ES2713452T3 - Proceso de fabricación para derivados de triazina, pirimidina y piridina - Google Patents

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Abstract

Un método para fabricar un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o un estereómero, tautómero o una sal del mismo, en la que, U es CRU o N, en la que RU se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, metilo y trifluorometilo; V es CRV o N, en la que RV se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, metilo y trifluorometilo; W es CRW o N, en la que RW se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, metilo y trifluorometilo; con la condición de que al menos uno de U, V y W sea N; Z es CRZ o N, en la que RZ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, metilo y trifluorometilo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y -N(RT)RS, en la que RT y RS son hidrógeno o alquilo C1-C7, o en la que RT y RS junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico mono- o bicíclico C3-C8 que contiene opcionalmente uno o más átomos anulares adicionales seleccionados de N, O o S, en la que dicho anillo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C7; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, halógeno, metilo y trifluorometilo; y R3 es hidrógeno o halógeno, caracterizado por que un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** en la que Y2B representa un residuo de un ácido borónico acíclico, un éster borónico acíclico, o un éster borónico cíclico, y R2 y R3 se definen como para el compuesto de fórmula (I); R4 es hidrógeno, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C5-C7; R5 y R6 son alquilo C1-C7, o R5 y R6 juntos representan cicloalquilo C4-C6; y el doble enlace cruzado entre N y C(R4)N indica un doble enlace cis y/o trans; se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III)**Fórmula** en la que los grupos U, V, W y R1 se definen como anteriormente; y R7 es halógeno; en un disolvente orgánico acuoso o una mezcla de disolvente orgánico inmiscible - agua a temperaturas de 0°C al punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes en presencia de un catalizador de Pd(0) o Pd(II) fosfina y una base; y la formamidina resultante de fórmula (IV)**Fórmula** en la que los sustituyentes tienen los significados que se definen anteriormente, se hidroliza, in situ o después del aislamiento, en una solución acuosa ácida o básica.

Description

DESCRIPCION
Proceso de fabrication para derivados de triazina, pirimidina y piridina
Campo de la invention
La presente invention se refiere a nuevos procesos de fabrication de derivados de triazina, pirimidina y piridina, a intermedios de los mismos y a la fabrication de intermedios.
Antecedentes de la invention
El documento WO 2010/052569 describe ciertos derivados de triazina, pirimidina y piridina que tienen propiedades inhibidoras de PI3K y mTOR, su uso como productos farmaceuticos y procesos de fabrication de los mismos. Los metodos de fabrication descritos son adecuados para producir los compuestos descritos de manera fiable, pero solo en tamano de laboratorio.
Un compuesto de triazina particular divulgado en el documento WO 2010/052569 es el compuesto dual de fosfatidilinositol 3-cinasa/inhibidor de mTOR 5- 4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1.
Figure imgf000002_0001
Sigue existiendo la necesidad de nuevas formas solidas para el compuesto 1 adecuadas como principios activos para medicamentos, ya que este compuesto solo ha estado disponible hasta ahora como un aceite con baja pureza. El documento WO 2012/109423 divulga la sfntesis de 4-(Trifluorometil)-5-(2,6-dimorfolino-pirimidin-4-il)piridin-2-amina haciendo reaccionar 2,4-dimorfolino-6-cloropirimidina con 4-(trifluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-I,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina.
Las estructuras de biarilo, tales como el compuesto 1, se preparan a menudo usando reacciones de acoplamiento cruzado. Entre ellas, la reaction de Suzuki es generalmente preferida debido a la disponibilidad y la estabilidad de los reactivos de organoboro. Sin embargo, los reactivos de organoboro que contienen aminas libres presentan un desaffo particular para los acoplamientos cruzados, ya que son capaces de envenenar el catalizador a base de paladio y, por lo tanto, disminuir el rendimiento del producto deseado. Ademas, la presencia de una amina libre generalmente conduce a reactivos oleosos que no son faciles de aislar en forma pura y, sobre todo, diffciles de manejar en sfntesis a gran escala.
Resumen de la invention
La invention proporciona metodos mejorados como se definen de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas para la fabrication de triazinas, pirimidinas y piridinas de formula (I), nuevos intermedios utiles en dichos procesos y metodos para fabricar dichos intermedios.
Por lo tanto, en un aspecto, la invention se refiere a un metodo para fabricar un compuesto de formula (I)
Figure imgf000002_0002
o un estereomero, tautomero o una sal del mismo, en la que,
U es CRU o N, en la que RU se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
V es CRV o N, en la que RV se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
W es CRW o N, en la que RW se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
con la condition de que al menos uno de U, V y W sea N;
Z es CRZ o N, en la que RZ se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y -N(RT)RS , en la que RT y RS son hidrogeno o alquilo C1-C7, o en la que RT y RS junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico mono- o bicfclico C3-C8 que contiene opcionalmente uno o mas atomos anulares adicionales seleccionados de N, O o S, en la que dicho anillo heterocfclico esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C7;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo; y
R3 es hidrogeno o halogeno,
caracterizado porque un compuesto de formula (II)
Figure imgf000003_0001
en la que
Y2B representa un residuo de un acido boronico acfclico, un ester boronico acfclico, o un ester boronico cfclico, y R2 y R3 se definen como para el compuesto de formula (I);
R4 es hidrogeno, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C5-C7 ;
R5 y R6 son alquilo C1-C7, o R5 y R6 juntos representan cicloalquilo C4-C6 ;
y el doble enlace cruzado entre N y C(R4)N indica un doble enlace cis y/o trans;
se hace reaccionar con un compuesto de formula III
Figure imgf000003_0002
en la que los grupos U, V, W y R1 se definen como anteriormente; y
R7 es halogeno;
en un disolvente organico acuoso o una mezcla de disolvente organico inmiscible - agua a temperaturas de 0°C al punto de ebullition del disolvente o mezcla de disolventes en presencia de un catalizador de Pd(0) o Pd(II) fosfina y una base;
y la formamidina resultante de formula IV
Figure imgf000003_0003
en la que los sustituyentes tienen los significados que se definen anteriormente,
se hidroliza, in situ o despues del aislamiento, en una solution acuosa acida o basica.
En otro aspecto, la invention se refiere a compuestos de formula (II) como tales, en la que los sustituyentes tienen el significado que se menciona anteriormente.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a un metodo para fabricar un compuesto de formula (II), en la que los sustituyentes tienen el significado que se menciona anteriormente, caracterizado por que un compuesto de formula (V)
Figure imgf000004_0001
en la que los grupos R2 a R6 y el grupo Z se definen como anteriormente, se trata con un compuesto organometalico en un disolvente organico a temperaturas entre -80°C al punto de ebullition del disolvente y, despues de la finalization de la reaction de intercambio bromo-metal, se hace reaccionar ademas con un reactivo de organoboro de formula (VI)
R8-BY2 (VI)
en la que R8 es un grupo saliente e Y es como se define anteriormente.
En otro aspecto, la invencion se refiere a los compuestos de formula (V) como tales, en la que Z es CRZ, en la que RZ es hidrogeno; R2 es trifluorometilo; R3 es hidrogeno; R4 es hidrogeno; R5 y R6 son metilo.
En otro aspecto mas, la invencion se refiere a un metodo para fabricar un compuesto de formula (V), en la que los sustituyentes tienen el significado que se menciona anteriormente,
caracterizado porque un compuesto de formula
Figure imgf000004_0002
en la que los grupos R2, R3 y Z se definen como anteriormente, se halogena por bromo, bromuro de cobre (II), bromoxona o una N-haloimida, en un disolvente organico inerte, se extrae con una base acuosa, y se hace reaccionar con un compuesto de formula (VIII)
Figure imgf000004_0003
en la que R4 , R5 y R6 en la formula (VIII) se definen como anteriormente, y R9 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C5-C7, preferiblemente metilo, etilo o t-butilo.
Se divulga ademas un metodo de fabrication de una sal de adicion de acidos de formula (la)
Figure imgf000004_0004
en la que
U, V, W, Z y R1 a R3 son como se definen para un compuesto de formula (I), y HX es un acido protonico, caracterizado por que una base libre de formula (I) se trata con acido protonico HX, opcionalmente en un disolvente adecuado, y la sal de adicion de acidos resultante se purifica por precipitation de un disolvente o recristalizacion.
Se divulga ademas el compuesto 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1
Figure imgf000005_0002
como un solido altamente puro, preferiblemente cristalino, sus hidratos, sales e hidratos y solvatos de sus sales. Ademas, la invencion se refiere a procesos para la formation de dichas formas solidas espetificas, preferiblemente cristalinas.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 representa los espectros de FT-Raman antes y despues de la adsorcion de vapor dinamica (DVS) de 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona un metodo sustancialmente mejorado para la smtesis de compuestos de formula (I)
Figure imgf000005_0001
Cuando se compara con los metodos descritos en la tecnica anterior, por ejemplo, en el documento WO 2010/052569, el presente metodo proporciona los compuestos con mayores rendimientos y mayor pureza, y no requiere productos qmmicos peligrosos. Ademas, el proceso descrito es susceptible de ampliation y facil de operar. Por ejemplo, no se requiere una purification extensa con metodos cromatograficos.
Un aspecto central de la presente invencion es la protection de una funcion de amina libre en el reactivo de boro a usar en la reaction de Suzuki. El grupo amidina es una alternativa valiosa, que proporciona material cristalino estable y facilmente disponible que puede emplearse con exito en reacciones de Suzuki de alto rendimiento. El grupo protector de amidina puede eliminarse posteriormente mediante un simple tratamiento acido o basico para obtener el aducto de amina libre deseado. Esta nueva estrategia permite la preparation de los compuestos deseados con mayor rendimiento y mayor pureza. El compuesto 1, por ejemplo, se puede preparar en una escala de kg, con excelente rendimiento y pureza.
