 como por ejemplo un catéter o múltiples catéteres. El o los catéteres 118 tienen una región proximal 115 y una región distal 117, en que dicha región distal 117 está adaptada o configurada para avanzar hacia o cerca del sitio de tratamiento del sujeto. Debe apreciarse que cualquiera de los catéteres tal como se muestra puede ser una pluralidad de catéteres y cualquier catéter determinado puede tener uno o más lúmenes o canales en los mismos. El sistema comprende además un depósito de microburbujas 132 en comunicación hidráulica con el elemento tubular. El depósito de microburbujas 132 se puede ubicar en la región proximal 115 y / o en la región proximal 117 según se desee o se requiera. El depósito de microburbujas 132 puede adaptarse para liberar microburbujas que están destinadas a ubicarse en el sitio de tratamiento o en su proximidad. El sistema comprende además una fuente de energía ultrasónica 112 en comunicación con la región proximal 115 y / o la región distal 117 del elemento tubular 118. La energía ultrasónica 112 puede ser capaz de: formar imágenes del sitio de tratamiento y / o romper las microburbujas. La energía ultrasónica 112 puede estar ubicada fuera o al menos parcialmente alrededor del sujeto 113 o el paciente. El sistema comprende además un circuito de control 100 o un controlador configurado para enviar activación eléctrica a la fuente de energía ultrasónica 112 o cualquier componente o subsistema afiliado al sistema de catéter 102. Además, la fuente de energía ultrasónica 112 puede proporcionar fuerzas de radiación ultrasónica para trasladar las microburbujas a o cerca del sitio de tratamiento; o alternativamente, se pueden proporcionar fuerzas mecánicas para trasladar las microburbujas a o cerca del sitio de tratamiento, así como una combinación de fuerzas mecánicas y ultrasónicas (onda acústica) para lograr el resultado deseado o requerido.
El elemento tubular 118 y otros componentes y subsistemas asociados con el sistema de catéter 102 pueden fabricarse de acuerdo con una variedad de técnicas conocidas por un experto en la técnica. Los materiales y dimensiones adecuados se pueden seleccionar fácilmente en función de la dimensión natural y anatómica del sitio de tratamiento o diagnóstico y del sitio de acceso percutáneo o exterior deseado.
Por ejemplo, en una forma de realización ejemplar, la región proximal de la estructura tubular 115 y / o la región distal 117 comprenden un material que tiene suficiente flexibilidad, resistencia al retorcimiento, rigidez y soporte estructural para empujar la fuente de energía de ultrasonido 112 a través de la vasculatura u órgano del paciente hasta un lugar de tratamiento o las proximidades del mismo. Los ejemplos de dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, politetrafluoroetileno extruido ("PTFE"), polietilenos ("PE"), Pebax, fabricados por Arkema, poliamidas y otros materiales similares. En ciertas formas de realización, la región proximal 115 de la estructura tubular y / o la región distal 117 están reforzadas por trenzas, mallas u otras construcciones para proporcionar una mayor resistencia a la torsión y una capacidad para ser empujadas. Por ejemplo, los cables de níquel titanio o acero inoxidable pueden colocarse a lo largo de o incorporadas en el elemento o estructura tubular 118 para reducir la torsión. Por ejemplo, pueden implementarse varios cables de guía, fundas y elementos tubulares adicionales para manejar las comunicaciones, navegaciones, control y formación de imágenes, etc.
Debe apreciarse que el dispositivo de catéter, el depósito, el ultrasonido y el controlador mencionados anteriormente se pueden disponer completamente dentro de la ubicación aplicable del sujeto según se desee o se requiera, fuera de la ubicación del sujeto según se desee o se requiera, o una combinación de dentro o fuera de la ubicación del sujeto. La una o más ubicaciones del sujeto pueden ser un órgano. El órgano puede incluir órganos huecos, órganos sólidos, tejido parenquimatoso, tejido estromal y / o conductos. La una o más ubicaciones del sujeto puede ser una estructura anatómica tubular. La estructura anatómica tubular puede ser un vaso sanguíneo. Además, por ejemplo, el sitio de tratamiento puede ser un sitio de tratamiento de la vasculatura que comprende al menos uno de los siguientes: región de estenosis o cualquier región que muestre un trastorno vascular.
En un enfoque, un puerto múltiple y / o de eje 114 acopla varios dispositivos terapéuticos y / o de diagnóstico tipificados por el dispositivo 116 al sistema de catéter 102. Una jeringa, un dispositivo de flujo o un dispositivo de bombeo 124 también está en comunicación con el colector 114. El sistema de catéter 102 a su vez puede administrarse a través de una funda de guía 120 que puede estar en comunicación con una guía de navegación 122. En funcionamiento, el médico o usuario inserta uno o más de dichos sistemas de catéter 102 en el cuerpo del sujeto 113, por ejemplo al entrar en la pierna, el pecho o el cráneo (u otra parte o partes anatómicas o una región o regiones del sujeto para cubrir el hueco o órganos sólidos, vasos sanguíneos, etc.) bajo guía de imagen u otro examen o intervención aplicable. Se puede utilizar la misma visualización de ultrasonido o una similar para seguir el progreso de uno o más implantes de manera aguda y crónica. Este dispositivo de catéter puede tener varios lúmenes, cámaras y canales interiores y periféricos. Dichos lúmenes, cámaras y canales interiores y periféricos pueden utilizarse para suministrar otros dispositivos y realizar diversas funciones de diagnóstico. Por ejemplo, cada lumen, cámara y canal pueden comunicarse con un puerto separado del colector 114. Un lumen, cámara o canal puede contener un transductor de presión 128. Otros lúmenes y canales pueden estar dedicados a un dispositivo óptico u otro tipo de dispositivo de contador de células, por ejemplo, tal como se muestra genéricamente como el dispositivo 119 en la FIG. 1. Dicho dispositivo puede operar con dos fibras ópticas (dispositivo o contador óptico) ubicadas en dos lúmenes y / o puertos separados para medir el número y la viabilidad de las células, agentes, fármacos o microburbujas administradas por el catéter. Un ejemplo de aplicación / tecnología relacionada con la fibra óptica se describe en la Solicitud de Patente de EE. UU. N° de serie 10 / 444,884, presentada el 23 de mayo de 2003 (Solicitud de EE. UU. No. 2003/0204171, publicada el 30 de octubre de 2003).
Un ejemplo de los sistemas y métodos que pueden implementarse con varias formas de realización de la presente invención se proporcionan en las siguientes solicitudes de propiedad común: Solicitud de Patente de EE. UU. N° de serie 10 / 444,884, presentada el 23 de mayo de 2003 (Solicitud de EE. UU. No. 2003/0204171, publicada el 30 de octubre de 2003); Solicitud PCT No. PCT / US2005 / 026738, presentada el 28 de julio de 2005; y la Solicitud PCT No. 2006/005876, presentada el 16 de febrero de 2006.
Debe apreciarse que, tal como se explica en el presente documento, un sujeto puede ser un ser humano o cualquier animal. Debe apreciarse que un animal puede ser de una variedad de cualquier tipo aplicable, incluidos, pero no se limita a, mamíferos, animales veterinarios, animales de ganado o animales de mascotas, etc. Como ejemplo, el animal puede ser un animal de laboratorio seleccionado específicamente para tener ciertas características similares a las del ser humano (por ejemplo, rata, perro, cerdo, mono), etc. Debe apreciarse que el sujeto puede ser cualquier paciente humano aplicable, por ejemplo.
Las FIG. 2 (A) -(C) ilustran esquemáticamente varias formas de realización (o formas de realización parciales) del sistema de catéter de ultrasonido de la presente invención para proporcionar terapia a un sitio de tratamiento en una o más ubicaciones de un sujeto. El sistema de catéter 202 puede comprender un elemento tubular 218 como por ejemplo un catéter o catéteres múltiples. El (los) catéter (es) tienen una región proximal y una región distal, en que dicha región distal está adaptada o configurada para avanzar hacia o cerca del sitio de tratamiento del sujeto. Debería apreciarse que cualquiera de los catéteres 218 tal como se muestra puede ser una pluralidad de catéteres y cualquier catéter determinado puede tener uno o más lúmenes en su interior. El sistema comprende además un depósito de microburbujas 232 en comunicación hidráulica con el elemento tubular 218 y cualquier lumen, canal, controlador o dispositivo de comunicación. El depósito de microburbujas 232 está adaptado para liberar microburbujas que están destinadas a ubicarse en o cerca del sitio 210 de tratamiento en la ubicación 211 deseada o aplicable del sujeto. El sistema 202 comprende además una fuente de energía ultrasónica 212 en comunicación con la región distal (u otra región que se desee o requiera) del elemento tubular 218 (u otros componentes o subsistemas de la presente invención). La energía ultrasónica está adaptada para o es capaz de: tomar imágenes del sitio 210 del tratamiento y romper las microburbujas.
El sistema 202 comprende además un circuito de control 200 configurado para enviar activación eléctrica a la fuente de energía ultrasónica 212, así como otros componentes y subsistemas de la presente invención. Además, la fuente de energía ultrasónica 212 puede proporcionar fuerzas de radiación ultrasónica para trasladar las microburbujas hacia o cerca del sitio de tratamiento 210 en la ubicación deseada o aplicable 211 del sujeto; o alternativamente, se pueden proporcionar fuerzas mecánicas para trasladar las microburbujas hacia o cerca del sitio de tratamiento 210, así como una combinación de fuerzas mecánicas y ultrasónicas (onda acústica) para lograr el resultado deseado o requerido. Debe apreciarse que el catéter 218, el depósito 232, el ultrasonido 212 y el controlador 200 mencionados anteriormente pueden estar dispuestos completamente dentro de la ubicación aplicable del sujeto, fuera de la ubicación del sujeto o una combinación de dentro o fuera de la ubicación del sujeto. La una o más ubicaciones 211 del sujeto puede ser un órgano. El órgano puede incluir órganos huecos, órganos sólidos, tejido parenquimatoso, tejido estromal y / o conductos. La una o más ubicaciones 211 del sujeto puede ser una estructura anatómica tubular. La estructura anatómica tubular puede ser un vaso sanguíneo. Además, por ejemplo, el sitio de tratamiento 210 puede ser un sitio de tratamiento de la vasculatura que comprende al menos uno de los siguientes: región de estenosis o cualquier región que muestre un trastorno vascular. Además, por ejemplo, el sitio de tratamiento 210 puede ser un sitio de tratamiento de vasculatura y / o un sitio de diagnóstico.
Desarrollo de un transductor / instrumentación para optimizar la administración de un agente terapéutico por medio de un vehículo de microburbujas.
Los tratamientos espacialmente localizados, enfocados, no invasivos / mínimamente invasivos requiere una formación de imágenes apropiada y no invasiva en tiempo real para guiar la localización de la región terapéutica (focal) con respecto al sitio objetivo seleccionado en el contexto de la anatomía circundante. Este punto puede parecer simple pero tiene profundas implicaciones para el tratamiento no invasivo. Este paradigma sugiere, además, prestar atención a garantizar que la zona de tratamiento enfocada se alinee de manera precisa y fiable con cualquier imagen no invasiva que se utilice. El modelo ideal sería que el plano de la imagen coincida con el punto, la línea o el plano terapéutico. Con frecuencia, una pequeña matriz de formación de imágenes se coloca centralmente dentro de una abertura "cortada" de una matriz terapéutica más grande. Rosenschein [21] describe una matriz terapéutica de 94 mm de diámetro en la que se coloca una matriz anular de 7,5 MHz en forma concéntrica. El sistema se utilizó con éxito para la trombólisis in vitro en segmentos de arteria bovina. Unger [22] describe (al menos conceptualmente) un diseño de transductor que incorpora elementos terapéuticos y de matriz de formación de imágenes con un plano frontal común. En este ejemplo, la matriz terapéutica se coloca dentro de un agujero en la matriz de formación de imágenes. Un gran "orificio" central en una abertura de matriz da lugar a un punto ciego de campo cercano y patrones de lóbulos laterales distorsionados, que suelen estar relacionados con el lóbulo de la rejilla debido al pobre muestreo espacial implícito en virtud del "orificio" en la abertura. Hasta ahora, se ha invertido mucho trabajo en la creación de una matriz de formación de imágenes con respecto a un transductor / matriz con enfoque terapéutico [23-25]. La Universidad de Washington [26] describió una matriz integrada terapéutica y de formación de imágenes, por ejemplo. Sin embargo, no hay razón para creer que dicha matriz "integrada" comprenda matrices "terapéuticas" y de imagen exactamente coincidentes tal como se propone aquí. La necesidad precisa de definir un nivel requerido de "integración" es una función de la aplicación particular.
En el contexto de las imágenes de microburbujas, Bouakaz [27] ha descrito una matriz de transductores de doble frecuencia (0,9 MHz y 2,8 MHz) que utiliza elementos intercalados. La separación entre elementos es de 0,5 mm, es decir, una separación A de 2,8 MHz. Cuando se utiliza un diseño de elementos intercalados, se vuelve doblemente problemático conseguir un muestreo espacial adecuado. Además, solo está disponible <50% del área activa potencial para cada matriz (de forma aislada). Esta pérdida de área activa limita la administración de potencia acústica máxima. Forsberg [28] también ha descrito una matriz multifrecuencia en la que se colocaron tres matrices lineales (2,5 MHz, 5 MHz y 1 OMHz) conjuntamente con un intervalo focal común (50 mm). Este enfoque funciona bien dentro de la región focal fija, pero carece de la versatilidad para abordar otros intervalos.
En un aspecto de una forma de realización de la presente invención, puede proporcionarse la matriz de formación de imágenes inmediatamente sobre la matriz terapéutica. Algunas ventajas de una forma de realización de la configuración de la presente invención se pueden ilustrar en la FlG. 3. Las FIG. 3 (A) - (C) ilustran esquemáticamente las matrices de la matriz Forsberg (consultar la FIG. 3 (A)) con vista en alzado: intersección de campo en un intervalo preseleccionado; Matriz Bouakaz (ver FIG. 3 (B)) con elementos alternos de alta y baja frecuencia y con un muestreo pobre y 50% de uso de área por matriz; y una forma de realización ejemplar de la presente invención de las matrices apiladas (véase la FIG. 3 (C)) que tiene un muestreo fino y una utilización del área del 100%. La frecuencia de operación del transductor puede estar inversamente relacionada con el grosor del dispositivo. Los componentes del transductor de alta y baja frecuencia indicados: HF y LF, respectivamente.
Las FIG. 4 ilustran esquemáticamente una forma de realización (o forma de realización parcial) del sistema de catéter de ultrasonido 402 de la presente invención para proporcionar terapia (así como diagnóstico si se desea o se requiere) a un sitio de tratamiento en una o más ubicaciones de un sujeto. El sistema de catéter 402 comprende un elemento tubular como por ejemplo un cuerpo de catéter 418 como por ejemplo catéteres, agujas o lúmenes múltiples. El (los) catéter (es) tienen una región proximal y una región distal, en que dicha región distal está adaptada o configurada para avanzar hacia o cerca del sitio de tratamiento del sujeto, como por ejemplo una región de riesgo estenótico 410. Debería apreciarse que cualquiera de los catéteres 418 tal como se muestra puede ser una pluralidad de catéteres y cualquier catéter determinado puede tener uno o más lúmenes en su interior. El sistema comprende además un depósito, puerto o canal de microburbujas 433 en comunicación hidráulica con el elemento tubular 418 y cualquier lumen, canal, controlador o dispositivo de comunicación relacionado con el sistema de catéter. El depósito, el puerto o el canal de microburbujas 433 está adaptado para liberar microburbujas que están destinadas a ubicarse en o cerca del sitio 410 de tratamiento en la ubicación deseada o aplicable, como por ejemplo un vaso o una pared del vaso 411 del sujeto. El sistema 402 comprende además una fuente de energía ultrasónica 412 en comunicación con la región distal (u otra región según se desee o se requiera) del elemento tubular 418 (así como otros componentes o subsistemas de la presente invención). La energía ultrasónica está adaptada para, o es capaz de: formar imágenes del sitio de tratamiento 410 (algunas formas de realización, por ejemplo, empujar burbujas de manera opcional utilizando la fuerza de radiación de ultrasonido [29]), y romper las microburbujas. Por ejemplo, se proporciona la matriz terapéutica 436 para reventar las microburbujas (por ejemplo, a baja frecuencia LF o según se desee o se requiera). Además, una matriz de formación imágenes 437 para la formación de imágenes (por ejemplo, en una matriz de alta frecuencia HF o según se desee o se requiera).
Todavía en referencia a la FIG. 4, el sistema 402 comprende además (aunque no se muestra) un circuito de control configurado para enviar activación eléctrica a la fuente de energía ultrasónica, así como otros componentes y subsistemas de la presente invención. Además, la fuente de energía ultrasónica puede proporcionar fuerzas de radiación ultrasónica para trasladar las microburbujas 434 hacia o cerca del sitio de tratamiento 410 en la ubicación deseada o aplicable 411 del sujeto; o alternativamente, se pueden proporcionar las fuerzas mecánicas para trasladar las microburbujas hacia o cerca del sitio de tratamiento 410, así como una combinación de fuerzas mecánicas y ultrasónicas (onda acústica) para lograr el resultado deseado o requerido.
Debe apreciarse que el catéter 418, el depósito de microburbujas o el canal 433, la (s) fuente (s) de ultrasonidos 412 y el controlador mencionados anteriormente pueden estar completamente dispuestos dentro de la ubicación aplicable del sujeto, fuera de la ubicación del sujeto o una combinación de dentro o fuera de la ubicación del sujeto. La una o más ubicaciones 411 del sujeto puede ser un órgano. El órgano puede incluir órganos huecos, órganos sólidos, tejido parenquimatoso, tejido estromal y / o conductos. La una o más ubicaciones 411 del sujeto puede ser una estructura anatómica tubular. La estructura anatómica tubular puede ser un vaso sanguíneo. Además, por ejemplo, el sitio de tratamiento 410 puede ser un sitio de tratamiento de vasculatura que comprende al menos uno de los siguientes: región de estenosis o cualquier región que muestre un trastorno vascular. Además, por ejemplo, el sitio de tratamiento 410 puede ser un sitio de tratamiento de la vasculatura y / o un sitio de diagnóstico.
