ES2657049T3 - IL-6 para la terapia o prevención de neuropatías inducidas por quimioterapia - Google Patents
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Abstract
El uso de una dosis baja de IL-6, o una muteína, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, fracción activa o derivado circularmente permutado o una sal de la misma para la fabricación de un medicamento para la prevención de neuropatía periférica inducida por quimioterapia, en el que la neuropatía periférica inducida por quimioterapia está causada por al menos un agente quimioterapéutico, en el que el medicamento debe administrarse durante la quimioterapia, y en el que la dosis de IL-6 o una muteína, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, fracción activa o derivado circularmente permutado o una sal de la misma, está en el intervalo de 4 a 210 μg.
Description
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La Figura 18 muestra el efecto profiláctico de la IL-6 sobre la neuropatía mediada por cisplatino manifestada por la prevención de la degeneración de fibras mediada por cisplatino. La figura muestra los porcentajes de fibras degeneradas recogidas de ratas tratadas con cisplatino versus cisplatino IL-6 coadministrado a las dosis indicadas, o cisplatino-4-MC coadministrado.
La Figura 19 muestra el efecto terapéutico de IL-6 sobre la neuropatía mediada por cisplatino manifestada por la mejora de la inducción mediada por cisplatino de la pérdida de nocicepción. La figura muestra los resultados de las pruebas de placa caliente en ratas tratadas con cisplatino versus cisplatino-IL-6 coadministrado a las dosis indicadas, o cisplatino-4-MC co-administrado.
La Figura 20 muestra el efecto terapéutico de IL-6 sobre la neuropatía mediada por cisplatino manifestada por la mejora del deterioro mediado por cisplatino de la función fibra/nervio. La figura muestra la amplitud de la onda H en ratas tratadas con cisplatino frente a cisplatino-IL-6 coadministrado a las dosis indicadas, o cisplatino-4-MC coadministrado.
La Figura 21 muestra el efecto terapéutico de IL-6 sobre la neuropatía mediada por cisplatino manifestada por la mejora del deterioro mediado por cisplatino de la función fibra/nervio. La figura muestra SNCV en ratas tratadas con cisplatino versus cisplatino-IL-6 co-administrado en las dosis indicadas, o cisplatino-4-MC co-administrado.
La Figura 22 muestra cambios en el área de mielina en muestras recogidas del grupo de ratas tratadas con cisplatino.
La Figura 23 A muestra cambios en fibras degeneradas en muestras recogidas del grupo de ratas tratadas con cisplatino.
La Figura 23 B muestra cambios en fibras no degeneradas en muestras recogidas del grupo de ratas tratadas con cisplatino.
La Figura 24 muestra el efecto terapéutico de IL-6 sobre la neuropatía mediada por cisplatino manifestada por la mejora de la pérdida de mielina mediada por cisplatino. Los resultados muestran el área de mielina en muestras recolectadas de ratas tratadas con cisplatino y ratas tratadas con cisplatino administradas con IL-6 o 4-MC.
La Figura 25 muestra el efecto terapéutico de la IL-6 sobre la neuropatía mediada por cisplatino manifestada por la mejora de los cambios mediados por cisplatino de la relación de fibras grande/pequeña en muestras recogidas de ratas tratadas con cisplatino y ratas tratadas con cisplatino administradas con IL-6 o 4-MC.
La Figura 26 muestra el efecto terapéutico de la IL-6 sobre la neuropatía mediada por cisplatino manifestada por la mejora de la degeneración de las fibras mediada por cisplatino. Las figuras muestran cambios en fibras degeneradas en muestras recogidas del grupo de ratas tratadas con cisplatino y ratas tratadas con cisplatino administradas con IL-6 o 4-MC.
La Figura 26 B muestra el efecto terapéutico de la IL-6 sobre la neuropatía mediada por cisplatino manifestada por la mejora de la degeneración de la fibra mediada por cisplatino. La figura muestra los cambios en fibras no degeneradas en muestras recolectadas del grupo de ratas tratadas con cisplatino y ratas tratadas con cisplatino tratadas con IL-6 o 4-MC.
La Figura 27 muestra el efecto terapéutico de IL-6 sobre la neuropatía mediada por taxol manifestada por la mejora de la degeneración de fibra mediada por taxol. La figura muestra la latencia de onda H en un grupo de ratas tratadas con taxol y ratas tratadas con taxol administradas con IL-6 o 4-MC.
