ES2693684T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento y la prevención de una infección por rinovirus - Google Patents

Composición farmacéutica para el tratamiento y la prevención de una infección por rinovirus Download PDF

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Abstract

Método para diagnosticar in vitro una infección por rinovirus provocada por cepas de rinovirus que muestran reactividad cruzada con la cepa de rinovirus 89 ó 14 en un mamífero que comprende las etapas de: - proporcionar un anticuerpo que comprende una muestra de un mamífero, - poner en contacto dicha muestra con al menos un péptido que consiste en un mínimo de 8 y un máximo de 50 residuos de aminoácido que comprenden los residuos de aminoácido 1 a 8 de una proteína de la cápside de rinovirus VP1 de la cepa de rinovirus 89 o cepa de rinovirus 14, - diagnosticar una infección por rinovirus cuando se detecta la unión de anticuerpos a dicho al menos un péptido.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para el tratamiento y la prevencion de una infeccion por rinovirus
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para el tratamiento y la prevencion de una infeccion por rinovirus.
Los rinovirus son virus sin envoltura que contienen un genoma de ARN monocatenario dentro de una capside icosahedrica. Los rinovirus pertenecen a la familia de Picornaviridae, que incluye los generos Enterovirus (poliovirus, grupos A y B del virus de Coxsackie, ecovirus, enterovirus numerados, parecovirus) y Hepatovirus (virus de la hepatitis A). Se han identificado mas de 110 serotipos.
Los rinovirus se trasmiten habitualmente mediante aerosol o contacto directo. El sitio primario de inoculacion es la mucosa nasal, aunque la conjuntiva puede estar implicada en menor grado. El rinovirus se une al epitelio respiratorio y se propaga localmente, en el que el receptor de rinovirus humano principal es la molecula de adhesion intercelular 1 (ICAM-1). La respuesta natural del sistema de defensa humano frente a lesion implica ICAM-1, lo que respalda la union entre celulas endoteliales y leucocitos. El rinovirus se aprovecha de la ICAM-1 usandola como receptor para la union.
Una respuesta inflamatoria local frente al virus en las vfas respiratorias puede conducir a descarga nasal, congestion nasal, estornudos e irritacion de garganta. No se produce dano al epitelio nasal, y la inflamacion esta mediada por la produccion de citocinas y otros mediadores.
Las concentraciones de histamina en las secreciones nasales no aumentan. A los dfas 3-5 de la enfermedad, la descarga nasal puede volverse mucopurulenta a causa de leucocitos polimorfonucleares que han migrado hasta el sitio de infeccion en respuesta a quimiotaxinas, tales como interleucina-8. El transporte mucociliar nasal se reduce notablemente durante la enfermedad y puede verse afectado durante semanas. Tanto la inmunoglobulina A secretora y los anticuerpos de suero estan implicados en resolver la enfermedad y proteger contra la reinfeccion.
Los resfriados comunes provocados por infeccion por rinovirus son mas frecuentes desde septiembre hasta abril en climas templados. Las infecciones por rinovirus, que estan presentes en todo el ano, justifican el aumento inicial de la incidencia de fno durante el otono y un segundo pico de incidencias al final de la estacion de primavera. Varios estudios demuestran que la incidencia del resfriado comun es la mas alta en ninos con edades de preescolar y primaria. Se observa un promedio de 3-8 resfriados al ano en este grupo de edad, con una incidencia incluso mayor en ninos que asisten a guardena y educacion infantil. Debido a los numerosos agentes virales implicados y los numerosos serotipos de rinovirus, no es inusual que ninos mas pequenos tengan nuevos resfriados cada mes durante la estacion de invierno. Los adultos y adolescentes tienen normalmente 2-4 resfriados al ano.
La manifestacion mas comun de rinovirus, el resfriado comun, es leve y autolimitada. Sin embargo, en raras ocasiones puede producirse enfermedad respiratoria grave, incluyendo bronquiolitis y neumoma.
Puesto que los primeros intentos de prevenir infecciones por rinovirus mediante vacunacion no han tenido exito (Mc Cray et al. Nature 329: 736-738 (1987); Brown et al. Vaccine 9: 595-601 (1991); Francis et al. PNAS EE.UU. 87: 2545-2549 (1990)), el actual tratamiento contra rinovirus esta limitado a un tratamiento sintomatico con analgesicos, descongestionantes, antihistaminas y antitusivos. Debido a la diversidad de los serotipos de rinovirus y la carencia de proteccion cruzada durante reinfeccion con serotipos heterologos, se considera imposible una prevencion exitosa mediante vacunacion (Bardin PG, Intern. Med. J. 34 (2004): 358-360). Por tanto, el desarrollo de compuestos farmaceuticos respectivos se centra principalmente en el desarrollo de moleculas antivirales, tales como interferones y compuestos anti-rinovirus sinteticos, que podnan usarse terapeuticamente asf como profilacticamente.
