ES2704480T3 - Uso de arginasa humana recombinante pegilada para el tratamiento de la leucemia - Google Patents

Uso de arginasa humana recombinante pegilada para el tratamiento de la leucemia Download PDF

Info

Publication number
ES2704480T3
ES2704480T3 ES11850102T ES11850102T ES2704480T3 ES 2704480 T3 ES2704480 T3 ES 2704480T3 ES 11850102 T ES11850102 T ES 11850102T ES 11850102 T ES11850102 T ES 11850102T ES 2704480 T3 ES2704480 T3 ES 2704480T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
leukemia
composition
arginase
bct
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11850102T
Other languages
English (en)
Inventor
Ning Man Cheng
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bio Cancer Treat International Ltd
Bio Cancer Treatment International Ltd
Original Assignee
Bio Cancer Treat International Ltd
Bio Cancer Treatment International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bio Cancer Treat International Ltd, Bio Cancer Treatment International Ltd filed Critical Bio Cancer Treat International Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2704480T3 publication Critical patent/ES2704480T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/50—Hydrolases (3) acting on carbon-nitrogen bonds, other than peptide bonds (3.5), e.g. asparaginase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Composición que comprende arginasa para usar en el tratamiento de leucemia en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición, donde dicha composición es eficaz para el tratamiento de la leucemia linfocítica y/o mieloide, donde dicha leucemia linfocítica y/o mieloide es resistente al arsénico.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de arginasa humana recombinante pegilada para el tratamiento de la leucemia
Referencia cruzada a una solicitud relacionada
[0001] Esta solicitud reivindica prioridad en conformidad con el Título 35, párrafo 119(e) del Código de los Estados Unidos de América con respecto a la solicitud de protección Provisional de EE. UU. con el n° de serie 61/425,243 presentada el 21 de diciembre de 2010.
Campo de la invención
[0002] Esta invención se refiere a un método de tratamiento de la leucemia con arginasa. En particular, el método se refiere al tratamiento de la leucemia con arginasa humana recombinante pegilada.
Antecedentes de la invención
[0003] Las neoplasias malignas hematológicas, tal como el linfoma no Hodgkin y la leucemia, están en el puesto número 10 de los cánceres más comunes a nivel mundial. La leucemia linfocítica aguda es una de las neoplasias malignas pediátricas más comunes y sigue siendo la principal causa de muerte por enfermedad en los niños a pesar de los elevados índices de recuperación conseguidos con los regímenes contemporáneos. En los adultos, las neoplasias malignas hematológicas constituyen aproximadamente el 10% de todos los cánceres. La quimioterapia, junto con la terapia dirigida, sigue siendo la base del tratamiento. En las recidivas, el trasplante de médula ósea ofrece el único medio de curación. Sin embargo, esta modalidad de tratamiento solo se puede ofrecer a pacientes con donantes con antígenos leucocitarios humanos (HLA) compatibles adecuados. Para los pacientes desafortunados con leucemias y linfomas refractarios sin donantes de médula adecuados, el pronóstico es malo.
[0004] Los cuidados estándar para la leucemia y el linfoma son la quimioterapia administrada sistémica e intratecalmente en conjunto con varias terapias dirigidas tales como rituximab, anti-CD30, Campath etc. A menudo se emplea radiación para la terapia profiláctica craneal y la terapia local para linfomas, en particular los linfomas de Hodgkin. En los pacientes con leucemia y linfoma recidivante, la infusión de células madre con HLA compatibles procedentes de donantes con o sin parentesco después de la quimioterapia de dosis alta, como en el caso del transplante de médula ósea, puede ser curativa, pero con una morbilidad elevada y una mortalidad relacionada con el tratamiento moderada. Para aquellos pacientes con enfermedad refractaria en ausencia de donantes de HLA adecuados no existe ningún tratamiento estándar. Se puede tener en cuenta a los pacientes para ensayos clínicos o se les puede administrar paliativos; en cualquier caso, el pronóstico es extremadamente malo. Por lo tanto, existe claramente una necesidad de un método de tratamiento nuevo y mejorado.
[0005] Savoca, K.V. Et. Al., (1984) Cancer Biochem Biophys, Vol. 7, págs. 261-268 describe efectos supresores de la PEG-arginasa en células de leucemia L5178Y in vitro. El documento no menciona el uso de arginasa para el tratamiento de la leucemia en un paciente donde dicha leucemia linfocítica y/o mieloide es resistente al arsénico.
