ES2695528T3 - Generador de radioisótopos de fase estacionaria que comprende óxido de titanio - Google Patents

Generador de radioisótopos de fase estacionaria que comprende óxido de titanio Download PDF

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Abstract

Uso de óxido de titanio como fase estacionaria en un dispositivo generador de radioisótopos, caracterizado porque dicho óxido de titano comprende partículas que presentan un d50 comprendido entre 10 y 350 μm, y presentan una superficie específica BET comprendida entre 30 y 300 m2/g, preferiblemente superior a 60 m2/g.

Description

DESCRIPCION
Generador de radioisotopos de fase estacionaria que comprende oxido de titanio
La presente invencion se refiere a un uso del oxido de titanio como fase estacionaria en un dispositivo generador de radioisotopos y al generador de radioisotopos que la contiene.
Dichos usos de fases estacionarias son bien conocidos en el estado de la tecnica, vease por ejemplo el documento WO2013/082699. Este documento describe una fase estacionaria que comprende oxidos metalicos inorganicos que se pueden usar para aislar un compuesto de interes de una muestra bruta o para aislar un radioisotopo hijo de un radioisotopo padre. Los oxidos metalicos inorganicos descritos son, por ejemplo, oxidos de titanio, oxidos de aluminio, oxidos de estano, oxidos de circonio, incluso oxidos de silicio. La ensenanza de este documento esta en realidad en la comparacion de las partfculas de oxidos metalicos cuyas superficies externas se suavizan para la eliminacion de bordes fragiles de las partfculas de forma irregular que tienen un tamano de partfculas comprendido entre 10 pm y 300 pm.
El documento US 2013/0048568 describe un material de sorcion para iones radiactivos que se puede usar en medicina nuclear, investigaciones biomedicas y en diagnostico. Este documento aborda, entre otros, el problema de la pareja 68Ge/68Ga en las aplicaciones mencionadas antes, para las que el contenido de 68Ge debe ser tan pequeno como sea posible como contaminacion del 68Ga ya que el tiempo de semivida del 68Ge es muy superior al del 68Ga. Ademas, las fases estacionarias en este tipo de aplicaciones deben permitir limitar las reacciones de coordinacion con los contaminantes en competencia que podnan perjudicar los rendimientos de las tasas de marcaje por el 68Ga. El material de sorcion descrito comprende un polvo mesoporoso y/o microporoso cristalino de un oxido de circonio, titanio, estano o germanio, asf como sus combinaciones, en el que el tamano de las partfculas esta comprendido entre 10 y 200 pm. El diametro medio de poros medido por el metodo BET descrito esta comprendido preferiblemente entre 10 y 200 nm. Este documento describe tambien distribuciones de tamanos entre mesoporos, macroporos y microporos.
Otras ensenanzas, tales como las de Chakravarty et al. (Separation Science and Technology n°48, 2013) ensenan comparaciones entre diferentes oxidos tales como oxidos de circonio, titanio o aluminio para la preparacion de moleculas radiofarmaceuticas a partir de un radioisotopo padre. Los oxidos ensayados se muestran como presentes en forma de partfculas nanometricas y con caractensticas elevadas de porosidad. Segun este documento, son muy preferidas las fases estacionarias basadas en oxido de aluminio nanometrico mientras que las basadas en oxidos de circonio o de titanio son adecuadas, pero ambas presentan resultados similares en terminos de "breakthrough" (no retencion), pero claramente inferiores al oxido de aluminio
El documento US 6337055 describe un procedimiento de extraccion de Mo-99 a partir de una disolucion de uranio que usa un material adsorbente inorganico. El material adsorbente presenta una superficie espedfica comprendida entre 100 y 350 m2/g y un tamano de partfculas comprendido entre 0,1 y 2,0 mm. Este material adsorbente comprende dioxido de titanio que comprende entre 5 y 40% en moles de hidroxido de circonio.
Aunque estas ensenanzas parecen prometedoras en terminos de posibilidades de desarrollar fases estacionarias para separar radioisotopos, todavfa deben tenerse en cuenta algunas preocupaciones adicionales. Por una parte, hay que cumplir las normas de las farmacopeas, pero los radioisotopos tambien deben cumplir las condiciones de eficacia de separacion y las fases estacionarias deben responder a las exigencias de facilidad de uso.
La invencion tiene por objeto paliar los inconvenientes del estado de la tecnica proporcionando un uso de una fase estacionaria en un generador de radioisotopos que es sencillo de usar y permite lograr rendimientos satisfactorios y las normas de las farmacopeas.
Para resolver este problema, el uso segun la presente invencion se caracteriza porque dicho oxido de titanio comprende partfculas que presentan un d50 comprendido entre 10 y 350 pm, y presentan una superficie espedfica BET comprendida entre 30 y 300 m2/g, preferiblemente superior a 60 m2/g.