La Figura 28 muestra el efecto profiláctico de IL-6 sobre la neuropatía mediada por taxol manifestada por la prevención de la disminución de la amplitud de la onda H. La figura muestra las amplitudes de onda H en un grupo de ratas tratadas con taxol y cisplatino-taxol administradas con IL-6 o 4-MC.
La Figura 29 muestra el efecto profiláctico de IL-6 sobre la neuropatía mediada por taxol manifestada por la prevención de la disminución de la SNCV mediada por taxol. La figura muestra SNCV en un grupo de ratas tratadas con Taxol y cisplatino-taxol administradas con IL-6 o 4-MC.
La Figura 30 muestra los efectos de IL-6 sobre los efectos antiproliferativos de vincristina, cisplatino, carboplatino y taxol en células MCf-7 o SK-MES1. A-MCF7-vincristina, B-SK-MES-1-vincristina, C-MCF-7 cisplatino, D-SK-MES1cisplatino, E-MCF-7-taxol, F-SK-MES1-taxol, G-MCF7-taxol + carboplatino, H-SK-MES-taxol + carboplatino, I-MCF7carboplatino y J-SK-MES1-carboplatino.
La Figura 31 muestra el efecto del cis-platino en el crecimiento tumoral de carcinoma de colon WiDr humano en ratones atímicos.
La Figura 32 muestra el efecto de IL-6 (atexakin alfa) sobre el crecimiento tumoral de carcinoma de colon WiDr humano en ratones desnudos.
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pueda notarse cualquier signo de enfermedad en el paciente.
La administración preventiva es especialmente útil en pacientes que tienen alto riesgo de estar enfermos o sufren CIPN, tales como aquellos pacientes que ya han padecido diabetes mellitus durante un período prolongado, pacientes que ya tienen síntomas neuropáticos debido al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y, pacientes con neuropatías hereditarias o sometidos a un tratamiento temprano con quimioterapia neurotóxica, etc.
La administración de IL-6 es especialmente útil en un paciente que presenta altos niveles del receptor de IL-6 en la circulación.
El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento con medicamentos que eliminan las células cancerosas o las hacen menos activas.
La expresión "neuropatía inducida por la quimioterapia" se relaciona con cualquier forma de quimioterapia inducida,
- o con uno o más síntoma(s) o trastorno(s) acompañantes o causados por la quimioterapia, o complicaciones de la quimioterapia que afectan los nervios, como se describe en detalle en la introducción anterior.
La sustancia de la descripción, IL-6, o una muteína, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, fracción activa
- o derivado circularmente permutado o una sal de la misma (la "sustancia"), puede usarse o administrarse en neuropatía periférica causada por una variedad de agentes quimioterapéuticos tales como cisplatino, dicarbazina, estreptozocina, ciclofosfamida, carmustina, lomustina, procarbazina, mitomicina, citarabina, metotrexato, 5fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina, paclitaxel, asparaginasa, busulfano, carboplatino, dacarbazina, fludarabina, hidroxiurea, ifosfamida, mercaptopurina, mitotano, estreptozocina, taxol y/o una mezcla de dos o más agentes del mismo.
En una realización de la descripción, IL-6, o una muteína, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, fracción activa o derivado circularmente permutado o una sal del mismo, se usa para tratar y/o proteger de CIPN cuando el agente quimioterapéutico es taxol, cisplatino y vincristina y/o una combinación tal como una mezcla de carboplatino y paclitaxel.
Taxol puede administrarse, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 20-250 mg/m2, cisplatino en un intervalo de aproximadamente 30-100 mg/m2, vincristina en un intervalo de aproximadamente 0,5-2 mg/m2 y puede usarse carboplatino/placitaxel en el intervalo de 100 a 200 g/m2 y preferiblemente a aproximadamente 175 g/m2. La quimioterapia puede administrarse en ciclos de 1 y hasta aproximadamente 6 ciclos, que pueden separarse por 3-4 semanas sin administración de quimioterapia. Los regímenes de quimioterapia se pueden encontrar en WWW.ohaci.com/palm/chemopage.htm Oncology/hematology associates of central-Illinois.