Resumen de invención
[0006] La presente invención, como se expone en las reivindicaciones, proporciona una composición que comprende arginasa para usar en un método para tratar la leucemia en un paciente, donde dicha leucemia linfocítica y/o mieloide es resistente al arsénico.
[0007] Cualquier elemento que esté fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. El método implica la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende arginasa, donde dicha composición es eficaz para el tratamiento de la leucemia linfocítica y/o mieloide.
[0008] En una forma de realización ejemplar de la presente invención, la leucemia linfocítica es aguda. En otra forma de realización ejemplar, la leucemia linfocítica es crónica.
[0009] En otra forma de realización ejemplar de la presente invención, la leucemia linfocítica es leucemia linfocítica aguda de células T.
[0010] En una forma de realización ejemplar de la presente invención, la leucemia mieloide es aguda. En otra forma de realización ejemplar, la leucemia mieloide es crónica.
[0011] En otra forma de realización ejemplar de la presente invención, la leucemia mieloide es leucemia mieloide resistente al arsénico.
[0012] En otra forma de realización ejemplar, la arginasa es arginasa humana recombinante pegilada. En otra forma de realización, el agente de pegilación es metoxi poli(etilenglicol) succinimidil propionato (mPEG-SPA).
[0013] En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de la leucemia resistente al arsénico. En este método, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende arginasa se administra a un paciente, donde la composición es eficaz para el tratamiento de la leucemia linfocítica resistente al arsénico y/o la leucemia mieloide resistente al arsénico. En una forma de realización ejemplar, la arginasa es arginasa humana recombinante pegilada. En otra forma de realización ejemplar, el agente de pegilación es metoxi poli(etilenglicol) succinimidil propionato (mPEG-SPA).
[0014] La arginasa de la presente invención se puede administrar en combinación con un segundo agente terapéutico. En una forma de realización ejemplar, el segundo agente terapéutico es la doxorrubicina.
[0015] En otro aspecto más, la composición que comprende arginasa de la presente invención se administra por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular.
Breve descripción de las figuras
[0016]
La Fig. 1a y la Fig. 1b muestran respectivamente el efecto de trióxido de arsénico (As2O3) y BCT-100 en la viabilidad celular en varias líneas celulares de leucemia promielocítica.
La Fig. 2 muestra el efecto de BCT-100 y trióxido de arsénico en la inducción de apoptosis en varias líneas celulares de leucemia promielocítica.
La Fig. 3 muestra que BCT-100 induce apoptosis mediante la inhibición de pmTOR y la inducción de Stat3 y Bax.
La Fig. 4a muestra la inducción de diferenciación granulocítica en NB4 por BCT-100. La Fig. 4b muestra la diferenciación inducida por BCT-100 en células NB4 y HL60. La Fig 4c muestra la morfología granulocítica de células NB4 tratadas con BCT-100.
La Fig. 5a y la Fig 5b muestran la reorganización de cuerpos nucleares de leucemia promielocítica en células HL60 después del tratamiento con BCT-100
La Fig. 6 muestra la IC50 de BCT-100 en varias líneas celulares cancerosas.
La Fig. 7 muestra el efecto de BCT-100 en varias líneas celulares de leucemia cuando se administra en combinación con doxorrubicina.
La Fig. 8 muestra el efecto de BCT-100 en la citología de hígado, bazo y esternón de ratones NOD/SCIDS inoculados con HL60.
La Fig. 9 muestra el índice de supervivencia mejorada de ratones NOD/SCIDS inoculados con HL60 cuando se tratan con BCT-100.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
[0017] Como se utiliza en este caso y en las reivindicaciones, "que comprende" significa incluyendo los elementos siguientes pero sin excluir otros.
[0018] La presente invención proporciona el uso de arginasa para el tratamiento de la leucemia. En formas de realización determinadas, la arginasa humana recombinante pegilada se usa para el tratamiento de varios tipos de leucemia. En otra forma de realización, la arginasa humana recombinante pegilada es BCT-100 y la preparación de arginasa humana recombinante pegilada y los pasos para pegilarla se describen en, por ejemplo, US 10/518,223.