En el sentido de la presente invencion, la notacion dx representa un diametro, expresado en pm, con respecto al cual X% de las partfculas de oxido de titanio medidas son mas pequenas.
De la misma forma en el sentido de la presente invencion, la superficie espedfica BET de las partfculas de oxido de titanio es la superficie espedfica de aquellas partfculas medias por manometna de adsorcion de nitrogeno y calculada segun el metodo BET.
Como se puede observar, la fase estacionaria usada en el marco de la presente invencion permite obtener resultados muy sorprendentes en terminos de rendimiento y facilidad de uso.
En efecto, la combinacion de las caractensticas del tamano de partfculas del oxido de titanio (d50) y la superficie espedfica BET de las partfculas en la fase estacionaria, permite un uso favorable para un dispositivo generador de radioisotopos que es particularmente adecuado para las aplicaciones en medicina nuclear, investigaciones biomedicas y en el diagnostico.
Segun la presente invencion, el tamano de partfculas de oxido de titanio (d5o) comprendido entre 10 y 350 pm, asf como la superficie espedfica BET de estas que esta comprendido entre 30 y 300 m2/g y preferiblemente superior a 60 m2/g, permite obtener un resultado de elucion de radioisotopos particularmente favorable para la elucion del radioisotopo hijo manteniendo atrapado en la fase estacionaria el radioisotopo padre. Esto permite obtener una elucion espedfica, durante la cual se reduce el fenomeno de "breakthrough".
El fenomeno de "breakthrough" corresponde a un arrastre indeseable por el eluyente de radioisotopos padre a partir de la fase estacionaria y que se encuentran en el eluato a la salida del generador de radioisotopos.
Por las expresiones "radioisotopo padre" y "radioisotopos padres", se entiende en el sentido de la presente invencion, el radioisotopo que es inicialmente cargado en la fase estacionaria, asf como los radioisotopos de generacion intermedia que proporcionaran el radioisotopo hijo. En efecto, en algunos casos, la descomposicion del radioisotopo padre produce un compuesto de tiempo de semivida muy corto que se descompone a su vez en el radioisotopo hijo de interes. Estos radioisotopos de generacion superior a la de los radioisotopos hijos de interes se llaman "radioisotopo(s) padre(s)".
Por las expresiones "radioisotopo(s) hijo(s)", se entiende en el sentido de la presente invencion, el(los) radioisotopo(s) procedentes de la descomposicion que seran la molecula radiactiva eluida de interes para los usos en medicina nuclear, investigaciones biomedicas y en diagnostico.
En el uso segun la presente invencion, el tamano de partfculas del oxido de titanio asf como la superficie espedfica actuan juntos de forma sinergica para capturar y retener el radioisotopo padre, pero tambien para favorecer el paso del eluyente a traves de la columna cuya compactacion es optima en parte gracias al tamano de partfculas del oxido de titanio. Estas dos caractensticas juntas permiten por lo tanto minimizar el arrastre del isotopo padre mejorando su retencion y maximizar la salida del radioisotopo hijo.
En efecto, en los generadores de radioisotopos, el isotopo padre tiene un tiempo de semivida mas largo que el radioisotopo hijo usado en las aplicaciones medicas. De forma ideal, el radioisotopo hijo tiene un tiempo de vida corta que permite su administracion al cuerpo humano y por lo tanto disminuir los efectos perjudiciales debidos a la radiactividad.
El radioisotopo hijo se produce continuamente por desintegracion del o de los radioisotopos padres. Cuando esta presente una cantidad de radioisotopo hijo considerada suficiente, esta se puede recuperar entonces por elucion. Para que un generador de radioisotopos tenga un uso adecuado en aplicaciones medicas o equivalentes como se han mencionado, es necesario que la concentracion del isotopo padre sea reducida en el eluato y, por consiguiente, que el fenomeno de "breakthrought" del radioisotopo padre sea tan pequeno como sea posible.
Ademas, algunos tipos de fases estacionarias permiten conseguir una elucion selectiva del radioisotopo padre, pero solamente permiten recuperar el radioisotopo hijo en un volumen de eluyente significativamente importante, lo que necesita una concentracion posterior. Esta ultima, aunque permite lograr una concentracion final adecuada del radioisotopo hijo por unidad de volumen recogido, tiene como consecuencia una disminucion del rendimiento de extraccion, y tambien una perdida de actividad del radioisotopo hijo en el volumen recogido, lo que tiene impacto en la aplicabilidad industrial de las fases estacionarias existentes en los medios hospitalarios, los cuales deben lograr tambien los rendimientos mas altos para los usos previstos.