Como tal, el enfoque ilustrado en la FIG. 4, proporciona, por ejemplo, un catéter para la administración de burbujas cargadas con el fármaco, formación de imágenes de ultrasonidos de las burbujas / tejido, y la destrucción de la burbuja basada en el ultrasonido / administración de fármaco.
El transductor / la matriz de transductores de formación de imágenes y el transductor terapéutico / la matriz de transductores pueden ser idénticos. Mientras que a veces es necesario optimizar dos transductores para dos funciones, también es factible, si el transductor posee la suficiente versatilidad de rendimiento (por ejemplo, ancho de banda de alta frecuencia y capacidad de alta potencia) para utilizar el mismo transductor tanto para la función de formación de imágenes como para la función terapéutica.
La liberación de rapamicina activada por ultrasonido de las microburbujas atenúa la proliferación de SMC durante 48 horas in vitro.
Tal como se ha descrito anteriormente, las propiedades químicas y biológicas de la rapamicina y por qué es el reactivo de referencia para prevenir la proliferación de SMC asociada con la lesión vascular in vivo. Esto estableció el fundamento para elegir la rapamicina para la liberación del portador de microburbujas activada por ultrasonido. Varios grupos han demostrado que el tratamiento de las SMC cultivadas con rapamicina reduce la proliferación de SMC [12, 30]. Sin embargo, no se ha realizado la administración de rapamicina mediante liberación activada por ultrasonido desde un vehículo de microburbujas.
Diseño / Experimento Ejemplar
Se aplicaron ultrasonidos a células de músculo liso de rata junto con microburbujas de ultrasonido modificadas que contenían rapamicina en sus envolturas. Las microburbujas fueron preparadas por el coinventor A. L. Klibanov en UVA. Las microburbujas se formaron por autoensamblaje de una monocapa lipídica durante la dispersión ultrasónica de gas decafluorobutano en una mezcla micelar acuosa de fosfatidilcolina (2 mg / ml) y estearato de polietilenglicol (PEG) (2 mg / ml) con rapamicina (0,2 mg / ml) y / o una cantidad de traza de un colorante fluorescente DiI (Molecular Probes, Eugene, OR), de manera similar al procedimiento descrito anteriormente [31]. Se utilizaron microburbujas DiI marcadas por fluorescencia como control para asegurar que el vehículo de microburbujas solo no causara un efecto en las células. El fármaco rapamicina, disuelto en etanol al 100%, también se utilizó como control con el que comparar el efecto de las microburbujas de rapamicina. Aseguramos una fuerte adherencia de las células a los matraces OptiCell (Biocrystal, Westerville, OH) al plaquearlos con fi'bronectina durante 24 horas antes de sembrar las células. Las SMC de rata se colocaron en placas a una densidad baja y se dejaron crecer durante 48 horas en medios DF10 dentro de cada una de 12 OptiCells. Se tomaron imágenes de luz de microscopía de fase digital de las células 5 h antes del tratamiento para establecer las condiciones de referencia. Todas las imágenes fueron tomadas con un aumento de 4X. 24 horas después de la siembra, el medio se reemplazó con medio fresco que contenía las microburbujas DiI (control del vehículo), el fármaco rapamicina (control del fármaco) o las microburbujas de rapamicina. Las microburbujas (DiI o rapamicina) se agregaron a OptiCells a una concentración de 10 x 106 burbujas / ml y la rapamicina se añadió a una concentración de 10 ng / ml. Las concentraciones de microburbujas se eligieron de modo que el número de microburbujas añadidas contenía una cantidad equivalente de rapamicina, ~ 10 ng / ml. Nos aseguramos de que el fármaco tuviera un efecto, incluso sin una exposición prolongada, tomando la mitad de los matraces OptiCell y dándoles tratamiento durante solo dos horas. Después de dos horas, el medio que contenía el fármaco / burbuja se reemplazó por medio nuevo. Las células en los matraces OptiCell recibieron uno de los siguientes 6 tratamientos: burbujas DiI durante 48 horas, fármaco rapamicina durante 48 horas, burbujas de rapamicina durante 48 horas, burbujas DiI durante 2 horas, fármaco de rapamicina durante 2 horas, burbujas de rapamicina durante 2 horas. Todas las condiciones fueron probadas por duplicado.
Tras la colocación de medios frescos y microburbujas en cada OptiCell, se aplicó ultrasonido a toda el área de crecimiento celular. De uno en uno, cada OptiCell se colocó horizontalmente en un baño de agua (~ 37 °C). Un transductor enfocado de 1 MHz (Panametrics, Waltham, MA) se sumergió en el agua y se ubicó directamente sobre las células. Se utilizó un controlador de movimiento para atravesar el transductor a través de la abertura del OptiCell con el fin de aplicar uniformemente el ultrasonido en toda el área de crecimiento celular. Se aplicó un pulso gaussiano de 1 MHz, 35% BW, a una Frecuencia de Repetición de Pulso (PRF) de 1 kHz, pico de 600 kPa, durante todo el tiempo de insonación (9 minutos). Se tomaron imágenes en 4 ubicaciones dentro de cada OptiCell. Estas ubicaciones se marcaron con un punto en el punto de tiempo de 5 horas. Se tomaron imágenes posteriores en estas mismas ubicaciones, 24 horas y 48 horas después del tratamiento. Los OptiCells se almacenaron en una incubadora a 37 °C.
Resultados
En la FIG. 5 (A) y 5 (B), mostramos que el suministro de ~ 10 ng / ml de rapamicina por liberación activada por ultrasonido forma un vehículo de microburbujas que previene la proliferación de SMC, representado como un cambio en el número de células, en comparación con la liberación de un tinte de membrana fluorescente, DiI (Invitrogen), a partir de un número equivalente de portadores de microburbujas. Además, el análisis cuantitativo en la FIG. 5 (D) muestra que la administración de rapamicina (10 ng / ml) por liberación activada por ultrasonido desde un vehículo de microburbujas no fue diferente de las células tratadas con el fármaco de rapamicina libre (10 ng / ml) en el medio de cultivo celular. Se observaron resultados similares en el conjunto de 6 OptiCells que solo se trataron durante 2 horas después de los ultrasonidos y a continuación se dejaron crecer durante 48 horas (FIG. 5 (C) y 5 (E)). Por lo tanto, estos resultados muestran (entre otras cosas) que se pueden administrar la rapamicina y un colorante de marcado de células inertes (DiI, FIG.5 (C)) a las SMC mediante liberación de vehículo de microburbujas activada por ultrasonido.
A continuación, las imágenes de ultrasonidos no invasivas pueden desempeñar un papel crítico en la guía del ultrasonido terapéutico que localizará la liberación y el suministro de la membrana transcelular del fármaco rapamicina. Por ejemplo, las FIG. 6 y 7 ilustran las capacidades actuales para la visualización a escala fina de la vasculatura de roedores. La FIG. 6 ilustra una imagen específica de la burbuja de las burbujas dirigidas a la pared del objetivo (anti-VCAM-1) en la arteria carótida común (CCA) del ratón, evaluadas utilizando imágenes de ultrasonido específicas de burbuja de 10 MHz (por ejemplo, escáner Sequoia u otro escáner clínico de ultrasonidos disponible comercialmente). La FIG. 7 (A) es una imagen de VisualSonics VEVO 770 de una carótida de rata a 40 MHz que demuestra una resolución espacial fina. Las FIG. 7 (B) y 7 (C) son imágenes de carótidas de rata en Modo B y específicas para el contraste adquiridas a 12 MHz y 10 MHz, respectivamente (por ejemplo, escáner Sequoia). Transductor e instrumentación
Una solución de transductor ejemplar para terapias de formación de imágenes de función dual es aquella en la que los elementos del transductor son lo suficientemente versátiles como para cumplir ambas tareas: la formación de imágenes de alta frecuencia (HF) y la manipulación / ruptura de burbujas de baja frecuencia (LF). Esto permite un diseño en el que el plano de imagen y los planos terapéuticos coinciden. Las deficiencias en estos diseños anteriores sugieren la necesidad de una solución superior.
La solución al requisito de función dual del transductor (formación de imágenes HF, de alta resolución, de baja intensidad y fractura de burbujas LF de alta potencia) es formar un transductor con dos capas activas: una encima de la otra (por ejemplo, tal como se muestra en la FIG. 3 (C) o la FIG. 4). Cada capa es resonante a una frecuencia muy dispar: la inferior es de aproximadamente 1 a 2 MHz y la superior a aproximadamente 12 MHz. Los conocimientos sobre diseño convencional relacionado con las capas de transductor apiladas sugerirían que las dos capas de transductor provocarían una alta interferencia indeseable entre las resonancias asociadas con cada una de las capas. Sin embargo, nuestra experiencia sugiere que un transductor de dos capas funcionará siempre que las capas del transductor estén bien emparejadas entre sí y con el material de soporte.
En un enfoque, se diseñó un transductor de elemento simple de doble capa prototipo utilizando capas de transductor compuesto PZT / epoxi 1: 3. La impedancia acústica de cada capa es de aproximadamente 15 MRayl. El soporte es un epoxi cargado de metal denso (tungsteno) con una impedancia acústica de aproximadamente 9 MRayl. Este transductor fue fabricado para nuestro diseño por Vermon, Tours, Francia. El dispositivo de un solo elemento, de 1 cm de diámetro y con una profundidad focal de 5 cm, se construyó para probar la viabilidad del enfoque de doble capa propuesto. La FIG. 8 (A) ilustra las respuestas de pulso-eco de la capa LF. El resultado de LF muestra una forma de onda suave, de corta duración, deseada. La capa de alta frecuencia en el prototipo actual muestra un artefacto de reflexión que atribuimos a las reflexiones entre la parte posterior de la capa de baja frecuencia y el bloque de soporte (FIG. 8 (B)). En la FIG. 8 (C), demostramos que podemos corregir sustancialmente esta deficiencia utilizando un filtro inverso diseñado para forzar que la respuesta sea más gaussiana (en el dominio de la frecuencia). Alternativamente, rediseñaremos y optimizaremos el transductor de doble capa utilizando capas de transductor mejor emparejadas para minimizar / eliminar los reflejos internos. Un resultado FEA temprano para un diseño modificado, utilizando un soporte mejor emparejado (es decir, 15 MRayl), se muestra en la FIG. 8 (D).
El transductor puede estar diseñado para cualquiera de muchas aplicaciones clínicas. Puede ser para uso transcutáneo y comprender una matriz en fase convencional o lineal (plana o curva, o contorneado anatómicamente o ergonómicamente según se desee o se requiera). También puede diseñarse para uso transesofagélico, transvaginal, transuretral, transrectal o intraoperatorio. En el campo se conocen ejemplos de cada uno de estos transductores de factor de forma, que generalmente comprenden estructuras de transductor similares dentro de una caja de plástico adaptada al uso anatómico elegido.
El transductor también puede estar formado en un catéter, como en el ultrasonido intravascular (IVUS). Los catéteres IVUS actualmente se comercializan ampliamente en los Estados Unidos por parte de Boston Scientific (Natick, MA) y Volcano (Rancho Cordova, CA). El transductor de Boston Scientific generalmente comprende un solo elemento que se hace girar a alta velocidad por medio de un cable de accionamiento para formar una vista coronal. El elemento del transductor en este transductor puede modificarse cambiando su frecuencia de operación (es decir, se reduce a alrededor de 2-15 MHz) para que sea adecuada para romper burbujas. El transductor Volcano es generalmente una matriz de fase circunferencial. De nuevo, la frecuencia del diseño de la matriz se puede modificar (es decir, reducir a aproximadamente 2- aproximadamente 15 MHz) para que sea adecuada para romper burbujas. Es posible utilizar potencialmente un diseño de doble capa, tal como se describe en el presente documento, o potencialmente utilizar un diseño modificado en que se seleccione un compromiso entre formación de imágenes de alta frecuencia y rotura de burbujas de baja frecuencia, por ejemplo, en lugar de intentar operar la formación de imágenes a aproximadamente 25 MHz y romper a aproximadamente 2 MHz, un diseño de banda ancha única a aproximadamente 15 MHz es capaz de romper a 8 MHz y formar imágenes a 20 MHz. El diseño de transductor de gran ancho de banda, como el uso de múltiples capas coincidentes, por ejemplo, tal como conocen los expertos en la técnica. Tal como se muestra en las FIG. 4 y 12, por ejemplo, el transductor de catéter también puede incluir un puerto hueco continuo en el cual el contraste recubierto con el fármaco se enjuaga durante el uso. De esta manera, se emite una corriente de contraste activo en el campo de visión del transductor, tal como se muestra esquemáticamente. (En uso clínico, el flujo de sangre en las coronarias está en la dirección "correcta", es decir, el flujo de sangre se está moviendo en la orientación distal).
Debe tenerse en cuenta también que otros formatos de administración de medios de fármacos son posibles. Por ejemplo: la rapamicina disuelta libre (por ejemplo, alcohol) (u otro fármaco) se puede transferir junto con microburbujas de contraste liso a través del puerto hueco. Tal como se indica en el documento de Circulación de 1998 de Price ("Administración de partículas coloidales y glóbulos rojos a los tejidos a través de rupturas de microvasos creadas por la destrucción dirigida de microburbujas con ultrasonido", vol. 98, No 13, pp. 1264-1267), la rotura local de burbujas permite la administración de material coloidal (incluido el fármaco potencial en forma disuelta o no disuelta) a través de las paredes de los vasos microcirculatorios. La burbuja se puede inyectar por vía intravenosa y la rapamicina disuelta se puede inyectar a través del puerto del catéter.
Normalmente se utilizan burbujas a base de lípidos. Se pueden utilizar otros materiales de envoltura, como por ejemplo burbujas con base de albúmina o base de polímero. Las burbujas con estos materiales de envoltura son conocidas en el campo.
Instrumentación
Entre las diversas opciones disponibles, el SonixRP (Ultrasonix, Richmond, BC, Canadá) es una plataforma versátil para ser utilizada como la instrumentación base para implementar la invención. Por supuesto, otras plataformas de escáner pueden ser adquiridas o diseñadas / construidas como es bien conocido por los expertos en la materia. El RP, y sus capacidades de investigación (incluida la arquitectura de software / hardware de alto nivel), se describen en detalle en una publicación reciente [32] [32].
Debe apreciarse que varios sistemas y componentes tecnológicos comercializados pueden implementarse con la presente invención, por ejemplo, pero sin limitarse a los siguientes: las compañías de ultrasonido médico incluyen: Philips, Siemens, General Electric, también VisualSonics, etc. Sin embargo, cabe señalar que estas no son empresas basadas en catéteres. BostonScientific y Volcano son las principales empresas de IVUS.
Ultrasonido focalizado molecular potenciado por fuerza de radiación in vitro
Un problema que se encuentra al utilizar un agente de contraste dirigido inyectado intravascular es que, excepto en vasos muy pequeños, solo una fracción muy pequeña del material inyectado estará lo suficientemente cerca (<1 |jm) para tener incluso una posibilidad remota de formar el enlace molecular deseado entre el ligando y el receptor. Los estudios in vitro de la adhesión de microburbujas dirigidas en sustratos de P-selectina han informado que solo un pequeño porcentaje de las microburbujas perfundidas se retuvieron específicamente en condiciones de flujo fisiológico [por ejemplo, Klibanov [33]]. Aunque la detección de microburbujas individuales es posible [34], la baja eficiencia de la selección de microburbujas requiere una dosis administrada más grande de microburbujas de lo que sería necesaria de otra manera. Las microburbujas muestran un comportamiento reológico similar al de los eritrocitos [35] y tienden a migrar hacia el centro del vaso sanguíneo. Dado que la mayoría de las proteínas endoteliales se extienden solo nanómetros [36] desde el endotelio, es poco probable que muchas de las microburbujas que fluyen a través de la vasculatura dirigida entren en contacto con el objetivo molecular deseado. La eficacia de la unión de microburbujas puede aumentarse moviendo microburbujas circulantes en contacto con la pared del vaso, aumentando así la frecuencia de los casos de adhesión de microburbujas objetivo. Dayton [37] y otros [38] previamente plantearon la hipótesis de que la adhesión de las microburbujas al endotelio vascular podría mejorarse mediante el uso de fuerzas de radiación de ultrasonido para impulsar microburbujas que fluyen libremente hacia la pared del vaso. Se ha examinado la adhesión de microburbujas [39] y liposomas acústicamente activos [40] bajo presión acústica aplicada en un sistema modelo de avidina: biotina, y se ha informado sobre la adhesión de microburbujas dirigidas a células endoteliales cultivadas [39].
La radiación acústica que viaja a través de un medio continuo produce un gradiente de presión, que se experimenta como una fuerza direccional por medio de burbujas compresibles en el campo acústico. Se han descrito dos componentes de esta fuerza de radiación: una fuerza primaria, que se aparta de la fuente, y una fuerza secundaria, que es habitualmente atractiva entre las microburbujas de contraste de ultrasonido [41]. El comportamiento de las microburbujas individuales de flujo libre expuestas a radiación acústica se ha examinado rigurosamente con anterioridad [37, 41, 42]. Dayton [37] presentó las derivaciones de la magnitud de las fuerzas primarias y secundarias en el intervalo lineal, asumiendo un factor de trabajo bajo, una magnitud constante de presión en cada pulso aplicado y un gradiente de presión unidireccional. La fuerza de radiación primaria es proporcional al producto negativo promediado en el tiempo del volumen de microburbujas y el gradiente de presión espacial. Para una microburbuja accionada a una frecuencia de resonancia, suponiendo oscilaciones de pequeña amplitud, la magnitud de la fuerza de radiación primaria se define por medio de:
Figure imgf000012_0001
donde Pa es el pico de presión acústica aplicada, R es el radio en reposo de la microburbuja, 8 es el coeficiente de amortiguamiento total, p es la densidad media, c es la velocidad del sonido en la fase acuosa en masa, y w0 es la frecuencia de resonancia de la microburbuja. Este término se escala por D / T para un campo pulsado, donde D es la duración del pulso y 1 / T es la frecuencia de repetición del pulso (PRF).