En particular, la invencion se refiere a un metodo de fabrication de un compuesto de formula (I), un estereomero, tautomero o una sal del mismo, en la que
U es CRU o N, en la que RU se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo, preferiblemente hidrogeno;
V es CRV o N, en la que RV se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo, preferiblemente hidrogeno;
W es CRW o N, en la que RW se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo, preferiblemente hidrogeno;
con la condition de que al menos uno de U, V y W sea N;
Z es CRZ o N, en la que RZ se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo, preferiblemente hidrogeno;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, preferiblemente cloro, y -N(RT)RS , en la que RT y RS son, independientemente entre si, hidrogeno o alquilo C1-C7 , preferiblemente metilo o etilo, o
en la que RT y RS junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico mono- o bicfclico C3-C8 que contiene opcionalmente uno o mas atomos anulares adicionales seleccionados de N, O o S, en la que dicho anillo heterocfclico esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C7 , preferiblemente metilo;
preferiblemente en la que RT y RS junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo C4-C6-heterocfclico que contiene un atomo anular adicional seleccionado de O, N 0 S, tal como en
Figure imgf000006_0003
mas preferiblemente en la que RT y RS junto con el nitrogeno al que estan unidos forman morfolino;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo, preferiblemente hidrogeno o trifluorometilo y mas preferiblemente trifluorometilo; y R3 es hidrogeno o halogeno, preferiblemente hidrogeno;
caracterizado porque un compuesto de formula II
Figure imgf000006_0001
en la que
Y2B representa un residuo de un acido boronico, un ester boronico acfclico, o un ester boronico cfclico, preferiblemente un ester boronico cfclico, en particular un pinacolato boronato, y R2 y R3 se definen como para el compuesto de formula (I);
R4 es hidrogeno, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C5-C7, preferiblemente hidrogeno o alquilo C1-C7, en particular hidrogeno;
R5 y R6 son alquilo C1-C7 , preferiblemente alquilo C1-C4, en particular metilo, o R5 y R6 juntos representan alquileno C4-C6 , en particular butileno;
y el doble enlace cruzado entre N y C(R4)N indica un doble enlace cis y/o trans;
se hace reaccionar con un compuesto de formula III
Figure imgf000006_0002
en la que los grupos U, V, W y R1 se definen como anteriormente; y
R7 es halogeno, preferiblemente bromo o cloro, en particular cloro;
en un disolvente organico acuoso o una mezcla de disolvente organico inmiscible - agua a temperaturas de 0°C al punto de ebullition del disolvente o mezcla de disolventes en presencia de un catalizador de Pd(0) o Pd(II) fosfina y una base.
y la formamidina resultante de formula (IV)
Figure imgf000007_0001
en la que los sustituyentes tienen los significados que se definen anteriormente, se hidroliza, in situ o despues del aislamiento, en una solucion acuosa acida o basica.
Se ha encontrado ahora que se pueden lograr rendimientos sustancialmente mejores usando reactivos de organoboro protegidos con formamidino de formula (II), en comparacion con un metodo conocido que usa aminas libres. Dichas aminas dan lugar a reacciones secundarias, en particular reacciones de sustitucion nucleofila aromaticas que implican dicha funcion amina y, por lo tanto, conducen a mezclas de productos que reducen los rendimientos y requieren purificacion cromatografica. Ademas, la preparation de los reactivos de organoboro mencionados anteriormente con funcion amina no protegida, tal como los descritos en el documento WO 2007/084786, se acompana de la formation de productos secundarios proto-desborilados diffciles de separar en los que el sustituyente boro se reemplaza por hidrogeno. La preparacion de reactivos de organoboro protegidos con N-acetilo, tal como se describe en el documento WO 2012/044727, requiere etapas adicionales y requiere condiciones criogenicas (-78°C). En comparacion, los reactivos de organoboro descritos en el presente documento pueden prepararse en forma pura y con buen rendimiento sin etapas adicionales y a temperaturas no inferiores a 0°C. Ademas, el aislamiento de los reactivos de organoboro descritos en el presente documento en forma solida pura, aunque se logra facilmente, no es un requisito previo para una reaction de Suzuki exitosa. Los reactivos de organoboro descritos en el presente documento pueden usarse in situ, ahorrando asf etapas adicionales en la fabrication de compuestos de la formula (I).
Por lo tanto, en otra forma de realization del metodo de fabricacion de un compuesto de formula (I) de la presente invention, dicho compuesto de formula (II) se genera in situ antes de dicha reaccion con dicho compuesto de formula (III), en la que dicha generation in situ se realiza tratando un compuesto de formula (V)
Figure imgf000007_0002
en la que los grupos R2 a R 6 y los grupos Z se definen como se indica anteriormente, con un compuesto organometalico en un disolvente organico a temperaturas entre -80°C al punto de ebullition del disolvente y, despues de la finalization de la reaccion de intercambio bromo-metal, se hace reaccionar ademas con un reactivo de organoboro de formula (VI)
R8-BY2 (VI)
en la que R8 es un grupo saliente e Y se define como se indica anteriormente.
Este proceso y metodo, respectivamente, para fabricar un compuesto de formula (I) de la presente invencion pueden ir seguidos opcionalmente por una o mas reacciones de formacion de sal usando el acido protonico HX anteriormente y a continuation y como se describe en el presente documento.
Alquilo es, por ejemplo, alquilo C1-C7, tal como alquilo C1-C4 , n-pentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 2-hexilo, isohexilo o nheptilo, en particular alquilo C1-C4, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o tercbutilo, en particular metilo o etilo.
Halogeno es fluor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente fluor, cloro, en particular cloro.
En un residuo -BY2 de un ester boronico acfclico, los sustituyentes ester son, por ejemplo, alcoxi C1-C7, tales como metoxi, etoxi, /-propoxi. En un residuo -BY2 de un ester boronico cfclico preferido, el diol que forma el ester cfclico es preferiblemente un 1,2-glicol, por ejemplo, 1,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 2,3-butanodiol o, en particular, pinacol (2,3-dimetilbutano-2,3-diol). Se consideran ademas tambien esteres cfclicos de un 1,3-glicol, por ejemplo, 1,3-propanodiol o 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, tambien esteres cfclicos que contienen ademas nitrogeno, tales como esteres cfclicos de dietanolamina opcionalmente sustituida, por ejemplo, N-fenil-dietanolamina (N,N-di(2-hidroxietil)anilina), o de acido N-metilamina-diacetico. Un grupo saliente R8 es preferiblemente un grupo adicional Y, por ejemplo, alcoxi C1-C7. En caso de un boronato cfclico, en el que dos grupos Y representan un diol, el grupo saliente puede ser, asimismo, alcoxi C 1 C 7 en particular isopropoxi.
Figure imgf000008_0001
En una forma de realization preferida de la presente invention, en la que en dicho compuesto de formula (I), U es CRU o N, en la que RU es hidrogeno; V es Crv o N, en la que RV es hidrogeno; W es CRW o N, en la que RW es hidrogeno; Z es Crz o N, en la que RZ es hidrogeno; R1 es morfolino; R2 es trifluorometilo; y R3 es hidrogeno.
En una forma de realizacion preferida adicional de la presente invencion, en la que en dicho compuesto de formula (II) Y2B representa un ester boronico cfclico; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo.
Los disolventes a usar en la reaction del reactivo de organoboro (II) con el compuesto de formula (III) son, por ejemplo, tetrahidrofurano acuoso, dioxano acuoso o una mezcla de tolueno y agua. Si la base requerida se anade en una solution acuosa, entonces la mezcla de solventes resultante es homogenea (tetrahidrofurano, dioxano) o heterogenea (tolueno).
Los catalizadores de paladio (0) y paladio (II) considerados son tetraquisfenil-fosfino paladio (0), Pd(dppf)Cl2, Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2, dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]-paladio (II), mezclas de una triarilfosfina, por ejemplo, trifenil-fosfina, tritolilfosfina o trifurilfosfina, o una dialquilarilfosfina, por ejemplo, 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo y una sal de paladio, tal como acetato de paladio o dicloruro de paladio, en una relation de 1-5 : 1, preferiblemente en una relation de 3-5 : 1, en particular 3 : 1. En una forma de realizacion preferida, dicho catalizador de Pd(0) o Pd(II) fosfina usado en el metodo de la invencion para fabricar dicho compuesto de formula (I) es una mezcla de trifenilfosfina y acetato de paladio en una relacion de 3 : 1.
El catalizador puede usarse en presencia de una base, por ejemplo, carbonato potasico, acetato potasico, o fosfato potasico tribasico, preferiblemente carbonato potasico, en particular carbonato potasico, preferiblemente en presencia de una base acuosa, por ejemplo, una solucion de carbonato potasico en agua, acetato potasico, o fosfato potasico tribasico, preferiblemente soluciones de carbonato potasico en agua, en particular soluciones al 10% (p/v) de carbonato potasico en agua.
La reaccion se realiza en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, dioxano o tolueno a una temperatura comprendida entre 0°C y el punto de ebullition del disolvente durante 1 a 48 h, preferiblemente entre 20°C, y el punto de ebullition del disolvente durante 1 a 24 h, mas preferiblemente entre 40°C y el punto de ebullicion del disolvente durante 1 a 12 h, particularmente preferido en el punto de ebullicion del disolvente durante 2 a 4 h.
En particular, la reaccion puede realizarse en una mezcla de tetrahidrofurano y agua a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullicion de la mezcla de disolventes durante 1 a 48 h, preferiblemente entre 20°C y el punto de ebullicion de la mezcla de disolventes durante 1 a 24 h, mas preferiblemente entre 20 y 65°C durante 1 a 12 h, particularmente preferido entre 55 y 60°C durante 2 a 4 h.
Como alternativa, la reaccion puede realizarse en una mezcla de dioxano y agua a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullicion de la mezcla de disolventes durante 1 a 48 h, preferiblemente entre 20°C y el punto de ebullicion de la mezcla de disolventes durante 1 a 36 h, mas preferiblemente entre 80 y 105°C durante 1 a 24 h, particularmente preferido entre 95 y 105°C durante 24 h.
Figure imgf000009_0001
El compuesto de formula (IV) obtenido en tal reaction se hace reaccionar in situ o despues del aislamiento con una base adecuada, tal como hidroxido alcalino, preferiblemente hidroxido de sodio, o un acido adecuado, tal como acido clorhfdrico, a concentraciones de 1-10 M, preferiblemente 2-8 M, en particular 4-5 M para obtener, despues de la neutralization, un compuesto de formula (I.
Figure imgf000009_0002
En otra forma de realization del metodo de fabrication de un compuesto de formula (I) de la presente invention, en dicho compuesto de formula (I), formula (II), formula (III) y formula (IV), cuando sea aplicable, U es CRU o N, en la que RU es hidrogeno; V es CRV o N, en la que RV es hidrogeno; W es CRW o N, en la que RW es hidrogeno; Z es CRZ o N, en la que RZ es hidrogeno; R1 es halogeno, preferiblemente cloro; R2 es trifluorometilo; y R3 es hidrogeno; y en el que ademas, dicha formamidina resultante de formula (IV) se hace reaccionar con morfolina antes de su hidrolizacion, en el que preferiblemente dicha formamidina de formula (IV) se afsla durante dicha reaccion con dicha morfolina. Ademas, preferiblemente, en dicho compuesto de formula (II), Y2B representa un ester boronico cfclico; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo.
En una forma de realizacion preferida del metodo de fabricacion de un compuesto de formula (I) de la presente invencion, en dicho compuesto de formula (I), formula (II), formula (III) y formula (IV), cuando sea aplicable, U es N;
V es N; W es N; Z es C r z , en la que RZ es hidrogeno; R1 es halogeno, preferiblemente cloro o morfolino; R2 es trifluorometilo; y R3 es hidrogeno.
En una forma de realizacion adicionalmente muy preferida del metodo de fabricacion de un compuesto de formula (I) de la presente invencion, en dicho compuesto de formula (I), formula (II), formula (III) y formula (IV), cuando sea aplicable, U es N; V es N; W es N; Z es CRZ , en la que RZ es hidrogeno; R1 es morfolino; R2 es trifluorometilo; y R3 es hidrogeno.
