ES2708087T3 - Procedimientos y composiciones para tratar enfermedad inflamatoria intestinal - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende rifabutina; claritromicina; clofazimina; polietilenglicol; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral sólida, en la que el polietilenglicol, (i) tiene un peso molecular promedio de entre 5000-12.000 Daltons, y (ii) es de entre 300 % y 700 % p/p con respecto a la cantidad de clofazimina en la que la cantidad de clofazimina es del 10-15 % p/p con respecto a la cantidad de claritromicina y del 20-25 % p/p con respecto a la cantidad de rifabutina.

Description

DESCRIPCION
Procedimientos y composiciones para tratar enfermedad inflamatoria intestinal
Antecedentes
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un trastorno de etiolog^a desconocida caracterizado de forma tfpica por diarrea, calambres, dolores abdominales, perdida de peso y sangrado rectal, cansancio, anemia, fistulas, perforaciones, obstruccion del intestino y necesidad frecuente de intervencion quirurgica. Abarca varios trastornos que incluyen la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, colitis microscopica y colitis colagenosa. Dichos trastornos pueden comenzar a veces clmicamente con una presentacion mas benigna o suave, similar al smdrome del intestino irritable (SII) que puede progresar posteriormente a mayor inflamacion que acompana al SII y, en ultima instancia, desarrollar EII en toda regla. Las causas exactas de la EII y el SII siguen siendo desconocidas. Sin embargo, ha habido una evidencia rapidamente creciente de que la Mycobacterium avium subespecie paratuberculosis (MAP), y tal vez sus diversas cepas y subcepas, esta implicada en una diversidad de enfermedades diferentes y puede jugar un papel infeccioso en una proporcion significativa de pacientes con enfermedad de Crohn y puede coexistir con otros trastornos intestinales inflamatorios enumerados anteriormente.
En consecuencia, habfa una necesidad de un tratamiento eficaz para pacientes con EII infectados por MAP, y en particular con enfermedad de Crohn. La patente de EE.UU. 6.277.836 de Borody (“Borody”) describe el tratamiento de la EII utilizando rifabutina en combinacion con los macrolidos claritromicina y clofazimina. Estas se prescribieron para ingerirse simultaneamente, pero en forma de comprimidos y capsulas independientes. Se encontro que la toma de capsulas y comprimidos simultanea provocaba interacciones no deseadas de las medicaciones que inclrnan un marcado aumento en el suero de la rifabutina a expensas de la supresion de la claritromicina, cuyas concentraciones sericas encontradas mas tarde en estudios farmacocineticos, eran practicamente suboptimas incluso a las dosificaciones orales de medicamento recomendadas, lo que amenazaba con desarrollo de resistencia (Hafrier, R. y col., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42, 631-639). Por el contrario, esto produda una situacion en la que algunos pacientes teman niveles de medicamento en sangre que se acercaban al lfmite de los intervalos de efectos adversos, por ejemplo, posiblemente proximos a provocar leucopenia o uveftis. Ademas, los niveles de clofazimina con medicamentos independientes tardaban en alcanzar el equilibrio.
Borody y col. Digestive and Liver Disease, Abril 2007, 39, 438-444, y Borody y col. Digest. Liver dis. 2002; 34:29-38 describen una terapia antimicobacteriana en la enfermedad de Crohn.
Considerando las interacciones no deseadas descritas anteriormente y los resultados no deseados de Borody, se deseaba una formulacion mejorada para satisfacer estas deficiencias.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende rifabutina, claritromicina, clofazimina y un veldculo farmaceuticamente aceptable, en el que la cantidad de clofazimina es del 10­ 15 % p/p con respecto a la cantidad de claritromicina y del 20-25 % p/p con respecto a la cantidad de rifabutina. La presente divulgacion proporciona un procedimiento de aumentar el metabolismo reducido de rifabutina provocado por la claritromicina en un paciente, que comprende coadministrar clofazimina con rifabutina y claritromicina al paciente, en el que la cantidad de clofazimina es del 6-18 % p/p con respecto a la cantidad de claritromicina.
Tambien se proporciona un procedimiento para reducir el metabolismo aumentado de claritromicina provocado por la rifabutina en un paciente, que comprende coadministrar clofazimina con rifabutina y claritromicina al paciente, en el que la cantidad de clofazimina es del 6-18 % p/p con respecto a la cantidad de claritromicina.
La presente descripcion proporciona un procedimiento para tratar a un paciente que padece, o es susceptible de, infeccion por Mycobacterium paratuberculosis, que comprende coadministrar al paciente en una forma de dosificacion unica rifabutina, claritromicina y clofazimina en una relacion 9 ± 0,5:19 ± 0,5:2 ± 0,5 p/p/p.
Tambien se contempla un procedimiento para inhibir la incidencia de una infeccion por Mycobacterium paratuberculosis en un paciente, que comprende coadministrar simultaneamente al paciente con necesidad de las mismas (i) 225 mg ± 2 mg de rifabutina, (ii) 475 mg ± 2 mg de claritromicina y (iii) 50 mg ± 1 mg de clofazimina una vez al dfa.
Breve descripcion de los dibujos
Las siguientes figuras representan aspectos ilustrativos de las presentes composiciones y procedimientos y no pretenden ser limitantes en modo alguno.
Las Figuras 1a-b representan los perfiles de concentracion plasmatica de claritromicina media-tiempo en representaciones lineales y semilogantmicas, respectivamente.
Las Figuras 2a-b representan los perfiles de concentracion plasmatica de 14-hidroxiclaritromicina media-tiempo en representaciones lineales y semilogantmicas, respectivamente.
Las Figuras 3a-b representan los perfiles de concentracion plasmatica de rifabutina media-tiempo en representaciones lineales y semilogantmicas, respectivamente.