[0019] La arginasa es una enzima que contiene manganeso, que cataliza la conversión de arginina en ornitina y urea, la última etapa del ciclo de la urea. La arginasa humana recombinante pegilada en nuestro estudio preclínico resultó ser eficaz para la inducción de la reducción de arginina en función de la dosis.
[0020] La presente invención también proporciona el uso de arginasa, por ejemplo, arginasa humana recombinante pegilada tal como BCT-100 para el tratamiento del cáncer en un paciente que padece leucemia o linfoma refractario o recidivante. El término "leucemia o linfoma refractario o recidivante" se refiere al estado de un paciente que padece leucemia o linfoma en el que el paciente no presenta respuesta a ningún fármaco disponible para tratar la leucemia o el linfoma, o en el que los signos y síntomas vuelven a aparecer en los pacientes tras utilizar todos los otros fármacos disponibles para tratar la leucemia o el linfoma.
[0021] La presente invención muestra que la arginasa, por ejemplo, la arginasa humana recombinante pegilada, tal como BCT-100, es al menos 6-10 veces más eficaz para el tratamiento de la leucemia de células T y la leucemia mieloide que para el tratamiento del carcinoma hepatocelular.
[0022] Se muestra que la arginasa de la presente invención es eficaz para el tratamiento de varios tipos de leucemia, por ejemplo, leucemia linfocítica incluyendo pero sin limitarse a leucemia de células T; leucemia mieloide incluyendo pero sin limitarse a leucemia promielocítica.
[0023] La arginasa de la presente invención se puede administrar en combinación con un segundo agente terapéutico tal como doxorrubicina. En varias formas de realización, se observó un efecto terapéutico mejorado cuando la BCT-100 se administró en combinación con doxorrubicina.
[0024] La presente invención también muestra que la arginasa, por ejemplo, la arginasa humana recombinante pegilada tal como BCT-100 es eficaz para el tratamiento de la leucemia tanto resistente al arsénico como sensible al arsénico. La eficacia de BCT-100 para la inducción de la apoptosis tanto en la leucemia sensible al arsénico como en la resistente al arsénico también se demuestra en la presente invención.
[0025] La presente invención se define adicionalmente por los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
El efecto inhibitorio de la BCT-100 en varias líneas celulares de leucemia
[0026] Se estudió el efecto inhibitorio de la BCT-100 en células de leucemia mieloide aguda (Kasumi-1a, ML2; HL60; K562 y NB4) y células de leucemia de células T (Jurkat, ALL-SIL, HPB-ALL y TALL-1). Los valores de IC50 de BCT-100 en varias líneas celulares se muestran en la tabla 1. El resultado indica que la b Ct -100 es eficaz para la inhibición del crecimiento de la leucemia, incluyendo leucemia mieloide y leucemia linfocítica.
Tabla 1 - IC50 de BCT-100 en varias líneas celulares de leucemia.
Figure imgf000004_0001
Ejemplo 2
Efecto de BCT-100 en líneas celulares mielocíticas sensibles al arsénico y resistentes al arsénico
[0027] Se investigó el efecto de la BCT-100 en líneas celulares mielocíticas sensibles al arsénico (NB4 y U937) así como en líneas celulares mielocíticas resistentes al arsénico (HL60 y UF1). La Fig. 1a muestra el efecto de trióxido de arsénico sobre la viabilidad celular de las células de leucemia mielocítica. La viabilidad celular de las líneas celulares U937 y NB4 sensibles al arsénico disminuyó al aumentar la concentración de arsénico. Sin embargo, las líneas celulares HL60 y UF1 no respondieron al tratamiento con As2 O3.
[0028] La Fig. 1b muestra el efecto de la BCT-100 sobre la viabilidad celular en las células de leucemia mielocítica NB4, U937 HL60 y UF1. Las células de leucemia tanto sensible como resistente al arsénico respondieron al tratamiento con BCT-100. En cualquier caso, la viabilidad celular disminuyó al aumentar la cantidad de BCT-100 en el medio.
[0029] Los resultados mostraron que la BCT-100 es eficaz para la inhibición del crecimiento de la leucemia mielocítica, incluyendo leucemia mielocítica que es resistente al arsénico. Por lo tanto, la arginasa de la presente invención es útil para tratar la leucemia resistente al arsénico.