La fase estacionaria usada segun la presente invencion ha permitido de forma particularmente sorprendente lograr este objetivo proporcionando una elucion espedfica del radioisotopo hijo a partir de la fase estacionaria sobre la que se adsorbe el radioisotopo padre, es decir en concentraciones elevadas con un breakthrough del radioisotopo padre reducido, puesto que la combinacion del tamano de partfculas del oxido de titanio d50 comprendido entre 10 y 350 pm y la superficie espedfica BET de las partfculas de oxido de titanio comprendida entre 30 y 300 m2/g, preferiblemente superior a 60 m2/g, actua, ademas de la afinidad del oxido de titanio elevada por el radioisotopo padre y debil por el radioisotopo hijo, por una parte sobre la captura eficaz del radioisotopo padre, y tambien sobre la velocidad de arrastre del radioisotopo hijo que permite recoger una fraccion de radioisotopos hijos de volumen reducido. Ademas, la rapidez de la elucion que permite la recogida de un volumen reducido de alta concentracion en el radioisotopo hijo, permite tambien reducir el arrastre del radioisotopo padre por el paso del eluyente.
Por supuesto, otros factores adicionales tienen una funcion en el resultado de la elucion del radioisotopo hijo, como el tamano de la columna, la redondez de las partfculas, el caudal del eluyente aplicado, el caudal de salida potencialmente impuesto por el eluato, ...
Segun la presente invencion, la fase estacionaria usada en un generador de radioisotopos permite recoger un volumen reducido de eluato en el que se mide una actividad de radioisotopos hijos comprendida en un intervalo de valores que va de 60,0% a 100,0%, preferiblemente de 70,0% a 100,0%, mas en particular superior a 80,0%, con respecto a la actividad de radioisotopos hijos en la columna en el momento de la elucion, en el generador, mientras que en cuanto a la actividad de los radioisotopos padres en el eluato esta comprendida en un intervalo de valores que va de 0,0% a 30,0% con respecto a la actividad de radioisotopos hijos de dicho eluato.
Ventajosamente, la fase estacionaria usada en un generador de radioisotopos permite recoger un volumen reducido de eluato en el que se mide una actividad de radioisotopos padres comprendida en el intervalo de valores que va de 0,0% a 20%, ventajosamente de 0,0% a 10%, mas preferiblemente, de 0,0% a 5,0%, todavfa mas preferiblemente, de 0,0% a 2,0%, de forma mas ventajosa, de 0,0% a 1,0%, con respecto a la actividad de radioisotopos hijos de dicho eluato. Ventajosamente, la actividad de radioisotopos padres es igual a 0,0 mCi.
Las parejas de radioisotopos padres-hijos que se pueden separar ventajosamente en vista a aplicaciones medicas o de diagnostico se selecciona, por ejemplo, del grupo constituido por las parejas 68Ge/68Ga, 82Sr/82Rb, 99Mo/99mTc, i88W/i88Re, 62Zn/62Cu, 113Sn/113In, 228Th/212Bi, 225Ac/213Bi, 90Sr/90Y, 72Se/72As, 44Ti/44Sc y 224Ra/212Pb.
Ventajosamente, en el uso segun la invencion de la fase estacionaria, las partfculas de oxido de titanio presentan mas espedficamente un d50 comprendido entre 10 y 100 pm, mas preferiblemente entre 20 y 80 pm, ventajosamente entre 25 y 60 pm.
El intervalo restringido del tamano de partfculas de oxido de titanio en la fase estacionaria segun la presente invencion, permite obtener asf condiciones optimas de compactacion que permiten mejorar la selectividad de la elucion en favor del radioisotopo hijo recogido en el eluato, puesto que estos intervalos de tamanos espedficos permiten que los espacios interpartfculas grnen el flujo de eluyente a traves del lecho de partfculas de oxido de titanio lo que reduce el arrastre del radioisotopo padre por el eluyente y tambien mejora la rapidez de elucion lo que permite obtener fracciones de eluato concentradas en radioisotopos hijo.
En una realizacion particular del uso segun la presente invencion, las partfculas de oxido de titano presentan un d95 comprendido entre 10 y 525 pm. En consecuencia, la distribucion de los tamanos de partfculas de oxido de titanio es sustancialmente espedfica y estrecha.
Preferiblemente, en el presente uso, dichas partfculas de oxido de titanio presentan poros que presentan un diametro, estando comprendido el diametro medio de poros entre 1 y 30 nm, preferiblemente entre 1 y 20 nm, mas preferiblemente entre 1 y 15 nm, mas en particular entre 2 y 8 nm, y ventajosamente todavfa entre 3 y 5 nm.
En una realizacion preferida del uso segun la invencion, las partfculas de oxido de titanio presentan un volumen de poros BJH superior o igual a 0,1 cm3/g, preferiblemente igual o superior a 0,12 cm3/g, preferiblemente igual o superior a 0,15 cm3/g, en particular igual o superior a 0,20 cm3/g, incluso igual o superior a 0,25 cm3/g, preferiblemente, superior o igual a 0,30 cm3/g, mas en particular hasta 0,4 cm3/g, todavfa mas ventajosamente hasta 0,45 cm2/g.