En una forma de realizacion adicionalmente muy preferida del metodo de fabricacion de un compuesto de formula (I) de la presente invencion, en dicho compuesto de formula (I), formula (II), formula (III) y formula (IV), cuando sea aplicable, U es N; V es N; W es N; Z es CRZ , en la que RZ es hidrogeno; R1 es morfolino; R2 es trifluorometilo; y R3 es hidrogeno, y en el que en dicho compuesto de formula (II), Y2B representa un ester boronico cfclico; R4 es hidrogeno; y preferiblemente R5 y R6 son metilo. Preferiblemente, dicho R7 es cloro.
De nuevo, en una forma de realizacion adicionalmente muy preferida del metodo de fabricacion de un compuesto de formula (I) de la presente invencion, en dicho compuesto de formula (I), formula (II), formula (III) y formula (IV), cuando sea aplicable, U es N; V es N; W es N; Z es CRZ, en la que RZ es hidrogeno; R1 es morfolino; R2 es trifluorometilo; y R3 es hidrogeno, y en la que en dicho compuesto de formula (II), Y2B representa un ester boronico cfclico, y preferiblemente un pinacolato boronato; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo. Preferiblemente, dicho R7 es cloro.
De nuevo, en una forma de realizacion adicionalmente muy preferida del metodo de fabricacion de un compuesto de formula (I) de la presente invencion, en dicho compuesto de formula (I), formula (II), formula (III) y formula (IV), cuando sea aplicable, U es N; V es N; W es N; Z es CRZ, en la que RZ es hidrogeno; R1 es morfolino; R2 es trifluorometilo; y R3 es hidrogeno, y en la que en dicho compuesto de formula (II), Y2B representa un pinacolato boronato; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo. Preferiblemente, dicho R7 es cloro.
Se divulga ademas un metodo de fabrication de una sal de adicion de acidos de formula (la)
Figure imgf000010_0001
en la que
U, V, W, Z y R1 a R3 son como se definen para un compuesto de formula (I), y HX es un acido protonico, caracterizado por que una base libre de formula (I) se trata con acido protonico HX, opcionalmente en un disolvente adecuado, y la sal de adicion de acidos resultante se purifica por precipitation de un disolvente o recristalizacion.
La conversion de compuestos libres en sus correspondientes sales es bien conocida en qufmica organica. Los compuestos basicos, como en la presente invention, pueden convertirse en las sales respectivas mediante la adicion de compuestos acidos (HX), por ejemplo, disueltos en medio organico o acuoso, como gas o en sustancia.
Esta reaction aun no se aplico utilizando los materiales de partida particulares como se describe en el presente documento y, por lo tanto, forma un proceso nuevo e inventivo.
Esta etapa se usa preferiblemente para producir sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables a partir de un compuesto de formula (I). Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables preferidas se forman a partir de los siguientes acidos protonicos HX: i) acidos inorganicos, en particular seleccionados del grupo que consiste en acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido nftrico, acido sulfurico y acido fosforico, ii) acidos organicos, en particular seleccionados del grupo que consiste en acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido fumarico, acido tartarico, acido oxalico, acido maleico, acido cftrico, acido metanosulfonico, acido succfnico, acido malico, acido bencenosulfonico y acido p-toluenosulfonico, y iii) aminoacidos acidos, en particular seleccionados del grupo que consiste en acido aspartico y acido glutamico. Un acido HX particularmente preferido es acido clorhfdrico.
Un acido HX preferido adicional es acido metanosulfonico.
En otro aspecto, la invencion se refiere a compuestos de formula (II) como tales,
Figure imgf000010_0003
en la que
Y2B representa un residuo de un acido boronico, un ester boronico acfclico, o un ester boronico cfclico, preferiblemente un ester boronico cfclico, en particular un pinacolato boronato;
R2 es hidrogeno, ciano, halogeno, metilo o trifluorometilo, preferiblemente hidrogeno o trifluorometilo, en particular trifluorometilo;
R3 es hidrogeno o halogeno, preferiblemente hidrogeno;
R4 es hidrogeno, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C5-C7, preferiblemente hidrogeno o alquilo C1-C7, en particular hidrogeno;
R5 y R6 son alquilo C1-C7 , preferiblemente alquilo C1-C4, en particular metilo, o
Figure imgf000010_0002
y R6 alquileno C4-C6 , en particular butileno;
y el doble enlace cruzado entre N y C(R4)N indica un doble enlace cis y/o trans.
En una forma de realization muy preferida del compuesto de la presente invencion de formula (II), dicha Z es CRZ , en la que RZ es hidrogeno; R3 es hidrogeno, Y2B representa un ester boronico cfclico, y preferiblemente un pinacolato boronato; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo.
En una forma de realization muy preferida del compuesto de la presente invention de formula (II), dicha Z es CRZ, en la que RZ es hidrogeno; R3 es hidrogeno, Y2B es un pinacolato boronato; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo. En otro aspecto mas, la invention se refiere a un metodo para fabricar un compuesto de formula (II), en la que los sustituyentes tienen el significado que se menciona anteriormente, caracterizado por que un compuesto de formula (V)
Figure imgf000011_0001
en la que los grupos R2 a R6 y el grupo Z se definen como anteriormente, se trata con un compuesto organometalico en un disolvente organico a temperaturas entre -80°C al punto de ebullition del disolvente y, despues de la finalization de la reaction de intercambio bromo-metal, se hace reaccionar ademas con un organoborato (VI)
R8-BY2 (VI)
en la que R8 es un grupo saliente e Y es como se define anteriormente.
En una forma de realization muy preferida del metodo de fabrication de un compuesto de formula (II) de la presente invention, en dicho compuesto de formula (II), (V) y (VI), cuando sea aplicable, dicha Z es CRZ , en la que RZ es hidrogeno; R3 es hidrogeno, Y2B representa un ester boronico cfclico, y preferiblemente un pinacolato boronato; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo.
En una forma de realization adicionalmente muy preferida del metodo de fabrication de un compuesto de formula (II) de la presente invention, en dicho compuesto de formula (II), (V) y (VI), cuando sea aplicable, dicha Z es CRZ , en la que RZ es hidrogeno; R3 es hidrogeno, Y2B representa un ester boronico cfclico, y preferiblemente un pinacolato boronato; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo.
En la fabrication de un compuesto de la formula (II), un compuesto de la formula (V)
Figure imgf000011_0002
se somete a intercambio bromo-metal mediante metodos conocidos en la tecnica, tales como, reaction con compuestos organometalicos, preferiblemente compuestos de organolitio y organomagnesio, en particular cloruro de isopropilmagnesio, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o 2-metil-tetrahidrofurano a temperaturas entre -80°C y el punto de ebullition del disolvente, preferiblemente entre -20°C y el punto de ebullition del disolvente, en particular entre 0°C y 65°C. Despues de la finalization del intercambio bromo-metal, el compuesto organometalico formado se hace reaccionar in situ con el reactivo de boro correspondiente R8-BY2 de formula (VI), en la que Y es como se define anteriormente y el grupo saliente R8 se selecciona de halogeno o alcoxi C1-C4, preferiblemente de metoxi o isopropoxi, mucho mas preferiblemente isopropoxi, en particular con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, para obtener el compuesto preferido de la formula (II). El compuesto de la formula (II) puede usarse adicionalmente in situ o aislarse de forma pura.
En otro aspecto, la invention se refiere a un compuesto de formula (V)
Figure imgf000012_0001
como tales, en la que Z es CRZ, en la que RZ es hidrogeno; R2 es trifluorometilo; R3 es hidrogeno; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo;
y el doble enlace cruzado entre N y C(R4)N indica un doble enlace cis y/o trans.
En aun otro aspecto, la invencion se refiere a un metodo de fabrication de un compuesto de formula (V). Los compuestos de formula (V) se obtienen a partir de un compuesto de la formula (VII)
Figure imgf000012_0003
en la que los grupos R2, R3 y Z se definen como anteriormente.
Los compuestos de la formula (VII) se halogenan con agentes de halogenacion, tales como bromo, bromuro de cobre (II), bromoxona o N-haloimidas, preferiblemente N-halosuccinimidas, en particular N-bromosuccinimida, en un disolvente organico inerte, tal como un disolvente de ester, eter o nitrilo, preferiblemente esteres del acido alquilo Ci -C4 acetico, alquilo C1-C4 nitrilos o eteres cfclicos, en particular ester etflico del acido acetico, acetonitrilo, o 2­ metiltetrahidrofurano. Despues, la mezcla de reaction se extrae con una base acuosa adecuada, tal como carbonato de metal, preferiblemente carbonato de metal alcalino, en particular soluciones de carbonato sodico y potasico en agua. El intermedio halogenado obtenido se hace reaccionar, ademas, in situ o despues del aislamiento del intermedio, con un compuesto de la formula (VIII)
Figure imgf000012_0004
en la que R4 , R5 y R6 en la formula (VIII) se definen como anteriormente, y R9 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C5-C7 , preferiblemente alquilo C1-C4, en particular metilo, etilo o t-butilo.
En una forma de realization muy preferida del metodo de fabricacion de un compuesto de formula (V) de la presente invencion, en dicho compuesto de formula (VII) y (VIII), cuando sea aplicable, dicha Z es CRZ , en la que RZ es hidrogeno; R2 es trifluorometilo; R3 es hidrogeno; R4 es hidrogeno; y R5 y R6 son metilo.
Los compuestos de formula (III)
Figure imgf000012_0002
en la que los grupos U, V, W y R1 se definen como anteriormente, R7 es halogeno, preferiblemente bromo o cloro, en particular cloro, se obtienen a partir de los compuestos de formula (IX), en la que U, V, W y R7 se definen como anteriormente, mediante metodos para la sustitucion nucleofila aromatica conocida en la tecnica.
Figure imgf000013_0001
Los compuestos de la formula (IX) se obtienen a partir de los compuestos correspondientes de formula (X)
Figure imgf000013_0003
en la que R7 es halogeno, por reaction con morfolina en disolventes organicos adecuados, tales como alcanos, haloalcanos, esteres, eteres, nitrilos, preferiblemente haloalcanos, en particular diclorometano. En la situation particular en la que R1 en el compuesto de formula (III) es morfolina, este compuesto se obtiene directamente a partir de un compuesto de la formula (X) por reaccion con exceso de morfolina en los disolventes organicos adecuados mencionados, por ejemplo, diclorometano.
Se divulga ademas el compuesto 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1
Figure imgf000013_0004
en forma solida y altamente pura, preferiblemente de mas del 99% de pureza, mas preferiblemente de mas del 99,5% de pureza, por ejemplo, del 99,7% de pureza, fusion a 219-220°C.