Ejemplo 3
Efecto de la BCT-100 en la inducción de apoptosis en células de leucemia
[0030] Se evaluó el efecto de la BCT-100 en la inducción de apoptosis en líneas celulares de leucemia tanto sensible al arsénico (NB4 y U937) como resistente al arsénico (HL60 y UF1). Como se muestra en la Fig. 2, el arsénico fue eficaz para la inducción de apoptosis en líneas celulares leucémicas NB4 y U937. Sin embargo, el índice de apoptosis fue bajo en el caso de células HL60 y UF1 en presencia de arsénico, ya que estas líneas celulares son resistentes al arsénico. La BCT-100 resultó ser eficaz para la inducción de apoptosis en líneas celulares de leucemia tanto sensible al arsénico como resistente al arsénico. El índice de apoptosis mejoró todavía más al administrar BCT-100 en combinación con trióxido de arsénico.
Ejemplo 4
Mecanismo de apoptosis inducida por BCT-100
[0031] La expresión de Bax y pmTOR se evaluó en la línea celular leucémica HL60 por método de Western blot con o sin tratamiento con BCT-100 utilizando anticuerpos monoclonales contra Bax y pmTOR, respectivamente. A la misma muestra se le eliminaron los anticuerpos secundarios y se analizó con anticuerpos antiactina para control de carga. La apoptosis se determinó por marcaje con anexina V. Se cultivaron células HL60 en medio con o sin BCT-100 y la expresión de anexina V se analizó por citometría de flujo 8, 16, 24, y 36 horas después del tratamiento con BCT-100.
[0032] Como reveló el análisis Western blot mostrado en la Fig. 3, el nivel de Bax nivel se reguló positivamente 8 horas después del tratamiento con BCT-100 y después se mantuvieron niveles elevados. El nivel de proteína de pmTOR se reguló negativamente en respuesta al tratamiento con BCT-100. Estos resultados indican que la BCT-100 pueden inducir la apoptosis de la línea celular leucémica HL60 a través de la vía de transducción de señal que implica Bax/Bcl-2 o específicamente debido a la inhibición de la señalización de pmTOR.
Ejemplo 5
Inducción de diferenciación granulocítica por BCT-100
[0033] Se estudió la inducción de diferenciación granulocítica en células NB4 y HL60. La Fig.4a muestra que BCT-100 indujo diferenciación granulocítica en células NB4. Como reveló el análisis de clasificación de células activadas por fluorescencia de la expresión de CD11b mostrado en la Fig. 4b, BCT-100 indujo diferenciación granulocítica en células NB4 y HL60 dentro del tratamiento de 96 horas con BCT-100. La Fig. 4c muestra la morfología granulocítica de células NB4 que fueron tratadas con BCT-100. Específicamente, se observó una reducción en la relación nuclear a citoplásmica, la aparición de gránulos citoplásmicos, condensación de cromatina y pérdida de nucléolos.
Ejemplo 6
Reorganización de cuerpos nucleares de leucemia promielocítica
[0034] La reorganización de cuerpos nucleares de leucemia promielocítica en células HL60 se estudió después del tratamiento con BCT-100. La inmunotinción con anticuerpos de leucemia antipromielocítica reveló un patrón micromoteado de leucemia promielocítica en los núcleos de células de contro1HL60 (tratadas con DMSO) como se muestra en la Fig. 5a. En las células tratadas con BCT-100, el patrón micromoteado desapareció y el tamaño y la luminosidad de los cuerpos de leucemia promielocítica volvieron al estado normal.
Ejemplo 7
IC50 de BCT-100 en varias líneas celulares cancerosas
[0035] Se investigaron los valores de IC50 de BCT-100 en varias líneas celulares cancerosas. Las líneas celulares cancerosas que se evaluaron fueron leucemia linfocítica aguda de células T, leucemia mieloide aguda, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas. Los resultados de la Fig. 6 mostraron que BCT-100 es eficaz para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda de células T, leucemia mieloide aguda, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas. Además, la BCT-100 resultó ser al menos 6-10 veces más potente en el tratamiento de la leucemia y el cáncer de páncreas que en el tratamiento del carcinoma hepatocelular.