Las Figuras 4a-b representan los perfiles de concentracion plasmatica de 25-0-desacetilrifabutina media-tiempo en representaciones lineales y semilogantmicas, respectivamente.
Las Figuras 5a-b representan los perfiles de concentracion plasmatica de clofazimina media-tiempo en representaciones lineales y semilogantmicas, respectivamente.
Descripcion detallada
1. Composiciones
La presente descripcion proporciona composiciones que comprenden rifabutina, claritromicina y clofazimina y procedimientos de uso de las mismas. La rifabutina, claritromicina y clofazimina de las composiciones se proporcionan en relaciones que producen propiedades farmacocineticas mejoradas. Las presentes composiciones reducen las elevaciones potencialmente negativas de la concentracion serica de rifabutina derivados de la administracion de formulaciones conocidas anteriormente. Al contrario que las formulaciones conocidas anteriormente, las presentes composiciones ademas proporcionan la ventaja de mantener niveles de medicamento en la sangre del paciente muy inferiores a los intervalos de efectos adversos, por ejemplo, inferiores a los intervalos que implican leucopenia o uveitis. Por otra parte, las composiciones que nos ocupan tambien mantienen niveles superiores de las concentraciones sericas de claritromicina en comparacion con las formulaciones anteriores, inhibiendo de este modo el desarrollo de resistencia. Asimismo, las presentes composiciones permiten alcanzar niveles sericos mmimos efectivos de clofazimina mas rapidamente que con las formulaciones anteriores.
Las composiciones presentes segun la invencion comprenden rifabutina, claritromicina, clofazimina y un vehfculo farmaceuticamente aceptable, en las que la cantidad de clofazimina es del 10-15 % con respecto a la cantidad de claritromicina (tal como, 9-12 % o 0-1 1 % p/p) y del 20-25 % p/p con respecto a la cantidad de rifabutina (tales como, 20-23 % o 21-23 %).
Las presentes composiciones pueden comprender rifabutina, claritromicina y clofazimina en una relacion de aproximadamente 9:19:2 p/p/p, en las que cada una de las variables son libres de variar ± 2, 1, 0,5 o 0,25 (por ejemplo, 9 ± 0,5:19 ± 5:2 ± 0,5). Por ejemplo, en algunos casos, las presentes composiciones comprenden 90 mg de rifabutina (± 30, 20, 10, 5, 2 o 1 mg), 190 mg de claritromicina (± 60, 40, 20, 10, 5, 2 o 1 mg) y 20 mg de clofazimina (± 10, 7, 5, 2 o 1 mg). Las presentes composiciones comprenden 45 mg de rifabutina (± 15, 10, 7, 5, 2 o 1 mg), 95 mg de claritromicina (± 30, 20, 10, 5, 2 o 1 mg) y 10 mg clofazimina (± 6, 5, 2, o 1 mg). Las composiciones farmaceuticas segun la invencion son formas de dosificacion oral solidas.
Las presentes composiciones ademas comprenden un potenciador de la absorcion que puede mejorar la biodisponibilidad de uno o mas de los ingredientes activos. La cantidad de potenciador de la absorcion esta entre 300­ 700 % p/p con respecto a la cantidad de clofazimina, lo que incluye 400-600 % o 450-550 % o 475-525 %. El potenciador de la absorcion es polietilenglicol (PEG), que tiene un peso molecular promedio de entre 5000-12 000 o 7000-9000 o 7500-8500, por ejemplo, PEG 8000.
Las presentes composiciones pueden incluir ademas uno o mas excipientes adicionales, tales como MCC-Tabulose tipo 200, estearato de Mg, SLS-Emal 10Pwd HD, un polisorbato (tal como polisorbato 80) o una combinacion de los mismos, que incluye todos estos. En algunos casos, las presentes composiciones incluyen tanto polietilenglicol como un polisorbato, tal como polisorbato 80, en las que la cantidad de polisorbato es del 30-120 % p/p con respecto a la cantidad de clofazimina (tal como de 50-100 %, 50-85 % o 60-75 %). Los excipientes adicionales contemplados para su uso con las presentes composiciones se describen ademas a continuacion.
Las presentes composiciones pueden incluir ademas uno o mas tensioactivos ionicos o no ionicos. En particular, las presentes composiciones pueden comprender laurilsulfato de sodio. Las presentes composiciones se proporcionan en una forma de dosificacion unica, por ejemplo, un comprimido, capsula, comprimido encapsulado o pastilla, etc. Las formas de dosificacion adicionales contempladas se describen ademas a continuacion.
2 Procedimientos de tratamiento
Las presentes composiciones son utiles para tratar a un paciente que padece, o es susceptible de, infeccion por Mycobacterium paratuberculosis (MAP). En algunos casos, dichos tratamientos incluyen el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, colitis microscopica y colitis colagenosa, ademas de la sarcoidosis. En las realizaciones preferidas, los presentes procedimientos son utiles para el tratamiento de la enfermedad de Crohn o la colitis.
Por tanto, los presentes procedimientos incluyen un procedimiento para tratar a un paciente que padece, o es susceptible de, infeccion por Mycobacterium paratuberculosis, que comprende co-administrar al paciente en una forma de dosificacion unica rifabutina, claritromicina y clofazimina de acuerdo con la reivindicacion 1.
En algunos casos, la rifabutina, claritromicina y clofazimina se co-administran una vez al dfa durante un primer penodo de tratamiento (por ejemplo, 1-3 semanas, lo que incluye 1 semana, 2 semanas o tres semanas).
Para las composiciones empleadas en los presentes procedimientos, la rifabutina, la claritromicina y la clofazimina se co-formulan en una forma de dosificacion unica.