Ejemplos
equiv. = equivalentes
TLC = cromatograffa de capa fina
Ejemplo 1a: Preparation de 4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)morfolina
Figure imgf000013_0002
Una mezcla de morfolina (2,83 kg, 2,84 l, 32,5 mol, 4 equiv.), agua (6,75 l) y diclorometano (5 l) se enfrio a 5°C. A la mezcla bifasica resultante se le anadio una solution de cloruro cianurico (1,50 kg, 8,13 mol, 1 equiv.) en diclorometano (4,5 l) a tal velocidad que la temperatura no excediera de 10°C (aprox. 3 h), y la agitation se continuo durante 15 min a 5°C. Las fases se separaron y la fase organica se lavo dos veces con agua (2 x 15 l). El volumen de la fase organica se redujo a la mitad por evaporation a presion reducida (700 mbar) usando un evaporador rotatorio. El cambio de disolvente se realizo mediante la adicion gradual de isomeros de heptano (15 l) y la evaporacion de un total de 14,5 l de disolvente a presion reducida (150 mbar) usando un evaporador rotatorio. La suspension de color blanco resultante se enfrio a 20°C y se agito a esta temperatura durante 18 h. El producto se recogio por filtration, se lavo con isomeros de heptano (1,4 l) y se seco a 35°C a presion reducida (<50 mbar) a peso constante para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (2,297 kg, 7,97 mol, 98% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3, 5): 3,78 (m, 8H), 3,70 (m, 8H).
MS m/z: 287,6 [M+H]+.
T l 1: R n imi n m r iv
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 1b: Preparacion de 4-(4-cIoro-6-morfoIino-1,3.5-triazin-2-iI)morfoIina
La preparacion descrita en eI EjempIo 1b se reaIizo de manera modificada en comparacion con eI procedimiento descrito en eI EjempIo 1a que conduce a una pureza mejorada adicionaImente.
A una soIucion de morfoIina (9,21 kg, 9,20 I, 106 moI, 4 equiv.) en agua (21,9 I) se Ie anadio dicIorometano (14,6 I) y Ia mezcIa se enfrio a 0°C. A Ia mezcIa bifasica resuItante se Ie anadio una soIucion de cIoruro cianurico (4,87 kg, 26,4 moI, 1 equiv.) en dicIorometano (34,1 I) a una veIocidad constante durante 3 h (de manera que Ia temperatura no excedio 5°C) y Ia agitacion se continuo durante 15 min a 5°C. Las fases se separaron y Ia fase organica se Iavo tres veces con agua (3 x 29,2 I) y se seco sobre suIfato sodico anhidro (3 kg). Los soIidos se eIiminaron por fiItracion y Ia torta de fiItro se Iavo con dicIorometano (9,7 I). A Ios fiItrados combinados se Ies anadio heptano (39 I) y eI voIumen (102 I) se redujo en 68 I por evaporacion a presion reducida (aprox. 700 mbar). A Ia mezcIa resuItante se Ie anadio heptano (14,6 I) y Ia suspension de coIor bIanco resuItante se enfrio a 3°C durante 1,5 h. EI producto se recogio por fiItracion, se Iavo con heptano (2 x 14,6 I) y se seco a 40°C a presion reducida (<50 mbar) a un peso constante para producir eI compuesto deI tftuIo en forma de un soIido de coIor bIanco (7,35 kg, 25,72 moI, 97% de rendimiento no corregido, pureza deI 97% a/a). En una segunda forma de reaIizacion, partiendo de 4,40 kg de cIoruro cianurico, eI compuesto deI tftuIo se obtuvo en forma de un soIido de coIor bIanco mediante eI mismo procedimiento (6,57 kg, 22,99 moI, 94% de rendimiento no corregido, pureza deI 97% a/a). Los dos Iotes deI compuesto deI tftuIo se suspendieron juntos en heptano (110 I) y se agitaron a 21°C durante 18 h. EI soIido se recogio por fiItracion y Ia torta de fiItro se Iavo con heptano (10 I) y se seco a un peso constante a 40°C aI vacfo para producir 13,6 kg (98% de recuperacion, pureza deI 98,3% a/a). Este materiaI se dividio en dos Iotes iguaIes para su recristaIizacion. A una soIucion agitada deI compuesto deI tftuIo obtenido anteriormente (6,8 kg) en dicIorometano (20 I) a 40°C se Ie anadio heptano (60 I) durante 1,5 h a 40°C y Ia agitacion se continuo durante 0,75 h. La suspension resuItante se enfrio a 0°C durante 8 h. EI soIido se recogio por fiItracion, se Iavo con una mezcIa de heptano y dicIorometano (99:1, 7 I) y se seco a peso constante aI vacfo a 40°C para producir 6,13 kg y 6,03 kg. Ambos Iotes se combinaron para producir 12,16 kg (84% gIobaI, pureza deI 99,9% a/a) deI compuesto deI tftuIo.
EjempIo 2a: Preparacion de N'-[5-bromo-4-(trifIuorometiI)-2-piridiI1-N,N-dimetiI-formamidina
Figure imgf000014_0001
A una soIucion de 4-(trifIuorometiI)piridin-2-amina (1,39 kg, 8,59 moI, 1 equiv.) en 2-metiI-tetrahidrofurano (16,8 I) se Ie anadio N-bromosuccinimida (1,528 kg, 8,59 moI, 1 equiv.) en 10 porciones iguaIes durante 50 min a una temperatura de 0°C, y Ia agitacion continuo a esta temperatura durante 2 h mas. A Ia suspension de coIor naranja resuItante se Ie anadio una soIucion acuosa aI 8% de carbonato sodico (14 I). Las fases se separaron y Ia fase acuosa se extrajo con 2-metiItetrahidrofurano (2,4 I). Las fases organicas combinadas se mezcIaron con una soIucion acuosa aI 5% de cIoruro sodico (5,6 I) y Ias fases se separaron. La fase organica se destiIo azeotropicamente con 2-metiItetrahidrofurano (2 x 9 I) y eI voIumen de Ia soIucion de coIor pardo se redujo a 18 I por evaporacion a presion reducida usando un evaporador rotatorio. A Ia soIucion resuItante se Ie anadio a 35°C 1,1­ dimetoxi-N,N'-dimetiImetanamina (1,275 kg, 1,52 I, 10,7 moI, 1,25 equiv. y Ia mezcIa se caIento a 60°C durante 2,5 h. La mezcIa se enfrio a temperatura ambiente y eI disoIvente se cambio a isomeros de heptano por destiIacion azeotropica (4 veces) a presion reducida usando isomeros de heptano (4 x 9 I). Los isomeros de heptano se anadieron hasta aIcanzar un voIumen de 28 I. Un precipitado de coIor pardo oscuro se eIimino por fiItracion, Ias aguas madre de coIor pardo resuItantes se Iavaron dos veces con agua (2 x 14 I). EI voIumen de Ia fase organica se redujo a 7 l por evaporacion a presion reducida, por lo que se formo una suspension. Esta suspension se agito a 20°C durante 1 h y despues se enfrio a 0°C. El solido se recogio por filtracion, se lavo con isomeros de heptano frfos (2 l) y se seco a un peso constante a presion reducida (<50 mbar) para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color naranja (1,85 kg, 6,20 mol, 73% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCb , 6): 8,47 (s, 1H, piridil-H), 8,40 (s, 1H, piridil-H), 7,20 (s, 1H, CH(N(Me)2), 3,12 (s, 3H, CH3), 3,10 (s, 3H, CH3);
19F RMN (100,6 MHz, CDCb , 6): -65,01.
MS m/z: 296,0 [M(79Br)+H]+, 298,0 [M(81Br)+H]+.
Ejemplo 2b: Preparacion de N'-[5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil1-N,N-dimetil-formamidina
La preparacion descrita en el Ejemplo 2b se realizo de manera modificada en comparacion con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2a que conduce a una pureza mejorada adicionalmente.
A una solucion de 4-(trifluorometil)piridin-2-amina (6,50 kg, 40,1 mol, 1 equiv.) en 2-metiltetrahidrofurano (78 l) se le anadio a 0°C en diez porciones iguales N-bromosuccinimida (7,49 kg, 42,1 mol, 1,05 equiv.) durante 50 min. La suspension resultante se agito a 0°C durante 1 h. Los solidos se eliminaron por filtracion. La torta de filtro se lavo con 2-metil-tetrahidrofurano (10 l). Los filtrados combinados se mezclaron con carbonato sodico acuoso al 4% (65 l). Las fases se separaron y la fase organica se extrajo con acido clorhfdrico 2 N (3 x 20 l y 3 x 10 l). Los extractos acuosos combinados se mezclaron con 2-metil-tetrahidrofurano (5 l), agua desionizada (3 l) y una solucion acuosa de hidroxido sodico (30% p/v, 19 l) a tal velocidad que la temperatura no excediera de 20°C. El pH de la mezcla bifasica resultante se ajusto a 8 mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (8% p/v, 3,4 l). Las fases se separaron y la fase organica de color pardo ligeramente turbia se seco sobre sulfato sodico anhidro (3,2 kg). Los solidos se eliminaron por filtracion y la torta de filtro se lavo con 2-metil-tetrahidrofurano (5 l). El disolvente se evaporo a presion reducida. El aceite de color pardo resultante (8,35 kg) se disolvio en 2-metiltetrahidrofurano (94 l) a 60°C y se anadio 1,1-dimetoxi-N,N'-dimetilmetanamina (6,8 l, 51,2 mol, 1,28 equiv.) durante 10 min. La solucion de color pardo resultante se agito a 60°C durante 3 h, se enfrio a 20°C y se mezclo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (8% p/v, 33 l). Las fases se separaron y la fase organica se lavo dos veces con una solucion acuosa de cloruro sodico (5% p/v, 32 l). La fase organica se seco sobre sulfato sodico anhidro (3,2 kg). Los solidos se eliminaron por filtracion y la torta de filtro se lavo con 2-metil-tetrahidrofurano (11 l). Los filtrados combinados se mezclaron con heptano (39 l) y la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se mezclo con heptano (39 l) y la mezcla se concentro a presion reducida, por lo que se formo una suspension. La suspension se agito a 0°C. El solido se recogio por filtracion y se lavo con heptano (8 l) para producir el compuesto del tftulo (8,20 kg, 27,7 mol, 69%, pureza del 98,0% a/a) en forma de un solido de color amarilloparduzco.