Ejemplo 8
Efecto de BCT-100 en varias líneas celulares de leucemia cuando se administra en combinación con doxorrubicina
[0036] Se estudió el efecto de la combinación de BCT-100 con doxorrubicina en varias líneas celulares de leucemia. Las líneas celulares de leucemia evaluadas fueron líneas celulares de leucemia mieloide Kasumi-1a, ML2, HL60, K562, NB4 y líneas celulares de leucemia linfocítica ALL-SIL y Jurkat. En referencia a la figura 7, se descubrió que tanto la BCT-100 como la doxorrubicina son eficaces para el tratamiento de la leucemia, incluyendo leucemia mieloide y linfocítica, cuando se administran solas, respectivamente. Se observó un efecto terapéutico mejorado cuando la BCT-100 se administró en combinación con doxorrubicina. El efecto de mejora fue altamente perceptible en todas las líneas celulares de leucemia mieloide así como ALL-SIL. El resultado mostró que se puede administrar BCT-100 con doxorrubicina para el tratamiento de la leucemia, en particular de la leucemia mieloide y/o la leucemia linfocítica.
Ejemplo 9
Efecto de BCT-100 en la citología de hígado, bazo y esternón de ratones NOD/SCIDS inoculados con HL60
[0037] Se inyectaron células HL60 en la cola de ratones NOD/SCIDS. El tratamiento comenzó el día 14. Los animales se dividieron en 4 grupos. El grupo de doxorrubicina recibió tratamiento con doxorrubicina, que se administró a 3mg/kg/día por inyección intraperitoneal 3 veces por semana durante la primera semana, y luego una vez por semana durante 4 semanas. El grupo BCT-100 recibió tratamiento por b Ct -100, que se administró a 50U/ratón por inyección intraperitoneal semanalmente durante 4 semanas. El grupo combinado recibió tratamiento tanto de doxorrubicina como de BCT-100, administrado como se ha descrito. El grupo de control recibió una inyección intraperitoneal de solución salina. La Figura 8 muestra la citología de hígado, bazo y esternón de los 4 grupos de ratones después del tratamiento. En el grupo de control, se observó infiltración de leucemia en el hígado, bazo y esternón. Se observó infiltración moderada en el grupo de doxorrubicina y BCT-100 en el hígado, bazo y esternón. En el grupo combinado, se observó una regresión de blastos del hígado y se observó una morfología casi normal de esternón.
[0038] El resultado muestra que la BCT-100 es eficaz en la eliminación de blastos leucémicos en la médula ósea esternal, el bazo y el hígado. La BCT-100 también se puede administrar en combinación con doxorrubicina para mejorar el efecto terapéutico.
Ejemplo 10
Índice de supervivencia mejorado de ratones NOD/SCIDS inoculados con HL60 cuando se tratan con BCT-100
[0039] Se investigó el efecto de la BCT-100 en el índice de supervivencia de ratones NOD/SCIDS inoculados con HL60. En referencia a la figura 9, el índice de supervivencia y los días de supervivencia de ratones tratados con BCT-100 aumenta en comparación con el grupo de control, lo que indica que la BCT-100 por sí sola es eficaz para el tratamiento de la leucemia, por ejemplo, leucemia mieloide. El índice y los días de supervivencia se mejoran cuando laBCT-100 se administra con doxorrubicina. Por lo tanto, se puede administrar BCT-100 con doxorrubicina para tratar la leucemia, por ejemplo, la leucemia mieloide.
Referencias
[0040]
1. Savoca KV, Davis FF, van Es T, McCoy JR, Palczuk NC. Cancer therapy with chemically modified enzymes. II. The therapeutic effectiveness of arginase, and arginase modified by the covalent attachment of polyethylene glycol, on the taper liver tumor and the L5178Y murine leukemia. Cancer Biochem Biophys 1984;7:261-8 2. L Scott, J Lamb, S Smith and DN Wheatley, Single amino acid (arginine) deprivation: rapid and selective death of cultured transformed and malignant cells, British Journal of Cancer 2000; 83(6), 800-810
3. Storr JM, Burton AF. The effects of arginine deficiency on lymphoma cells. Br J Cancer 1974;30:50-9 4. Denys N Wheatley, Elaine Campbell, Paul BS Lai and Paul n M Cheng. A rational approach to the systemic treatment of cancer involving medium-term depletion of arginine, Gene Therapy Molecular Biology 2005; Vol 9, 33-40
5. Osunkoya BO, Adler WH & Smith RT, Effect of Arginine deficiency on synthesis of DNA and Immunoglobin receptor of Burkitt Lymphoma cells. Nature 1970; 227, 398 - 399
6. H Gong, F Zolzer, G von Recklinghausen, W Havers and L Schweigerer, ADI inhibits proliferation of human leukemia cells more potently than asparaginase by inducing cell cycle arrest and apoptosis. Leukemia 2000; 14, 826-829
7. Cheng PN et al. Remission of hepatocellular carcinoma with arginine depletion induced by systemic release of endogenous hepatic arginase due to transhepatic arterial embolisation, augmented by high-dose insulin: arginase as a potential drug candidate for hepatocellular carcinoma, Cancer Letters 2005; 224, 67-80.