Cualquiera de las composiciones mencionadas anteriormente se contempla para su uso con los presentes procedimientos. Por ejemplo, en algunos casos, los presentes procedimientos contemplan el uso de composiciones que comprenden un potenciador de la absorcion que puede mejorar la biodisponibilidad de uno o mas de los principios activos. La cantidad de potenciador de la absorcion es de entre 300-700 % p/p con respecto a la cantidad de clofazimina (tal como, 400-600 %, 450-550 % o 475-525 %). El potenciador de la absorcion es polietilenglicol, que tiene un peso molecular promedio de entre 5000-12000, 7000-9000 o 7500-8500, por ejemplo, PEG 8000.
5. Formas de dosificacion
Las presentes composiciones pueden estar disponibles en forma de un comprimido que contiene al menos una de rifabutina, claritromicina y clofazimina en polvo. En algunos casos, dos o todas de rifabutina, claritromicina y clofazimina estan en polvo. De forma alternativa, las presentes composiciones pueden estar en forma de una capsula de comprimido que contiene al menos una de rifabutina, claritromicina y clofazimina en forma microencapsulada. En algunos casos, dos o todas de rifabutina, claritromicina y clofazimina estan en forma microencapsulada. Como otra posibilidad, las presentes composiciones pueden estar en forma de una capsula de comprimido que contiene al menos una de rifabutina, claritromicina y clofazimina en polvo, y los agentes restantes presentes en forma microencapsulada. Como otra posibilidad, las presentes composiciones pueden estar en forma de una capsula de comprimido que contiene una o mas de rifabutina, claritromicina, y clofazimina presentes en forma microgranulada. En otras posibilidades, las presentes composiciones pueden estar en forma de un comprimido que contiene una o mas rifabutina, claritromicina y clofazimina dentro de una capsula, una capsula que contiene una o mas de rifabutina, claritromicina y clofazimina dentro de un comprimido, una capsula que contiene una o mas de rifabutina, claritromicina y clofazimina dentro de una capsula exterior que contiene los otros agentes, o cualquier combinacion de las anteriores.
En una realizacion adicional, las presentes composiciones comprenden una capsula interior que contiene rifabutina, dentro de una capsula exterior que contiene claritromicina y clofazimina, en las que la claritromicina y clofazimina pueden estar presentes en polvo, microencapsuladas o microgranuladas.
Los presentes procedimientos pueden llevarse a cabo mediante la administracion de uno o mas comprimidos/capsulas que contienen rifabutina, claritromicina y clofazimina como se ha descrito anteriormente. La rifabutina, claritromicina y clofazimina se administran simultaneamente en una sola dosis.
Las presentes composiciones se pueden preparar mediante medios conocidos en la tecnica para la preparacion de composiciones farmaceuticas que incluyen mezclado, trituracion, homogeneizacion, suspension, disolucion, emulsion, dispersion y, cuando se apropiado, mezclado de rifabutina, claritromicina y clofazimina junto con excipientes, diluyentes, vehfculos y adyuvantes seleccionados.
Para administracion oral, las presentes composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pastillas para chupar, pfldoras, pastillas, capsulas, elixires, polvos, incluyendo polvos liofilizados, y granulos. Tambien se pueden preparar formas de liberacion controlada o liberacion retardada, por ejemplo, en forma de partfculas recubiertas, comprimidos multicapa o microgranulos.
Las formas solidas para administracion oral pueden contener aglutinantes, edulcorantes, agentes desintegrantes, diluyentes, saborizantes, agentes de recubrimiento, conservantes, lubricantes y/o agentes retardantes farmaceuticamente aceptables. Los aglutinantes adecuados incluyen goma de acacia, gelatina, almidon de mafz, goma tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa o polietilenglicol (PEG). Los edulcorantes adecuados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartamo o sacarina. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen almidon de mafz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma de xantano, bentonita, acido algmico o agar. Los diluyentes adecuados incluyen lactosa, sorbitol, manitol, dextrosa, caolm, celulosa, carbonato de calcio, silicato de calcio o fosfato de dicalcio. Los agentes saborizantes adecuados incluyen aceite de menta, aceite de gaulteria, saborizante de cereza, naranja o frambuesa. Los agentes de recubrimiento adecuados incluyen polfmeros o copolfmeros del acido acnlico y/o acido metacnlico y/o sus esteres, ceras, alcoholes grasos, cema, goma laca o gluten. Los conservantes adecuados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa-tocoferol, acido ascorbico, metilparabeno, propilparabeno o bisulfito de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, acido estearico, oleato sodico, cloruro sodico o talco. Los agentes retardantes adecuados incluyen monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las variaciones, modificaciones y otras implementaciones de lo que se describira en el presente documento seran evidentes para los expertos en la materia.
Eiemplificacion
Habiendo ya descrito de forma general los aspectos de las presentes composiciones y procedimientos, estos seran mas facilmente comprensibles por referencia a los ejemplos siguientes.
1. Estudio de biodisponibilidad
Los objetos de este estudio eran 1) determinar y comparar la velocidad y magnitud de absorcion y 2) evaluar la seguridad y tolerabilidad de 2 formulaciones de ensayo de un producto combinado de claritromicina, rifabutina y clofazimina (en lo sucesivo en el presente documento “combinacion triple”).
Este estudio siguio un diseno aleatorizado, abierto, de dosis unica, 1 v^a y 2 brazos paralelo en 24 sujetos varones y hembras sanos y no fumadores. Todos los sujetos completaron el ensayo y sus datos se utilizaron para analisis farmacocineticos y estadfsticos.