Ejemplo 3a: Preparacion de (E)-N,N-dimetil-N'-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)formamidina
Figure imgf000015_0001
A una solucion 2 M de cloruro de isopropilmagnesio (29,3 ml, 1,15 equiv.) en THF (60 ml) se le anadio lentamente a 0°C una solucion de N'-[5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N,N-dimetil-formamidina (Ejemplo 2, 15,06 g, 50,9 mmol, 1 equiv.) en THF (50 ml) durante 5 min. La mezcla se agito a 0°C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 15 min. El control por TLC confirmo un intercambio bromo-magnesio completo. A la suspension resultante se le anadio 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (13,4 ml, 1,3 equiv.) y la mezcla se agito a 60°C durante 3 h. La solucion de color oscuro resultante se enfrio a 0°C y se inactivo mediante la adicion de una solucion acuosa al 15% de NH4Cl (210 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con THF (100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron, y el disolvente se elimino a presion reducida usando un evaporador rotatorio. Se anadio heptano (200 ml) y la solucion resultante se lavo con una solucion acuosa saturada de NaHCCb(100 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro, y el volumen del disolvente se redujo a 100 ml usando un evaporador rotatorio. La solucion de color naranja resultante se enfrio a -20°C durante 18 h. Los cristales de color amarillo-naranja del compuesto del tftulo (11,45 g, 66% de rendimiento) se recogieron por filtracion. Las aguas madre se concentraron y se sometieron a una segunda recristalizacion en heptano para proporcionar mas cristales de color amarillo-naranja del compuesto del tftulo (1,18 g, 7% de rendimiento). El rendimiento combinado de la reaccion fue del 73%.
1H RMN (CDCl3 , 400 MHz, 6): 8,70 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
19F RMN (CDCla , 376 MHz, 6): -62,7 (s, 3F).
MS m/z: 344,8 [M+H]+.
Ejemplo 3b: Preparacion de (E)-N.N-dimetil-N'-(5-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)formamidina
La preparacion descrita en el Ejemplo 3b se realizo de manera modificada en comparacion con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3a que conduce a una impureza mejorada adicionalmente.
Una solucion 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (17,46 kg, 33,8 mol, 1,25 equiv.) se anadio a tetrahidrofurano (32 l) a 0°C durante 50 min. A la solucion resultante se le anadio una solucion de N'-[5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N,N-dimetil-formamidina (8,0 kg, 27 mol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (28 l) durante 30 min a 0 a -4°C. La suspension de color naranja resultante se agito a 0°C durante 16 min y despues se calento a 20°C durante 35 min, temperatura a la cual la agitacion continuo durante 18 min. A la suspension de color naranja resultante se le anadio 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,84 kg, 7,48 l, 36,7 mol, 1,36 equiv.) durante 8 min. La mezcla resultante se calento a 55°C durante 50 min y se mantuvo la agitacion a esta temperatura durante 4,5 h. La solucion resultante se enfrio a 0°C y se anadio una solucion acuosa al 15% enfriada con hielo de cloruro de amonio (64 l) durante 17 min manteniendo la temperatura entre 1 a 8°C. La mezcla bifasica se agito durante 36 min, las fases se separaron y la fase organica se lavo 3x con una solucion acuosa de cloruro sodico (13% p/v, 3x 40 l). El disolvente se evaporo a presion reducida a 40°C. El residuo resultante se disolvio en heptano (102 l), se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (8% p/v, 55 l) y se seco sobre sulfato sodico anhidro (3,2 kg). Los solidos se eliminaron por filtracion y la torta de filtro se lavo con heptano (11 l). Los filtrados combinados se concentraron a un volumen de aprox. 32 l, por lo que se formo una suspension de color amarillo parduzco. Esta suspension se enfrio a -20°C y se agito a esta temperatura durante 3 h. El solido se recogio por filtracion y se lavo dos veces con heptano frfo (2 x 6 l) y se seco a un peso constante a presion reducida a 40°C para producir el compuesto del tftulo (6,01 kg, 17,5 mol, 65%, pureza del 99% a/a).
Ejemplo 4a: Preparacion de 5-(4,6-dimorfolino-1.3.5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1
Figure imgf000016_0001
Una mezcla de acetato de paladio (18 mg, 0,08 mmol, 0,04 equiv.) y trifenilfosfina (63 mg, 0,24 mmol, 0,12 equiv.) en tetrahidrofurano (6,25 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A la solucion resultante se le anadio una solucion de 4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (Ejemplo 1, 572 mg, 2 mmol, 1 equiv.) y (E)-N.N-dimetil-N'-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)formamidina (Ejemplo 3, 823 mg, 2,4 mmol, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (5 ml) y una solucion de carbonato potasico (828 mg, 6 mmol, 3 equiv.) en agua (2,5 ml). La mezcla resultante se calento a 55°C y se agito a esta temperatura. La reaccion se controlo por TLC usando acetato de etilo como eluyente, y mostro una conversion completa despues de 2 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio cuidadosamente una solucion 5 M de HCI en dioxano (4 ml) (desprendimiento de CO2). La mezcla se agito a 55°C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con una solucion acuosa 5 M de HCI (20 ml) y acetato de etilo (5 ml). Las fases se separaron. El pH de la fase acuosa se ajusto a 7,0 mediante la adicion de una solucion acuosa 2 M de hidroxido sodico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida usando un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (50 g) usando en primer lugar una mezcla 1:2 de acetato de etilo y ciclohexano, y despues acetato de etilo puro como eluyente. Las fracciones de producto se agruparon y se evaporaron para producir el compuesto del tftulo en forma de un polvo de color blanquecino (707 mg, 1,71 mmol, 86% de rendimiento).
Ejemplo 4b: Preparacion de 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1
La preparacion descrita en el Ejemplo 4b se realizo de manera modificada en comparacion con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4a haciendo posible evitar la purificacion por cromatograffa descrita en el mismo.
A una suspension de Pd(OAc)2 (0,131 kg, 0,58 mol, 0,04 equiv.) en tetrahidrofurano (35 l) se le anadio trifenilfosfina (0,452 kg, 1,72 mol, 0,12 equiv.) y la mezcla se agito en condiciones inertes a 20°C durante 23 min para obtener la solucion de catalizador. En paralelo, una mezcla bifasica hecha de una solucion de carbonato potasico (6,047 kg, 43,57 mol, 3,2 equiv.) en agua (15 l) y N,N-dimetil-N'-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)-2-piridiljformamidina (5,00 kg, 14,6 mol, 1,07 equiv.) y 4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (3,916 kg, 13,7 mol, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (30 l) se calento a 44°C. A la mezcla resultante se le anadio la solucion de catalizador durante 10 min y la mezcla resultante se calento a 56°C durante 24 min, y se mantuvo la agitacion a esta temperatura durante 2 h. La mezcla se enfrio a 24°C y las fases se separaron. A la fase organica se le anadio acido clorhfdrico acuoso 5 N (35 l) durante 16 min y la mezcla se calento a 54°C durante 2 h y se mantuvo la agitacion a esta temperatura durante 13 h. La mezcla se concentro en 30 l a traves de evaporacion a presion reducida a 55°C durante 1,75 h. A la mezcla restante se le anadieron 30 l de 2-metil-tetrahidrofurano y la mezcla se concentro de nuevo en 30 l a traves de evaporacion a presion reducida a 55°C durante 53 min. A la mezcla restante se le anadieron 30 l de 2-metil-tetrahidrofurano y la mezcla se concentro de nuevo en 30 l a traves de evaporacion a presion reducida a 55°C durante 49 min. La solucion resultante se enfrio a 27°C durante 57 min y se diluyo con 2-metil-tetrahidrofurano (40 l) y agua (20 l) y la mezcla se agito a 25°C durante 1 h. Parte del material solido se elimino por filtracion. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se mezclo con 2-metil-tetrahidrofurano (40 l). El pH de la mezcla resultante se ajusto a 8 mediante la adicion de hidroxido sodico acuoso 4 M (35,7 kg) durante 50 min a 20°C y el pH se estabilizo a 8,0 mediante la adicion de una solucion acuosa al 8% de bicarbonato sodico (12 kg) y la mezcla se agito durante 0,5 h. Las fases se separaron. La fase organica se calento a 60°C, se anadio Si-Tiol (Silicycle 0,59 kg) y la mezcla se agito a 60°C durante 1 h. Los solidos se eliminaron por filtracion y la torta de filtro se lavo con 2-metil-tetrahidrofurano (5 l). A los filtrados combinados se les anadio Si-Tiol (Silicycle 0,59 kg) y la mezcla se agito a 60°C durante 1 h. Los solidos se eliminaron por filtracion y la torta de filtro se lavo con 2-metiltetrahidrofurano (5 l). A los filtrados combinados se les anadio Si-Tiol (Silicycle 0,59 kg) y la mezcla se agito a 60°C durante 1 h. Los solidos se eliminaron por filtracion y la torta de filtro se lavo con 2-metil-tetrahidrofurano (5 l). Los filtrados combinados se concentraron en 40 l a traves de evaporacion a presion reducida. A la solucion de color pardo oscuro resultante se le anadio heptano (35 l) a 54°C durante 20 min y la mezcla se concentro en 30 l a traves de evaporacion a presion reducida a 60°C y la mezcla se diluyo con heptano (35 l) y la mezcla se concentro de nuevo en 25 l a traves de evaporacion a presion reducida a 60°C. La suspension espesa resultante se enfrio a 25°C y se agito a esta temperatura durante 14 h. El solido se recogio por filtracion se lavo con heptano (15 l) y se seco a presion reducida a 60°C para producir el compuesto del tftulo en bruto (5,096 kg 12,39 mol, 90%, pureza del 99,4% a/a). Una segunda forma de realizacion identica dio como resultado 5,287 kg (12,85 mol, 94%, pureza del 99,3% a/a) del compuesto del tftulo en bruto. Una suspension de 10,305 kg del producto en bruto en etanol (72 l) se calento a 75°C durante 20 min. A la suspension fina resultante se le anadio agua (72 l) en 5 porciones (10 l, 11 l, 11 l, 20 l, 20 l) (se obtuvo una solucion transparente despues de la adicion de las dos primeras porciones). La mezcla se concentro por evaporacion a presion reducida en un volumen de 56 L. La suspension espesa resultante se enfrio a 20°C y se agito a esta temperatura durante 15 h. El solido se recogio por filtracion se lavo dos veces con una mezcla 1 : 1 de etanol y agua (2 x 20 l) y se seco a un peso constante a presion reducida a 60°C durante 2 dfas para producir el compuesto del tftulo (9,835 kg, 23,91 mol, 87% global, pureza del 99,9 % a/a) en forma de un solido de color blanquecino con fusion a 220°C.
Ejemplo 5: Preparacion alternativa de 5-(4.6-dimorfolino-1.3.5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1
A diferencia de los ejemplos 3 y 4, la preparacion del compuesto 1 se realiza sin aislamiento de los intermedios partiendo de N'-[5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N,N-dimetil-formamidina.