En el sentido de la presente invencion, por "volumen de poros" se entiende el volumen de los poros medido por manometna de adsorcion de nitrogeno y calculado segun el metodo BJH de desorcion.
En un modo preferido mas de uso segun la invencion, las partfculas de oxido de titanio estan presentes en una proporcion en peso de al menos 50% en peso, con respecto al peso total de la dase estacionaria.
Mas en particular, segun la invencion, las partfculas de oxido de titanio presentan una proporcion de d90/d-i0 inferior o igual a 120 pm, preferiblemente inferior o igual a 80 pm, mas en particular inferior o igual a 60 pm, ventajosamente, inferior o igual a 50 pm.
Ventajosamente, las partfculas de oxido de titanio presentan una superficie espedfica BET superior o igual a 70 m2/g, preferiblemente superior o igual a 80 m2/g.
En un uso ventajoso segun la presente invencion, dicho oxido de titanio se selecciona del grupo constituido por TiO, TiO2, TiO2.xH20 (siendo x un numero entero comprendido entre 0 y 10), pudiendo estar el dioxido de titanio en la forma cristalina anatasa o rutilo, combinaciones de los mismos y mezclas de los mismos.
Mas en particular, en el uso segun la presente invencion, las partfculas de oxido de titanio son sustancialmente esfericas.
Otras formas de uso segun la invencion se indican en las reivindicaciones adjuntas.
La invencion tiene tambien por objeto un generador de radioisotopos que comprende una fase estacionaria contenida en un deposito conectado a un conducto de eluyente y una salida de eluato.
Tfpicamente, un generador de radioisotopos se usa, entre otros, en el campo de la medicina nuclear para producir un eluato que contiene un radioisotopo hijo a partir de una fase estacionaria cargada de radioisotopos padres que se desintegran espontaneamente en los radioisotopos hijos, los cuales estan destinados a ser eluidos por un eluyente. Estos radioisotopos hijos en el eluato estan destinados a ser usados tal como estan o a unirse a una molecula, como por ejemplo una molecula biocompatible (protema, anticuerpo, etc.), de manera que formen una molecula radiomarcada, que es resultado de la combinacion del radioisotopo hijo con la molecula, que en general despues se administra a un paciente por via inyectable, tfpicamente en forma de una disolucion o una suspension lfquida, cuando la molecula es biocompatible. La administracion del radioisotopo o de la molecula radiomarcada permite en este caso el diagnostico o el tratamiento de determinados canceres, en funcion de la eleccion del radioisotopo y/o de la molecula biocompatible.
En el marco particular de la preparacion de una disolucion o una suspension que comprende un radioisotopo o una molecula biocompatible radiomarcada destinada a ser administrada a un paciente, surgen numerosas restricciones. En efecto, en primer lugar, hay que asegurarse de que la produccion y recogida del eluato que comprende los radioisotopos hijos, asf como la reaccion de marcaje de la molecula biocompatible por el radioisotopo hijo para formar la molecula radiomarcada, se lleven a cabo en condiciones adaptadas al uso, por ejemplo, que sean aplicables condiciones esteriles. Esto genera una necesidad de tener una fase estacionaria eficaz que necesite la menor manipulacion posible del eluato.
Despues, como se ha mencionado antes, para que la reaccion de marcaje sea lo mas eficaz posible, es importante disponer de un eluato que presente un grado de pureza elevado en radioisotopos hijos, es decir, un eluato muy concentrado en radioisotopos hijos y en el que la presencia de contaminantes que puedan perturbar o inhibir la reaccion de marcaje sea suficientemente pequena como para no comprometer esta reaccion de marcaje.
El generador segun la presente invencion permite solucionar estos inconvenientes proporcionando un generador caracterizado porque dicha fase estacionaria comprende partfculas de oxido de titanio que presentan un dso comprendido entre 10 y 350 pm, y presentan una superficie espedfica BET comprendida entre 30 y 300 m2/g, preferiblemente superior a 60 m2/g.
En el generador segun la presente invencion, dicha fase estacionaria esta contenida en dicho deposito conectado a dicho conducto de eluyente y a dicha salida de eluato y dispuesto en una carcasa blindada, preferiblemente hecha al menos en parte de un material denso, como, por ejemplo, de tungsteno o plomo.
En el generador segun la presente invencion, dicha fase estacionaria se carga ventajosamente con un radioisotopo padre que se desintegra espontaneamente en un radioisotopo hijo.