Los sujetos fueron admitidos en la clmica el dfa antes de la dosificacion, y permanecieron hasta la extraccion de sangre a las 24.00 horas post-dosis, en cuyo momento se les permitio abandonar la clmica y despues de ello se les pidio que regresaran para posteriores extracciones de sangre. Tras una comida con alto contenido en grasa, los sujetos recibieron 2 capsulas de combinacion triple (formulacion seca) o 2 capsulas de combinacion triple (formulacion con PEG) en el Dfa 1 del penodo de estudio.
Durante el estudio, se recogieron 19 muestras de sangre de cada sujeto para analisis farmacocineticos y estadfsticos. A lo largo de todo el curso del estudio, se recogieron aproximadamente 236,5 ml de sangre de sujetos varones y se recogieron aproximadamente 241,5 ml de sangre de sujetos hembras. Estos volumenes incluyen todas las muestras necesarias, como se describe en mas detalle mas adelante.
El esquema de aleatorizacion fue generado por ordenador y los sujetos se asignaron a 15 secuencias de tratamiento antes de la dosificacion del Periodo 1.
Este fue un estudio abierto; sin embargo, el grupo bioanalftico permanecio ciego al esquema de aleatorizacion. Este esquema se puso a disposicion con fines estadfsticos e informativos solo despues de la finalizacion de la parte bioanalttica del estudio.
Se suministro agua a voluntad hasta 1,0 horas predosis y tras 1,0 horas post-dosis. A excepcion de la leche entera proporcionada a todos los sujetos durante la comida con alto contenido en grasa, la unica ingesta de fluidos permitida durante este tiempo fue de 240 ml de agua de dosificacion a temperatura ambiente.
Tras un ayuno durante la noche de al menos 10 horas, los sujetos comenzaron una comida con alto contenido en grasa 30 minutos antes de la administracion del medicamento. Los sujetos consumieron esta comida en 30 minutos o menos; sin embargo, el medicamento en estudio se administro 30 minutos despues del comienzo de la comida. El desayuno de alto contenido en grasa convencional de la FDA consistio en lo siguiente: 2 huevos fritos en mantequilla, 2 tiras de beicon, 2 rebanadas de tostada con mantequilla, 120 ml (4 onzas) de patatas “hash brown” y ~240 ml (8 onzas fluidas) de leche entera.
No se permitio ningun alimento durante al menos 4 horas post-dosis. A las 4,5, 9,5 y 13,5 horas post-dosis, se proporcionaron comidas y bebidas convencionales a los sujetos. Todas las comidas y bebidas estuvieron exentas de alcohol, productos de pomelo, xantinas y cafema, y fueron identicas para ambos tratamientos del estudio.
Tratamientos administrados
Tras un ayuno durante la noche de al menos 10 horas, y 30 minutos despues del comienzo de una comida con alto contenido en grasa, los sujetos recibieron uno de los tratamientos siguientes a las 0,00 horas en el Dfa 1 del periodo de estudio segun un esquema de aleatorizacion:
Tratamiento A: 2 capsulas de combinacion triple (formulacion seca) con 240 ml de agua a temperatura ambiente (Dosis de tratamiento = 190 mg de claritromicina, 90 mg de rifabutina y 20 mg de clofazimina).
Tratamiento B: 2 capsulas de combinacion triple (formulacion con PEG) con 240 ml de agua a temperatura ambiente (Dosis de tratamiento = 190 mg de claritromicina, 90 mg de rifabutina y 20 mg de clofazimina).
Las medicaciones se administraron por via oral. Los farmacos se administraron en 1 o mas capsulas a la vez. Todas las capsulas fueron ingeridas en un plazo maximo de 1 minuto.
Procesamiento de la sangre
Se recogieron aproximadamente 236,5 ml de sangre de sujetos varones y se recogieron 241,5 ml de sangre de sujetos hembras a lo largo del periodo del estudio, como se detalla en:
Tabla 1:
Figure imgf000005_0001
(continuacion)
Figure imgf000006_0001
Durante el penodo de estudio, se recogieron 19 muestras de sangre (1 x 4 ml y 1 x 6 ml tubos para cada momento de muestreo) de cada sujeto mediante venopuncion directa o mediante cateter intravenoso Vasofix® usando tubos de recogida de sangre etiquetados y preenfriados que conteman sal potasica del acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) como anticoagulante. Se recogieron muestras de sangre a las 0,00 (predosis); 0,25; 0,50; 0,75; 1,00; 1,50; 2,00; 2,50; 3,00; 4,00; 6,00; 8,00; 10,00; 12,00; 16,00; 24,00; 48,00; 60,00 y 96,00 horas post-dosis. Se registraron los tiempos exactos de todas las extracciones de sangre para analisis de la concentracion plasmatica.
Los tubos de 6 ml se utilizaron para medir la claritromicina y 14-hidroxiclaritromicina. Los tubos de 4 ml se utilizaron para medir la rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina y clofazimina.
Las muestras de sangre se almacenaron en un bano de hielo antes de su centrifugacion y se centrifugaron tan pronto como fue posible en condiciones refrigeradas (a 4 °C) a 3500 rpm durante 7 minutos. El plasma recogido de cada tubo de recogida de sangre se repartio en almuotas en tubos de polipropileno etiquetados preenfriados. Se transfirio un mmimo de 1,5 ml de plasma de los tubos de 6 ml al primer tubo de polipropileno, y todo el plasma restante, si lo habfa, se transfirio a un segundo tubo de polipropileno. Las muestras se mantuvieron en un bano de hielo, y se sometieron a congelacion rapida en posicion vertical y, a continuacion, se almacenaron a -70 ± 10 °C hasta su ensayo.