La sustancia de la descripción puede administrarse de acuerdo con la invención en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,06 hasta 3 μg/kg, más preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 2 μg/kg y más preferiblemente en dosis de aproximadamente 0,2, 0,3, 1, 2 y hasta 3 μg/kg.
Alternativamente, se pueden administrar dosis bajas de IL-6 independientemente del peso, por ejemplo, se administran dosis bajas en el intervalo de 7 a 140 μg por paciente, y preferiblemente de aproximadamente 7, 28, 70 ó 140 μg de IL-6 por paciente.
La sustancia de la invención puede estar glicosilada en uno o más sitios, o no glicosilada.
La sustancia de la descripción puede ser un derivado funcional que comprende al menos un resto químico unido a uno o más grupos funcionales, que aparecen como una o más cadenas laterales en los restos de aminoácidos, y más preferiblemente el resto es un resto de polietilenglicol.
La sustancia de acuerdo con la descripción se puede administrar como una célula que expresa la sustancia de la descripción y/o como un vector, preferiblemente un vector lentiviral, que comprende la secuencia codificante de la sustancia de la invención.
Un vector para inducir y/o potenciar la producción endógena de IL-6, en una célula normalmente silenciosa para la expresión de una IL-6, o que expresa cantidades de IL-6 que no son suficientes, también se contempla de acuerdo con la invención. El vector puede comprender secuencias reguladoras funcionales en las células deseadas para expresar IL-6. Dichas secuencias reguladoras comprenden promotores o potenciadores. La secuencia reguladora luego se introduce en el lugar correcto del genoma mediante recombinación homóloga, uniendo así operativamente la secuencia reguladora con el gen, cuya expresión se requiere para ser inducida o potenciada. La tecnología se denomina usualmente "activación génica endógena" (EGA), y se describe, p.ej. en el documento WO 91/09955.
La presente descripción se refiere también a métodos para tratar y/o prevenir CIPN, que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una dosis baja de IL-6, o una muteína, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, fracción activa, derivado circularmente permutado o un una sal del mismo, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La descripción también proporciona un método para tratar pacientes de alto riesgo CIPN, tales como pacientes que
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han padecido diabetes mellitus ya por un período prolongado, pacientes que ya tienen síntomas neuropáticos debido a diabetes mellitus, pacientes que ya tienen síntomas neuropáticos por SIDA y pacientes con neuropatías hereditarias o sometidos a un tratamiento temprano con quimioterapia neurotóxica, etc.
La descripción también proporciona un método para tratar y/o prevenir CIPN en pacientes con cáncer, tales como pacientes que padecen leucemia, cáncer de ovario o cáncer de mama, que tienen un nivel elevado de IL-6R en la circulación.
La dosis de la sustancia de la invención se puede administrar diariamente y preferiblemente tres veces por semana durante al menos dos semanas.
El término "dosis" se refiere a la cantidad a administrar de una vez, tal como una cantidad específica de medicamento.
Como se usa en este documento, el término "muteínas" se refiere a análogos de una IL-6, en la que uno o más de los residuos de aminoácidos de los componentes naturales de IL-6 se reemplazan por diferentes residuos de aminoácidos, o se eliminan, o se añaden uno o más residuos de aminoácidos a la secuencia original de una IL-6, sin cambiar considerablemente la actividad de los productos resultantes en comparación con la IL-6 original. Estas muteínas se preparan por síntesis conocida y/o por técnicas de mutagénesis dirigida al sitio, o por cualquier otra técnica conocida adecuada por lo tanto.
Las muteínas usadas de acuerdo con la presente descripción incluyen proteínas codificadas por un ácido nucleico, tal como ADN o ARN, que se hibrida con ADN o ARN, que codifica una IL-6, de acuerdo con la presente invención, en condiciones rigurosas. La expresión "condiciones rigurosas" se refiere a la hibridación y las condiciones de lavado posteriores, que los expertos en la técnica denominan convencionalmente "rigurosas". Véase Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, supra, Interscience, N.Y., 6.3 y 6.4 (1987, 1992), y Sambrook et al. (Sambrook, J. C., Fritsch, E. F., y Maniatis, T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY).