En el generador segun la presente invencion, dichas partfculas de oxido de titanio presentan mas en particular un d50 comprendido entre 10 y 100 pm, mas preferiblemente entre 20 y 80 pm, ventajosamente entre 25 y 60 pm.
En el generador segun la presente invencion, dichas partfculas de oxido de titanio presentan ventajosamente un dg5 comprendido entre 10 y 525 pm.
En el generador segun la presente invencion, dichas partfculas de oxido de titanio presentan, preferiblemente, poros que presentan un diametro, estando comprendido el diametro medio de poros entre 1 y 30 nm, preferiblemente entre 1 y 20 nm, mas preferiblemente entre 1 y 15 nm, mas en particular entre 2 y 8 nm, y ventajosamente todavfa entre 3 y 5 nm.
En el generador segun la presente invencion, dichas partfculas de oxido de titanio presentan mas espedficamente un volumen de poros BJH superior o igual a 0,1 cm3/g, preferiblemente igual o superior a 0,12 cm3/g, preferiblemente igual o superior a 0,15 cm3/g, en particular igual o superior a 0,20 cm3/g, incluso igual o superior a 0,25 cm3/g, preferiblemente, superior o igual a 0,30 cm3/g, mas en particular hasta 0,4 cm3/g, todavfa mas ventajosamente hasta 0,45 cm2/g.
En el generador segun la presente invencion, dichas partfculas de oxido de titanio estan presentes preferiblemente en una proporcion en peso de al menos 50% en peso, con respecto al pesto total de fase estacionaria.
En el generador segun la presente invencion, dichas partfculas de oxido de titanio presentan en particular una proporcion de dg0/d-i0 inferior o igual a 120 pm, preferiblemente inferior o igual a 80 pm, mas en particular inferior o igual a 60 pm, ventajosamente, inferior o igual a 50 pm.
Ventajosamente, el generador segun la invencion contiene partfculas de oxido de titanio que presentan una superficie espedfica BET superior o igual a 70 m2/g, preferiblemente superior o igual a 80 m2/g.
En el generador segun la presente invencion, dicho oxido de titanio se selecciona del grupo constituido por TiO, TiO2, TiO2.xH20 (siendo x un numero entero comprendido entre 0 y 10), pudiendo estar el dioxido de titanio en la forma cristalina anatasa o rutilo, combinaciones de los mismos y mezclas de los mismos.
En el generador segun la presente invencion, dichas partfculas de oxido de titanio son sustancialmente esfericas. Otras realizaciones del generador segun la invencion se indican en las reivindicaciones adjuntas.
Otras caractensticas, detalles y ventajas de la invencion saldran de la descripcion dada a continuacion, de modo no limitante y haciendo referencia a los ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1.
Procedimiento
Carga del generador
El generador del ejemplo 1 comprende una fase estacionaria de oxido de titanio cargada con el radioisotopo 99Mo para llevar a cabo la produccion del radioisotopo hijo 99mTc as ^como la separacion de los radioisotopos de la pareja 99Mo/99mTc (padre/hijo) sobre esta fase estacionaria que comprende parffculas de oxido de titanio que tienen un tamano de parffculas de 35 pm y una superficie espedfica BET de 120 m2/g en un generador segun la invencion llevado a cabo en fase acuosa a pH acido. La actividad cargada en la fase estacionaria era de 27,9 mCi en el momento de la carga To.
Ensayo de elucion
El deposito de eluyente es una bolsa de solucion salina de NaCl concentrada al 0,9% en volumen.
El generador se ha eluido diariamente durante un periodo determinado con el fin de seguir los rendimientos de elucion y las tasas de liberacion de 99Mo en cada uno de los eluatos recogidos diariamente ("breakthrough").
Resultados
El rendimiento Y (en %) de elucion, en el marco de la presente invencion, se entiende como la relacion de la actividad del 99mTc [A(99mTc)el en mCi] en el eluato y la actividad del 99mTc [A(99mTc)cDl en mCi] que esta presente en la columna en el momento de la elucion y se calcula segun la siguiente formula:
Y (en %) = 100 X [A(99mTc)el/A(99mTc)c°']
Las tasas de liberacion de 99Mo se dan en % y corresponden a la siguiente relacion:
R (en %) = 100 X [A(99Mo)el/A(99mTc)el], donde A(99Mo)el representa la actividad de 99Mo en el eluato.
Los resultados se ilustran en la tabla 1.
Tabla 1.- Pareja 99Mo/99mTc sobre oxido de titanio - Ensayo 1
Figure imgf000006_0001
* Las especificaciones de la Farmacopea Europea (Monograffas del pertecnetato de sodio (99mTc) para inyeccion obtenido por fision "Eur. Phar. 0124" y Monograffas del pertecnetato de sodio (99mTc) para inyeccion no obtenido por fision "Eur. Phar. 0283") preven un valor umbral que no debe pasarse del orden de 0,1%.