A una solucion de N'-[5-bromo-4-(trifluorometil)-2-piridil]-N,N-dimetil-formamidina (Ejemplo 2, 3,40 kg, 11,49 mol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (24 l) se le anadio gota a gota durante 1,2 h una solucion al 20% de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2,95 l, 13,4 mol, 1,20 equiv.) a una temperatura de 0-4°C. La suspension resultante se agito a 2°C durante 20 min, despues se calento hasta 20°C durante un periodo de 40 min y se agito a esta temperatura durante 7 min. A la suspension resultante se le anadio 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,78 kg, 3,00 l, 14,9 mol, 1,3 equiv.) durante 5 min a 20°C. Despues, la suspension se calento hasta 54°C durante un periodo de 20 min y se agito a esta temperatura durante 1,5 h. La solucion de color pardo oscuro resultante se enfrio a 21°C durante 0,5 h y se anadio a una solucion acuosa frfa (5°C) al 15% de cloruro de amonio (20 l) durante 10 min a una temperatura que no excedfa de 15°C. La mezcla resultante se agito durante 10 min a 13°C. Las fases se separaron y la fase organica se lavo 3 veces con una solucion acuosa al 13% de cloruro sodico (3 x 34 l). El analisis cuantitativo por 1H RMN de la fase organico revelo 7,3 mol (64% de rendimiento) de boronato en 27,3 kg de solucion. Esta solucion se almaceno durante 5 dfas antes de un acoplamiento de Suzuki sin ninguna degradacion segun se determino por HPLC. Para propositos de reduccion de riesgo, la solucion de boronato se dividio en dos formas de realizacion identicas. A la solucion de boronato (13,6 kg, 3,64 mol,1 equiv.) se le anadieron 4-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (Ejemplo 1, 1,064 kg, 3,73 mol, 1,02 equiv.) y tetrahidrofurano (3,5 l) y la mezcla se calento hasta 40°C para obtener una solucion homogenea. A esta solucion se le anadio una solucion obtenida mezclando acetato de paladio (0,051 kg, 0,23 mol, 0,04 equiv.), trifenilfosfina (0,178 kg, 0,69 mol, 0,12 equiv.) y tetrahidrofurano (10 l) a 20°C durante 30 min en condiciones inertes. A la mezcla resultante se le anadio una solucion de carbonato potasico (2,38 kg, 27,22 mol, 3 equiv.) en agua (5,1 l) y tetrahidrofurano (0,5 l). La mezcla resultante se calento a 55°C durante 20 min y se agito a esta temperatura durante 3,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 24°C y las fases se separaron. A la fase organica se le anadio una solucion acuosa al 16% de acido clorhfdrico (4,6 l), la mezcla se calento a 55°C durante 1,3 h y se agito a esta temperatura durante 14 h. Las dos formas de realizacion identicas (28 l cada una) se combinaron para el siguiente procedimiento de tratamiento. La solucion resultante se concentro por evaporacion en un evaporador rotatorio a 55°C durante 1,5 h. A la solucion resultante se le anadio dos veces 2-metil-tetrahidrofurano (21 l) seguido de nuevo de evaporacion en un evaporador rotatorio a 55°C durante 0,75 h. La solucion resultante se enfrio a 27°C, se mezclo con 2-metil-tetrahidrofurano (27 l) y agua altamente purificada (13 l). La mezcla resultante se paso a traves de un filtro de presion, por lo que se elimino y se desecho una pequena cantidad de solido. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se mezclo con 2-metil-tetrahidrofurano (27 l). El pH de la mezcla resultante se ajusto a 8 mediante la adicion gota a gota de una solucion 4 M de hidroxido sodico en agua (10 kg) durante 1,3 h a 20°C. Las fases se separaron y la fase organica se calento a 55°C, se mezclo con Si-Tiol (Silicycle producto N.° R51030B, 0,57 kg) y se agito a 60°C durante 1 h. La suspension caliente se filtro y los solidos se lavaron con 2-metil-tetrahidrofurano (3,5 l). El filtrado se mezclo de nuevo con Si-Tiol fresco (0,57 kg) y la mezcla resultante se agito a 60°C durante 1 h mas. La solucion resultante se concentro por evaporacion de 28 l de disolvente a presion reducida usando un evaporador rotatorio. A la solucion de color pardo oscuro resultante se le anadieron isomeros de heptano (23 l). La suspension resultante se concentro por evaporacion de 23 l de disolvente a presion reducida usando un evaporador rotatorio a 60°C. A la suspension mas espesa resultantes se le anadieron de nuevo isomeros de heptano (23 l) y esta mezcla se concentro de nuevo por evaporacion de 23 l de disolvente a presion reducida usando un evaporador rotatorio a 60°C. La suspension espesa resultante se diluyo con isomeros de heptano (10 l), la mezcla se enfrio a 20°C y se agito a esta temperatura durante 1 h. El solido se recogio por filtracion, se lavo con isomeros de heptano y se seco en el evaporador rotatorio a 60°C durante 1 h para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color pardo con el 98,4% de pureza (1,977 kg, 4,81 mol, 42%). Una suspension de 1,95 kg de este material en etanol (20 l) se calento a 71°C durante 0,5 h y se agito a esta temperatura durante 20 min. A la suspension resultante se le anadio agua altamente purificada durante un periodo de 20 min. La solucion de color pardo resultante se concentro eliminando 14 l en el evaporador rotatorio a 75°C durante 2,5 h. La suspension resultante se enfrio a 20°C y se agito a esta temperatura durante 15 h. El solido se recogio por filtracion, se lavo dos veces con una mezcla de etanol (3,4 l) y agua altamente purificada (3,4 l) y se seco en el evaporador rotatorio a 60°C durante 24 h para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanquecino in 99,7% de pureza (1,683 kg, 4,09 mol, 36% de rendimiento) con fusion a 219-220°C.
Tabla 2: Asignaciones de posicion de la banda principal por FT-IR para 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-trifluorometil iridin-2-amina 1
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Figure imgf000019_0004
1H RMN (600 MHz, DMSO-da , 5): 8,62 (s, 1H, o-piridil-H), 6,98 (s, 2H, NH2), 6,83 (s, 1H, m-piridil-H), 3,76 (m, 8H, morfolina), 3,63 (m, 8H, morfolina).
13C RMN (150 MHz, DMSO-cfe, 5): 169,5 (s, triazina), 164,1 (s, triazina), 161,2 (s, o-piridina), 152,6 (s, o-piridina), 136,5, 136,2, 136,0, 135,8 (c, p-piridina), 125,8, 124,0, 122,2, 120,4 (c, CF3), 118,7 (s, m-piridina), 104,8, 104,7, 104,7, 104,6 (c, m-piridina), 66,0 (s, morfolina), 43,2 (s, morfolina).
MS (ESI+) m/z: 412,2 [M+H]+. MS (ESI' ) m/z 410,4 [M-H]- y 456,4 [M+HCOO]-. Espectros de FT-Raman antes y despues de la adsorcion de vapor dinamica (DVS) de 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1 vease la Figura 1.
T l : R n imi n m r iv r i
Figure imgf000019_0003
Ejemplo 6: Preparacion de clorhidrato de 5-(4,6-dimorfolino-1.3.5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (ejemplo de referencia)
Figure imgf000019_0001
Se cargo 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1 (12 g, 29,2 mmol, 1 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 1 l y se disolvio en acetona (400 ml). Despues, se anadio una solucion 5 M de HCI en isopropanol (8,76 ml, 43,8 mmol, 1,5 equiv.) y se formo un precipitado de color blanco en pocos minutos. La mezcla de reaccion heterogenea se agito durante 1 h a temperatura ambiente. La suspension resultante se filtro para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (11,5 g, 88%).
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz, 5): 8,60 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,74-3,76 (m, 8H), 3,61-3,64 (m, 8H).
19F RMN (DMSO-cfe, 376 MHz, 5): -59,3 (s, 3F).
Anal. Calc. para C17H21CF3N7O2: C, 45,59; H, 4,73; N, 21,89. Encontrado: C, 45,49; H, 4,83; N, 21,55.
Ejemplo 7a: Preparacion de clorhidrato de 5-(4.6-dimorfolino-1.3.5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina monohidrato (ejemplo de referencia)
Figure imgf000019_0002
Se cargo 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1 (12 g, 29,2 mmol, 1 equiv.) en un matraz de fondo redondo de 1 l y se disolvio en acetona (400 ml). Despues, se anadio una solucion 12 M de HCI en agua (3,65 ml, 43,8 mmol, 1,5 equiv.) y se formo un precipitado de color blanco en pocos minutos. La mezcla de reaccion heterogenea se agito durante 15 h a temperatura ambiente. La suspension resultante se filtro para proporcionar el producto deseado en forma de un solido de color blanco (11,4 g, 88%).
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz, 6): 8,59 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,74-3,76 (m, 8H), 3,61-3,64 (m, 8H).
19F RMN (DMSO-cfe, 376 MHz, 6): -59,2 (s, 3F).
Anal. Calc. para C17H23CF3N7O3: C, 43,83; H, 4,98; N, 21,05. Encontrado: C, 43,89; H, 4,83; N, 21,24.
Ejemplo 7b: Preparacion de metanosulfonato de 5-(4,6-dimorfolino-1.3.5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina (ejemplo de referencia)
Figure imgf000020_0001
A una solucion de 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 1 (411 mg, 1 mmol, 1 equiv.) en acetona (13,7 ml) se le anadio una solucion de acido metanosulfonico (65 pl, 1 mmol, 1 equiv.) en acetona (0,65 ml). Se formo un precipitado de color blanco en pocos minutos. La mezcla de reaccion heterogenea se agito durante 16 h a temperatura ambiente. La suspension resultante se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco con fusion a 265°C (460 mg, 91% de rendimiento, pureza del 99,2% a/a).
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz, 6): 8,58 (s, 1H), 8,50-7,90 (s a, 3H), 7,18 (s, 1H), 3,78-3,73 (m, 8H), 3,65-3,60 (m, 8H), 2,40 (s, 3H).
19F RMN (DMSO-cfe, 376 MHz, 6): -59,3 (s, 3F).
Anal. Calc. para C18H24F3N7O5S: C, 42,51; H, 5,03; N, 20,01. Encontrado: C, 42,60; H, 4,77; N, 19,32.
Ejemplo 8: Preparacion de 4.4'-(6-cloropirimidina-2.4-diil)dimorfolina y 4.4'-(2-cloropirimidina-4.6-diil)dimorfolina (ejemplo de referencia)
Figure imgf000020_0002
Se cargaron 2,4,6-tricloropirimidina (11,2 g, 61 mmol, 1 equiv.), N,N-diisopropiletilamina (23,3 ml, 134,2 mmol, 2,2 equiv.) y morfolina (11,7 ml, 134,2 mmol, 2,2 equiv.) en un matraz y se disolvieron en etanol (120 ml). El matraz se equipo con un condensador de reflujo y se puso en un bano de aceite precalentado a 100°C. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 18 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio a t.a. y los volatiles se eliminaron a presion reducida usando un evaporador rotatorio. La mezcla resultante se disolvio en diclorometano (100 ml) y se lavo dos veces con una solucion acuosa de NaHSO4 (2 x 80 ml). La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro a presion reducida usando un evaporador rotatorio. Los productos A1 y A2 se aislaron por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando primero una mezcla 3:1 de diclohexano y acetato de etilo y despues una mezcla 1:1 de ciclohexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones de producto se agruparon y se evaporaron para producir A1 en forma de un polvo de color blanco (13,8 g, 80%) y A2 en forma de un polvo de color blanco (2,2 g, 13% de rendimiento).