En otro procedimiento, las muestras de sangre se almacenaron en un bano de hielo antes de su centrifugacion y se centrifugaron tan pronto como fue posible en condiciones refrigeradas (a 4 °C) a 3500 rpm durante 7 minutos. El plasma recogido de cada tubo de recogida de sangre se repartio en almuotas en tubos de polipropileno etiquetados preenfriados. Se transfirio un mmimo de 0,8 ml de plasma de los tubos de 4 ml al primer tubo de polipropileno, y todo el plasma restante, si lo habfa, se transfirio a un segundo tubo de polipropileno. Las muestras se mantuvieron en un bano de hielo, y se sometieron a congelacion rapida en posicion vertical y, a continuacion, se almacenaron a - -70 ± 10 °C hasta su ensayo.
Tras la finalizacion de la parte clmica del estudio, se analizaron todas las muestras para determinar la claritromicina y 14-hidroxiclaritromicina en las muestras de plasma o la rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina y clofazimina en las muestras de plasma.
Mediciones
Las mediciones directas de este estudio fueron las concentraciones plasmaticas de claritromicina y 4-hidroxiclaritromicina realizadas, y de rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina y clofazimina realizadas.
Los parametros farmacocineticos derivaron de las concentraciones plasmaticas de claritromicina, 14-hidroxiclaritromicina, rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina y clofazimina.
Bioanalisis
Claritromicina y 14-hidroxiclaritromicina - La informacion sobre estos analitos se obtuvo utilizando procedimientos rutinarios conocidos en la tecnica.
Rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina y clofazimina La rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina, clofazimina y el patron interno, diltiazem, se extrajeron mediante extraccion en fase solida a un medio organico de 0,20 ml de plasma humano. Se inyecto una almuota de este extracto en un sistema de cromatograffa de lfquidos de alta resolucion y se detecto utilizando un espectrometro de masas. Los analitos se separaron mediante cromatograffa de fase reversa. La evaluacion del ensayo se llevo a cabo mediante la construccion de una curva de calibracion de ocho (8) puntos (excluyendo la concentracion cero) que cubna el intervalo de 9,996 ng/ml a 1279,470 ng/ml para la rifabutina, 2,499 ng/ml a 319,917 ng/ml para la 25-0-desacetilrifabutina y 4,997 ng/ml a 639,586 ng/ml para la clofazimina en el plasma humano.
La pendiente y el punto de interseccion de las curvas de calibracion se determinaron mediante analisis de regresion lineal ponderada (I/conc.2). Se analizaron dos curvas de calibracion y muestras de CC por duplicado (a 3 niveles de concentracion) junto con cada lote de las muestras de estudio. Se utilizaron relaciones del area de pico para determinar la concentracion de los patrones, las muestras de control de calidad y las muestras de estudio desconocidas a partir de las curvas de calibracion.
Analisis farmacocinetico
Se calcularon los parametros farmacocineticos siguientes para la claritromicina, rifabutina y clofazimina y los metabolites 14-hidroxiclaritromicina y 25-0-desacetilrifabutina mediante procedimientos convencionales no compartimentales: ABC o-t , ABC o-inf , ABC o-t /ABC o-inf , C max , T max , t i /2 , K el y relacion M/P.
Utilizando procedimientos de Modelo lineal generalizado (MLG) en el Sistema de analisis estad^stico (SAS), se realizo un analisis de varianza (ANOVA) sobre los valores transformados por logaritmos naturales de ABC o-t , ABC o-inf , ABC ot /ABC o-inf y C max y sobre los valores no transformados de t i/2 K el y relacion M/P a un nivel de significacion de o,o5. El coeficiente de variacion (CV) intrasujeto se calculo utilizando el Error cuadratico medio (ECM) de la tabla de ANOVA. La relacion de medias geometricas y el intervalo de confianza de 9o % geometrico (IC de 9o %) se calcularon en base a la diferencia de las medias de los m m imos cuadrados de los valores de ABC o-t , ABC o-inf , ABC o-t /ABC o-inf y C max entre las formulaciones secas y con PEG. T max se analizo utilizando procedimientos no parametricos.
Los parametros farmacocineticos para la claritromicina, 14-hidroxiclaritromicina, rifabutina, 25-o-desacetilrifabutina y clofazimina derivados de ambos tratamientos fueron:
Parametros primarios
- ABC o t = area bajo la curva de concentracion-tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo de la ultima concentracion medible, calculada utilizando la regla trapezoidal lineal
- ABC o-inf = area bajo la curva de concentracion-tiempo desde el tiempo cero hasta infinito
- C max = concentracion plasmatica maxima despues de la dosificacion
Parametros secundarios:
- ABC o-t /ABC o-inf = Relacion de ABC o-t a ABC o-inf
- T max = tiempo para alcanzar la concentracion plasmatica maxima
- K el =constante de velocidad de eliminacion terminal de primer orden
- t i /2 = semivida terminal
- relacion M/P = relacion Metabolito/Precursor para ABC o-inf -(la conversion a unidades molares se produce antes del calculo de la relacion).
Se calculo la media aritmetica, la desviacion estandar (DE) y el CV para las concentraciones plasmaticas de claritromicina, 14-hidroxiclaritromicina, rifabutina, 25-o-desacetilrifabutina y clofazimina para cada momento de muestreo y formulacion, y para los parametros FC ABC o-t , ABC o-inf , ABC o-t /ABC o-inf , C max , T max , t i /2 , K el y relacion M/P. Se realizaron ANOVA (con los factores siguientes: tratamiento, pertedo, secuencia, sujeto dentro de la secuencia) sobre los datos transformados por logaritmos naturales de ABC o-t , ABC o-inf , ABC o-t /ABC o-inf , C max . Tambien se realizaron ANOVA sobre los datos sin transformar para comparar t i /2 , k el y la relacion M/P. Todos los ANOVA se realizaron con el procedimiento MLG del SAS. T max se analizo utilizando procedimientos no parametricos. La igualdad de efecto del tratamiento en ambos brazos se evaluo utilizando ensayos de suma de rangos de Wilcoxon. Para todos los analisis, los efectos se consideraron estadfsticamente significativos si el valor p asociado a 'F' era inferior o igual a o,o5o.