La orientación de estas microburbujas a P-selectina se logró mediante la conjugación del anticuerpo monoclonal anti-P-selectina (mAb) Rb.40.34 [43] a las puntas distales de las cadenas de PEG a través de un enlace de estreptavidina, tal como se muestra en la FIG. 9. La preparación de las microburbujas específicas utilizadas en este experimento se ha descrito en profundidad en otros puntos [31, 44]. La cantidad de traza (<1% de la masa lipídica total) del tinte lipídico Dil (Molecular Probes, Eugene, OR) se utilizó como una sonda de fluorescencia para microscopía de epiiluminación. Las microburbujas se conjugaron con el ligando dirigido el día del experimento y se almacenaron en hielo en solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS) saturada con C4F10 (Invitrogen, Carlsbad, CA). La distribución del tamaño de las microburbujas y la concentración se determinaron con un contador Coulter (Beckman-Coulter, Miami, FL).
En este estudio se utilizó un transductor de ultrasonidos de 2,25 MHz, con una profundidad focal de 0,5" y un diámetro de 0,8" (Panametrics V306, Waltham, MA). A una Frecuencia de Repetición de Pulso (PRF) de 10 kHz, se aplicaron 40 ciclos sinusoidales a una frecuencia de 2.0 MHz. Las microburbujas fueron insonadas a presiones acústicas entre 24,5 y 170 kPa. Al cesar la insonación, se observaron y registraron 10 campos ópticos a lo largo de un microcapilar recubierto con P-selectina dentro del ancho del haz de ultrasonido aplicado. Alternativamente, algunas cámaras de flujo se expusieron a 2 minutos de flujo solo, sin insonación, para evaluar la unión de microburbujas en ausencia de la fuerza de radiación aplicada. El número de microburbujas adherentes en cada uno de los 10 campos de visión posteriores a la insonación se determinó fuera de línea. Los agregados de microburbujas que se proyectan normales al plano óptico (hacia abajo en la corriente de flujo) se contaron como una sola burbuja. La agregación de microburbujas se evaluó contando el número de microburbujas contiguas adheridas en el plano óptico. Cada cámara de flujo se utilizó para un solo experimento. La significancia estadística se probó con una prueba t de Student. Observamos una unión insignificante de microburbujas dirigidas a microcapilares recubiertos con caseína (es decir, control) con y sin la aplicación de fuerza de radiación. Observamos un aumento estadísticamente significativo (p <0,05) en la adhesión específica de microburbujas a la P-selectina debido a las fuerzas de radiación aplicadas en cada una de las concentraciones de microburbujas examinadas. La fuerza de radiación aplicada incrementó la adhesión de las microburbujas dirigidas a los microcapilares recubiertos con P-selectina 16 veces a 75 x 106 B ml '1 y más de 60 veces a 0,25 x 106 B ml '1 (u otros tamaños, volúmenes e intervalos según sea necesario o deseado).
La formación de imágenes de microburbujas adherentes en cámaras de flujo también se realizó utilizando imágenes de ultrasonido de 14 MHz (por ejemplo, en un Sequoia Siemens o un escáner clínico similar). Las microburbujas se infundieron en la cámara de flujo tal como se ha descrito anteriormente y se expusieron a 1 minuto de flujo solo a la velocidad de corte indicada, seguido de un minuto de insonación a 122 kPa o 1 minuto adicional de flujo solamente. También se ha determinado que las microburbujas unidas al sustrato objetivo por la fuerza de radiación acústica siguen siendo viables para la formación de imágenes por ultrasonido. No observamos microburbujas adherentes y no recibimos señal de ultrasonido en microcapilares infundidos con tampón solo (FIG. 11 (A), FIG. 1 (D)). Una señal de contraste es visible en la FIG. 1 (E), que muestra una imagen de ultrasonido de un microcapilar infundido con 2.5x106 B / ml durante 2 minutos en ausencia de presión acústica y luego se enjuaga con tampón. Un campo de visión representativo de microscopía de fluorescencia en este capilar se presenta en la FIG. 11 (C). La FIG. 11 (B). La FIG. 11 (C) muestra un campo de visión óptico representativo de un microcapilar infundido con 2.5 x 10 6 burbujas / ml expuestas a 1 minuto de flujo solamente, 1 minuto de insonación a 122 kPa y a continuación solución salina enjuagada, en la cual la acumulación de una gran cantidad de microburbujas es evidente. El eco correspondiente que se muestra en la FIG. 11 (F) es muy fuerte. Esto sugiere que las microburbujas seleccionadas mediante la fuerza de radiación a una presión acústica de 122 kPa permanecen intactas y ecogénicas.
En resumen, hemos demostrado algunos de los componentes clave de algunas de las formas de realización de la presente descripción, que incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
1. Las microburbujas ultrasonidos cargadas con rapamicina tienen un efecto antiproliferativo, selectivo y demostrado en las SMC de ratas.
2. VCAM-1, así como otros antígenos de la superficie celular, que incluyen pero no se limitan a PECAM, están regulados al alza en SMC proliferantes en la rata y en otros modelos animales de estenosis y reestenosis humana.
3. Las imágenes de ultrasonido de resolución fina pueden visualizar la anatomía de la vasculatura y consiguen una formación de imágenes de burbujas de alta sensibilidad / alta especificidad.
4. Los transductores de doble frecuencia para: a) formación de imágenes de alta frecuencia y b) fuerza de radiación de baja frecuencia / fractura de burbuja.
5. La fuerza de radiación se puede utilizar para mejorar la eficacia de la fijación de objetivos de VCAM-1 de burbuja molecular.
METODOS DE EJEMPLO RELACIONADOS (Y SISTEMAS RELACIONADOS)
Transductor de elemento único (generalmente sin capacidad de formación de imágenes).
Nuestros datos preliminares proporcionaron resultados iniciales prometedores utilizando un transductor simple de un solo elemento, centrado en el eje. Lo que se requiere es un transductor de función doble ("ruptura" de burbujas de baja frecuencia más formación de imágenes de alta frecuencia) e instrumentación asociada.
Matriz de transductores (generalmente con capacidad de formación de imágenes).
Un diseño ejemplar puede comprender 1:3 capas activas de compuesto piezocerámico - epoxi apiladas una sobre la otra. (Un compuesto "1:3" comprende postes cerámicos piezoeléctricos incrustados en una matriz polimérica, es decir, los dos componentes están eléctrica y mecánicamente en "paralelo". La configuración 1:3 es la configuración compuesta dominante y está en uso comercial generalizado. El material compuesto posee aproximadamente un 50% de fracción de volumen cerámico y posee una impedancia acústica de aproximadamente 15 MRayl. Se utiliza un bloque de soporte denso, lleno de partículas de tungsteno. En la parte superior, se utiliza una capa fina de coincidencia, aproximadamente un cuarto de longitud de onda que coincide con el funcionamiento a 12 MHz. Se utilizará una lente de caucho de silicona con relleno convencional para obtener un enfoque de elevación. La profundidad focal de elevación es de aproximadamente 15 mm. Específicamente, utilizamos imágenes de Modo B de aproximadamente 12 MHz que dan como resultado una resolución lateral y una resolución axial <200 |jm. A esta frecuencia, A es de 125 jm . En consecuencia, para los f # 's prácticos, (es decir, 1 - 2) es factible una resolución de 200 jm . Un sistema de matriz proporciona una velocidad de cuadros de escaneo más que suficiente (> 100 cuadros / s para pequeños campos de visión seleccionados, por ejemplo, 15 mm x 15 mm). El suministro de ultrasonido enfocado se administra a 1 - 2 MHz. Podemos controlar la región sobre la que se obtiene un efecto terapéutico a aproximadamente 3A, es decir, aproximadamente un tamaño de punto de 2 mm.
Formación de imágenes de burbuja de alta resolución, alta sensibilidad, alta especificidad.
Un objetivo es proporcionar una capacidad de formación de imágenes anatómicas en Modo B, imagen específica de burbuja y aplicación de pulsos de fractura de burbuja bajo el control del usuario. La formación de imágenes anatómicas en Modo B se logran utilizando técnicas estándar de formación de imágenes en Modo B, es decir, apodización de apertura optimizada, transmisión de enfoque fijo, enfoque dinámico de recepción, detección de señal y conversión de escaneo. La formación de imágenes específicas de la burbuja se proporcionará utilizando "Inversión de pulso" (PI) [45], es decir, transmisión de polaridad / amplitud 1, -1; seguido por el procesamiento "1" "- 1" para eliminar el componente lineal). Si es necesario, otras técnicas específicas de burbuja, como el escalado de amplitud (es decir, polaridad / amplitud de transmisión 1,2; seguidas de (2x "1") - procesamiento "2" [46]) y la combinación de PI y escalado de amplitud (por ejemplo, transmisión de polaridad / amplitud -1, 2, -1, seguido de proceso "-1" "2" "-1" [47]).
Empuje de burbujas y destrucción de burbujas de baja frecuencia.
Estos modos utilizan los elementos de baja frecuencia de la matriz. El diseño de una forma de realización para el transductor comprende menos de un total de 128 elementos (96, elementos de 12 MHz y 24 elementos de 2 MHz). De esta manera, simplemente reprogramando las aberturas de transductor seleccionadas de los 128 canales de conector de transductor disponibles, podemos cambiar entre los modos de operación de formación de imágenes y terapéuticos.
Diseño de un sistema de vehículo de microburbujas de rapamicina capaz de liberarse por ultrasonido Fabricación de burbujas e incorporación de rapamicina.
Las microburbujas se preparan mediante el autoensamblaje de una monocapa lipídica durante la dispersión ultrasónica de gas decafluorobutano en la mezcla micelar acuosa de fosfatidilcolina y estearato de PEG (2 mg / ml) con rapamicina (0,2 mg / ml) y / o una cantidad mínima de tinte fluorescente DiI (Molecular Probes, Eugene, OR), de forma similar al procedimiento descrito anteriormente [48]. En algunos casos, el engrosamiento de la membrana se logra mediante la adición de trioleato de glicerol (la capa de microburbujas más gruesa albergará mayores cantidades de rapamicina) [49]. El lípido libre, el colorante y la rapamicina, no incorporados en la envoltura de la burbuja, se eliminan mediante una flotación centrífuga secuencial (3x) (100xg, 5 min), con el reciclaje del primer lavado para ahorrar reactivos.
Cuantificación de rapamicina.
Los procedimientos de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) sólidos y sensibles se describen en la literatura para ensayos clínicos. Tenemos HPLC disponible en nuestro laboratorio e implementaremos dicho procedimiento [50]. Brevemente, la muestra que se está analizando (microburbujas o medio) se liofiliza y se redisuelve en clorobutanol, se centrifuga para eliminar los sedimentos; las muestras se colocan en los viales del inyector automático y la HPLC se realizan con detección de UV contra una curva de calibración con una cantidad conocida de rapamicina.
Liberación de rapamicina por ultrasonido: pruebas de destrucción de burbujas funcionales in vitro.
Una dispersión salina acuosa de microburbujas que contienen rapamicina (106 - 107 / ml de concentración de partículas) se colocará en un OptiCell (USA Scientific, Ocala, FL) en un volumen de 10 ml. Destruiremos las burbujas por ultrasonido en las condiciones descritas para el estudio del cultivo celular, eliminaremos las partículas de microburbujas de OptiCell y las someteremos a flotación centrífuga para probar que las microburbujas residuales (si se encuentran presentes) se eliminarán de las muestras. A continuación, realizaremos la cuantificación de rapamicina en el infranatante sin burbujas mediante la técnica de HPLC tal como se describe anteriormente.
Fijación del anticuerpo anti-VCAM-1 a las microburbujas.
La fijación del anticuerpo anti-VCAM-1 a la superficie de las microburbujas se realiza mediante la técnica de acoplamiento con estreptavidina tal como se describe en [44]. Brevemente, durante la preparación de microburbujas, se agrega un 2% en moles de biotina-PEG3400-fosfatidiletanolamina a la mezcla lipídica. Se aplica una técnica de puente de estreptavidina para el acoplamiento del anticuerpo anti-VCAM-1 biotinilado a la superficie de la microburbuja tal como se ha descrito anteriormente para otros anticuerpos [33, 51]. La biotinilación de la molécula de anticuerpo se realiza con el reactivo éster de biotina N-hidroxisuccinimida a pH 7,5 en tampón DPBS. El grado de biotinilación del anticuerpo se prueba utilizando el ensayo HABA tal como se ha descrito anteriormente [por ejemplo, Klibanov [33]]. Mediante el ajuste del anticuerpo a biotina-NHS, se logrará un acoplamiento de relación de incubación de ~ 1 biotina por anticuerpo. La prueba ELISA en el antígeno VCAM-1 se utiliza para confirmar que la biotinilación no desactiva el anticuerpo. Las burbujas de estreptavidina (109 / ml) se incuban con anticuerpo biotinilado en hielo durante 30 minutos; el anticuerpo libre se elimina de las burbujas por medio de un lavado por centrifugación triple con tampón DPBS desgasificado en una centrífuga de cubeta-rotor (100xg, 5 min). Después de las flotaciones repetidas, el tamaño medio de las burbujas recubiertas con anticuerpos es normalmente de -2.5 um, con > 99% de las partículas de menos de 8 um (el tamaño de las partículas y la concentración se evalúan con un instrumento Coulter Multisizer He (Beckman Coulter, Miami, FL)). La cantidad de anticuerpo adherido por burbuja se prueba mediante el etiquetado de espectroscopia de fluorescencia tal como se ha descrito anteriormente; por lo general, alrededor de 105 moléculas de anticuerpo por microburbujas se unen por esta técnica [51].
La FIG. 12 (A) ilustra esquemáticamente una forma de realización (o forma de realización parcial) del presente sistema de catéter de ultrasonido 1202 para proporcionar terapia (así como diagnóstico si se desea o requiere) a un sitio de tratamiento en una o más ubicaciones de un sujeto. El sistema de catéter 1202 puede comprender un elemento tubular 1218 u otro conducto o cámara, como por ejemplo catéteres múltiples, agujas o lúmenes. El (los) catéter (es) tienen una región proximal y una región distal, por lo que el extremo proximal del catéter de ultrasonido está adaptado o configurado para avanzar hacia o cerca del sitio o la región de tratamiento del sujeto 1210. Debería apreciarse que cualquiera de los elementos tubulares 1218 tal como se muestra puede ser una pluralidad de elementos tubulares o de conducto y cualquier catéter determinado o similar puede tener uno o más lúmenes en su interior. El sistema comprende además un depósito de microburbujas 1232 en comunicación hidráulica con el puerto o canal 1233 y en comunicación hidráulica con el elemento tubular 1218 y cualquier lumen, canales, controladores o dispositivos de comunicación relacionados con el sistema de catéter. El depósito de microburbujas 1232 y el puerto o canal 1233 están adaptados para liberar microburbujas que están destinadas a ubicarse en o cerca del sitio de tratamiento 1210 en la ubicación deseada o aplicable 1211 del sujeto 1211, como un vaso, órgano, estructura anatómica, estructura anatómica tubular, o conducto, etc. El sistema 1202 comprende además una (s) fuente (s) de energía ultrasónica 1212 en comunicación con la región distal (u otra región según se desee o requiera) del elemento tubular 1218 (así como otros componentes o subsistemas o componentes de la presente descripción). La energía ultrasónica está adaptada para o es capaz de: generar imágenes del sitio de tratamiento 1210 y romper las microburbujas. Por ejemplo, se proporciona una matriz terapéutica 1236 (que comprende un diseño de sistema de ultrasonido predeterminado según se desee o se requiera) para reventar las microburbujas (por ejemplo, a baja frecuencia LF o según se desee o se requiera). Además, se proporciona una matriz de formación de imágenes 1237 (que comprende un diseño de sistema de ultrasonido predeterminado según se desee o se requiera) para la formación de imágenes (por ejemplo, en una matriz de alta frecuencia HF o según se desee o se requiera). Aún más, la fuente de energía ultrasónica 1238 (que comprende un diseño de sistema de ultrasonido predeterminado según se desee o se requiera) puede proporcionar fuerzas de radiación ultrasónica para trasladar o transportar las microburbujas 1234 (por ejemplo, a baja frecuencia LF o alta frecuencia HF, o una combinación de las mismas, o según se desee o se requiera) en o cerca del sitio de tratamiento 1210 o región en el lugar deseado o aplicable 1211 del sujeto.
Todavía en referencia a la FIG. 12 (A), el sistema 1202 comprende además (aunque no se muestra) un circuito de control configurado para enviar activación eléctrica a la fuente de energía ultrasónica, así como otros componentes y subsistemas de la presente invención. Además, con respecto a la traslación o el transporte de las microburbujas o el medio aplicable, se pueden proporcionar fuerzas mecánicas en lugar de las fuerzas de ultrasonido (onda acústica) o en combinación con el ultrasonido para trasladar las microburbujas hacia o cerca del sitio de tratamiento 1210 para lograr el resultado deseado o requerido.
Debe apreciarse que el catéter 1218 mencionado anteriormente, el depósito de microburbujas 1232, el puerto o canal de microburbujas 1233, la (s) fuente (s) de ultrasonidos 1212 y el controlador pueden estar completamente dispuestos dentro de la ubicación aplicable del sujeto 1211, fuera de la ubicación del sujeto o una combinación de dentro o fuera de la ubicación del sujeto. La una o más ubicaciones 1211 del sujeto puede ser un órgano. El órgano puede incluir órganos huecos, órganos sólidos, tejido parenquimatoso, tejido estromal y / o conductos. La una o más ubicaciones 1211 del sujeto puede ser una estructura anatómica tubular. La estructura anatómica tubular puede ser un vaso sanguíneo. Además, por ejemplo, el sitio de tratamiento 1210 puede ser un sitio de tratamiento de la vasculatura que comprende al menos uno de los siguientes: región de estenosis o cualquier región que muestre un trastorno vascular. Además, por ejemplo, el sitio de tratamiento 1210 puede ser un sitio de tratamiento de vasculatura y / o un sitio de diagnóstico.