El documento WO 2008/057158 se refiere a vacunas que comprenden peptidos inmunogenos que neutralizan los rinovirus, derivados de la region C-terminal de la protema de la capside VP1 de rinovirus humano. Sin embargo, algunos de los peptidos dados a conocer en el mismo pueden inducir la formacion de anticuerpos dirigidos a un amplio miembro de serotipos de rinovirus.
Katpally U et al. (J Virol 83(2009):7040-7048) describen que el extremo N-terminal de VP4 de la cepa de rinovirus humana 14 puede unirse a anticuerpos dirigidos a protemas de la capside de otras cepas de rinovirus. Segun los autores de esta publicacion, el extremo N-terminal de VP4 esta altamente conservado entre todas las cepas de rinovirus.
En el documento EP 0 358 48, se da a conocer un epftopo de celulas T que contiene peptidos de la protema de la capside VP2 del serotipo 2 de rinovirus que tienen menos de 40 residuos de aminoacido.
Los rinovirus humanos (HRV) son la causa principal de enfermedad de las vfas respiratorias aguda (ARTI) e infecciones de las vfas respiratorias altas (URT), generalmente conocidas como resfriado comun. Sin embargo, este virus tambien puede replicarse en las vfas respiratorias bajas contribuyendo a disfunciones mas graves de las vfas aereas. Un conjunto de pruebas significativa y en aumento demuestra que HRV es responsable del ~50% de las exacerbaciones de asma y es uno de los factores que pueden dirigir un sistema inmunitario de lactante hacia un
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fenotipo asmatico. Pruebas adicionales de la implicacion de HRV en asma se basan en la estacionalidad de las exacerbaciones. Las infecciones por HRV se producen en todo el ano pero habitualmente con picos en la primavera y el otono. Tambien se han encontrado fuertes correlaciones entre patrones estacionales de las infecciones respiratorias de las vfas altas y admisiones hospitalarias por asma.
No hay un patron obvio para los smtomas de las infecciones por HRV, por lo que se remite al laboratorio de diagnostico solamente con el fin de confirmar la presencia de HRV. De manera decepcionante, el examen de rutina para detectar cepas de HRV se produce de manera infrecuente porque las pruebas no estan siempre disponibles o la infeccion por HRV se considera inofensiva. Actualmente, el diagnostico de infecciones por rinovirus se realiza principalmente mediante deteccion directa de virus mediante metodos basados en PCR pero rara vez se caracterizan resultados positivos mas alla del nivel de genero y se notifican habitualmente como “picornavirus respiratorios”. El serodiagnostico usado comunmente basado en la neutralizacion espedfica de la cepa de la infeccion tampoco es practico para estudios de grandes poblaciones. Por tanto, existe la necesidad de mejorar las tecnicas serologicas para el diagnostico de infecciones por HRV y para determinar si los rinovirus humanos han desencadenado otras enfermedades respiratorias tales como asma.
Por tanto, la presente invencion se refiere a un metodo para diagnosticar in vitro una infeccion por rinovirus provocada por cepas de rinovirus que muestran reactividad cruzada con la cepa de rinovirus 89 o 14 en un mairnfero que comprende las etapas de:
- proporcionar un anticuerpo que comprende una muestra de un mai^ero,
- poner en contacto dicha muestra con al menos un peptido que consiste en un mmimo de 8 y un maximo de 50 residuos de aminoacido que comprenden los residuos de aminoacido 1 a 8 de una protema de la capside de rinovirus VP1 de la cepa de rinovirus 89 o cepa de rinovirus 14,
- diagnosticar una infeccion por rinovirus cuando se detecta la union de anticuerpos a dicho al menos un polipeptido.
En el presente documento, se da a conocer por primera vez una formulacion farmaceutica que va a usarse como vacuna para el tratamiento o la prevencion de infecciones por rinovirus.
Dicha composicion farmaceutica puede comprender al menos un peptido que consiste en un mmimo de 8 y un maximo de 50 residuos de aminoacido que comprenden los residuos de aminoacido 1 a 8 de una protema de la capside de rinovirus seleccionada del grupo que consiste en VP1, VP2, VP3 y VP4.
Resulto que los peptidos derivados de protemas de la capside de rinovirus VP1, VP2, VP3 y VP4 que comprenden los 8 primeros residuos de aminoacido N-terminales de dichas protemas de la capside pueden inducir la formacion in vivo de anticuerpos dirigidos a partmulas de rinovirus. El al menos un peptido puede comprender en total 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,