8. Cheng PN et al. Pegylated Recombinant Human Arginase (rhArg-peg5,000mw) Inhibits the In vitro and In vivo Proliferation of Human Hepatocellular Carcinoma through Arginine Depletion, Cancer Research 2007; 67: (1).
9. T L Lam, G K Y Wong, H C Chong, P N M Cheng, S C Choi, S Y Kwok, R T P Poon, D N Wheatley, W H Lo, Y C Leung (2009) Recombinant human arginase inhibits proliferation of human hepatocellular carcinoma by inducing cell cycle arrest, Cancer Letters 2009; 277 (1): 91-100
10. Sam-Mui Tsui; Wai-Man Lam; Tin-Lun Lam; Hiu-Chi Chong; Pui-Kin So; Sui-Yi Kwok; Simon Arnold; Paul Ning-Man Cheng; Denys Wheatley; Wai-Hung Lo and Yun-Chung Leung. Pegylated derivatives of recombinant human arginase (rhArg) for sustained in vivo activity in cáncer therapy: preparation, characterization and analysis of their pharmacodynamics in vivo and in vitro action upon hepatocellular carcinoma cell (HCC), Cancer Cell International 2009, 9:9

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Composición que comprende arginasa para usar en el tratamiento de leucemia en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición, donde dicha composición es eficaz para el tratamiento de la leucemia linfocítica y/o mieloide, donde dicha leucemia linfocítica y/o mieloide es resistente al arsénico.
2. Composición para uso según la reivindicación 1, donde dicha leucemia linfocítica es leucemia linfocítica aguda o leucemia linfocítica crónica.
3. Composición para uso según la reivindicación 1, donde dicha leucemia linfocítica es leucemia linfocítica aguda de células T.
4. Composición para uso según la reivindicación 1, donde dicha leucemia mieloide es leucemia mieloide aguda o leucemia mieloide crónica.
5. Composición para uso según la reivindicación 1, donde dicha arginasa es arginasa humana recombinante pegilada.
6. Composición para uso según la reivindicación 5, donde dicha arginasa se pegila con ácido metoxipolietilenglicol succinimidil propiónico.
7. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende además la administración de un segundo agente terapéutico, donde dicho segundo agente terapéutico es doxorrubicina.
8. Composición para uso según la reivindicación 1, donde dicha composición se administra por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular.
9. Composición que comprende arginasa para usar para el tratamiento del cáncer en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha composición, donde dicho paciente padece leucemia o linfoma recidivante o refractario, donde dicha leucemia o linfoma es resistente al arsénico.
10. Composición para uso según la reivindicación 9, donde dicha arginasa es arginasa humana recombinante pegilada.
11. Composición para uso según la reivindicación 10, donde dicha arginasa se pegila con ácido metoxipolietilenglicol succinimidil propiónico.