La FIG. 12 (B) ilustra de forma esquemática una forma de realización (o forma de realización parcial) del presente sistema de catéter de ultrasonido 1202 para proporcionar terapia (así como diagnóstico si se desea o requiere) a un sitio de tratamiento en una o más ubicaciones de un sujeto. El sistema de catéter 1202 puede comprender un elemento tubular como por ejemplo un cuerpo de catéter 1218 como por ejemplo múltiples catéteres, agujas, conductos, carcasas o lúmenes. El (los) catéter (es) tienen una región proximal y una región distal, por lo que dicha región distal está adaptada o configurada para avanzar hacia o cerca del sitio o la región de tratamiento del sujeto 1210. Debería apreciarse que cualquiera de los catéteres 1218 tal como se muestra puede ser una pluralidad de catéteres y cualquier catéter determinado puede tener uno o más lúmenes en su interior. El sistema comprende además un depósito de microburbujas 1232 en comunicación hidráulica con el puerto o canal 1233 y en comunicación hidráulica con el elemento tubular 1218 y cualquier lumen, canales, controladores o dispositivos de comunicación relacionados con el sistema de catéter. El depósito de microburbujas 1232 puede ser una dosis de microburbujas de un solo uso y una alta concentración. Además, el depósito 1232 puede comprender múltiples usos y tener una variedad de concentraciones según se desee o se requiera. El depósito de microburbujas 1232 y / o el puerto o el canal pueden ser de un tamaño capilar o mayor, o de microescala o más pequeño, como un microchip, laboratorio en un chip o diseño in situ. El depósito de microburbujas 1232 y el puerto o canal 1233 están adaptados para liberar microburbujas que están destinadas a ubicarse en o cerca del sitio de tratamiento 1210 en la ubicación deseada o aplicable, como un vaso o una pared del vaso 1211 del sujeto. El sistema 1202 comprende además una fuente de energía ultrasónica 1212 en comunicación con la región distal (u otra región según se desee o se requiera) del elemento tubular 1218 (así como otros componentes o subsistemas de la presente descripción). La energía ultrasónica está adaptada para o es capaz de: generar imágenes del sitio de tratamiento 1210 y romper las microburbujas. Por ejemplo, se proporciona la matriz terapéutica 1236 para reventar las microburbujas (por ejemplo, a baja frecuencia LF o según se desee o se requiera). La matriz terapéutica 1236 comprende un transductor de ruptura de burbujas que puede ser de tipo giratorio; o puede ser de tipo no giratorio y estar alineado con el transductor de fuerza de radiación 1238 (o cualquier combinación de los mismos). Además, se proporciona una matriz de formación de imágenes 1237 para la formación de imágenes (por ejemplo, en una matriz de alta frecuencia HF o según se desee o se requiera). La matriz de formación de imágenes 1237 puede ser giratoria o no giratoria y puede ser un elemento único o un elemento múltiple (o cualquier combinación de los mismos). Aún más, la fuente de energía ultrasónica 1238 puede proporcionar fuerzas de radiación ultrasónica para trasladar o transportar las microburbujas 1234 (por ejemplo, a baja frecuencia LF o alta frecuencia HF, o una combinación de las mismas, o según se desee o se requiera) en o cerca del sitio de tratamiento 1210 en la ubicación deseada o aplicable 1211 del sujeto. El transductor de fuerza de radiación 1238 puede ser alargado y no giratorio. Alternativamente, la forma también puede variar y también puede girar. Alternativamente, en lugar de un transductor de fuerza de radiación, se puede implementar un medio para transportar o trasladar, como por ejemplo mecánicamente o eléctricamente. Por ejemplo, pero sin limitarse a ello, expulsar las burbujas con una velocidad orientada periférica suficiente para que se traslade rápidamente en la pared del vaso.
Todavía en referencia a las FIG. 12 (A) -(B), el sistema 1202 comprende además (aunque no se muestra) un circuito de control configurado para enviar activación eléctrica a la fuente de energía ultrasónica, así como otros componentes y subsistemas. Además, con respecto a la traslación o el transporte de las microburbujas o el medio aplicable, se pueden proporcionar fuerzas mecánicas en lugar de las fuerzas de ultrasonido (onda acústica) o en combinación con el ultrasonido para trasladar las microburbujas en o cerca del sitio de tratamiento 1210 con el fin de lograr el resultado deseado o requerido.
Debe apreciarse que el catéter 1218 mencionado anteriormente, el depósito de microburbujas 1232, el puerto o canal de microburbujas 1233, la (s) fuente (s) de ultrasonidos 1212 y el controlador pueden estar completamente dispuestos dentro de la ubicación aplicable del sujeto, fuera de la ubicación del sujeto o una combinación de dentro o fuera de la ubicación del sujeto. La una o más ubicaciones 1211 del sujeto puede ser un órgano. El órgano puede incluir órganos huecos, órganos sólidos, tejido parenquimatoso, tejido estromal y / o conductos. La una o más ubicaciones 1211 del sujeto puede ser una estructura anatómica tubular. La estructura anatómica tubular puede ser un vaso sanguíneo. Además, por ejemplo, el sitio de tratamiento 1210 puede ser un sitio de tratamiento de la vasculatura que comprende al menos uno de los siguientes: región de estenosis o cualquier región que muestre un trastorno vascular. Además, por ejemplo, el sitio de tratamiento 1210 puede ser un sitio de tratamiento de vasculatura y / o un sitio de diagnóstico.
Todavía en referencia a las FIG. 12 (A) -(B), por ejemplo (así como otras formas de realización descritas en este documento), el sistema 1202 puede comprender, pero no se limita a lo siguiente:
• El transductor de formación de imágenes puede ser un único elemento o una matriz de escaneo;
• La orientación del transductor / matriz de escaneo puede ser de formato anular de acuerdo con el método convencional;
• IVUS o puede ser de formato longitudinal (u otro);
• El formato longitudinal es tal como se muestra aquí para el transductor de fuerza de radiación y puede ser similar a la matriz de transductores de catéter intracardíaco AcuNav de Siemens;
• El transductor de fuerza de radiación puede ser un único elemento, o un elemento enfocado;
• Podría ser una matriz anular para múltiples opciones focales;
• La frecuencia de cada transductor / matriz puede ser diferente;
• El transductor de fuerza de radiación puede ser de alta frecuencia;
• La radiación de formación de imágenes puede ser de alta frecuencia;
• La radiación de ruptura puede ser de baja frecuencia;
• La ruptura y la formación de imágenes pueden ser coincidentes, una sobre la otra;
• Las burbujas se inyectan conceptualmente a través de un puerto;
• Las burbujas se pueden inyectar libremente a través del mismo catéter de acceso (es decir, ~ 2 mm de tubo o como se desee);
• Las burbujas se pueden guardar en un solo uso altamente concentradas cerca de la punta del catéter. Esto nos permitiría utilizar un número menor de burbujas. Mantener las burbujas en una alta concentración (es decir, baja velocidad de difusión hacia el exterior) les permite permanecer estables en el tiempo);
• Las burbujas pueden ser monodispersas (todas del mismo tamaño), pero no necesariamente;
• En principio, las dispersiones de burbujas se pueden clasificar.
La FIG. 13 ilustra una vista esquemática en planta de "On-chip generation of microbubbles as a practical technology for manufacturing contrast agents for ultrasonic imaging" (Generación en chip de microburbujas como una tecnología práctica para la fabricación de agentes de contraste para imágenes ultrasónicas) por Kanaka Hettiarachchi, Esra TaIu, Marjorie L. Longo, Paul A. Dayton y Abraham P. Lee “Lab on a chip” (Laboratorio en un chip), 2007, 7, 463­ 468. A continuación, se proporciona la cámara de flujo de flujo suave basada en PDMS (silicona) que se encuentra debajo. Un aspecto de la presente invención puede utilizar algunos aspectos. Una forma de realización de la presente invención proporciona un segmento de un dispositivo que se ajusta fácilmente en la punta de un catéter. Este enfoque tiene muchas características:
1. Mayor versatilidad: puede variar la composición de la envoltura (es decir, potencialmente la carga útil del fármaco / gen y la concentración "sobre la marcha");
2. Habilita burbujas por lo demás inviables. Crear las burbujas en la punta significa que se mitigan los problemas de estabilidad. Las burbujas solo tienen que sobrevivir unos segundos antes del parto terapéutico. Esto puede permitir formulaciones químicas menos estables o permutaciones de burbujas menos estables (es decir, envoltura / gas). Actualmente, el gas está limitado a uno con una tasa de difusión muy baja (es decir, de alto peso molecular). El nuevo diseño permite la utilización de nuevos gases o gases ligeros como mínimo. En nuestra opinión, esta área aún no se ha explorado adecuadamente.
3. Se evitan los problemas existentes con la estabilidad de la burbuja que requieren una manipulación compleja.
Todavía en referencia a la FIG. 13, la FIG. 13 proporciona una vista en planta esquemática del dispositivo de enfoque de flujo microfluídico o dispositivo in situ. El dispositivo de microfluido puede tener menos de aproximadamente 1 mm y, por lo tanto, puede ajustarse dentro de un catéter, por ejemplo. Las flechas indican la dirección del flujo de la (s) entrada (s) de líquido y la entrada de gas.
Debe apreciarse que los anchos y las alturas pueden ser mayores o menores según se requiera. Los contornos y las formas también pueden variar.
La FIG. 14 (A) proporciona una vista esquemática en alzado de una forma de realización (o una forma de realización parcial) o enfoque de la presente descripción que proporciona un balón de oclusión único para detener temporalmente el flujo - distal al transductor y el puerto de burbuja de fármaco. El balón puede liberarse (o liberarse parcialmente) después del procedimiento (o durante el procedimiento) y la burbuja de fármaco residual u otro medio fluye de forma sistémica o según esté disponible.
La FIG, 14 (B) proporciona una forma de realización similar al dispositivo tal como se muestra en la FIG. 14 (A), sin embargo, la presente forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un balón de oclusión doble para detener el flujo (o dificultar el flujo) y crear una sección de vaso sellado (o sección parcialmente sellada) en la que se inyecta el fármaco (o medio aplicable), administrado y a continuación es enjuagado para eliminar las preocupaciones de la administración sistémica. El enfoque presente también puede incluir un segundo puerto bien separado del primero para permitir la descarga desde uno y el vacío en otro, es decir, puertos aguas arriba y aguas abajo y cerca de cada uno de los balones (o ubicados según se desee o se requiera).
Los balones pueden ser cualquier diseño, estructura o dispositivo disponible de sellado, oclusión o bloqueo disponible para los expertos en la técnica (o para proporcionar oclusión parcial cuando sea aplicable o deseado). A continuación se proporcionan ejemplos de dispositivos de catéter relacionados con balón (u oclusión) y métodos asociados.
1. Patente U.S. No. 6,626,861, 30 de septiembre de 2003, "Balloon catheter apparatus and method" (Aparato y método de catéter con balón), Hart, et al.
2. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2006/0235501, 19 de octubre de 2006, "Stent supplying device" (Dispositivo de suministro de stent), Igaki, et al.
3. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2007/0055132, 8 de marzo de 2007, “Catheter device" (Dispositivo de catéter), Camus, et al.
4. Patente de Estados Unidos N° 5.868.708, 9 de febrero de 1999, "Balloon catheter apparatus and method" (Aparato y método de catéter con balón), Hart, et al.
5. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2006/0189928, 24 de agosto de 2006, "Catheter device" (Dispositivo de catéter), Camus, et al.
6. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2008/0243233, 2 de octubre de 2008, "Device and Methods for Treatment of Vascular Bifurcations" (Dispositivo y Métodos para el Tratamiento de Bifurcaciones Vasculares), Ben-Muvhar, et al.
7. Patente de Estados Unidos N° 5.222.970, 29 de junio de 1993, "Method of and system for mounting a vascular occlusion balloon on a delivery catheter" (Método y sistema para montar un balón de oclusión vascular en un catéter de administración), Reeves, et al.
8. Patente de Estados Unidos N° 5.707.354, 13 de enero de 1998, ""Compliant catheter lumen and methods", (Lumen y métodos de catéter compatibles), Salmon, et al.
9. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0163192, 28 de agosto de 2003, “Methods for vascular reconstruction of diseased arteries”, (Métodos para la reconstrucción vascular de arterias enfermas), Wallace, et al.
10. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0169496, 14 de noviembre de 2002, "Methods for vascular reconstruction of diseased arteries" (Métodos para la reconstrucción vascular de arterias enfermas), Wallace, et al.
11. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2008/0103443, 1 de mayo de 2008, "Balloon catheter for treating hardened lesions", (Catéter de balón para el tratamiento de lesiones endurecidas), Kabrick, et al.
12. Patente de Estados Unidos N° 6.565.601, 20 de mayo de 2003, "Methods for vascular reconstruction of diseased arteries” (Métodos para la reconstrucción vascular de arterias enfermas), Wallace, et al.
13. Patente de Estados Unidos N° 5.827.171, 27 de octubre de 1998, 'Intravascular circulatory assist device" (Dispositivo de asistencia circulatoria intravascular), Dobak, et al.
14. Patente de Estados Unidos N° 7.011.677, 14 de marzo de 2006, "Methods for vascular reconstruction of diseased arteries" (Métodos para la reconstrucción vascular de arterias enfermas), Wallace, et al.
15. Patente de Estados Unidos N° 5.941.870, 24 de agosto de 1999, "Catheter system having a balloon angioplasty device disposed over a work element lumen" (Sistema de catéter que tiene un dispositivo de angioplastia con balón dispuesto sobre un lumen del elemento de trabajo), Jang, et al.
16. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2004/0158308, 12 de agosto de 2004, "Delivery catheter for ribbon-type prosthesis and methods of use" (Catéter de administración para prótesis de tipo cinta y métodos de uso), Hogendijk, et al.
17. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2006/0161103, "Catheter systems and methods for their use in the treatment of calcified vascular occlusions" (Sistemas de catéter y métodos para su uso en el tratamiento de oclusiones vasculares calcificadas), Constantz, et al.
18. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0199820, 23 de octubre de 2003, "Catheter systems and methods for their use in the treatment of calcified vascular occlusions" (Sistemas y métodos de catéter para su uso en el tratamiento de oclusiones vasculares calcificadas), Constantz, et al. 19. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0044907, 18 de abril de 2002, "Catheter systems and methods for their use in the treatment of calcified vascular occlusions", (Sistemas y métodos de catéter para su uso en el tratamiento de oclusiones vasculares calcificadas), Constantz, et al.
20. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2007/0049867, "System for treating chronic total occlusion caused by lower extremity arterial disease" (Sistema para el tratamiento de la oclusión total crónica causada por la enfermedad arterial de extremidades inferiores), Shindelman, et al.
21. Patente de Estados Unidos N° 5.041.089, 20 de agosto de 1991, "Vascular dilation catheter construction" (Construcción de catéter de dilatación vascular), Mueller, et al.
22. Patente de Estados Unidos N° 5.755.707, 26 de mayo de 1998, "Vascular dilating catheter" (Catéter de dilatación vascular), Miyagawa, et al.
23. Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. No. 2004/0111145, 10 de junio de 2004, Vascular prosthesis for the treatment of abdominal aortic aneurysms, using a combined laparoscopic/ open and endovascular technique, and delivery system for releasing a prosthesis fitted with anchoring stents" (Prótesis vasculares para el tratamiento de aneurismas aórticos abdominales, que utilizan una técnica combinada laparoscópica / abierta y endovascular, y un sistema de administración para liberar una prótesis equipada con stents de anclaje), Serino et al.
24. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2007/0043389, 22 de febrero de 2007, "System for treating chronic total occlusion caused by lower extremity arterial disease" (Sistema para el tratamiento de la oclusión total crónica causada por enfermedad arterial de la extremidad inferior), Shindelman, et al.
25. Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0220666, 27 de noviembre de 2003, "Solid embolic material with variable expansion" (Material embólico sólido con expansión variable), et al.
26. Patente de Estados Unidos N° 5.117.831, 2 de junio de 1992, "Vascular catheter having tandem imaging and dilatation components" (Catéter vascular que tiene componentes de dilatación y formación de imágenes en tándem), Jang, et al.
27. Patente de Estados Unidos No. 6.527.979, 4 de marzo de 2003, "Catheter systems and methods for their use in the treatment of calcified vascular occlusions", (Sistemas y métodos de catéter para su uso en el tratamiento de oclusiones vasculares calcificadas), Constantz, et al.
28. Patente de Estados Unidos N° 5.447.503, 5 de septiembre de 1995, "Guiding catheter tip having a tapered tip with an expandable lumen" (Punta de catéter de guía que tiene una punta cónica con un lumen expandible), Miller, et al.
29. Patente de Estados Unidos No. 7,198,637, 3 de abril de 2007, "Method and system for stent retention using an adhesive" (Método y sistema para la retención de stent con un adhesivo), Deshmukh, et al.
30. Patente U.S. No. 5,415,634, 16 de mayo de 1995, "Catheter having helical inflation lumen" (Catéter que tiene lumen de inflado helicoidal), Glynn, et al.
Características y elementos que pueden implementarse en su totalidad o en parte (en cualquier permutación) con las diversas formas de realización o formas de realización parciales tal como se describe a lo largo del presente documento
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona el uso dual de IVUS que proporciona tratamiento de formación de imágenes más terapia.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona burbujas de rapamicina (y otros fármacos con efecto terapéutico, principalmente antiproliferativos, pero podrían ser otros - incluyendo la utilización dual de fármacos - como por ejemplo un fármaco para precondicionar el tejido para que un segundo fármaco funcione con eficacia.