Ejemplo 2.
El generador del ejemplo 2 comprende una fase estacionaria de oxido de titanio cargada con el radioisotopo 68Ge para llevar a cabo la produccion del radioisotopo hijo 68Ga asf como la separacion de los radioisotopos de la pareja 68Ge/68Ga (padre/hijo) sobre esta fase estacionaria en fase acuosa a pH acido. La fase estacionaria comprende parffculas de oxido de titanio que tienen un tamano de parffculas de 37 pm y una superficie espedfica BET de 125 m2/g. La actividad cargada en la fase estacionaria era de 4,1 mCi en el momento de la carga T0.
Ensayo de elucion
El deposito de eluyente es una bolsa de disolucion 0, M en HCl.
El generador se ha eluido diariamente durante un periodo determinado con el fin de seguir los rendimientos de elucion y las tasas de liberacion de 68Ge en cada uno de los eluatos recogidos diariamente ("breakthrough").
Los resultados del rendimiento y las tasas de liberacion se ilustran en la tabla 2, para el ejemplo 1 y el ejemplo 2.
Tabla 2.
Figure imgf000007_0001
§: Valores medidos en el tiempo T = To
§§: Valores medios
§§§ : y (en %) = 100 X [A(68Ga)el/A(68Ge)c°l]
§§§§ ; r (en %) = 100 X [A(68Ge)el/A(68Ga)el], donde A(68Ge)el representa la actividad de 68Ge en el eluato.
* Las especificaciones de la Farmacopea Europea (Monograffas del pertecnetato de sodio (99mTc) para inyeccion obtenido por fision "Eur. Phar. 0124" y Monograffas del pertecnetato de sodio (99mTc) para inyeccion no obtenido por fision "Eur. Phar. 0283") preven un valor umbral que no debe pasarse del orden de 0,1%. Las monograffas de "Disolucion de Galio (68Ga) (Cloruro de) para radiomarcaje" "Eur Phar 2464") preven un valor umbral que no debe pasarse de 0,01%.
Como muestran los resultados presentados antes, la actividad de radioisotopos padres detectados en el eluato es en promedio inferior en un factor de 10-7 - 10-9 con respecto a la actividad de los radioisotopos hijos en el mismo eluato, lo que significa una actividad de radioisotopos padres inferior a 1,0% con respecto a la actividad total de radioisotopos padres e hijos del eluato, lo cual es bastante notable.
Ejemplo comparativo 1.
Se ha ensayado una fase estacionaria basada en oxido de titanio que presenta un tamano medio de parffculas d50 inferior a 10 pm para determinar su afinidad por el germanio. En este ejemplo comparativo, la perdida de carga era demasiado importante requiriendo la necesidad de una bomba para permitir una elucion correcta. Por consiguiente, la implementacion de dicha fase estacionaria no se puede llevar a cabo.
Ejemplo comparativo 2.
Se ha ensayado una fase estacionaria basada en oxido de titanio que presenta un tamano medio de parffculas d50 de aproximadamente 600 pm para determinar su afinidad por el germanio. En este ejemplo comparativo, el numero de platos teoricos de la columna era demasiado pequeno y la capacidad de esta columna era demasiado baja. Por consiguiente, la implementacion de dicha fase estacionaria no se puede llevar a cabo.
Ejemplo comparativo 3.
Se ha ensayado una fase estacionaria basada en dioxido de silicio que presenta un tamano medio de parffculas d50 de aproximadamente 50 pm, una superficie espedfica BET de 487 m2/g y un volumen de poros BJH de 0,81 cm3/g, para determinar su afinidad por el germanio. Las parffculas de dioxido de silicio presentan una forma esferica. Segun este ejemplo comparativo, el coeficiente de distribucion (Kd) es igual a 4.
Ejemplo 3.
Se ha ensayado una fase estacionaria basada en oxido de titanio que presenta un tamano medio de parffculas d50 de 25 pm, una superficie espedfica BET de 125 m2/g y un volumen de poros BJH de 0,23 cm3/g, para determinar su afinidad por el germanio. En efecto, cuanto mayor sea esta, menos importante sera el breakthrough de 68Ge esperado en el eluato del generador. Esto se ha llevado a cabo por la medicion de los coeficientes de distribucion (Kd) de este elemento (se ha usado una cantidad conocida de 68Ge) entre la fase solida estudiada y una disolucion acuosa de pH acido.
El Kd (expresado en ml/g) viene dado por la relacion:
Kd = [(A - Aeq)V]/[Aeq m]
Con:
Ai = actividad inicial del 68Ge presente en 1 ml de disolucion acuosa
Aeq = actividad en el equilibrio en 1 ml de disolucion acuosa (= actividad residual no adsorbida)
V = volumen total de disolucion acuosa usado (ml)
m = cantidad de fase estacionaria usada (g)
El coeficiente de distribucion, asf como las caracteffsticas de la fase estacionaria se presentan en la tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 4.