En base a los resultados de ANOVA y las comparaciones de pares de los datos transformados por logaritmos naturales de ABC o-t , ABC o-inf , ABC o-t /ABC o-inf , C max , se determinaron el CV intrasujeto, las relaciones relativas de medias geometricas (calculadas segun la formula: e [seco _PEG] x ioo %) y el IC de 9o % geometrico.
En este estudio participaron veinticuatro sujetos y las muestras de los 24 sujetos que lo completaron (i2 por brazo) se ensayaron para determinar la concentracion de medicamento.
El software estadfstico principal utilizado fue SAS®, version 8.2. Todos los analisis se realizaron en la plataforma del paquete SAS® de programas estadfsticos, usando procedimientos codificados que han sido escritos y verificados por el personal del Departamento de Farmacocinetica y Estadfstica de BCR.
Veinticuatro sujetos (i2 machos y i2 hembras) con una edad media de 3i anos (intervalo = i8 a 45 anos) se inscribieron en el estudio y lo completaron. La altura media de los sujetos que lo completaron fue de i7o cm (intervalo = i49 a i87 cm) y su peso medio fue de 7i kg (intervalo = 48 a io4 kg). La media del IMC medio de los sujetos fue de 24,7 kg/m2 (intervalo = i8,6 a 29,7 kg/m2). Los sujetos que completaron el estudio fueron 9 caucasicos, 5 asiaticos, 5 negros, 4 hispanos y i mulato.
Resultados bioanaliticos
Claritromicina y i4-hidroxiclaritromicina - La informacion sobre estos analitos se obtuvo utilizando procedimientos rutinarios conocidos en la tecnica.
Rifabutina. 25-O-desacetilrifabutina y clofazimina - Se analizaron las muestras de plasma para determinar la rifabutina, 25-o-desacetilrifabutina y clofazimina.
Se evaluo la exactitud y precision de este procedimiento dentro de un ciclo (intraensayo - Tabla 2) y entre ciclos (interensayo - Tabla 3) mediante el analisis del lfmite inferior de cuantificacion (LIC) y se prepararon muestras de control de calidad a 3 concentraciones diferentes (CC ALTA, CC MED y CC BAJA) en plasma humano en el intervalo de la curva de calibracion/patron. La exactitud y precision determinadas, a cada nivel de concentracion, se expresaron en forma de porcentaje de error relativo (% de ER) y porcentaje de coeficiente de variacion (% de CV), respectivamente.
Intralote (TABLA 2)
Figure imgf000008_0003
Interlote (TABLA 3)
Figure imgf000008_0004
Estabilidad a largo plazo en la matriz - La estabilidad a largo plazo de la rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina y clofazimina en el plasma humano se puede determinar comparando la concentracion de muestras de CC recien preparadas (no congeladas) (CC BAJA y CC ALTA) con muestras de CC envejecidas de la misma concentracion. Perfiles farmacocineticos
Los perfiles de concentracion plasmatica media de claritromicina, 14-hidroxiclaritromicina, rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina y clofazimina-tiempo (representaciones lineales y semilogantmicas) se presentan en las Figuras 1, 2, 3, 4 y 5, respectivamente.
Los parametros farmacocineticos medios para la claritromicina, 14-hidroxiclaritromicina, rifabutina, 25-0-desacetirifabutina y clofazimina se resumen a continuacion en las Tablas 4, 5, 6, 7 y 8, respectivamente.
PARAMETROS FARMACOCINETICOS PARA LA CLARITROMICINA (TABLA 4):
Figure imgf000008_0001
PARAMETROS FARMACOCINETICOS PARA LA 14-HIROXICLARITROMICINA (TABLA 5):
Figure imgf000008_0002
(continuacion)
Figure imgf000009_0003
PARAMETROS FARMACOCINETICOS PARA LA RIFABUTINA (TABLA 6):
Figure imgf000009_0001
PARAMETROS FARMACOCINETICOS PARA LA 25-O-DESACETILRIFABUTINA (TABLA 7):
Figure imgf000009_0002
PARAMETROS FARMACOCINETICOS PARA LA CLOFAZIMINA (TABLA 8):
Figure imgf000010_0001
Los resultados del analisis de biodisponibilidad relativa para ABC o-t , ABC o-inf , ABC o-t /ABC o-inf , C max , y para claritromicina, 14-hidroxiclaritromicina, rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina y clofazimina se resumen a continuacion en las Tablas 9, 10, 11, 12 y 13, respectivamente.
EVALUACIONES DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA PARA LA CLARITROMICINA (TABLA 9):
Figure imgf000010_0004
EVALUACIONES DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA PARA LA 14-HIDROXICLARITROMICINA (TABLA 10):
Figure imgf000010_0005
EVALUACIONES DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA PARA LA RIFABUTINA (TABLA 11):
Figure imgf000010_0006
EVALUACIONES DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA PARA LA 25-O-DESACETIRIFABUTINA (TABLA 12):
Figure imgf000010_0003
EVALUACIONES DE BIODISPONIBILIDAD RELATIVA PARA LA CLOFACIMINA. (TABLA 13):
Figure imgf000010_0002
(continuacion)
Figure imgf000011_0001
Conclusiones farmacocineticas
En base a los datos de 12 sujetos que completaron el estudio por brazo, se evaluaron los datos farmacocineticos de la claritromicina, 14-hidroxiclaritromicina, rifabutina, 25-0-desacetilrifabutina y clofazimina de los tratamientos siguientes: Tratamiento A: Capsulas de combinacion triple (formulacion seca)
Tratamiento B: Capsulas de combinacion triple (formulacion con PEG)
Analisis farmacocinetico de la claritromicina:
Las exposiciones maxima y sistemica de la claritromicina fueron ~25 % y ~20 % inferiores despues de la dosis oral unica de capsulas de combinacion triple (formulacion seca) en comparacion con las capsulas de combinacion triple (formulacion con PEG). Los resultados estadfsticos tambien indicaron que los intervalos de confianza del 90 % de las relaciones de las medias geometricas (seca/PEG) para ABC o-t , ABC o-inf y C max eran de 47,58 % a 135,69 %, 48,33 % a 135,03 % y 46,57 % a 120,88 %, respectivamente.