Burbujas de genes
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona el uso de construcciones promotoras específicas de células para dirigir la expresión génica específicamente a uno o múltiples tipos de células en combinación o de forma independiente. Esto incluye pero no se limita a promotores específicos de células endoteliales (por ejemplo, Tie-2, eNos), promotores específicos de células musculares lisas (por ejemplo, SMMHC, SM alfa-actina, SM22-alfa, miocardina), macrófagos (por ejemplo, mac-1) y promotores de estos genes modificados mutando secuencias específicas de ADN cis para limitar la inhibición del promotor y aumentar la actividad. Un ejemplo sería, pero no se limita a, una mutación G / C en el promotor SM22a que hace que el promotor se active en todos los fenotipos de células del músculo liso [por ejemplo, Wamhoff et al, Circ Res, 2004]. Los genes bajo el control de un promotor selectivo de tejido incluyen, pero no se limitan a, genes antiproliferativos, como por ejemplo p21, p53, KLF4, y genes proliferativos, como por ejemplo PCNA. En un caso, un gen proliferativo se dirige a las células endoteliales para promover la reendotelialización y un gen antiproliferativo se dirige al músculo liso para prevenir la reestenosis.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona burbujas dirigidas moleculares (VCAM-1, PECAM, etc.). La selección puede ser en el contexto del diagnóstico o el uso terapéutico de las burbujas, o ambos. El objetivo será cualquier trastorno con marcador molecular en la superficie endotelial. Por ejemplo, VCAM-1 para la placa aterosclerótica, incluida la "placa vulnerable" o awp3 para la angiogénesis asociada con el cáncer.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una fuerza de radiación y burbujas (que normalmente implican estallidos de impulsos largos, pero no necesariamente).
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter IVUS con un puerto de administración de burbujas de fármaco aguas arriba.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un "puerto" de administración de fármacos, que es plural y forma un anillo.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un transductor de elemento único escaneado mecánicamente - el escaneo mecánico logra la cobertura de la región.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un transductor de matriz en fase -disparo lateral / disparo anular. La matriz en fase puede usarse para la formación de imágenes y la terapia.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una combinación de elementos transductores - alta potencia / baja frecuencia, baja potencia alta frecuencia.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona diferentes elementos de transductor en diferentes formatos, por ejemplo, formación de imágenes de matrices en fase más un solo elemento terapéutico escaneado.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un único balón de oclusión para detener temporalmente el flujo, distal al transductor y al puerto de la burbuja del fármaco (por ejemplo, liberar el balón después del procedimiento y los flujos residuales de la burbuja del fármaco de manera sistémica).
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un balón de oclusión dual para detener el flujo y crear una sección de vaso sellado en el que se inyecta, se administra el fármaco y a continuación se enjuaga para eliminar los problemas sistémicos de administración (requiere un segundo puerto bien separado del primero para permitir el enjuague desde uno y vacío en otro (es decir, puertos aguas arriba y aguas abajo y cerca de cada uno de los balones).
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un escaneo 3D para registrar la extensión de la lesión problemática seguida de un barrido 3D automatizado a través de la lesión para lograr un efecto terapéutico, es decir, puede ser eficiente en tiempo / procedimiento para que el médico describa la extensión 3D de la placa y a continuación haga que el sistema haga un barrido de la región mediante una secuencia automatizada de líneas en 1D para abarcar completamente la superficie en 2D de la lesión en 3D. El método "Track back", bien conocido en IVUS, se puede utilizar por medio de "TrakBackll" de Volcano Corp para su matriz IVUS. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una aplicación de placa vulnerable tal como se ha mencionado inmediatamente antes, excepto que la aplicación es el diagnóstico de placa vulnerable. (Además, en realidad no tiene que ser 3D, pero en general lo mejor es 3D). Los medios para diferenciar la placa vulnerable comprenden cualquier permutación de:
a. Utilizar microburbujas moleculares dirigidas apropiadas (VCAM-1 por ejemplo).
b. Utilizar microburbujas para detectar microvasculatura de vasa vasorum: un indicador de placa vulnerable activa (véaser, por ejemplo, ver el grupo holandés de referencia - Goertz, van der Steen et al. http://publishing.eur.nl/ir/repub/asset/7950/060908_Friilink,%20Martijn%20Egbert.pdf, Harmonic Intravascular Ultrasound Thesis (Tesis de ultrasonido intravascular armónico), Martijn Frijlink, 2006 Delft, Países Bajos). c. Realización del procesamiento de la señal (atenuación / frecuencia en función de la profundidad de acuerdo con "histología virtual" de Volcano (Vince et al.)
d. Realizar una medición basada en la elasticidad para detectar la suavidad inusual de la placa (por ejemplo, de acuerdo con métodos conocidos de transductor dentro del balón descrito por M O'Donnell o midiendo la respuesta del tejido a las fuerzas sanguíneas pulsátiles - Van Der Steen)
e. "Tissue thermal strain imaging": Identification of vulnerable atherosclerotic plaque using IVUS-based thermal strain imaging: (Imagen de tensión térmica del tejido": identificación de placa aterosclerótica vulnerable mediante imagen de tensión térmica basada en IVUS): Yan Shi; Witte, R. S.; O'Donnell, M.; “Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control, IEEE Transactions” (Ultrasonidos, Ferroeléctricos y Control de Frecuencia, Transacciones IEEE) en el Volumen 52, Número 5. Mayo de 2005 página (s): 844 -850. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción se propone estabilizar la plaga vulnerable mediante la administración de compuestos como por ejemplo el FGF básico que promueve la proliferación y migración del músculo liso para estabilizar la parte superior fibrosa débil. Nos referiremos a todos los enfoques de terapia análogos para el tratamiento de aneurismas cerebrales con micro-bobinas cerebrales. Las micro-bobinas se administran a la pared del vaso sanguíneo donde se ha producido un aneurisma para proporcionar apoyo a la proliferación y migración del músculo liso y para curar el aneurisma. Un enfoque o forma de realización promueve, en ese caso, la proliferación y migración del músculo liso, no la inhibe.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un (os) transductor (es) que puede (n) incluir cualquier permutación de lo siguiente:
a. Un solo elemento capaz de cualquiera o todos: fuerza de radiación, formación de imágenes, ruptura de burbujas.
b. Matriz en fase (en cualquier formato: longitudinal o anular) capaz de cualquiera o todos: fuerza de radiación, formación de imágenes, ruptura de burbujas.
c. Cualquiera de las anteriores en el que el / los elemento (s) es / son de doble (o triple) capa dispuesta para proporcionar (normalmente) alta potencia a baja frecuencia y menor potencia / resolución fina utilizando alta frecuencia.
d. En que los diferentes transductores que realizan diferentes funciones no están dispuestos uno sobre el otro. Se coloca un transductor de fuerza de radiación alargado (o matriz) aguas arriba de la zona de formación de imagen / administración (véase la figura). A continuación, se hace que un transductor de formación de imágenes forme imágenes de las burbujas que han sido empujadas a la zona de interés. Seguidamente, un transductor de administración. (También son posibles los subconjuntos, como el transductor dedicado de fuerza de radiación más el transductor (o matriz) combinado de formación de imágenes / administración.
e. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona uno o más transductores que pueden formarse a partir de material piezoeléctrico (preferiblemente cerámico, pero podría ser un polímero piezoeléctrico PVDF). Alternativamente, los transductores pueden ser dispositivos "MEMS" electrostáticos, de silicio (u otro material).
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un método para la administración localizada de un fármaco a partir de microburbujas cargadas con un fármaco utilizando ultrasonidos de alta intensidad en los que la ubicación de la administración focal está guiada por un sistema integral de formación de imágenes de ultrasonido coincidente en tiempo real.
Una forma de realización (o una forma de realización parcial) o enfoque de la presente descripción proporciona un método para la administración localizada de fármacos en el que las burbujas recubiertas con el fármaco poseen un ligando de unión molecular seleccionado, como VCAM-1, P-Selectina, etc., con guía de imagen de ultrasonidos en tiempo real, como por ejemplo:
- Método de focalización dual - captura rápida / retención lenta
- Variante en burbujas como por ejemplo liposomas.
- nanopartícula burbuja
- Ultrasonido de contraste de modalidad dual Burbuja de contraste de MRI ferroso
- el potencial del fármaco no se integra en la cubierta de la burbuja, sino que existe en una solución libre aparte de las burbujas y se confía en la sonoporación relacionada con la burbuja para dar como resultado una captación preferencial del fármaco.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un fármaco que es rapamicina (fármaco antiproliferativo, inmunosupresor o antiinflamatorio, como por ejemplo rapamicina, tacrolimus, paclitaxel, dexametasona, o un análogo activo o derivado, o combinaciones de los mismos). El fármaco se puede seleccionar de un grupo que comprende actinomicina-D, batimistat, antisentido de c-myc, dexametasona, paclitaxel, taxanos, sirolimus, tacrolimus y everolimus, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, heparina enoxaprina, bivalirudina, inhibidores de la tirosina quinasa, Gleevec, wortmannina, inhibidores de PDGF, AG 1295, inhibidores de la rho quinasa, Y27632, bloqueadores de los canales de calcio, TRAM-34, bloqueadores de los canales IKCa, amlodipina, nifedipina e inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de la S1P1 y / o S1P3, inhibidores de la esfingosina quinasa 1, polisacáridos sintéticos, ticlopinina, dipiridamol, clopidogrel, fondaparinux, estreptoquinasa, uroquinasa, r-uroquinasa, r-prouroquinasa, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, reteplasa, alteplasa, monteplasa, lanoplasa, pamiteplasa, estafiloquinasa, abciximab, tirofibano, orbofibano xemilofibano, sibrafibano, roxifibano, un agente antireestenosis, un agente antitrombogénico, un antibiótico, un agente antiplaquetario, un agente anticoagulante, un agente antiinflamatorio, un agente antineoplásico, un agente quelante, penicilamina, trietilentetramina dihidrocloruro, EDTA, DMSA (succímero), mesilato de deferoxamina, un agente de radiocontraste, un radioisótopo, un profármaco, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos, agentes de terapia génica, vectores virales y vectores de ADN de plásmido. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un subconjunto de propiedades de burbuja relevantes: dimensiones, gas de núcleo, materiales de envoltura, etc. e incluye la envoltura aceitosa -decafluorobutano
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una fuerza de radiación acústica que puede utilizarse para trasladar burbujas hacia una pared de vaso seleccionada.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona microburbujas dirigidas a vasos sanguíneos que se someten de manera rutinaria y angioplastia y / o colocación de stents (incluidos stents de expansión de balón y stents autoexpansibles), que incluyen, pero no se limitan a, arterias coronarias, puntos de ramificación de arterias coronarias, arterias carótidas, arterias cerebrales, arterias femorales.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una inyección sistémica de burbujas. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una inyección localizada de burbujas -desde la punta del catéter - preferentemente el mismo catéter que la imagen, pero potencialmente desde uno separado. Véase el dibujo de la sección transversal del catéter más arriba.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una guía de imagen por ultrasonido de burbujas en un modo altamente específico de burbuja utilizando uno de entre inversión de pulso, escala de amplitud ("modulación de potencia") o combinación de dos ("secuencias de pulso de contraste").
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una intensidad de ultrasonido que tiene un efecto terapéutico (administración de fármacos), en que el ultrasonido tiene un efecto de muerte celular.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona los usos de un catéter de ultrasonido: de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 MHz terapéutico, aproximadamente 30 MHz de formación de imágenes. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un transductor co-ubicado - dispositivo de formación de imágenes que cubre el dispositivo terapéutico, dispositivo de formación de imágenes que reside en una abertura formada dentro del centro del dispositivo terapéutico (menos deseable que la superposición).
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una operación sincronizada: el sistema de formación de imágenes está "sincronizado" para que nunca funcione durante el tiempo de la operación terapéutica.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un sistema terapéutico que "escucha" la operación del sistema de formación de imágenes e inserta pulsos terapéuticos entre las operaciones de formación de imágenes.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un sistema de formación de imágenes que "escucha" la operación del sistema terapéutico e inserta pulsos de formación de imágenes entre operaciones terapéuticas.
Una forma de realización o enfoque de la presente invención proporciona una reclamación de "secuencia de pulsos": reclama X segundos de terapéutica, seguida de Y segundos de formación de imágenes, y así sucesivamente durante Z minutos.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una integración de este dispositivo en un catéter con otras opciones de dispositivo de catéter preferentes, por ejemplo, balón, medición de presión, medición de temperatura, toma de muestras de sangre.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter con capacidad "sobre la transmisión" - el estándar -tiene capacidad para ser "enroscado" sobre un cable de metal colocado en su lugar. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter que puede ser un derivado del catéter IVUS "Volcano" (matriz anular en fase). Un transductor terapéutico (disparo lateral) se coloca cerca de la matriz anular de formación de imágenes.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter que puede estar relacionado en cierta medida con el catéter IVUS "Boston-Scientific" (elemento simple escaneado mecánicamente), es decir, el elemento transductor de alta frecuencia existente se reemplaza con una pila de elemento de baja frecuencia (terapéutica) de 1 MHz con formación de imágenes de 30 MHz superpuestas. Alternativamente, hay dos transductores uno al lado del otro en estrecha proximidad.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter que posee un transductor / conjunto de formación de imágenes en uno o más de los siguientes formatos: un transductor de un solo elemento girado en forma circunferencial para formar un plano coronal, una matriz circunferencial que forma un plano coronal, una matriz de disparo lateral y en que la matriz terapéutica está en uno o más de los siguientes formatos: un transductor de un solo elemento girado de manera circunferencial para formar un plano coronal, una matriz circunferencial que forma un plano coronal, una matriz de disparo lateral.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un transductor / matriz de formación de imágenes está en uno o más de los siguientes formatos: un transductor de un solo elemento girado de manera anular para formar un plano coronal, una matriz anular que forma un plano coronal, una matriz de disparo lateral y en la que el transductor terapéutico es un elemento o una matriz anular de enfoque único.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un pro-proliferativo para rellenar un aneurisma, un tratamiento oclusivo corriente aguas arriba de una región angiogénica asociada con un cáncer en evolución; guía de formación de imágenes que no sea ultrasonido; u otros mecanismos de administración terapéutica, como el calor en lugar de la interrupción acústica.
En que la guía de la imagen (que no sea ultrasonido) incluye uno o más de: 1) Rayos X y sus derivados (rayos X planos, fluoroscopia en tiempo real y tomografía computarizada [TC]), o 2) Formación de Imágenes por Resonancia Magnética (IRM)
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una operación de fármacos complementaria: dos fármacos en diferentes poblaciones de burbujas que son estables en aislamiento, pero al romperse el ultrasonido se mezclan y se vuelven activas / inestables / terapéuticas.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un ultrasonido terapéutico más burbuja, fármaco y stent, en que el ultrasonido induce el modo / actividad vibracional dentro del stent para provocar un efecto terapéutico entre las células / fármacos / burbujas adyacentes a la superficie del stent.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona diferentes tipos de stent y diferentes generaciones de stent: stent de metal no revestido, DES actual, stent de polímero de disolución, stent no de polímero.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una firma acústica de stent que puede monitorizarse para determinar el grado de acumulación de carga acústica rígida en stent y cualquier cambio resultante del efecto terapéutico.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona microburbujas que se administran a un aneurisma vascular para administrar un fármaco que promueve la proliferación y la migración de la musculatura lisa para curar el aneurisma. Los fármacos incluyen, pero no se limitan a, PDGF-BB, bFGF, etc.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un método para la administración localizada de fármacos en el que las burbujas portadoras de fármacos poseen un ligando de unión molecular seleccionado, como VCAM-1, P-Selectina, etc., bajo guía de formación de imágenes de ultrasonido en tiempo real, incluida cualquier permutación de los mismos:
- método de selección dual: captura rápida / retención lenta [52]
- composición de 3 microburbujas, para su utilización tal como se indica en las reivindicaciones 1 y 2, de manera que una pluralidad de ligandos dirigidos capaces de unirse al tejido enfermo, algunos de los ligandos capaces de unirse rápidamente, y otros que se unen firmemente, están unidos a las microburbujas.
- variante en burbujas como por ejemplo liposomas
- nanopartícula burbuja
- Composición de microburbujas, tal como se indica en las reivindicaciones 1, 2 o 3, que tienen liposomas o nanopartículas biocompatibles aplicadas a la envoltura de microburbujas para albergar los compuestos de fármaco que se liberarán por insonación dirigida
- Ultrasonido de contraste de modalidad dual burbuja de contraste de MRI ferroso (o en otra descripción) - el potencial del fármaco no se integra en la envoltura de la burbuja, pero existe en una solución libre aparte de las burbujas y se confía en la sonoporación relacionada con la burbuja para dar como resultado una captación preferencial del fármaco.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un fármaco que puede ser rapamicina ((fármaco antiproliferativo, inmunosupresor o antiinflamatorio, como por ejemplo rapamicina, tacrolimus, paclitaxel, dexametasona, o un análogo activo o derivado, o combinaciones de los mismos).
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un subconjunto de propiedades de burbuja relevantes: dimensiones, gas de núcleo, materiales de envoltura, etc.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una composición de microburbujas que tiene un fármaco incorporado, situado, disperso, disuelto en su interior directamente en la envoltura, núcleo o multiplicidad del núcleo, o unido al exterior de la envoltura, que tiene una (s) envoltura (s) con lípidos fosfolípidos, aceites, grasas, lipopolímeros, polímeros, proteínas, surfactantes o combinaciones de los mismos, en que el grosor de la envoltura varía de 1 nm monomolecular a multimolecular y multilamelar, hasta 1000 nm inclusive.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona composiciones de microburbujas que tienen un núcleo interno lleno con el gas, mezcla de gas y vapor o fase precursora de gas, gas que tiene una masa molecular de aproximadamente 10 a aproximadamente 360.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona composiciones de microburbujas que tienen núcleo de decafluorobutano.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una fuerza de radiación acústica que se utiliza para trasladar burbujas hacia una pared vascular seleccionada, u otros órganos o tejidos, según se desee. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una aplicación en la arteria coronaria, la aplicación en otros vasos u otros órganos o tejidos, según se desee.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una inyección sistémica de burbujas. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una inyección localizada de burbujas -desde la punta del catéter - preferiblemente el mismo catéter que la imagen, pero potencialmente desde uno separado. Véase el dibujo de la sección transversal del catéter arriba.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una guía de imagen por ultrasonido de burbujas en un modo altamente específico de burbuja utilizando uno de entre inversión de pulso, escala de amplitud ("modulación de potencia") o una combinación de dos ("secuencias de pulso de contraste"):
en que la intensidad del ultrasonido tiene un efecto terapéutico (administración de fármacos); y / o en que la ecografía tiene un efecto de muerte celular.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter de ultrasonidos -terapéutico a 30 MHz, de formación de imágenes a 1 -2 MHz.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un transductor co-ubicado - dispositivo de formación de imágenes que se superpone al dispositivo terapéutico, dispositivo de formación de imágenes que reside en una abertura formada dentro del centro del dispositivo terapéutico (que puede ser menos deseable que la superposición).