4.4'-(6-cloropirimidina-2.4-diil)dimorfolina A1:
1H RMN (CDCl3, 400 MHz, 6): 5,85 (s, 1H), 3,71-3,75 (m, 12H), 3,52-3,55 (m, 4H).
MS m/z: 285,42 [M+H]+.
4.4'-(2-cloropirimidina-4.6-diil)dimorfolina A2:
1H RMN (CDCIa, 400 MHz, 5): 5,38 (s, 1H), 3,73-3,76 (m, 8H), 3,52-3,54 (m, 8H).
MS m/z: 285,24 [M+H]+.
EjempIo 9: Preparacion de 5-(2,6-dimorfoIinopirimidin-4-iI)-4-(trifIuorometiI)piridin-2-amina 2
Figure imgf000021_0001
Una mezcIa de acetato de paIadio (2,2 mg, 0,001 mmoI. 0,04 equiv.) y trifeniIfosfina (7,6 mg, 0,03 mmoI, 0,12 equiv.) en tetrahidrofurano (0,8 mI) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La soIucion resuItante se anadio en un matraz que contenfa una soIucion de 4,4'-(6-cIoropirimidina-2,4-diiI)dimorfoIina (EjempIo 8, 69 mg, 0,24 mmoI, 1 equiv.) y (E)-N,N-dimetiI-N'-(5-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIan-2-iI)-4-(trifIuorometiI)piridin-2-iI)-formamidina (EjempIo 3.100 mg, 0,29 mmoI, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (0,6 mI) y una soIucion de carbonato potasico (101 mg, 0,73 mmoI, 3 equiv.) en agua (0,3 mI) y Ia mezcIa resuItante se caIento a 55°C. La reaccion se controIo por TLC usando acetato de etiIo como eIuyente, y mostro una conversion compIeta despues de 2 h. La mezcIa se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio cuidadosamente una soIucion 5 M de HCI en dioxano (0,5 mI) (desprendimiento de CO2), y Ia mezcIa se agito a 55°C durante 18 h. La mezcIa se enfrio a temperatura ambiente y se diIuyo con una soIucion acuosa 5 M de HCI (2 mI) y acetato de etiIo (1 mI). Las fases se separaron. EI pH de Ia fase acuosa se ajusto a 7,0 mediante Ia adicion de una soIucion acuosa 2 M de hidroxido sodico y se extrajo con acetato de etiIo (2 x 10 mI). Los extractos organicos combinados se secaron sobre suIfato sodico anhidro, se fiItraron y se concentraron a presion reducida usando un evaporador rotatorio. EI residuo se purifico por cromatograffa uItrarrapida sobre geI de sfIice (5 g) usando en primer Iugar una mezcIa 1:2 de acetato de etiIo y cicIohexano, y despues acetato de etiIo puro como eIuyente. Las fracciones de producto se agruparon y se evaporaron para producir eI compuesto deI tftuIo en forma de un poIvo de coIor bIanquecino (82 mg, 0,2 mmoI, 82% de rendimiento).
1H RMN (CDCI3, 400 MHz, 5): 8,27 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,77 (m, 8H), 3,60 (m, 8H).
19F RMN (CDCI3, 376 MHz, 5): -59,7 (s, 3F).
MS m/z: 411,25 [M+H]+.
EjempIo 10: Preparacion de 5-(4,6-dimorfoIinopirimidin-2-iI)-4-(trifIuorometiI)piridin-2-amina 3
Figure imgf000021_0002
Una mezcIa de acetato de paIadio (9 mg, 0,04 mmoI. 0,04 equiv.) y trifeniIfosfina (31 mg, 0,12 mmoI, 0,12 equiv.) en tetrahidrofurano (3,1 mI) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La soIucion resuItante se anadio a una soIucion de 4,4'-(2-cIoropirimidina-4,6-diiI)dimorfoIina (EjempIo 8, 285 mg, 1 mmoI, 1 equiv.) y (E)-N,N-dimetiI-N'-(5-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIan-2-iI)-4-(trifIuorometiI)piridin-2-iI)formamidina (EjempIo 3, 411 mg, 1,2 mmoI, 1,2 equiv.) en tetrahidrofurano (2,5 mI) y una soIucion de carbonato potasico (414 mg, 3 mmoI, 3 equiv.) en agua (1,25 mI) y Ia mezcIa resuItante se caIento a 55°C. La reaccion se controIo por TLC usando acetato de etiIo como eIuyente, y mostro una conversion compIeta despues de 2 h. La mezcIa se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio cuidadosamente una soIucion 5 M de HCI en dioxano (2 mI) (desprendimiento de CO2), y Ia mezcIa se agito a 55°C durante 18 h. La mezcIa se enfrio a temperatura ambiente y se diIuyo con una soIucion acuosa 5 M de HCI (20 mI) y acetato de etiIo (5 mI). Las fases se separaron. EI pH de Ia fase acuosa se ajusto a 7,0 mediante Ia adicion de una soIucion acuosa 2 M de hidroxido sodico y se extrajo con acetato de etiIo (2 x 50 mI). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida usando un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (10 g) usando en primer lugar una mezcla 1:2 de acetato de etilo y ciclohexano, y despues acetato de etilo puro como eluyente. Las fracciones de producto se agruparon y se evaporaron para producir el compuesto del tftulo en forma de un polvo de color blanquecino (235 mg, 0,57 mmol, 57% de rendimiento).
1H RMN (CDCh, 400 MHz, 5): 8,86 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,78 (m, 8H), 3,59 (m, 8H).
19F RMN (CDCl3, 376 MHz, 5): -59,9 (s, 3F).
MS m/z: 411,25 [M+H]+.
Ejemplo 11: Preparation de 4,4'-(6-cloropiridin-2,4-diil)dimorfolina y 4,4'-(4-cloropiridin-2,6-diil)dimorfolina (ejemplo de referencia)
Figure imgf000022_0001
A una mezcla de 2,4,6-tricloropiridina (5 g, 27,5 mmol. 1 equiv.), morfolina (7,2 ml, 82,3 mmol, 3 equiv.), tercbutoxido sodico (7,9 g, 82,3 mmol, 3 equiv.), (2-bifenil)di-ferc-butilfosfina (408 mg, 2,7 mmol, 0,05 equiv.) en tetrahidrofurano (80 ml) se le anadio Pd(dppf)Cl2 (de Combi-blocks, producto numero: OT-0746), 1 g, 2,7 mmol, 0,05 equiv.). La mezcla se agito a 80°C durante 4 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio sobre una solution saturada de NH4Cl (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se evaporaron a presion reducida usando un evaporador rotatorio. Los productos B1 y B2 se aislaron por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando primero una mezcla 1:4,5 de acetato de etilo y ciclohexano y despues una mezcla 1:1 de acetato de etilo y ciclohexano como eluyente. Las fracciones de producto se agruparon y se evaporaron para producir B1 en forma de un polvo de color blanquecino (2,45 g, 8,6 mmol, 31%) y B2 en forma de un polvo de color blanquecino (2,2 g, 7,8 mmol, 28% de rendimiento).
4,4'-(6-cloropiridin-2,4-diil)dimorfolina) B1:
1H RMN (CDCls, 400 MHz, 5): 6,19 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,80 (m, 8H), 3,45 (m, 4H), 3,24 (m, 4H).
MS m / z: 283,67 [M+H]+.
4,4'-(4-cloropiridin-2,6-diil)dimorfolina B2:
1H RMN (CDCls , 400 MHz, 5): 6,00 (s, 1H), 3,78 (m, 8H), 3,45 (m, 8H).
MS m / z: 283,56 [M+H]+.
Ejemplo 12: Preparacion de 5-(4,6-dimorfolino-2-piridil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 4
Figure imgf000022_0002
Se cargaron 4,4'-(6-cloropiridin-2,4-diil)dimorfolina (Ejemplo 11, 281 mg, 1 mmol, 1 equiv.), (E)-N,N-dimetil-N'-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)formamidina (Ejemplo 3, 412 mg, 1,2 mmol, 1,2 equiv.), fosfato potasico tribasico (424 mg, 2 mmol, 2 equiv.) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]-paladio (II) (Sigma-Aldrich (producto numero: 741825), 39,4 mg, 0,05 mmol, 0,05 equiv.) en un matraz. El recipiente se puso al vacfo y despues se volvio a cargar con nitrogeno. La operation se repitio tres veces, y se anadio dioxano (10 ml) seguido de agua desionizada (5 ml). Despues, el matraz se puso en un bano de aceite precalentado a 100°C y se agito durante 24 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Los extractos organicos se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presion reducida usando un evaporador rotatorio. La mezcla en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (acetato de etilo, Fr = 0,2) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una espuma de color blanco a amarillo palido (360 mg, 88% de rendimiento).
1H RMN (CDCls , 400 MHz, 5): 8,26 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,31-6,31 (d, Jhh = 1,9 Hz, 1H), 5,93-5,93 (d, Jhh = 1,9 Hz, 1H), 4,73 (s a, 2H), 3,79-3,85 (m, 8H), 3,48-3,51 (m, 4H), 3,26-3,29 (m, 4H).
19F RMN (CDCls , 376 MHz, 5): - 59,8 (s, 3F).
MS m/z: 410 [M+H]+.
Ejemplo 13: Preparation de 5-(2,6-dimorfolino-4-piridil)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina 5
Figure imgf000023_0001
Se cargaron 4,4'-(4-cloropiridin-2,6-diil)dimorfolina (Ejemplo 11, 140,5 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.), (£)-N,N-dimetil-N'-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)formamidina (Ejemplo 3, 206 mg, 0,6 mmol, 1,2 equiv.), fosfato potasico tribasico (212 mg, 1 mmol, 2 equiv.) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]-paladio (II) (Sigma-Aldrich (producto numero: 741825), 19,7 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv.) en un matraz. El recipiente se puso al vacfo y despues se volvio a cargar con nitrogeno. La operation se repitio tres veces, y se anadio dioxano (5 ml) seguido de agua desionizada (2,5 ml). Despues, el matraz se puso en un bano de aceite precalentado a 100°C y se agito durante 24 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con salmuera (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos organicos se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presion reducida usando un evaporador rotatorio. La mezcla en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (ciclohexano/acetato de etilo : 1/1, Fr = 0,2) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una espuma de color blanco a amarillo palido (166 mg, 81% de rendimiento).
1H RMN (CDCb, 400 MHz, 5): 8,06 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,73 (s a, 2H), 3,80-3,82 (m, 8H), 3,47-3,49 (m, 8H).
19F RMN (CDCb, 376 MHz, 5): - 59,9 (s, 3F).
MS m/z: 410 [M+H]+.
Ejemplo 14: Preparacion de 4-(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (ejemplo de referencia)
Figure imgf000023_0002
A una solution de cloruro cianurico (10,0 g, 54,2 mmol, 1,0 equiv.) en diclorometano (200 ml) se le anadio gota a gota morfolina (9,49 ml, 108,4 mmol, 2,0 equiv.) a -10°C. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 6 h, se diluyo con diclorometano (200 ml) y se mezclo con una solucion acuosa saturada de NaHSO4 (50 ml). Las fases se separaron. La fase organica se lavo sucesivamente con una solucion acuosa saturada de NaHSO4 (2 x 50 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida para producir el compuesto del tftulo puro en forma de un solido de color blanco (11,7 g, 92% de rendimiento).