Una dosis unica de 250 mg de claritromicina derivo en una C max de 780 ± 250 ng/ml. Los resultados obtenidos a partir de las formulaciones secas y con PEG de capsulas de combinacion triple fueron aproximadamente proporcionales a los hallazgos de la bibliograffa. Chu y col. (1993) notificaron que el aumento de las concentraciones maximas de claritromicina se produda de forma no lineal a la dosis, lo que podffa explicar cualquier ligera desproporcionalidad entre los valores de la bibliograffa y los obtenidos a partir de las formulaciones secas y con PEG de capsulas de combinacion triple.
Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la velocidad de exposicion (T max ) de la claritromicina entre las 2 formulaciones, lo que indica una velocidad de absorcion similar entre las formulaciones secas y con PEG (Mediana de T max 4,00 horas). De forma similar, tambien se encontro que la semivida de eliminacion era similar entre las formulaciones secas y con PEG (valor p > 0,05).
Analisis farmacocinetico de la 14-hidroxiclaritromicina:
Las exposiciones maxima y sistemica del metabolito 14-hidroxiclaritromicina fueron ~12 % y ~7 % inferiores despues de la dosis oral unica de capsulas de combinacion triple (formulacion seca) en comparacion con las capsulas de combinacion triple (formulacion con PEG). Los resultados estadfsticos tambien indicaron que los intervalos de confianza del 90% de la media geometrica (seca/PEG) para ABC0-t, ABC0-inf y Cmax eran de 65,11 % a 133,20 %, 65,43 % a 132,57 % y 61,72 % a 125,43 %, respectivamente.
De forma similar al compuesto precursor, no hubo una diferencia significativa en la velocidad de exposicion (Tmax) de la 14-hidroxiclaritromicina entre las 2 formulaciones, lo que indica una velocidad de absorcion similar entre las formulaciones secas y con PEG (Mediana de Tmax 4,00 horas). De forma similar, tambien se encontro que la semivida de eliminacion era similar entre las formulaciones secas y con PEG (valores p > 0,05).
Analisis farmacocineticos de la rifabutina:
Las exposiciones maxima y sistemica de la rifabutina fueron ~11 % y ~23 % inferiores despues de la dosis oral unica de capsulas de combinacion triple (formulacion seca) en comparacion con las capsulas de combinacion triple (formulacion con PEG). Los resultados estadfsticos tambien indicaron que los intervalos de confianza del 90 % de las relaciones de las medias geometricas (seca/PEG) para ABC 0-t , ABC 0-inf y C max eran de 57,12 % a 103,80 %, 53,02 % a 101,13 % y 71,44 % a 110,23 %, respectivamente.
Gatti y col. (1998) realizaron un estudio comparativo de la absorcion y disposicion de rifabutina en pacientes infectados con el VIH con o sin smdrome de desgaste. Descubrieron que la C max (concentracion maxima) era de 340 ± 140 ng/ml en 10 pacientes con VIH sin smdrome de desgaste despues de una dosis unica de 300 mg de rifabutina administrada en condiciones de ayuno.
Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la velocidad de exposicion (T max ) de la rifabutina entre las 2 formulaciones, lo que indica una velocidad de absorcion similar entre las formulaciones secas y con PEG (Mediana de T max 6,00 horas). De forma similar, tambien se encontro que la semivida de eliminacion era similar entre las formulaciones secas y con PEG (valores p > 0,05).
Analisis farmacocinetico de la 25-O-desacetilrifabutina:
Las exposiciones maxima y sistemica del metabolito 25-0-desacetilrifabutina fueron ~26 % inferiores despues de la dosis oral unica de capsulas de combinacion triple (formulacion seca) en comparacion con las capsulas de combinacion triple (formulacion con PEG). Los resultados estadfsticos tambien indicaron que los intervalos de confianza del 90 % de las relaciones de las medias geometricas (seca/PEG) para ABC o-t y C max eran de 55,19 % y 97,71 %, respectivamente. Aproximadamente 65 % de los individuos fueron excluidos del analisis estadfstico de ABC o-inf , k el y t i /2 debido a que la extrapolacion de ABC o-inf era superior a 20 %. Por tanto, el debate farmacocinetico no se baso en el resultado de ABC o-inf .
De forma similar al compuesto precursor, no hubo una diferencia significativa en la velocidad de exposicion (T max ) de la 25-0-desacetilrifabutina entre las 2 formulaciones, lo que indica una velocidad de absorcion similar entre la formulacion seca y con PEG (Mediana de T max seca y con PEG de 6,01 horas y 7,04 horas, respectivamente). De forma similar, tambien se encontro que la semivida de eliminacion era similar entre las formulaciones secas y con PEG (valores p > 0,05).