42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 residuos de aminoacido. Por tanto, el al menos un peptido comprende los

residuos de aminoacido 1 a 8, preferiblemente 1 a 9, 1 a 10, 1 a 11,1 a 12, 1 a 13, 1 a 14, 1 a 15, 1 a 16, 1 a 17, 1 a

18, 1 a 19, 1 a 20, 1 a 21, 1 a 22, 1 a 23, 1 a 24, 1 a 25, 1 a 26, 1 a 27, 1 a 28, 1 a 29, 1 a 30, 1 a 31, 1 a 32, 1 a 33,

1 a 34, 1 a 35, 1 a 36, 1 a 37, 1 a 38, 1 a 39, 1 a 40, 1 a 41, 1 a 42, 1 a 43, 1 a 44, 1 a 45, 1 a 46, 1 a 47, 1 a 48, 1 a
49 o 1 a 50 de protemas de la capside de rinovirus VP1, VP2, VP3 o VP4.
Estos peptidos pueden usarse en una composicion respectiva en la prevencion y/o el tratamiento de una infeccion por rinovirus.
Una composicion farmaceutica puede comprender al menos un polipeptido (protema) que comprende una secuencia de aminoacidos que consiste en un tramo de al menos 80 residuos de aminoacido consecutivos de al menos una protema de la capside de longitud completa de un rinovirus para prevenir y/o tratar una infeccion por rinovirus.
Resulto sorprendentemente que la administracion de al menos un polipeptido que comprende una secuencia de aminoacidos que consiste en un tramo de al menos 80 residuos de aminoacido consecutivos de al menos una protema de la capside de longitud completa de un rinovirus induce en un individuo la formacion de anticuerpos dirigidos a rinovirus, en particular a las protemas de la capside de rinovirus.
Los polipeptidos y peptidos de la composicion dada a conocer en el presente documento inducen, tal como se menciono anteriormente, la formacion de anticuerpos, en particular, la formacion de IgA. IgA desempena un papel importante en la inmunidad de la mucosa. Se produce mas IgA en los revestimientos de la mucosa que todos los demas tipos de anticuerpo combinados. En su forma secretora, IgA es la principal inmunoglobulina encontrada en secreciones mucosas, incluyendo lagrimas, saliva, jugo intestinal y secreciones del epitelio respiratorio. Tambien se encuentra en pequenas cantidades en la sangre. Se encontro sorprendentemente que los anticuerpos de la clase de IgA se forman de manera predominante (en comparacion con otras clases de anticuerpo) cuando los peptidos segun la presente invencion se administran a un individuo. Esto muestra que los peptidos dados a conocer en el presente documento permiten una proteccion superior contra infecciones por rinovirus puesto que la via de infeccion primaria de rinovirus son las vfas respiratorias, en particular las membranas mucosas de las mismas, y se sabe que IgA desempena un papel cntico en la inmunidad de la mucosa. El tramo de residuos de aminoacido consecutivos puede
consistir preferiblemente en al menos 90, 100, 110, 120, 150, 200, 250, 260, 270, 280, 290, o incluso todos los residuos de aminoacido de la al menos una protema de la capside de longitud completa. El tramo de residuos de aminoacido consecutivos puede comprender al menos 90, en particular 100, residuos de aminoacido.
Los rinovirus estan compuestos por una capside que contiene cuatro protemas virales VP1, VP2, VP3 y VP4. VP1, 5 VP2 y VP3 forman la mayor parte de la capside de protema. Por tanto, la protema de la capside preferida es VP1,
VP2 o VP3.
En una realizacion particular preferida, la protema de la capside de rinovirus es VP1, preferiblemente VP1 de rinovirus humano 89. Un polipeptido particular preferido que va a usarse en la presente invencion consiste en o comprende la siguiente secuencia de aminoacidos: M N P V E N Y I D S V L N E V L V V P N I Q P S T S V S S H A 10 A P A L D A A E T G H T S S V Q P E D M I E T R Y V I T D Q T R D E T S I E S F L G R S G C I A M I E F N T S S
D K T E H D K I G K G F K (residuos de aminoacido 1 a 100 de VP1 de rinovirus humano 89) .
Las protemas de la capside a modo de ejemplo incluyen protemas VP1 de cepas de rinovirus 1 humanas, en particular 1A y IB, 2, 3, 6, 14, 15, 16, 18, 23, 25, 29, 35, 37, 44, 54, 72, 83, 86, 89, 92 y C. Las respectivas secuencias de aminoacidos se identifican en la siguiente tabla:
15 TablaA.
N.°
Rinovirus humano (HRV) GenBank Secuencia de aminoacidos
1
HRV_1A AAQ19855.1 NPVENYIDEV LNEVLWPNI KESHHTTSNS APLLDAAETG HTSNVQPEDA IETRYVITSQ TRDEMSIESF LGRSGCVHIS RIKVDYTDYN GQDINFTKWK ITLQEMAQIR RKFELFTYVR FDSEITLVPC IAGRGDDIGH iVMQYMYVPP GAPIPSKRND FSWQSGTNMS IFWQHGQPFP RFSLPFLSIA SAYYMFYDGY DGDNTSSKYG SWTNDMGTI CSRIVTEKQK HSWITTHIY HKAKHTKAWC PRPPRAVPYT HSHVTNYMPE TGDVTTAIVR RNTITTA
2
HRV_1B AAQ19856.1 NPVENYIDEV LNEVLWPNI KESHHTTSNS APLLDAAETG HTSNVQPEDA IETRYVMTSQ TRDEMSIESF LGRSGCVHIS RIKVDYNDYN GVNKNFTTWK ITLQEMAQIR RKFELFTYVR FDSEVTLVPC IAGRGDDIGH WMQYMYVPP GAPIP- KTRND FSWQSGTNMS IFWQHGQPFP RFSLPFLSIA SAYYMFYDGY DGDNSSSKYG SIVTNDMGTI CSRIVTEKQE HPWITTHIY HKAKHTKAWC PRPPRAVPYT HSRVTNYVPK TGDVTTAIVP RASMKTV