1H RMN (CDCb, 400 MHz, 5): 3,88 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 4,8 Hz, 4H).
MS m/z: 258,6 [M+Na]+.
Ejemplo 15: Preparacion de (E)-N'-(5-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N,N-dimetilformamidina
Figure imgf000024_0001
Una mezcla de acetato de paladio (4,5 mg, 0,02 mmol, 0,04 equiv.) y trifenilfosfina (15,5 mg, 0,06 mmol, 0,12 equiv.) en tetrahidrofurano (1,2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La solution resultante se anadio a un matraz que contenfa una solucion de 4-piridin-2-il)formamidina (Ejemplo 3, 171 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.) en tetrahidrofurano (1 ml) y una solucion de carbonato potasico (138 mg, 1 mmol, 2 equiv.) en agua (1 ml), y la mezcla resultante se calento a 75°C. La reaction se controlo por TLC usando acetato de etilo como eluyente, y mostro una conversion completa despues de 2 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con salmuera (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos organicos se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presion reducida usando un evaporador rotatorio. La mezcla en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice (ciclohexano/acetato de etilo 1:3, Fr = 0,5) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una espuma de color blanco a amarillo palido (104 mg, 50% de rendimiento).
1H RMN (CDCh , 400 MHz, 5): 8,90 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,88 (m, 8H), 3,77 (m, 8H), 3,24 (s, 3H), 3,22 (s, 3H).
19F RMN (CDCls , 376 MHz, 5): -59,8 (s, 3F).
MS m/z: 415,84 [M+H]+.
Ejemplo 16: Preparation de (£)-N'-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N.N-dimetilformimidamida
Figure imgf000024_0002
A una solucion de (E)-N'-(5-(4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-N,N-dimetilformamidina (Ejemplo 15, 207 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) in dimetilformamida (2 ml) se le anadieron morfolina (44 pl, 0,5 mmol, 1 equiv.) y carbonato potasico (69 mg, 0,5 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reaccion se puso en un bano de aceite precalentado a 70°C y se agito a esta temperatura durante 15 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio sobre una solucion saturada acuosa de NH4Cl (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida usando un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando primero una mezcla 1:2 de ciclohexano y acetato de etilo y despues una mezcla 1:10 de ciclohexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones de producto se agruparon y se evaporaron para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (184 mg, 79% de rendimiento).
1H RMN (CDCls , 400 MHz, 5): 8,81 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,84 (s a, 8H), 3,71-3,74 (m, 8H), 3,13 (s, 3H), 3,12 (s, 3H).
19F RMN (CDCh, 376 MHz, 5): -59,7 (s, 3F).
MS m/z: 467,09 [M+H]+.
Ejemplo 17: Preparacion de 5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)-piridin-2-amina 1
Figure imgf000025_0001
A una solucion de (E)-W-(5-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-il)-W,W-dimetilformimidamida (Ejemplo 16, 121 mg, 0,26 mmol, 1,0 equiv.) en metanol (2 ml) se le anadio una solucion 4 M de HCI en dioxano (4 ml, 16 mmol, 62 equiv.). La mezcla de reaccion se puso en un bano de aceite precalentado a 90°C y se agito a esta temperatura durante 4 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio sobre una solucion acuosa 2 M de NaOH (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se evaporo a presion reducida usando un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de sflice usando una mezcla 1:3 de ciclohexano y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones de producto se agruparon y se evaporaron para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (77 mg, 72% de rendimiento).

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un metodo para fabricar un compuesto de formula (I)
Figure imgf000026_0001
o un estereomero, tautomero o una sal del mismo, en la que,
U es CRU o N, en la que RU se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
V es CRV o N, en la que RV se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
W es CRW o N, en la que RW se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
con la condition de que al menos uno de U, V y W sea N;
Z es CRZ o N, en la que RZ se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y -N(RT)RS , en la que RT y RS son hidrogeno o alquilo C1-C7, o en la que RT y RS junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocfclico mono- o bicfclico C3-C8 que contiene opcionalmente uno o mas atomos anulares adicionales seleccionados de N, O o S, en la que dicho anillo heterocfclico esta sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C7;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo; y
R3 es hidrogeno o halogeno,
caracterizado por que un compuesto de formula II
Figure imgf000026_0002
en la que
Y2B representa un residuo de un acido boronico acfclico, un ester boronico acfclico, o un ester boronico cfclico, y R2 y R3 se definen como para el compuesto de formula (I);
R4 es hidrogeno, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C5-C7 ;
R5 y R6 son alquilo C1-C7, o R5 y R6 juntos representan cicloalquilo C4-C6 ;
y el doble enlace cruzado entre N y C(R4)N indica un doble enlace cis y/o trans;
se hace reaccionar con un compuesto de formula III
Figure imgf000026_0003
en la que los grupos U, V, W y R1 se definen como anteriormente; y
R7 es halogeno;
en un disolvente organico acuoso o una mezcla de disolvente organico inmiscible - agua a temperaturas de 0°C al punto de ebullition del disolvente o mezcla de disolventes en presencia de un catalizador de Pd(0) o Pd(II) fosfina y una base;
y la formamidina resultante de formula
Figure imgf000027_0001
en la que los sustituyentes tienen los significados que se definen anteriormente,
se hidroliza, in situ o despues del aislamiento, en una solution acuosa acida o basica.
2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que en el compuesto de formula (I) U es CRU o N, en la que RU es hidrogeno;
V es CRV o N, en la que RV es hidrogeno;
W es CRW o N, en la que RW es hidrogeno;
Z es CRZ o N, en la que RZ es hidrogeno;
R1 es morfolino;
R2 es trifluorometilo;
y R3 es hidrogeno.
3. El metodo de la reivindicacion 1 o 2, en el que en el compuesto de formula (I), en la que U es N; V es N; W es N; Z es CRZ, en la que RZ es hidrogeno; R1 es morfolino; R2 es trifluorometilo; y R3 es hidrogeno.
4. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en el compuesto de formula (II), Y2B representa un ester boronico cfclico;
R4 es hidrogeno; y
R5 y R6 son metilo.
5. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano y tolueno.
6. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el catalizador de Pd fosfina es una mezcla de trifenilfosfina y acetato de paladio (II) o dicloruro de paladio.
7. Un compuesto de formula (II)
Figure imgf000027_0002
en la que
Y2B representa un residuo de un acido boronico, un ester boronico acfclico, o un ester boronico cfclico; Z es CRZ o N, en la que RZ se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, ciano, halogeno, metilo y trifluorometilo;
R3 es hidrogeno o halogeno;
R4 es hidrogeno, alquilo C1-C7 o cicloalquilo C5-C7 ;
R5 y R6 son alquilo C1-C7, o R5 y R6 juntos representan cicloalquilo C4-C6 ;
y el doble enlace cruzado entre N y C(R4)N indica un doble enlace cis y/o trans.
8. Un metodo para fabricar un compuesto de formula (II) de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado por que un compuesto de formula (V)
Figure imgf000028_0001
en la que los grupos R2 a R6 y el grupo Z se definen como para el compuesto (II) de acuerdo con la reivindicacion 76, se trata con un compuesto organometalico en un disolvente organico a temperaturas entre -80°C al punto de ebullition del disolvente y, despues de la finalization de la reaction de intercambio bromo-metal, se hace reaccionar ademas con un reactivo de organoboro de formula (VI)
R8-BY2 (VI)
en la que R8 es un grupo saliente e Y es como se define para el compuesto (II) de acuerdo con la reivindicacion 7.
9. Un compuesto de formula (V)
Figure imgf000028_0002
en la que
Z es CRZ, en la que RZ es hidrogeno;
R2 es trifluorometilo;
R3 es hidrogeno;
R4 es hidrogeno;
R5 y R6 son metilo;
y el doble enlace cruzado entre N y C(R4)N indica un doble enlace cis y/o trans.
10. Un metodo para fabricar un compuesto de formula (V) de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado por que un compuesto de formula VII
Figure imgf000028_0003
en la que los grupos R2, R3 y Z se definen como para el compuesto (V) de acuerdo con la reivindicacion 9, se halogena por bromo, bromuro de cobre (II), bromoxona o una N-haloimida, en un disolvente organico inerte, se extrae con una base acuosa, y se hace reaccionar con un compuesto de formula (VIII)
Figure imgf000028_0004
9
en la que R4, R5 y R6 en la formula (VIII) se definen como para el compuesto (V) de acuerdo con la reivindicacion 9, y R9 es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C5-C7.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10993947B2 (en) * 2016-05-18 2021-05-04 Torqur Treatment of skin lesions
CN107793394A (zh) * 2017-08-03 2018-03-13 上海厚璞生物科技有限公司 一种生产选择性pi3k抑制剂的系列关键中间体
CA3080625A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Piqur Therapeutics Ag Treatment of skin disorders
CN110204529A (zh) * 2018-02-28 2019-09-06 朱允涛 一种氘代的三嗪类化合物的制备方法和用途
CN112189012B (zh) 2018-04-10 2024-02-13 神经孔疗法股份有限公司 作为pi3激酶和自噬途径的调节剂的三取代芳基和杂芳基衍生物
BR112022019387A2 (pt) * 2020-03-27 2022-11-16 Dong A St Co Ltd Derivados de aminopirimidina e seu uso como moduladores de receptores de aril hidrocarbonetos

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707725A (en) 1970-06-19 1972-12-26 Ibm Program execution tracing system improvements
US4727145A (en) 1986-09-22 1988-02-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
AR029803A1 (es) 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
GB0027987D0 (en) 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0127433D0 (en) 2001-11-15 2002-01-09 Smithkline Beecham Corp Compounds
DE602006013493D1 (de) 2005-09-27 2010-05-20 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2-antagonisten
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AU2008291075A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Merck Serono S.A. Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
EP2393813B1 (en) 2009-02-04 2013-07-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase 1 useful for the treatment of diseases related to elevated level of cortisol
WO2011109932A1 (en) * 2010-03-09 2011-09-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
WO2012044727A2 (en) * 2010-10-01 2012-04-05 Novartis Ag Manufacturing process for pyrimidine derivatives
JP2014505107A (ja) * 2011-02-11 2014-02-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 過誤腫性腫瘍細胞を阻害する方法
WO2013101974A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
CN103214481B (zh) 2012-01-21 2016-08-03 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN104619709B (zh) 2012-07-13 2016-11-09 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
WO2014055955A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Gdf-8 inhibitors
WO2014064058A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Novartis Ag Improved process for manufacturing 5-(2,6-di-4-morpholinyl-4-pyrimidinyl)-4-trifluoromethylpyridin-2-amine
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents

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