Sin limitación, ejemplos de condiciones rigurosas incluyen condiciones de lavado 12-20ºC por debajo de la Tm calculada del híbrido en estudio en, por ejemplo, 2 x SSC y 0,5% SDS durante 5 minutos, 2 x SSC y 0,1% SDS durante 15 minutos; 0,1 x SSC y 0,5% SDS a 37ºC durante 30-60 minutos y luego, un 0,1 x SSC y 0,5% SDS a 68ºC durante 30-60 minutos. Los expertos habituales en esta técnica entienden que las condiciones de rigurosidad también dependen de la longitud de las secuencias de ADN, las sondas de oligonucleótidos (tales como 10-40 bases) o las sondas de oligonucleótidos mixtas. Si se usan sondas mixtas, es preferible usar cloruro de tetrametil amonio (TMAC) en lugar de SSC. Ver Ausubel, supra.
Cualquiera de tales muteínas preferiblemente tiene una secuencia de aminoácidos suficientemente duplicada de la de una IL-6, tal como para tener una actividad sustancialmente similar, o incluso mejor, a IL-6.
La actividad característica de IL-6 es la capacidad de unirse a la porción de gp80 del receptor de IL-6 y/o la capacidad de inducir la proliferación de hepatocitos. Siempre que la muteína tenga una capacidad sustancial de unirse a la porción de gp80 del receptor de IL-6 y/o la capacidad de inducir la proliferación de hepatocitos, se puede considerar que tiene una actividad sustancialmente similar a IL-6. Por lo tanto, se puede determinar si una muteína dada tiene al menos sustancialmente la misma actividad que IL-6 por medio de experimentación rutinaria que comprende someter hepatocitos a dicha muteína, y determinar si induce o no la proliferación de hepatocitos, por ejemplo, midiendo la captación de metionina marcada con BrdU o marcada o simplemente contando las células frente a las células de control no tratadas y las células tratadas con WT IL-6. En el ejemplo 7 de la página 39 del documento WO 99/02552, se ha descrito un ensayo del tipo ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para medir la unión de la quimera IL-6R/IL-6 a gp130.
Siempre que el mutante tenga actividad de unión sustancial a su región de unión de GP80, se puede considerar que tiene una actividad sustancialmente similar a IL-6.
Por ejemplo, se recubre una placa de microtitulación de 96 pocillos (Nunc) con anticuerpo monoclonal gp80 antihumano y se añaden 50 ng/ml de gp80 (ambos de R & D Systems, Minneapolis). Después de lavar en solución salina tamponada con fosfato, la IL-6 se agrega en diferentes pocillos a diferentes concentraciones que varían de 0,1 a 50 ng/ml. Después de la incubación durante la noche a 40ºC, se añade un anti-IL-6 policlonal de conejo, seguido de Ig anti-conejo de cabra conjugado con peroxidasa de rábano picante, que se detecta por reacción coloreada (Sigma, St. Louis).
Por lo tanto, se puede determinar si un mutante dado tiene al menos sustancialmente la misma actividad que IL-6 por medio de experimentación rutinaria que comprende someter dicho mutante, por ejemplo, a un simple ensayo de unión en sándwich para determinar si se une o no a una gp80 inmovilizada o a una gp80 soluble (fragmento extracelular de gp80) como se describe en el ejemplo 7 del documento WO 99/02552.
En una realización preferida, cualquier muteína de este tipo tiene al menos un 40% de identidad u homología con la secuencia de IL-6 madura. Más preferiblemente, tiene al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%
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o, lo más preferiblemente, al menos 90% de identidad u homología con la misma.
La identidad refleja una relación entre dos o más secuencias polipeptídicas o dos o más secuencias polinucleotídicas, determinadas comparando las secuencias. En general, la identidad se refiere a una correspondencia exacta de nucleótido a nucleótido o de aminoácido a aminoácido de los dos polinucleótidos o dos secuencias polipeptídicas, respectivamente, a lo largo de la longitud de las secuencias que se comparan.
Para secuencias donde no hay una correspondencia exacta, se puede determinar un "% de identidad". En general, las dos secuencias que se van a comparar están alineadas para proporcionar una correlación máxima entre las secuencias. Esto puede incluir la inserción de "huecos" en una o ambas secuencias, para mejorar el grado de alineación. Se puede determinar un % de identidad en toda la longitud de cada una de las secuencias que se comparan (denominada alineación global), que es particularmente adecuada para secuencias de la misma longitud o muy similar, o en longitudes más cortas y definidas (el denominado alineamiento local), que es más adecuado para secuencias de longitud desigual.