Se ha ensayado una fase estacionaria basada en oxido de titanio que presenta un tamano medio de partfculas dso declarado de 80 pm, una superficie espedfica BET de 97 m2/g y un volumen de poros BJH de 0,25 cm3/g, para determinar su afinidad por el germanio. El coeficiente de distribucion (Kd) de este elemento (se ha usado una cantidad conocida de 68Ge) entre la fase solida estudiada y una disolucion acuosa de pH acido se ha determinado como en el ejemplo 3.
El coeficiente de distribucion, asf como las caractensticas de la fase estacionaria se presentan en la tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000008_0002
Ejemplo comparativo 4.
Se ha ensayado una fase estacionaria basada en oxido de titanio que presenta un tamano medio de partfculas dso declarado de 80 pm, una superficie espedfica BET de 12 m2/g, un diametro de poros de 300 A y un volumen de poros BJH de 0,055 cm3/g, para determinar su afinidad por el germanio. El coeficiente de distribucion (Kd) de este elemento (se ha usado una cantidad conocida de 68Ge) entre la fase solida estudiada y una disolucion acuosa de pH acido se ha determinado como en el ejemplo 3.
El coeficiente de distribucion, asf como las caractensticas de la fase estacionaria se presentan en la tabla 5.
Tabla 5.
Figure imgf000008_0003
Ejemplo comparativo 5.
Se ha ensayado una fase estacionaria basada en oxido de titanio que presenta un tamano medio de partfculas d50 declarado de 80 pm, una superficie espedfica BET de 7 m2/g, un diametro de poros de 2000 A y un volumen de poros BJH de 0,037 cm3/g, para determinar su afinidad por el germanio. El coeficiente de distribucion (Kd) de este elemento (se ha usado una cantidad conocida de 68Ge) entre la fase solida estudiada y una disolucion acuosa de pH acido se ha determinado como en el ejemplo 3.
El coeficiente de distribucion, asf como las caractensticas de la fase estacionaria se presentan en la tabla 6.
Tabla 6.
Figure imgf000008_0004
Ejemplo 5.
Se ha ensayado una fase estacionaria basada en oxido de titanio que presenta un tamano medio de parffculas dso de 80 pm, una superficie espedfica BET declarada de 108 m2/g y en la que las parffculas son sustancialmente esfericas, para determinar el breakthrough inicial de 68Ge. El breakthrough de 68Ge se ha determinado como en el ejemplo 2 y mostraba valores inferiores a 4.10-5 (R en %). Las parffculas de oxido de titanio se muestran en la figura 1 (fotograffa de microscop^a electronica de barrido).
Ejemplo comparativo 6.
Se ha ensayado una fase estacionaria basada en oxido de titanio que presenta un tamano medio de parffculas d50 de 152 pm, una superficie espedfica BET declarada de 259 m2/g y en la que las parffculas son de forma sustancialmente no esferica e irregular, para determinar el breakthrough inicial de 68Ge. El breakthrough de 68Ge se ha determinado como en el ejemplo 2 y mostraba valores comprendidos entre 1.10-2 y 2.10-2 (R en %). Las parffculas de oxido de titanio se muestran en la figura 2 (fotograffa de microscopfa electronica de barrido).
Como se puede observar, los resultados de elucion y en terminos de breakthrough son peores para las parffculas no esfericas con respecto al ejemplo 6, y esto a pesar de una superficie espedfica BET muy superior. Ademas, el rendimiento de la elucion del 68Ga es tambien menor en el ejemplo comparativo 6 para las parffculas de oxido de titanio no esfericas (<30%) con respecto a este para las parffculas de oxido de titanio esfericas (70%).
Ejemplo comparativo 7.
La tabla 7 representa los resultados obtenidos para 4 tipos de fases estacionarias basadas en oxido de titanio. La primera fase estacionaria esta constituida de oxido de titanio que presenta un tamano de parffculas de 37 pm, una superficie espedfica BET de 125 m2/g, un diametro de poros de 64 A, un volumen de poros BJH de 0,248 cm3/g y un coeficiente de distribucion (Kd) de 2245 ml/g.
La segunda fase estacionaria esta constituida de oxido de titanio que presenta un tamano de parffculas de 105 pm, una superficie espedfica BET de 140 m2/g, un diametro de poros de 60 A, un volumen de poros BJH de 0,223 cm3/g y un coeficiente de distribucion (Kd) de 1813 ml/g.
La tercera fase estacionaria esta constituida de oxido de titanio que presenta un tamano de parffculas de 160 pm, una superficie espedfica BET de 130 m2/g, un diametro de poros de 58 A, un volumen de poros BJH de 0,240 cm3/g y un coeficiente de distribucion (Kd) de 1922 ml/g.