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una operación sincronizada: el sistema de formación de imágenes está "sincronizado" para que nunca funcione durante el tiempo de la operación terapéutica:
en que el sistema terapéutico "escucha" la operación del sistema de formación de imágenes e inserta pulsos terapéuticos entre las operaciones de formación de imágenes, y / o
en que el sistema de formación de imágenes "escucha" la operación del sistema terapéutico e inserta pulsos de formación de imágenes entre las operaciones terapéuticas.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una "secuencia de pulsos": reclama X segundos de terapéutica, seguida de Y segundos de formación de imágenes, y así sucesivamente durante Z minutos (tiempo, repetición, ciclos y duración según se desee o se requiera).
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona una integración de este dispositivo en un catéter con otras opciones de dispositivo de catéter preferidas, por ejemplo, balón, medición de presión, medición de temperatura, toma de muestras de sangre.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter con capacidad "a través de la transmisión" - el estándar - tiene capacidad para ser "enroscado" sobre un cable de metal en su lugar.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter con capacidad "a través de la transmisión" - el estándar - tiene capacidad para ser "enroscado" sobre un cable de metal en su lugar. Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter que es un derivado del catéter IVUS "Volcano" (matriz anular en fase). Un transductor terapéutico (disparo lateral) se coloca cerca de la matriz anular de formación de imágenes.
Una forma de realización o enfoque de la presente descripción proporciona un catéter que es un derivado del catéter IVUS "Boston-Scientific" (elemento individual escaneado mecánicamente), es decir, el elemento transductor de alta frecuencia existente se reemplaza por una pila de baja frecuencia (terapéutica) sobre un elemento de 1 MHz con aproximadamente 30 MHz de formación de imágenes superpuestas. Alternativamente, hay dos transductores uno al lado del otro en estrecha proximidad. La frecuencia puede variar según se desee o se requiera.
REFERENCIAS CITADAS
Los dispositivos, sistemas y métodos de diversas formas de realización descritos en el presente documento pueden utilizar aspectos descritos en las siguientes referencias, solicitudes, publicaciones y patentes:
1. Patente de Estados Unidos N° 7.078.015, Unger, "Ultrasound Imaging and Treatment" (Formación de Imágenes y tratamiento de ultrasonidos), 18 de julio de 2006.
2. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2005/017725 Al, Hunter, William L., et. al., "Medical Implants and Anti-Scarring Agents", (Implantes médicos y agentes anti cicatrización)", 11 de agosto de 2005.
3. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2002/0082680 Al, Shanley, John F., et. al., "Expandable Medical Device for Delivery of Beneficial Agent", (Dispositivo médico expansible para la administración de un agente beneficioso), 27 de junio de 2002.
4. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0181973 Al, Sahota, Harvinder, "Reduced Restinosis Drug Containing Stents" (Stents que Contienen Fármacos con Reducción de Restenosis), 25 de septiembre de 2003.
5. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0206960 Al, Iversen, Patrick L., et. al., "Delivery of Microparticle-Conjugated Drugs for Inhibition of Stenosis" (Administración de fármacos conjugados con micropartículas para la inhibición de la estenosis), 6 de noviembre de 2003.
6. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2003/0207907 Al, Iversen, Patrick L., et. al., "Delivery of Microparticle-Conjugated Drugs for Inhibition of Stenosis" (Administración de fármacos conjugados con micropartículas para la inhibición de la estenosis), 6 de noviembre de 2003.
7. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2004/0077948 Al, Violante, Michael R., "Echogenic Coatings with Overcoat" (Revestimientos Ecogénicos con Sobrerevestimiento), 22 de abril de 2004.
8. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2004/0126400 Al, Iverson, Patrick L., et. al., "Delivery of Therapeutic Compounds Via Microparticles or Microbubbles", (Administración de compuestos terapéuticos a través de micropartículas o microburbujas), 1 de julio de 2004.
9. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 20040236414, Brar, Balbir S., et. al., "Devices and Methods for Treatment of Stenotic Regions", (Dispositivos y métodos para el tratamiento de las regiones estenóticas), 25 de noviembre de 2004.
10. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2004/0254635 A1, Shanley, John F., et. al., "Expandable Medical Device for Delivery of Beneficial Agent", (Dispositivo médico expansible para la administración de un agente beneficioso), 16 de diciembre de 2004.
11. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2007/0010577 A1, Lanza, Gregory, M., et. al., "Targeted Atherosclerosis Treatment", (Tratamiento Dirigido de la Aterosclerosis), 11 de enero de 1007.
12. Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2007/0003528 A1, Consigny, Paul, et. al., "Intracoronary Device and Method of Use Thereof” (Dispositivo intracoronario y método de utilización del mismo), 4 de enero de 2007.
13. Patente de Estados Unidos N° 6.409.667, Hossack, et. al., "Medical Diagnosis Ultrasound Transducer System and Method for Harmonic Imaging" (Sistema de Transducción de Ultrasonidos para Diagnóstico Médico y Método para la Formación de Imágenes Armónicas), 25 de junio de 2002.
14. Patente de Estados Unidos N° 7.341.569 de Soltani, et al., "Treatment of Vascular Occlusions Using Ultrasonic Energy and Microbubbles", (Tratamiento de Oclusiones Vasculares utilizando energía ultrasónica y microburbujas), 11 de marzo de 2008.
15. Patente U.S. No. 5,770,222 de Unger, et al., "Therapeutic Drug Delivery Systems" (Sistemas de Administración de Fármacos Terapéuticos), 23 de junio de 2008.
16. Solicitud Internacional PCT Núm. de Serie PCT / US2008 / 056643, presentada el 12 de marzo de 2008, titulada "Access Needle Pressure Sensor Device and Method of Use," (Dispositivo de Sensor de Presión de Presión de Aguja de Acceso y Método de Utilización).
17. Solicitud Internacional PCT Núm. De Serie PCT / US2008 / 056816, presentada el 13 de marzo de 2008, titulada "Epicardial Ablation Catheter and Method of Use," (Catéter de ablación epicárdica y método de utilización).
18. Solicitud Internacional PCT Núm. De Serie PCT / US2008 / 057626, presentada el 20 de marzo de 2008, titulada "Electrode Catheter for Ablation Purposes and Related Method Thereof," (Catéter de electrodo para propósitos de ablación y Métodos relacionados con el mismo).
REFERENCIAS CITADAS
Los dispositivos, sistemas y métodos de diversas formas de realización descritos en el presente documento pueden utilizar aspectos descritos en las siguientes referencias, solicitudes, publicaciones y patentes:
Literatura citada:
1. Thorn, T., et al., Heart disease and stroke statistics- 2006 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. (Estadísticas de enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares: actualización de 2006: un informe del Comité de estadísticas de la American Heart Association y el Subcomité de estadística de accidentes cerebrovasculares). CIRCULATION, 2006. 113 (6): p. e85-el51.
2. Kandzari, DE, et al., Frequency, Predictors, and Outcomes of Drug-Eluting Stent iltilization in Patients With High-Risk N on-ST -Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. (Frecuencia, Predictores y Resultados de la utilización del stent liberador de fármaco en pacientes con Síndromes Coronarios Agudos de Elevación del Segmento ST en ST en Alto Riesgo). American Journal of Cardiology, 2005. 96 (6): pág. 750-755.
3. Rao, S.V., et al., On- Versus Off-Label Use of Drug-Eluting Coronary Stents in Clinical Practice. (Utilización sin etiqueta en relación con utilización con etiqueta de stents coronarios liberadores de fármacos en la práctica clínica) (Informe del Registro Nacional de Datos Cardiovasculares del American College of Cardiology [NCDR]). The American Journal of Cardiology, 2006. 97 (10): p. 1478-1481.
4. FDA, Panel Asesor de Dispositivos de Sistemas Circulatorios, 7-8 de diciembre de 2006. Transcripción:] http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfAdvisory/detail s.cfm?mtg=672, 2006
5. Hendrix, J., et al., 5' CArG degeneracy in smooth muscle (alpha)-actin is required for injury-induced gene suppression in vivo. (La degeneración de 5 'CArG en músculo liso (alfa)-actina es necesaria para la supresión de genes inducida por lesión in vivo). J. Clin. Invest., 2005. 115 (2): p. 418-427.
6. McDonald, O., et al., Control of SRF binding to CArG box chromatin regulates smooth muscle gene expression in vivo. (El control de la unión de SRF a la cromatina de caja CArG regula la expresión génica del músculo liso in vivo). J. Clin. Invest., 2006. 116 (1): p. 36-48.
7. Owens, G., M. Kumar y B. Wamhoff, Molecular Regulation of Vascular Smooth Muscle Cell Differentiation in Development and Disease. (Regulación molecular de la diferenciación de células musculares lisas vasculares en el desarrollo y la enfermedad). Fisiol. Rev., 2004. 84 (3): p. 767-801.
8. Wamhoff, B., et al., L-type Voltage-Gated Ca2+ Channels Modulate Expression of Smooth Muscle Differentiation Marker Genes via a Rho Kinase/Myocardin/SRF-Dependent Mechanism. (Los anales de Ca2 regulados por voltaje de tipo L modulan la expresión de genes marcadores de diferenciación de músculos lisos a través de un mecanismo dependiente de Rho quinasa / miocardina / SRF). Circulation Research, 2004. 95 (4): p. 406-414.
9. Braun, M., et al., Cellular adhesion molecules on vascular smooth muscle cells. (Moléculas de adhesión celular en células del músculo liso vascular). Investigación cardiovascular, 1999. 41 (2): p. 395-401.
10. Braun-Dullaeus, R., et al., Cell cycle-dependent regulation of smooth muscle cell activation. (Regulación dependiente del ciclo celular de la activación de las células del músculo liso). Arterioscler Thromb Vase Biol, 2004. 24: 845-850, 2004: p. 845-850.
11. Landry, D., et al., Activation of the NF-kappa B and I kappa B system in smooth muscle cells after rat arterial injury. Induction of vascular cell adhesion molecule-1 and monocyte chemoattractant protein-1. (Activación del sistema NF-kappa B y I kappa B en células de músculo liso después de lesión arterial de rata. Inducción de la molécula-1 de adhesión de células vasculares y proteína-1 quimioatrayente de monocitos). Am J Pathol, 1997. 151 (4): p. 1085-1095.
12. Parry, T., et al., Drug-eluting stents: sirolimus and paclitaxel differentially affect cultured cells and injured arteries. (Stents liberadores de fármacos: sirolimus y paclitaxel afectan de manera diferencial a las células cultivadas y las arterias lesionadas). Eur J Pharmacol, 2005. 524 (1-3): p. 19-29.
13. Wessely, R., A. Schomig y A. Kastrati, Sirolimus and Paclitaxel on Polymer-Based Drug-Eluting Stents: Similar But Different. (Sirolimus y Paclitaxel sobre stents liberadores de fármacos basados en polímeros: similares pero diferentes.) Revista del Colegio Americano de Cardiología, 2006. 47 (4): p. 708-714.
14. Webster, A., et al., Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression of kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. (Objetivo de los inhibidores de la rapamicina (sirolimus y everolimus) para la inmunosupresión primaria de los receptores de trasplantes de riñón: una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos aleatorizados.) Trasplante, 2006. 81 (9): p. 1234-1248.
15. Ross, R., The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. (La patogénesis de la aterosclerosis: una perspectiva para la década de 1990). Nature, 1993. 362: p. 801-809.
16. Denger, T. y T. Pober, Cellular and molecular biology of cardiac transplant rejection. (Biología celular y molecular del rechazo de trasplante cardíaco.) Journal of Nuclear Cardiology, 2000. 7: p. 669-685.
17. Sheridan, F., P. Cole y D. Ramage, Leukocyte adhesion to the coronarymicrovasculature during ischemia and reperfusion in an in vivo canine model. (Adhesión de los leucocitos a la miscrovascularización coronaria durante la isquemia y la reperfusión en un modelo canino in vivo). CIRCULATION, 1996. 93: p. 1784-1787. 18. Villanueva, F., A. Klibanov y W. Wagner, Microbubble-endothelial cell interactions as a basis for assessing endothelial function. (Microburbujas-Interacciones de células endoteliales como base para evaluar la función endotelial). ECHOCARDIOGRAFÍA, 2002. 19: p. 427-438.
19. Klibanov, A.L., Targeted Delivery of Gas-Filled Microspheres, Contrast Agents for Ultrasound Imaging. (Administración dirigida de microesferas llenas de gas, agentes de contraste para imágenes de ultrasonido). Advanced Drug Delivery Reviews, 1999. 37: p. 139-157.
20. Klibanov, A., et al., Targeted ultrasound contrast agent for molecular imaging of inflammation in high-shear flow. Contrast Media and Molecular Imaging. (Agente de contraste de ultrasonido dirigido para imágenes moleculares de la inflamación en flujo de alto esfuerzo cortante. Medios de contraste e imágenes moleculares), 2006. 1(6): pag. 259-266.
21. Rosenschein, U., et al., Ultrasound Imaging-Guided Noninvasive Ultrasound Thrombolysis. (Trombolisis no invasiva por ultrasonido no invasiva guiada por imágenes). CIRCULATION, 2000. 102: p. 238.
22. Unger, E. y D. Yellohair, Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously (Métodos y aparatos para realizar ecografías diagnósticas y terapéuticas simultáneamente), patente de EE. UU. 5.558.092, 1996.
23. Chan, An image-guided high intensity focused ultrasound device for uterine fibroids treatment. (Un dispositivo de ultrasonido enfocado de alta intensidad y guiado por imágenes para el tratamiento de los fibromas uterinos). Medical Physics, 2002. 29 (11): p. 2611-20.
24. Vaezy, S., et al., Ultrasound image-guided therapy (Terapia guiada por imagen con ultrasonido). Academic Radiology, 2003. 10 (8): p. 956.
25. Vaezy, S., et al., High intensity focused ultrasound for hemostasis offemoral artery catheter wounds. (Ecografía enfocada de alta intensidad para la hemostasia de las heridas del catéter de la arteria femoral). Ultrasound in Medicine and Biology, 2006. 32(5 Suplemento 1): p. 100.
26. Crum, L., Guided High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) for Mission-Critical Care. (Ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) para cuidados de misión crítica). httr>://www.nsbri.org/Research/Projects/viewsummary.epl?pid=133, 2004.
27. Bouakaz, A., F. Cate y N. de Jong, A new ultrasonic transducer for improved contrast nonlinear imaging. (Un nuevo transductor ultrasónico para imágenes de contraste no lineales mejoradas). Physics in Medicine & Biology, 2004. 49 (16): p. 3515-3525.
28. Forsberg, F., et al., Design and acoustic characterization of a multi-frequency harmonic array for nonlinear contrast imaging. (Diseño y caracterización acústica de una matriz armónica multifrecuencia para imágenes de contraste no lineal). Procedimientos de 2001 Simposio de ultrasonidos IEEE, 2001. 2: p. 1721-1724. 29. Rychak, J., A. Klibanov y J. Hossack, Acoustic Radiation Force Enhances Targeted Delivery of Ultrasound Contrast Microbubbles: In vitro Verification. (La fuerza de radiación acústica mejora la administración dirigida de microburbujas de contraste de ultrasonido: verificación in vitro). IEEE Transactions on Ultrasonics Ferroelectrics & Frequency Control, 2005. 52 (3): p. 421-433.
30. Marx, S., et al., Rapamycin-FKBP Inhibits Cell Cycle Regulators of Proliferation in Vascular Smooth Muscle Cells. (Rapamicina-FKBP inhibe los reguladores del ciclo celular de la proliferación en las células vasculares del músculo liso). Circulation Research, 1995. 76 (3): p. 412-417.
31. Klibanov, A., et al., Attachment of ligands to gas-filled microbubbles via PEG spacer and lipid residues anchored at the interface. (Unión de ligandos a microburbujas llenas de gas a través del espaciador de PEG y residuos lipídicos anclados en la interfaz). Proc. Intl. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat., 1999. 26: p. 124-125.
32. Wilson, T., et al., The ultrasonix 500RP: A commercial ultrasound research interface. (El ultrasonix 500RP: una interfaz de investigación de ultrasonido comercial). IEEE Transactions Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control, 2006. 53 (10): p. 1772-1782.
33. Takalkar, A., et al., Binding and detachment dynamics of microbubbles targeted to P-selectin under controlled shear flow. (Dinámica de unión y desprendimiento de microburbujas dirigidas a P-selectina bajo flujo de corte controlado). Journal of Controlled Release, 2004. 96 (3): p. 473-482.
34. Klibanov, A., et al., Detection of individual microbubbles of an ultrasound contrast agent: fundamental and pulse inversion imaging. (Detección de microburbujas individuales de un agente de contraste de ultrasonido: imagen fundamental y de inversión de pulso.) Academic Radiology, 2002: p. S279-S281.
35. Jayaweera, A., et al., In vivo myocardial kinetics of air-filled albumin microbubbles during myocardial contrast echocardiography. Comparison with radiolabeled red blood cells. (Cinética miocárdica in vivo de microburbujas de albúmina llenas de aire durante la ecocardiografía de contraste de miocardio. Comparación con glóbulos rojos radiomarcados). Circulation Research, 1994. 74 (6): p. 1157- 1165.