Los métodos para comparar la identidad y la homología de dos o más secuencias son bien conocidos en la técnica. Así, por ejemplo, los programas disponibles en Wisconsin Sequence Analysis Package, versión 9.1 (Devereux J et al. 1984), por ejemplo los programas BESTFIT y GAP, pueden usarse para determinar el % de identidad entre dos polinucleótidos y el % de identidad y el % de homología entre dos secuencias polipeptídicas. BESTFIT utiliza el algoritmo de "homología local" de Smith y Waterman (1981) y encuentra la mejor región única de similitud entre dos secuencias. También se conocen en la técnica otros programas para determinar la identidad y/o similitud entre secuencias, por ejemplo, la familia de programas BLAST (Altschul SF et al., 1990, Altschul SF et al., 1997, accesibles a través de la página de inicio del NCBI en www.ncbi.nlm.nih.gov) y FASTA (Pearson WR, 1990; Pearson 1988).
Las muteínas de IL-6, que pueden usarse de acuerdo con la presente invención, o la codificación de ácido nucleico de las mismas, incluyen un conjunto finito de secuencias sustancialmente correspondientes como péptidos o polinucleótidos de sustitución que pueden obtenerse rutinariamente por cualquier experto en la técnica, sin excesiva experimentación, basado en las enseñanzas y la orientación presentada en este documento.
Los cambios preferidos para las muteínas de acuerdo con la presente invención son lo que se conoce como sustituciones "conservadoras". Las sustituciones conservadoras de aminoácidos de IL-6 pueden incluir aminoácidos sinónimos dentro de un grupo que tienen propiedades fisicoquímicas suficientemente similares que la sustitución entre los miembros del grupo preservará la función biológica de la molécula (Grantham, 1974). Está claro que las inserciones y deleciones de aminoácidos también pueden realizarse en las secuencias definidas anteriormente sin alterar su función, particularmente si las inserciones o deleciones solo implican algunos aminoácidos, por ejemplo, menos de treinta, y preferiblemente menos de diez, y no eliminan ni desplazan los aminoácidos que son críticos para una conformación funcional, por ejemplo, residuos de cisteína. Las proteínas y muteínas producidas por tales deleciones y/o inserciones entran dentro del alcance de la presente invención.
Preferiblemente, los grupos de aminoácidos sinónimos son los definidos en la Tabla A. Más preferiblemente, los grupos de aminoácidos sinónimos son los definidos en la Tabla B; y, lo más preferiblemente, los grupos de aminoácidos sinónimos son los definidos en la Tabla C.
Tabla A
Grupos preferidos de aminoácidos sinónimos
- Aminoácido
- Grupo sinónimo
- Ser
- Ser, Thr, Gly, Asn
- Arg
- Arg, Gln, Lys, Glu, His
- Leu
- Ile, Phe, Tyr, Met, Val, Leu
- Pro
- Gly, Ala, Thr, Pro
- Thr
- Pro, Ser, Ala, Gly, His, Gln, Thr
- Ala
- Gly, Thr, Pro, Ala
- Val
- Met, Tyr, Phe, Ile, Leu, Val
- Gly
- Ala, Thr, Pro, Ser, Gly
- Ile
- Met, Tyr, Phe, Val, Leu, Ile
- Phe
- Trp, Met, Tyr, Ile, Val, Leu, Phe
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Tabla C Grupos más preferidos de aminoácidos sinónimos Aminoácido Grupo Sinónimo Ser Ser Arg Arg Leu Leu, Ile, Met Pro Pro Thr Thr Ala Ala Val Val Gly Gly Ile Ile, Met, Leu Phe Phe Tyr Tyr Cys Cys, Ser His His Gln Gln Asn Asn Lys Lys Asp Asp Glu Glu Met Met, Ile, Leu Trp Met Los ejemplos de producción de sustituciones de aminoácidos en proteínas que pueden usarse para obtener
muteínas de polipéptidos IL-6, para su uso en la presente invención, incluyen cualquier etapa de método conocida, tales como las presentadas en las patentes estadounidenses 4.959.314, 4.588.585 y 4.737.462, de Mark et al.;
- 5.116.943
- de Koths et al., 4.965.195 de Namen et al; 4.879.111 de Chong et al; y 5.017.691 de Lee et al.; y proteínas sustituidas con lisina presentadas en la patente de Estados Unidos Nº 4.904.584 (Shaw et al).