Claims (5)

10 2.
3.
4. 15
5.
REIVINDICACIONES
Metodo para diagnosticar in vitro una infeccion por rinovirus provocada por cepas de rinovirus que muestran reactividad cruzada con la cepa de rinovirus 89 o 14 en un mairnfero que comprende las etapas de:
- proporcionar un anticuerpo que comprende una muestra de un marnfero,
- poner en contacto dicha muestra con al menos un peptido que consiste en un mmimo de 8 y un maximo de 50 residuos de aminoacido que comprenden los residuos de aminoacido 1 a 8 de una protema de la capside de rinovirus VP1 de la cepa de rinovirus 89 o cepa de rinovirus 14,
- diagnosticar una infeccion por rinovirus cuando se detecta la union de anticuerpos a dicho al menos un peptido.
Metodo segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la muestra es una muestra de sangre, preferiblemente suero o plasma, una muestra de esputo, muestra de fluido de lavado neural o muestra de lagrima.
Metodo segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado porque el rinovirus es la cepa de rinovirus 89.
Metodo segun la reivindicacion 3, caracterizado porque los residuos de aminoacido 1 a 8 de la protema de la capside de rinovirus tienen la secuencia de aminoacidos NPVENYID.
Metodo segun las reivindicaciones 3 o 4, caracterizado porque el al menos un peptido se selecciona del grupo que consiste en NPVENYIDSVLNEVLVVPNIQPSTSVSSHAA y NPVENYIDSVLNEVLVVPNIQ.
imagen1
DO 560 [nm]
Fig. 3
Niveles de IgA especfficos de VP1
0,3 -I
imagen2
Suero 2. Suero
preinmunitario inmunitario
Suero
Prueba de neutralizacion con anti-VP1 de HRV14
imagen3
dilucion serica, diferente serotipo
Fig. 4
DO 560 [nm]
imagen4
imagen5
Fig. 7A
a 89VP1 de conejo
Suero premmumtario Suero inmumtario 1
Suero inmumtario 2
2.0“
89VP1
Dilucion de suero (log) Dilucion de suero (log) Dilucion de suero (log)
a 14VP1 de conejo
Suero premmumtario Suero inmunitario 1 Suero inmumtario 2
14VP1
Dilucion de suero (log) Dilucion de suero (log) Dilucion de suero (log)
Fig. 7B
a 89VP1 de raton
Suero
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
Sensibilidad
Fig. 18
Curva ROC
imagen16
Fuente de la curva
-------------IgAfrente a VP1
.... IgA frente a VP2
------------- IgA frente a VP3
— — - IgA frente a VP4
" “ “ IgM frente a VP2
______ Lmea de
referenda
imagen17
DO 560 nm
imagen18
imagen19
Fig. 21
4,0
imagen20
89VP1 89VP1 89VP1 14VP1 89VP1
[aa 1-100] [aa 101-200] [aa 201-293]
■ anti-89VP1 □ anti-14VP1
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