36. Springer, T., Adhesion receptors of the immune system. (Receptores de adhesión del sistema inmune). Nature, 1990. 347: p. 425-434.
37. Dayton, P., et al., Acoustic radiation force in vivo: a mechanism to assist targeting of microbubbles. (Fuerza de radiación acústica in vivo: un mecanismo para ayudar a localizar microburbujas). Ultrasound in Medicine & Biology, 1999. 25 (8): p. 1195-1201.
38. Fowlkes, J., et al., The role of acoustic radiation force in contrast enhancement techniques using bubblebased ultrasound contrast agents. (El papel de la fuerza de radiación acústica en las técnicas de mejora de contraste utilizando agentes de contraste de ultrasonido basados en burbujas). Journal of the Acoustical Society of America, 1993. 93: p. 2348.
39. Zhao, S., et al., Radiation force assisted targeting facilitates ultrasonic molecular imaging. (La orientación asistida por fuerza de radiación facilita la formación de imágenes por ultrasonidos moleculares). Molecular Imaging, 2004. 3: p. 1-14.
40. Shortencarier, J., et al., A method for radiation-force localized drug delivery using gas-filled lipospheres. (Un método para la administración de fármacos localizada por la fuerza de radiación utilizando lipoesferas llenas de gas). IEEE Trans. Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control, 2004. 51: p. 822­ 831.
41. Dayton, P., et al., A preliminary evaluation of the effects of primary and secondary radiation forces on acoustic contrast agents. (Una evaluación preliminar de los efectos de las fuerzas de radiación primarias y secundarias sobre los agentes de contraste acústico). IEEE Trans. Ultrasonics, Ferroelectrics and Frequency Control, 1997. 44 (6): p. 1264-1277.
42. Dayton, P., J. Allen y K. Ferrara, The magnitude of radiation force on ultrasound contrast agents. (La magnitud de la fuerza de radiación en los agentes de contraste de ultrasonido). Journal of the Acoustical Society of America, 2002. 112: p. 2183-2192.
43. Bosse, R. y D. Vestweber, Only simultaneous blocking of the L- and P-selectin completely inhibits neutrophil migration into mouse peritoneum. (Solo el bloqueo simultáneo de la selectina L y P inhibe completamente la migración de neutrófilos en el peritoneo del ratón). European Journal of Immunology, 1994.
24: p. 3019-3024.
44. Lindner, J., et al., Ultrasound Assessment of Inflammation and Renal Tissue Injury With Microbubbles Targeted to P-Selectin. (Evaluación ecográfica de la inflamación y lesión del tejido renal con microburbujas dirigidas a P-Selectina.) CIRCULATION, 2001. 104 (17): p. 2107-2112.
45. Burns, P., S. Wilson y D. Simpson, Pulse inversion imaging of liver blood flow: improved method for characterizing focal masses with microbubble contrast. (Imagen de inversión de pulso del flujo sanguíneo del hígado: método mejorado para caracterizar masas focales con contraste de microburbujas). Invest Radiol, 2000. 35 (1): p. 71.
46. BrockFisher, G.A., M. D. Poland, y P. G. Rafter, Means for increasing sensitivity in non-linear ultrasound imaging systems. (Medios para aumentar la sensibilidad en sistemas de imágenes de ultrasonido no lineales). Patente de EE. UU. 5,577,505, 1996.
47. Phillips, P., Contrast Pulse Sequences (CPS): Imaging non-linear microbubbles. (Secuencias de Pulsos de Contraste Pulse) (CPS): Formación de imágenes de microburbujas no lineales. Actas del simposio de ultrasonidos IEEE 2001,2001. 2: p. 1739-1745.
48. Klibanov, A., et al., Actas del 26° Simposio Internacional sobre Liberación Controlada de Materiales Bioactivos, Boston. Controlled Release Society. 1999: p. 124-125.
49. Unger, E., et al., Acoustically active lipospheres containing paclitaxel - A new therapeutic ultrasound contrast agent. (Lipoesferas acústicamente activas que contienen paclitaxel: un nuevo agente terapéutico de contraste para ultrasonidos). Investigative Radiology, 1998. 33: p. 886-892.
50. Boudennaia, T.Y. y KX. Napoli, Validation of a practical liquid chromatography with ultraviolet detection method for quantification of whole-blood everolimus in a clinical TDM laboratory. (Validación de una cromatografía práctica líquida con método de detección ultravioleta para la cuantificación de everolimus de sangre total en un laboratorio clínico de TDM). Therapeutic Drug Monitoring, 2005. 27 (2): p. 171-177.
51. Lindner, J.R., et al., Ultrasound assessment of inflammation and renal tissue injury with microbubbles targeted to P-selectin. (Evaluación ecográfica de la inflamación y lesión del tejido renal con microburbujas dirigidas a la P-selectina). Circulation, 2001. 104 (17): p. 2107-2112.
52. Klibanov, A., et al., Polymeric sialyl Lewis X microbubbles: targeted ultrasound contrast agents for molecular imaging of inflammation. (Microburbujas de sialil Lewis X poliméricos: agentes de contraste de ultrasonido dirigidos para la formación de imágenes moleculares de la inflamación). RSNA Abstract Book, 2006 (Abs. # SSK06-06): p. 436-7.
Debe apreciarse que los diversos tamaños, dimensiones, contornos, rigidez, formas, flexibilidad y materiales de cualquiera de las formas de realización descritas a lo largo de este documento pueden variarse y utilizarse según se desee o se requiera.
Debe apreciarse que los componentes y subsistemas relacionados que se analizan en este documento pueden adoptar todas las formas a lo largo de todo el espectro geométrico continuo de la manipulación de los planos x, y, z con el fin de proporcionar y satisfacer las demandas y requisitos anatómicos y estructurales. A menos que se especifique claramente lo contrario, no hay ningún requisito para ninguna actividad o elemento en particular descrito o ilustrado, ninguna secuencia en particular o tales actividades, ningún tamaño, velocidad, material, duración, contorno, dimensión o frecuencia en particular, o cualquier interrelación particular de tales elementos. Además, cualquier actividad puede repetirse, cualquier actividad puede ser realizada por múltiples entidades y / o cualquier elemento puede ser duplicado. Además, cualquier actividad o elemento puede ser excluido, la secuencia de actividades puede variar y / o la interrelación de elementos puede variar. Por consiguiente, la invención debe considerarse limitada únicamente por el alcance de las siguientes reivindicaciones, incluidas todas las modificaciones y equivalentes. Otras formas de realización más serán fácilmente evidentes para los expertos en esta técnica a partir de la lectura de la descripción detallada y los dibujos citados anteriormente de ciertas formas de realización ejemplares. Debe entenderse que son posibles numerosas variaciones, modificaciones y formas de realización adicionales, y en consecuencia, todas estas variaciones, modificaciones y formas de realización deben considerarse dentro del alcance de esta solicitud. Por ejemplo, independientemente del contenido de cualquier parte (por ejemplo, título, campo, antecedentes, extracto, resumen, dibujo, etc.) de esta solicitud, a menos que se especifique claramente lo contrario, no hay ningún requisito para la inclusión en ninguna reclamación en el presente documento o de cualquier solicitud que reivindique la prioridad de cualquier actividad o elemento en particular descrito o ilustrado, cualquier secuencia particular de dichas actividades, o cualquier interrelación particular de dichos elementos. Además, cualquier actividad puede repetirse, cualquier actividad puede ser realizada por múltiples entidades y / o cualquier elemento puede ser duplicado. Además, cualquier actividad o elemento puede ser excluido, la secuencia de actividades puede variar y / o la interrelación de elementos puede variar. A menos que se especifique claramente lo contrario, no hay ningún requisito para ninguna actividad o elemento en particular descrito o ilustrado, ninguna secuencia en particular o tales actividades, ningún tamaño, velocidad, material, dimensión o frecuencia en particular, o cualquier interrelación particular de tales elementos. En consecuencia, las descripciones y los dibujos deben considerarse como de naturaleza ilustrativa y no como restrictivos. Además, cuando se describe aquí cualquier número o intervalo, a menos que se indique claramente lo contrario, ese número o intervalo es aproximado. Cuando se describe cualquier intervalo en este documento, a menos que se indique claramente lo contrario, ese intervalo incluye todos los valores que se contienen en el mismo y todos los intervalos contenidos en el mismo.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema de catéter de ultrasonidos (102, 402) para proporcionar terapia a un sitio de tratamiento en una o más localizaciones de un sujeto (113), en que el sistema comprende:
un elemento tubular (118, 418) que tiene una región proximal (115) y una región distal (117), en que dicha región distal está adaptada para avanzar hacia o en proximidad del sitio de tratamiento del sujeto (113); un depósito de microburbujas (132) en comunicación hidráulica con dicho elemento tubular (118, 418), en que dicho depósito de microburbujas (132) está adaptado para liberar microburbujas que tienen la finalidad de estar localizadas en o próximas al sitio de tratamiento;
una fuente de energía ultrasónica (112, 412) en comunicación con dicha región distal (117) de dicho elemento tubular (118), en que dicha energía ultrasónica está adaptada para
la formación de imágenes en el sitio de tratamiento, y
la ruptura de dichas microburbujas,
en que dicha fuente de energía ultrasónica (112, 412) comprende un transductor de ultrasonidos que está dispuesto dentro de dicha región distal (117) de dicho elemento tubular (118, 418);
en que dicho transductor de ultrasonidos comprende:
un transductor terapéutico (436) para dicha ruptura de dichas microburbujas; y
un transductor de formación de imágenes (437) para dicha formación de imágenes del sitio de tratamiento;
en que dicho transductor terapéutico (436) y dicho transductor de formación de imágenes (437) están apilados, uno encima del otro, y forman dos capas activas de dicho transductor de ultrasonidos, o están configurados como un único transductor; y
circuitos de control (100) configurados para enviar activación eléctrica a dicha fuente de energía ultrasónica (112, 412).
2. El sistema de la reivindicación 1, en que la energía ultrasónica emitida para dicha formación de imágenes comprende energía de alta frecuencia en un intervalo de aproximadamente 2 MHz a aproximadamente 50 MHz.
3. El sistema de la reivindicación 1, en que la energía ultrasónica emitida para dicha formación de imágenes comprende energía de alta frecuencia en un intervalo de aproximadamente 5 MHz a aproximadamente 30 MHz.
4. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que la energía ultrasónica emitida para dicha ruptura comprende la transmisión y recepción de ultrasonidos de baja frecuencia, y una alta potencia de al menos aproximadamente 20 kPa.
5. El sistema de la reivindicación 4, en que dicha alta presión comprende al menos aproximadamente 200 kPa.
6. El sistema de la reivindicación 4, en que dicha alta presión comprende al menos aproximadamente 50 kPa.
7. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en que dicha baja frecuencia comprende un intervalo de aproximadamente 0,1 MHz a aproximadamente 10 MHz.
8. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en que dicha baja frecuencia comprende un intervalo de aproximadamente 0,2 MHz a aproximadamente 2 MHz.
9. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además:
un puerto de salida (433) dispuesto en dicho elemento tubular (118, 418) en comunicación con dicho depósito de microburbujas (132).
10. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además:
un dispositivo de enfoque de flujo microfluídico en comunicación con al menos uno de dicho elemento tubular (118, 418) y un segundo elemento tubular (118, 418) o un lumen en comunicación con dicho depósito de microburbujas (132), con el fin de permitir que las microburbujas salgan de dicho depósito, y en que dicho dispositivo de enfoque de flujo de microfluidos está configurado en relación con dicho depósito de microburbujas (132) para transferir dichas microbubujas hacia o cerca del sitio de tratamiento.
11. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además dichas microburbujas, en que dichas microburbujas comprenden al menos uno de: una composición de fármaco, una composición de agente, una composición de fármaco y agente o un agente de contraste.
12. El sistema de la reivindicación 11, en que dicha composición de fármaco o composición de agente, dicho agente de contraste, o dicha composición de fármaco y agente, está dispuesta en al menos una ubicación que comprende: en la envoltura de dichas microburbujas, en el núcleo o en la multiplicidad de núcleos de dichas microburbujas o fuera de la envoltura de dichas microburbujas.
13. El sistema de la reivindicación 11 o de la reivindicación 12, en que el grosor de la envoltura de dichas microburbujas puede variar desde 1 nm monomolecular, hasta multimolecular y multilamelar, hasta e incluyendo aproximadamente 1.000 nm.
14. El sistema de la reivindicación 11 o de la reivindicación 12, en que un grosor de la envoltura de dichas microburbujas puede variar desde 0,1 nm monomolecular, hasta multimolecular y multilamelar, hasta e incluyendo aproximadamente 10.000 nm.
15. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en que dicha composición de fármaco comprende al menos uno de los siguientes: fármaco antiproliferativo, inmunosupresor o antiinflamatorio.
16. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en que dicha composición de fármaco incluye al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en: actinomicina D, batimistat, antisentido de c-myc, dexametasona, paclitaxel, taxanos, sirolimus, tacrolimus y everolimus, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, enoxaprina, bivalirudina, inhibidores de la tirosina quinasa, Gleevec, wortmanina, inhibidores de PDGF, AG 1295, inhibidores de la rho quinasa, Y27632, bloqueadores de los canales de calcio, TRAM-34, bloqueadores de los canales IKCa, inhibidores de amlodipina, nifedipina y ACE, antagonistas receptores de S1P1 y / o S1P3, inhibidores de la esfingosina quinasa 1, polisacáridos sintéticos, ticlopinina, dipiridamol, clopidogrel, fondaparinux, estreptoquinasa, uroquinasa, r-uroquinasa, r-prouroquinasa, rt-PA, APSAC, TNK-rt-PA, reteplasa, alteplasa, monteplasa, lanoplasa, pamiteplasa, estafiloquinasa, abciximab, tirofi'ban, orbofiban, xemilofiban, sibrafiban, roxifiban, un agente anti-reestenosis, un agente antitrombogénico, un antibiótico, un agente antiplaquetario, un agente anti-coagulación, un agente antiinflamatorio, un agente antineoplásico, un agente quelante, penicilamina, trietilentetramina dihidrocloruro, EDTA, DMSA (succímero), mesilato de deferoxamina, un agente de radiocontraste, un radioisótopo, un profármaco, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos, agentes de terapia génica, vectores víricos y vectores de ADN plasmídico.
17. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en que dicha composición de fármaco comprende unas microburbujas recubiertas que poseen un ligando de unión molecular seleccionado.
18. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en que dichas microburbujas comprenden un núcleo interno lleno con el gas, la mezcla de gas y vapor o la fase precursora de gas, o cualquier combinación de los mismos.
19. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en que dichas microburbujas comprenden un núcleo de decafluorobutano.
20. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, en que las envolturas de dichas microburbujas comprenden un gas o mezcla de dos o más gases o precursores de gas.
21. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en que dicho transductor terapéutico (436) y dicho transductor de formación de imágenes (437) son esencialmente verticales y se sobreponen entre sí.
22. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en que dicho transductor terapéutico (436) y dicho transductor de formación de imágenes (437) son idénticos.
23. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en que dichas puertas de controlador, dicha energía ultrasónica de formación de imágenes y dicha energía ultrasónica de ruptura, por la que administran energía temporalmente exclusiva.
24. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en que dichas puertas de controlador, dicha energía ultrasónica de formación de imágenes y dicha energía ultrasónica de ruptura, por lo que suministran energía de forma simultánea o al menos parcialmente de forma simultánea.
25. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, que comprende además un dispositivo de oclusión o dispositivo de oclusión parcial dispuesto aguas arriba o aguas abajo de dicho sitio de tratamiento y que está configurado para ocluir u ocluir parcialmente dichas microburbujas infundidas.
26. El sistema de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, que comprende además:
un primer dispositivo de oclusión o dispositivo de oclusión parcial dispuesto aguas arriba de dicho sitio de tratamiento para ocluir u ocluir parcialmente dichas microburbujas infundidas en dicho sitio de tratamiento; y un segundo dispositivo de oclusión o dispositivo de oclusión parcial dispuesto aguas abajo de dicho sitio de tratamiento y que está configurado para ocluir u ocluir parcialmente dichas microburbujas infundidas en dicho sitio de tratamiento.