La cuarta fase estacionaria esta constituida de oxido de titanio que presenta un tamano de parffculas de 265 pm, una superficie espedfica BET de 125 m2/g, un diametro de poros de 61 A, un volumen de poros BJH de 0,220 cm3/g y un coeficiente de distribucion (Kd) de 1940 ml/g.
Tabla 7.
Figure imgf000009_0001
A la vista de la tabla 7, parece que el aumento del tamano de las parffculas de oxido de titanio no influye de forma directa y proporcional en las caracteffsticas de la fase estacionaria en terminos de superficie espedfica, diametro de poros o incluso volumen de poros.
Por supuesto la presente invencion no esta limitada de ninguna manera a las realizaciones descritas antes y se pueden hacer modificaciones sin salirse del marco de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Uso de oxido de titanio como fase estacionaria en un dispositivo generador de radioisotopos, caracterizado
porque dicho oxido de titano comprende partfculas que presentan un d50 comprendido entre 10 y 350 pm, y presentan una superficie espedfica BET comprendida entre 30 y 300 m2/g, preferiblemente superior a 60 m2/g.
2. Uso segun la reivindicacion 1, en el que las partfculas de oxido de titanio presentan un d50 comprendido
entre 10 y 100 pm, mas preferiblemente entre 20 y 80 pm, ventajosamente entre 25 y 60 pm.
3. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dichas partfculas de oxido de titanio presentan poros que presentan un diametro, estando comprendido el diametro medio de poros entre 1 y 30 nm, preferiblemente entre 1 y 20 nm, mas preferiblemente entre 2 y 18 nm, y mas en particular entre 4 y 16 nm.
4. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las partfculas de oxido de ti presentan un volumen de poros BJH superior o igual a 0,1 cm3/g, preferiblemente igual o superior a 0,12 cm3/g, en particular igual o superior a 0,15 cm3/g, incluso igual o superior a 0,20 cm3/g, preferiblemente, superior o igual a 0,25
cm3/g, y mas en particular hasta 0,4 cm3/g.
5. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las partfculas de oxido de titanio presentan una superficie espedfica BET superior o igual a 70 m2/g, preferiblemente superior o igual a 80 m2/g.
6. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que las partfculas de oxido de titanio estan presentes en una proporcion en peso de al menos 50% en peso, con respecto al peso total de la fase estacionaria.
7. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que las partfculas de oxido de ti presentan una proporcion de dg0/d-i0 inferior o igual a 120 pm, preferiblemente inferior o igual a 80 pm, mas en particular inferior o igual a 60 pm, ventajosamente, inferior o igual a 50 pm.
8. Uso segun una de las reivindicaciones precedentes, en el que las partfculas de oxido de titanio son sustancialmente esfericas.
9. Generador de radioisotopos que comprende una fase estacionaria contenida en un deposito conectado a un conducto de eluyente y a una salida de eluato, caracterizado porque dicha fase estacionaria comprende partfculas de oxido de titanio que presentan un d50 comprendido entre 10 y 350 pm, y presentan una superficie espedfica BET comprendida entre 30 y 300 m2/g, preferiblemente superior a 60 m2/g.
10. Generador segun la reivindicacion 9, en el que dicha fase estacionaria esta contenida en dicho deposito conectado a dicho conducto de eluyente y a dicha salida de eluato y dispuesto en una carcasa blindada, preferiblemente hecha al menos en parte de un material denso, como, por ejemplo, de tungsteno o plomo.
11. Generador segun la reivindicacion 9 a 10, en el que dichas partfculas de oxido de titanio presentan un d50 comprendido entre 10 y 100 pm, mas preferiblemente entre 20 y 80 pm, ventajosamente entre 25 y 60 pm.
12. Generador segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que dichas partfculas de oxido de titanio presentan poros, presentan poros que presentan un diametro, estando comprendido el diametro medio de
poros entre 1 y 30 nm, preferiblemente entre 1 y 20 nm, mas preferiblemente entre 2 y 18 nm, y mas en particular entre 4 y 16 nm.
13. Generador segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que dichas partfculas de oxido de titanio presentan un volumen de poros BJH superior o igual a 0,1 cm3/g, preferiblemente igual o superior a 0,12
cm3/g, en particular igual o superior a 0,15 cm3/g, incluso igual o superior a 0,20 cm3/g, preferiblemente, superior o igual a 0,25 cm3/g, y mas en particular hasta 0,4 cm3/g.
14. Generador segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que dichas partfculas de oxido de titanio estan presentes en una proporcion en peso de al menos 50% en peso, con respecto al peso total de la fase estacionaria.
15. Generador segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, en el que dichas partfculas de oxido de titanio son sustancialmente esfericas.
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