Se han descrito muteínas específicas de IL-6, que son útiles en relación con la presente invención (documento WO944092A1). Además, el documento EP667872BI describe IL-6 mutante con actividad biológica mejorada sobre IL-6 de tipo salvaje. Además de esto, el documento EP0656117 describe métodos para aislar superagonistas de IL
- 6.
- Los mutantes o superagonistas pueden usarse de acuerdo con la descripción.
La expresión "proteína fusionada" se refiere a un polipéptido que comprende una IL-6, o una muteína o fragmento de la misma, fusionada con otra proteína, que, por ejemplo, tiene un tiempo de residencia prolongado en fluidos corporales. De este modo, una IL-6 puede fusionarse a, por ejemplo, una inmunoglobulina o un fragmento de la misma.
"Derivados funcionales", como se usan en la presente memoria, cubren derivados de IL-6 y sus muteínas y proteínas fusionadas, que pueden prepararse a partir de los grupos funcionales que se producen como cadenas laterales en los residuos o los grupos N o C terminales, por medios conocidos en la técnica, y están incluidos en la invención siempre que permanezcan farmacéuticamente aceptables, es decir, no destruyan la actividad de la proteína que es sustancialmente similar a la actividad de IL-6 y no confieran propiedades tóxicas a las composiciones que los contienen.
Estos derivados pueden incluir, por ejemplo, cadenas laterales de polietilenglicol, que pueden enmascarar sitios antigénicos y extender la residencia de una IL-6 en fluidos corporales. Otros derivados incluyen ésteres alifáticos de
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los grupos carboxilo, amidas de los grupos carboxilo por reacción con amoníaco o con aminas primarias o secundarias, derivados de N-acilo de grupos amino libres de los restos de aminoácidos formados por restos acilo (por ejemplo, grupos alcanoilo o aroilo carbocíclico) o derivados de O-acilo de grupos hidroxilo libres (por ejemplo, los de restos serilo o treonilo) formados con restos acilo.
Una "fracción activa" de acuerdo con la presente invención puede, por ejemplo, ser un fragmento de IL-6. El término fragmento se refiere a cualquier subconjunto de la molécula, es decir, un péptido más corto que retiene la actividad biológica deseada. Los fragmentos pueden prepararse fácilmente eliminando aminoácidos de cualquier extremo de la molécula de IL-6 y probando el fragmento resultante por sus propiedades de unión a gp80 y/o gp 130. Se conocen proteasas para eliminar un aminoácido a la vez del terminal N o del terminal C de un polipéptido y, por lo tanto, la determinación de fragmentos, que retienen la actividad biológica deseada, implica solo experimentación rutinaria.
Como fracciones activas de una IL-6, muteínas y proteínas fusionadas de las mismas, la presente descripción cubre adicionalmente cualquier fragmento o precursores de la cadena polipeptídica de la molécula de proteína sola o junto con moléculas asociadas o residuos unidos a la misma, p. ej., restos de azúcar o fosfato, o agregados de la molécula de proteína o los residuos de azúcar por sí mismos, con la condición de que dicha fracción tenga una actividad sustancialmente similar a IL-6; por ejemplo, unirse al sitio de unión de IL-6 de gp80 y/o a gp130.
El término "sales" en este documento se refiere tanto a sales de grupos carboxilo como a sales de adición de ácidos de grupos amino de la molécula de IL-6 o análogos de los mismos. Las sales de un grupo carboxilo se pueden formar por medios conocidos en la técnica e incluyen sales inorgánicas, por ejemplo, sales de sodio, calcio, amonio, férrico o zinc, y similares, y sales con bases orgánicas como las formadas, por ejemplo, con aminas, tales como trietanolamina, arginina o lisina, piperidina, procaína y similares. Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales con ácidos minerales, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, y sales con ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético o ácido oxálico. Por supuesto, cualquiera de tales sales debe retener la actividad biológica de IL-6, por ejemplo, la capacidad de unir el sitio de unión a IL-6 de gp80 y/o gp130.