ES08841415T 2007-10-26 2008-10-24 Sistema para el tratamiento y la formación de imágenes utilizando energía ultrasónica y microburbujas Active ES2740633T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63207P 2007-10-26 2007-10-26
US9902508P 2008-09-22 2008-09-22
PCT/US2008/081189 WO2009055720A1 (en) 2007-10-26 2008-10-24 System for treatment and imaging using ultrasonic energy and microbubbles and related method thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2740633T3 true ES2740633T3 (es) 2020-02-06

Family

ID=40580065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08841415T Active ES2740633T3 (es) 2007-10-26 2008-10-24 Sistema para el tratamiento y la formación de imágenes utilizando energía ultrasónica y microburbujas

Country Status (5)

Country Link
US (2) US8622911B2 (es)
EP (1) EP2214573B1 (es)
JP (1) JP5490706B2 (es)
ES (1) ES2740633T3 (es)
WO (1) WO2009055720A1 (es)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7918795B2 (en) 2005-02-02 2011-04-05 Gynesonics, Inc. Method and device for uterine fibroid treatment
US8761477B2 (en) * 2005-09-19 2014-06-24 University Of Virginia Patent Foundation Systems and method for adaptive beamforming for image reconstruction and/or target/source localization
US11259825B2 (en) 2006-01-12 2022-03-01 Gynesonics, Inc. Devices and methods for treatment of tissue
US8088072B2 (en) 2007-10-12 2012-01-03 Gynesonics, Inc. Methods and systems for controlled deployment of needles in tissue
WO2016040008A1 (en) * 2014-09-11 2016-03-17 University Of Virginia Patent Foundation Method and apparatus for accelerated disintegration of blood clot
ES2740633T3 (es) * 2007-10-26 2020-02-06 Univ Virginia Patent Foundation Sistema para el tratamiento y la formación de imágenes utilizando energía ultrasónica y microburbujas
US9895158B2 (en) 2007-10-26 2018-02-20 University Of Virginia Patent Foundation Method and apparatus for accelerated disintegration of blood clot
US8262574B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Gynesonics, Inc. Needle and tine deployment mechanism
CN102387827A (zh) * 2009-04-08 2012-03-21 马林克罗特有限责任公司 真空辅助式针筒填充
US8818064B2 (en) * 2009-06-26 2014-08-26 University Of Virginia Patent Foundation Time-domain estimator for image reconstruction
JP5702780B2 (ja) * 2009-07-21 2015-04-15 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション カテーテルシステム
CN102596430B (zh) * 2009-11-09 2015-02-11 皇家飞利浦电子股份有限公司 由瓷片平铺部分形成的弯曲超声hifu换能器
US11850096B1 (en) * 2010-03-01 2023-12-26 Clarkson University Method and apparatus for ultrasonic delivery of drugs and contrast agents
US9028417B2 (en) 2010-10-18 2015-05-12 CardioSonic Ltd. Ultrasound emission element
US9566456B2 (en) 2010-10-18 2017-02-14 CardioSonic Ltd. Ultrasound transceiver and cooling thereof
US8696581B2 (en) * 2010-10-18 2014-04-15 CardioSonic Ltd. Ultrasound transducer and uses thereof
US20130204242A1 (en) 2010-10-18 2013-08-08 CardioSonic Ltd. Ultrasound transceiver and control of a thermal damage process
WO2012156863A2 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Koninklijke Philips Electronics N.V. Spherical ultrasonic hifu transducer with modular cavitation sense element
WO2013032946A1 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 University Of Pittsburgh -Of The Commonwealth System Of Higher Education Contrast assisted intravascular ultrasound imaging
US9002080B2 (en) 2011-10-12 2015-04-07 University Of Virginia Patent Foundation Singular value filter for imaging or detection
KR20130051226A (ko) * 2011-11-09 2013-05-20 주식회사 퍼시픽시스템 안구 약물 전달 시스템 및 이에 사용되는 미소 기포의 제조 방법
WO2013157011A2 (en) 2012-04-18 2013-10-24 CardioSonic Ltd. Tissue treatment
US11357447B2 (en) 2012-05-31 2022-06-14 Sonivie Ltd. Method and/or apparatus for measuring renal denervation effectiveness
US9861336B2 (en) 2012-09-07 2018-01-09 Gynesonics, Inc. Methods and systems for controlled deployment of needle structures in tissue
WO2014055832A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and systems for using encapsulated microbubbles to process biological samples
US9087370B2 (en) * 2013-05-22 2015-07-21 Siemens Aktiengesellschaft Flow diverter detection in medical imaging
EP2999411B1 (en) 2013-05-23 2020-10-07 Cardiosonic Ltd. Devices for renal denervation and assessment thereof
US11890025B2 (en) * 2013-11-18 2024-02-06 Philips Image Guided Therapy Corporation Guided thrombus dispersal catheter
US9949722B2 (en) 2013-12-03 2018-04-24 University Of Virginia Patent Foundation System and method for binding dynamics of targeted microbubbles
WO2015198153A2 (en) 2014-01-28 2015-12-30 Targeson, Inc. Isolation of cells and biological substances using buoyant microbubbles
JP6557681B2 (ja) 2014-05-10 2019-08-07 ダイアグノロジックス・エルエルシー 浮力を用いて薬剤を単離または濃縮するためのシステムおよび装置
US10401327B2 (en) 2014-12-08 2019-09-03 University Of Virginia Patent Foundation Systems and methods for multispectral photoacoustic microscopy
US11141179B2 (en) * 2014-12-11 2021-10-12 Koninklijke Philips N.V. Setting of sonothromobolysis ultrasound output power
WO2016210136A2 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 Advanced Csf Therapies, Llc Methods and system for ultrasonic targeted drug delivery in cystic fluids, such as the cerebrospinal fluid, using buoyancy specific drug carriers
GB201520649D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 Univ Ulster Sonodynamic therapy
US10322230B2 (en) 2016-06-09 2019-06-18 C. R. Bard, Inc. Systems and methods for correcting and preventing occlusion in a catheter
US20210007759A1 (en) * 2016-07-15 2021-01-14 North Carolina State University Ultrasound transducer and array for intravascular thrombolysis
US11364011B2 (en) 2016-08-04 2022-06-21 University Of Virginia Patent Foundation Ultrasound contrast agent decorrelation-based signal separation
EP4156204A1 (en) 2016-11-11 2023-03-29 Gynesonics, Inc. Controlled treatment of tissue and dynamic interaction with, and comparison of, tissue and/or treatment data
CN110234274B (zh) 2016-11-14 2023-11-03 杰尼索尼克斯公司 用于实时规划和监控组织中消融针部署的方法和系统
JP2020510452A (ja) * 2016-11-22 2020-04-09 シーダーズ−サイナイ メディカル センター トランスフェクションおよび薬剤送達用の新規デバイス
CN116570847A (zh) 2017-03-20 2023-08-11 索尼伟业有限公司 用于通过改善患者的射血分数来治疗心力衰竭的方法
CN110831506A (zh) 2017-05-04 2020-02-21 杰尼索尼克斯公司 用多普勒超声监测消融进展的方法
US10682098B2 (en) * 2018-03-22 2020-06-16 Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd. Predictive use of quantitative imaging
EP3863502A4 (en) * 2018-10-11 2022-06-29 Suono Bio, Inc. Tethered ultrasound devices and uses thereof
US20220211350A1 (en) * 2019-05-10 2022-07-07 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods, systems, and computer readable media for generating images of microvasculature using ultrasound
WO2020241150A1 (ja) 2019-05-27 2020-12-03 シャープ株式会社 超音波霧化装置および調湿装置
US12005130B2 (en) 2019-10-16 2024-06-11 Agitated Solutions Inc. Generating microbubbles for bubble studies
JPWO2021100316A1 (es) * 2019-11-18 2021-05-27
CN110975176B (zh) * 2019-12-27 2021-04-27 中国人民解放军总医院 一种用于人体脑部磁波刀的自动调控的方法和装置
US11191888B1 (en) 2020-05-18 2021-12-07 Agitated Solutions Inc. Syringe-based microbubble generator
EP3957299A1 (en) * 2020-08-17 2022-02-23 ETH Zurich Localized delivery of diagnostic or therapeutic agents using focused ultrasound
US11679195B2 (en) 2021-04-27 2023-06-20 Contego Medical, Inc. Thrombus aspiration system and methods for controlling blood loss
CN113974765B (zh) * 2021-10-22 2022-09-06 北京荷清和创医疗科技有限公司 介入式除栓装置及促溶栓模块
WO2023201343A2 (en) * 2022-04-14 2023-10-19 Cedars-Sinai Medical Center Ultrasound-mediated gene therapy for deep vein thrombosis and post-thrombotic syndrome

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041089A (en) 1987-12-11 1991-08-20 Devices For Vascular Intervention, Inc. Vascular dilation catheter construction
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US20020150539A1 (en) 1989-12-22 2002-10-17 Unger Evan C. Ultrasound imaging and treatment
US5117831A (en) 1990-03-28 1992-06-02 Cardiovascular Imaging Systems, Inc. Vascular catheter having tandem imaging and dilatation components
US5415634A (en) 1990-08-23 1995-05-16 Devices For Vascular Intervention, Inc. Catheter having helical inflation lumen
US5447503A (en) 1991-08-14 1995-09-05 Cordis Corporation Guiding catheter tip having a tapered tip with an expandable lumen
US5222970A (en) 1991-09-06 1993-06-29 William A. Cook Australia Pty. Ltd. Method of and system for mounting a vascular occlusion balloon on a delivery catheter
US5364347A (en) 1992-11-13 1994-11-15 Cardiovascular Imaging Systems, Inc. Catheter system having a balloon angioplasty device disposed over a work element lumen and method of use
TW373116B (en) * 1994-12-15 1999-11-01 Sharp Kk Lighting apparatus
WO1996022111A1 (en) * 1995-01-19 1996-07-25 Sound Science Limited Partnership Local delivery and monitoring of drugs
US6176842B1 (en) * 1995-03-08 2001-01-23 Ekos Corporation Ultrasound assembly for use with light activated drugs
US5707354A (en) 1995-04-17 1998-01-13 Cardiovascular Imaging Systems, Inc. Compliant catheter lumen and methods
US5558092A (en) 1995-06-06 1996-09-24 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods and apparatus for performing diagnostic and therapeutic ultrasound simultaneously
JP3306857B2 (ja) 1995-08-04 2002-07-24 ニプロ株式会社 血管拡張カテーテル
US5577505A (en) 1996-02-06 1996-11-26 Hewlett-Packard Company Means for increasing sensitivity in non-linear ultrasound imaging systems
US5827171A (en) 1996-10-31 1998-10-27 Momentum Medical, Inc. Intravascular circulatory assist device
US7229413B2 (en) 1996-11-06 2007-06-12 Angiotech Biocoatings Corp. Echogenic coatings with overcoat
US5868708A (en) 1997-05-07 1999-02-09 Applied Medical Resources Corporation Balloon catheter apparatus and method
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US6626861B1 (en) 1998-04-22 2003-09-30 Applied Medical Resources Balloon catheter apparatus and method
US6527979B2 (en) 1999-08-27 2003-03-04 Corazon Technologies, Inc. Catheter systems and methods for their use in the treatment of calcified vascular occlusions
US8096984B2 (en) 2000-05-19 2012-01-17 John Kucharczyk Cell delivery catheter and method
US6409667B1 (en) 2000-02-23 2002-06-25 Acuson Corporation Medical diagnostic ultrasound transducer system and method for harmonic imaging
US20060005876A1 (en) 2000-04-27 2006-01-12 Russell Gaudiana Mobile photovoltaic communication facilities
CA2312142A1 (en) * 2000-06-22 2001-12-22 An-Go-Gen Inc. Injection system for gene delivery
US6565601B2 (en) 2000-11-15 2003-05-20 Micro Therapeutics, Inc. Methods for vascular reconstruction of diseased arteries
JP4712980B2 (ja) * 2001-01-18 2011-06-29 株式会社日立メディコ 超音波装置
US6826861B2 (en) * 2001-03-26 2004-12-07 Luther Kenneth Alexander Temporary sign system
JP4097183B2 (ja) 2001-12-27 2008-06-11 パナソニックＥｖエナジー株式会社 二次電池の残存容量推定方法および装置、並びに電池パックシステム
US20030181973A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Harvinder Sahota Reduced restenosis drug containing stents
US7754238B2 (en) 2002-05-03 2010-07-13 Avi Biopharma, Inc. Delivery of microparticle-conjugated drugs for inhibition of stenosis
US20030207907A1 (en) 2002-05-03 2003-11-06 Iversen Patrick L. Delivery of microparticle-conjugated drugs for inhibition of stenosis
US20040126400A1 (en) 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
US7338511B2 (en) 2002-05-24 2008-03-04 Boston Scientific-Scimed, Inc. Solid embolic material with variable expansion
ITRM20020596A1 (it) 2002-11-27 2004-05-28 Mauro Ferrari Protesi vascolare ad impianto con tecnica combinata, laparoscopica ed endovascolare, per la cura degli aneurismi dell'aorta addominale, e corredo operativo per il rilascio di una protesi munita di stents di ancoraggio.
US7666216B2 (en) 2002-12-24 2010-02-23 Novostent Corporation Delivery catheter for ribbon-type prosthesis and methods of use
US7198637B2 (en) 2003-04-21 2007-04-03 Medtronic Vascular, Inc. Method and system for stent retention using an adhesive
CA2526276C (en) 2003-05-23 2011-05-03 Kabushikikaisha Igaki Iryo Sekkei Stent supplying device
US20040236414A1 (en) 2003-05-23 2004-11-25 Brar Balbir S. Devices and methods for treatment of stenotic regions
US7358226B2 (en) * 2003-08-27 2008-04-15 The Regents Of The University Of California Ultrasonic concentration of drug delivery capsules
CA2559889A1 (en) 2004-01-16 2005-08-25 Barnes-Jewish Hospital Targeted atherosclerosis treatment
CA2554239C (en) * 2004-01-20 2015-05-12 Sunnybrook And Women's College Health Sciences Centre High frequency ultrasound imaging using contrast agents
US7341569B2 (en) * 2004-01-30 2008-03-11 Ekos Corporation Treatment of vascular occlusions using ultrasonic energy and microbubbles
US7727225B2 (en) 2004-07-28 2010-06-01 University Of Virginia Patent Foundation Coaxial catheter systems for transference of medium
US7178412B2 (en) 2004-07-30 2007-02-20 Ballard Power Systems Corporation Encoder failure detection
US7918795B2 (en) * 2005-02-02 2011-04-05 Gynesonics, Inc. Method and device for uterine fibroid treatment
EP1848272A2 (en) 2005-02-08 2007-10-31 B-Balloon Ltd. Devices and methods for treatment of vascular bifurcations
US20080262467A1 (en) 2005-02-16 2008-10-23 Humphrey Joseph A C Blood Flow Bypass Catheters and Methods for the Delivery of Medium to the Vasculature and Body Ducts
DE102005007574B3 (de) 2005-02-18 2006-08-31 Siemens Ag Kathetereinrichtung
US20070003528A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Paul Consigny Intracoronary device and method of use thereof
DE202006021214U1 (de) * 2005-07-21 2013-11-08 Covidien Lp Vorrichtung zum Behandeln einer hohlen anatomischen Struktur
US20070043389A1 (en) 2005-08-05 2007-02-22 Shintech, Llc System for treating chronic total occlusion caused by lower extremity arterial disease
DE102005042338B4 (de) 2005-09-06 2007-07-05 Siemens Ag Kathetereinrichtung
US20070071683A1 (en) 2005-09-27 2007-03-29 The Regents Of The University Of California Ultrasonic concentration of carrier particles
US7402098B2 (en) 2006-10-27 2008-07-22 Novellus Systems, Inc. Carrier head for workpiece planarization/polishing
US7762985B2 (en) 2006-11-01 2010-07-27 Cook Incorporated Balloon catheter for treating hardened lesions
US10166066B2 (en) 2007-03-13 2019-01-01 University Of Virginia Patent Foundation Epicardial ablation catheter and method of use
WO2008118737A1 (en) 2007-03-22 2008-10-02 University Of Virginia Patent Foundation Electrode catheter for ablation purposes and related method thereof
US8282565B2 (en) 2007-03-19 2012-10-09 University Of Virginia Patent Foundation Access needle pressure sensor device and method of use
ES2740633T3 (es) * 2007-10-26 2020-02-06 Univ Virginia Patent Foundation Sistema para el tratamiento y la formación de imágenes utilizando energía ultrasónica y microburbujas
US20090234231A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 Knight Jon M Imaging Catheter With Integrated Contrast Agent Injector
JP5702780B2 (ja) * 2009-07-21 2015-04-15 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション カテーテルシステム

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011500288A (ja) 2011-01-06
WO2009055720A1 (en) 2009-04-30
EP2214573A4 (en) 2011-08-03
US20100331686A1 (en) 2010-12-30
US8622911B2 (en) 2014-01-07
EP2214573A1 (en) 2010-08-11
US9526922B2 (en) 2016-12-27
EP2214573B1 (en) 2019-07-03
JP5490706B2 (ja) 2014-05-14
US20140142468A1 (en) 2014-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2740633T3 (es) Sistema para el tratamiento y la formación de imágenes utilizando energía ultrasónica y microburbujas
US10507315B2 (en) Systems and methods for ultrasound imaging and insonation of microbubbles
Wang et al. Ultrasound and microbubble guided drug delivery: mechanistic understanding and clinical implications
Phenix et al. High intensity focused ultrasound technology, its scope and applications in therapy and drug delivery
Miller Overview of experimental studies of biological effects of medical ultrasound caused by gas body activation and inertial cavitation
McDannold et al. Blood-brain barrier disruption induced by focused ultrasound and circulating preformed microbubbles appears to be characterized by the mechanical index
Choi et al. Noninvasive, transcranial and localized opening of the blood-brain barrier using focused ultrasound in mice
Pi et al. Sonodynamic therapy on intracranial glioblastoma xenografts using sinoporphyrin sodium delivered by ultrasound with microbubbles
Thanou et al. MRI‐Guided Focused Ultrasound as a New Method of Drug Delivery
JP2007289693A (ja) 超音波診断及び超音波治療を同時に実行する方法及び装置
Arora et al. Ablative focused ultrasound synergistically enhances thermally triggered chemotherapy for prostate cancer in vitro
Bismuth et al. Low frequency nanobubble-enhanced ultrasound mechanotherapy for noninvasive cancer surgery
Keller et al. The role of ultrasound in modulating interstitial fluid pressure in solid tumors for improved drug delivery
Ruan et al. Ultrasound-mediated gemcitabine delivery reduces the normal-tissue toxicity of chemoradiation therapy in a muscle-invasive bladder cancer model
Maruvada et al. Optical monitoring of ultrasound-induced bioeffects in glass catfish
JP2020526509A (ja) 電位活性化型の治療用構築物、診断用構築物、および／またはセラノスティック用構築物
CN111511440B (zh) 诱导使药物进入癌细胞内的声孔效应的系统及其方法
Pellow Nonlinear nanobubble behaviour for vascular and extravascular applications
US11850096B1 (en) Method and apparatus for ultrasonic delivery of drugs and contrast agents
Skachkov Microbubbles for molecular imaging and drug delivery
Kilroy et al. Multifunction intravascular ultrasound for microbubble based drug delivery
Kovacs et al. Therapeutic Ultrasound Conference 2017
WO2016040008A1 (en) Method and apparatus for accelerated disintegration of blood clot
Kim Miniaturized Ultrasound Transducers for the Acoustic Excitation of Microbubbles and Microgels
Martin Intravascular detection of microvessel infiltration in atherosclerotic plaques: An intraluminal extension of acoustic angiography