Analisis farmacocinetico de la clofazimina:
La exposicion maxima de la clofazimina fue ~19% (C max ) superior despues de la dosis oral unica de capsulas de combinacion triple (formulacion seca) en comparacion con las capsulas de combinacion triple (formulacion con PEG). Sin embargo, se encontro que la exposicion sistemica total (ABC 0-t ) era similar entre las 2 formulaciones, con una relacion de medias geometricas de 102 %. Los resultados estadfsticos indicaron que los intervalos de confianza del 90 % de las relaciones de las medias geometricas (seca/PEG) para ABC 0-t y C max eran de 66,12 % a 158,52 % y 83,26 % a 169,02 % respectivamente. Aproximadamente 50 % (Tratamiento A) y 75 % (Tratamiento B) de los sujetos fueron excluidos del analisis estadfstico de ABC 0-inf , k el y t- i/2 debido a que la extrapolacion de ABC 0-inf era superior a 20 %. Por tanto, el debate farmacocinetico no se baso en el resultado de ABC 0-inf .
Nix y col. (2004) notificaron valores proporcionales despues de la administracion de una dosis de 200 mg. Se encontro que la C max era de 227 ng/ml. Estos valores son proporcionales a los valores obtenidos a partir de la administracion de capsulas de combinacion triple en el estudio actual.
Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la velocidad de exposicion (T max ) de la clofazimina entre las 2 formulaciones, lo que indica una velocidad de absorcion similar entre las formulaciones secas y con PEG (Mediana de T max 8,00 horas). De forma similar, tambien se encontro que la semivida de eliminacion era similar entre las formulaciones secas y con PEG (valores p > 0,05).
Conclusion:
Se evaluo la biodisponibilidad relativa de la claritromicina, rifabutina, clofazimina y sus metabolitos midiendo y comparando las exposiciones maxima y sistemica total de los 2 tratamientos (utilizando ABC 0-t , ABC 0-inf y C max ).
Las relaciones de las medias geometricas seca/PEG de las exposiciones sistemicas totales (ABC) para la claritromicina, rifabutina y sus metabolitos fueron inferiores en ~7 %-26 %. De forma similar, se encontro que las relaciones de las medias geometricas seca/PEG de las exposiciones sistemicas maximas (C max ) para la claritromicina, rifabutina y sus metabolitos eran ~11 %-26 % inferiores en comparacion con la formulacion con PEG. Sin embargo, las exposiciones sistemicas totales para la clofazimina (ABC 0-t ) fueron similares entre la formulacion seca y la formulacion con PEG. La exposicion maxima de la formulacion seca fue ~19 % (C max ) superior a la de la formulacion con PEG. No hubo diferencia significativa en el tiempo para alcanzar la concentracion maxima para cualquiera de los analitos del grupo de tratamiento con formulacion seca o con PEG.
En general, la combinacion triple (formulaciones secas y con PEG) fue bien tolerada como una dosis unica de aproximadamente 190 mg de claritromicina, aproximadamente 90 mg de rifabutina y aproximadamente 20 mg de clofazimina, y no surgieron problemas de seguridad significativos.
2. Comparaciones de Cmax con los valores de la bibliografia
Clofazimina - Cmax alimentada = 227 ng/ml despues de una dosis de 200 mg (Nix y col., 2004).
Combinacion triple (forma seca) 38,32 ± 20,98 ng/ml. Combinacion triple (forma con PEG). 29,82 ± 11,37 ng/ml (Estudio de biodisponibilidad con 20 mg). Una dosis de 20 mg da una C max de 23 ng/ml.
Rifabutina - La C max (concentracion maxima) fue de 340 ± 140 ng/ml en 10 pacientes con VIH sin smdrome de desgaste despues de una dosis unica de 300 mg de rifabutina administrada en ayunas (Estudio comparativo de absorcion y disposicion de rifabutina en pacientes infectados por el VIH con o sin smdrome de desgaste. Gatti G, Di Biagio A, De Pascalis C, Guerra M, Bassetti M, Bassetti D. Int Conf AIDS. 1998; 12:554 (resumen n.° 32171)).
Combinacion triple (forma seca) 151,41 ± 60,47 ng/ml. Combinacion triple (forma con PEG) 166,39 ± 44,37 ng/ml (Estudio de biodisponibilidad con 90 mg). Una dosis de 90 mg da una C max de 102 ng/ml.
Claritromicina - 500 mg (cuatro capsulas de 125 mg, Abbot Laboratories) cada 12 horas durante 5 dosis. Cmax 2410 ± 670 mg/l y 660 ± 210 ng/ml para el metabolito. Una dosis unica de 250 mg derivo en una Cmax de 780 ± 250 ng/ml.
Combinacion triple (forma seca) 450,69 ± 251,30, combinacion triple (forma con PEG) 549,18 ± 253,41 (Estudio de biodisponibilidad con 190 mg). Una dosis de 190 mg da una C max de 593 ng/ml.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion farmaceutica que comprende
rifabutina;
claritromicina;
clofazimina;
polietilenglicol;
y un vehnculo farmaceuticamente aceptable,
en la que la composicion farmaceutica es una forma de dosificacion oral solida,
en la que el polietilenglicol,
(i) tiene un peso molecular promedio de entre 5000-12.000 Daltons, y
(ii) es de entre 300 % y 700 % p/p con respecto a la cantidad de clofazimina
en la que la cantidad de clofazimina es del 10-15 % p/p con respecto a la cantidad de claritromicina y del 20-25 % p/p con respecto a la cantidad de rifabutina.
2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que la rifabutina, claritromicina, y clofazimina estan presentes en una relacion de 9 ± 0,5:19 ± 0,5:2 ± 0,5 p/p/p.
3. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 7.000­ 9.000 Daltons.
4. La composicion de la reivindicacion 1, que ademas comprende celulosa microcristalina (MCC), estearato de Mg, laurilsulfato de sodio (SLS), polisorbato 80, o una combinacion de los mismos.
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