ES11850102T 2010-12-21 2011-12-16 Uso de arginasa humana recombinante pegilada para el tratamiento de la leucemia Active ES2704480T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425243P 2010-12-21 2010-12-21
PCT/IB2011/055735 WO2012085793A1 (en) 2010-12-21 2011-12-16 Use of pegylated recombinant human arginase for treatment of leukemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2704480T3 true ES2704480T3 (es) 2019-03-18

Family

ID=46313245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11850102T Active ES2704480T3 (es) 2010-12-21 2011-12-16 Uso de arginasa humana recombinante pegilada para el tratamiento de la leucemia

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20130295073A1 (es)
EP (1) EP2654776B1 (es)
CN (1) CN103402537A (es)
ES (1) ES2704480T3 (es)
WO (1) WO2012085793A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2944554A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Bio-Cancer Treatment International Limited Methods and compositions for modulating the immune system with arginase i
FR3062796B1 (fr) * 2017-02-10 2019-04-19 Azelead Utilisation d'un compose appartenant a la famillle des diuretiques pour traiter le cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538709A (ja) * 2002-06-20 2005-12-22 バイオ−キャンサー・トリートメント・インターナショナル・リミテッド アルギニンを欠乏させることによってヒト悪性腫瘍を治療する医薬品及び方法
WO2006058486A1 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Bio-Cancer Treatment International Limited Use of arginase in combination with 5fu and other compounds for treatment of human malignancies
AU2010242422B2 (en) * 2009-03-26 2014-12-04 The Hong Kong Polytechnic University Site-directed pegylation of arginases and the use thereof as anti-cancer and anti-viral agents
WO2012061015A2 (en) * 2010-11-03 2012-05-10 Scott & White Healthcare L-citrulline supplementation during arginine depletion therapy with arginase

Also Published As

Publication number Publication date
US20130295073A1 (en) 2013-11-07
EP2654776A4 (en) 2016-05-11
EP2654776B1 (en) 2018-11-21
EP2654776A1 (en) 2013-10-30
WO2012085793A1 (en) 2012-06-28
CN103402537A (zh) 2013-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Glioblastoma treatment modalities besides surgery
Chen et al. The prognostic and therapeutic value of PD-L1 in glioma
Qiu et al. Targeting arginine metabolism pathway to treat arginine-dependent cancers
Grande et al. Interleukin-2 for the treatment of solid tumors other than melanoma and renal cell carcinoma
JP2012503666A5 (es)
EA005424B1 (ru) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННОГО С bcl-2 НАРУШЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ bcl-2-АНТИСМЫСЛОВЫХ ОЛИГОМЕРОВ
Kottke et al. Treg depletion–enhanced IL-2 treatment facilitates therapy of established tumors using systemically delivered Oncolytic virus
Carew et al. Oncolytic reovirus inhibits angiogenesis through induction of CXCL10/IP-10 and abrogation of HIF activity in soft tissue sarcomas
Tokimasa et al. Does octreotide prevent L-asparaginase-associated pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukaemia?
Buteyn et al. Activation of the intracellular pattern recognition receptor NOD2 promotes acute myeloid leukemia (AML) cell apoptosis and provides a survival advantage in an animal model of AML
Jazirehi et al. Epigenetic regulation of the TRAIL/Apo2L apoptotic pathway by histone deacetylase inhibitors: an attractive approach to bypass melanoma immunotherapy resistance
Doloff et al. Anti-tumor innate immunity activated by intermittent metronomic cyclophosphamide treatment of 9L brain tumor xenografts is preserved by anti-angiogenic drugs that spare VEGF receptor 2
JP2013231065A (ja) 抗癌剤に不応な腫瘍の治療及び化学感作のためのｃｋ２阻害剤の使用
Wang et al. ABT-199-mediated inhibition of Bcl-2 as a potential therapeutic strategy for nasopharyngeal carcinoma
Nakazawa et al. KHYG-1 cells with EGFRvIII-specific CAR induced a pseudoprogression-like feature in subcutaneous tumours derived from glioblastoma-like cells
Andrade-Gonzalez et al. Novel therapies in the treatment of hodgkin lymphoma
ES2704480T3 (es) Uso de arginasa humana recombinante pegilada para el tratamiento de la leucemia
Zou et al. Combining of oncolytic virotherapy and other immunotherapeutic approaches in cancer: a powerful functionalization tactic
CN116554357A (zh) 一种双特异性嵌合抗原受体（car）及其在制备抗肿瘤药物中的应用
Karami Fath et al. Recent advances in glioma Cancer treatment: conventional and epigenetic realms
Baek et al. Therapeutic strategies, including allogeneic stem cell transplantation, to overcome relapsed/refractory adult T-cell acute lymphoblastic leukemia
Zarrabi et al. Bispecific PSMA antibodies and CAR-T in metastatic castration-resistant prostate cancer
Rivero et al. Novel targeted drugs for follicular and marginal zone lymphoma: a comprehensive review
Carlo-Stella et al. Antitumor activity of human CD34+ cells expressing membrane-bound tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand
Ghimirey et al. Sunitinib Combined with Th1 Cytokines Potentiates Apoptosis in Human Breast Cancer Cells and Suppresses Tumor Growth in a Murine Model of HER‐2pos Breast Cancer