Las "isoformas" de IL-6 son proteínas capaces de unirse a gp80 y/o gp130 o a un fragmento del mismo, que pueden producirse por corte y empalme alternativo.
La expresión "derivados permutados circularmente", como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula lineal en la que los extremos se han unido, directamente o a través de un enlazador, para producir una molécula circular, y luego se abre la molécula circular en otra ubicación para producir un nueva molécula lineal con términos diferentes de los términos en la molécula original. Las permutaciones circulares incluyen aquellas moléculas cuya estructura es equivalente a una molécula que se ha circulado y luego se ha abierto. Por lo tanto, una molécula permutada circularmente se puede sintetizar de novo como una molécula lineal y nunca pasar por una etapa de circularización y apertura. La preparación de derivados circularmente permutados se describe en el documento WO95/27732.
En una realización de la descripción, la sustancia de la descripción está glicosilada en uno o más sitios.
La IL-6 de acuerdo con la descripción se puede producir en cualquier tipo de célula eucariótica o procariota adecuada, como células de levadura, células de insectos, bacterias y similares. En una realización, IL-6 se produce en células de mamífero, tal como en células CHO genéticamente modificadas como se describe en el documento WO 99/02552.
En una realización adicional, la sustancia de la descripción no está glicosilada. Ventajosamente, la molécula se puede producir luego en células bacterianas, que no son capaces de sintetizar residuos de glucosilo, pero habitualmente tienen un alto rendimiento de proteína recombinante producida. La producción de IL-6 no glicosilada se ha descrito en detalle en el documento EP504751B1, por ejemplo.
En otra realización más, la sustancia comprende una fusión de inmunoglobulina, es decir, las moléculas de acuerdo con la invención están fusionadas con la totalidad o una porción de una inmunoglobulina. Los métodos para preparar proteínas de fusión de inmunoglobulina son bien conocidos en la técnica, tales como los descritos en el documento WO 01/03737, por ejemplo. El experto en la materia entenderá que la proteína de fusión resultante de la invención conserva la actividad biológica de IL-6. La proteína de fusión resultante tiene idealmente propiedades mejoradas, tales como un tiempo de residencia prolongado en fluidos corporales (semivida), actividad específica aumentada, nivel de expresión aumentado o purificación facilitada de la proteína de fusión.
Preferiblemente, la sustancia de acuerdo con la descripción se fusiona a la región constante de una molécula de Ig. Puede fusionarse a regiones de cadena pesada, como los dominios CH2 y CH3 de IgG1 humana, por ejemplo. Otras isoformas de moléculas de Ig también son adecuadas para la generación de proteínas de fusión de acuerdo con la presente descripción, tales como las isoformas IgG2 o IgG4, u otras clases de Ig, como IgM o IgA, por ejemplo.
Las proteínas de fusión pueden ser monoméricas o multiméricas, heterominémicas o homomultiméricas.
Los derivados funcionales de la sustancia de acuerdo con la descripción pueden conjugarse con polímeros para mejorar las propiedades de la proteína, tales como la estabilidad, vida media, biodisponibilidad, tolerancia del cuerpo
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humano o inmunogenicidad.
Por lo tanto, una realización preferida de la descripción se refiere a un derivado funcional de la sustancia de acuerdo con la invención que comprende al menos un resto unido a uno o más grupos funcionales, que se producen como una o más cadenas laterales en los residuos de aminoácidos.
Una realización altamente preferida se refiere a una sustancia de la descripción unida a polietilenglicol (PEG). La PEGilación puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos, tales como los descritos en el documento WO 92/13095, por ejemplo.
En una realización, la sustancia se administra en una dosis que varía de 0,06 a 3 μg/kg de peso corporal. En una realización preferida, la sustancia se administra diariamente. En una realización preferida adicional, la sustancia se administra tres veces por semana. En aún otra realización preferida, la sustancia se administra una vez a la semana.
La definición de "farmacéuticamente aceptable" pretende abarcar cualquier vehículo, que no interfiera con la efectividad de la actividad biológica del ingrediente activo y que no sea tóxico para el huésped al que se administra. Por ejemplo, para la administración parenteral, la sustancia se puede formular en una forma de dosificación unitaria para inyección en vehículos tales como solución salina, solución de dextrosa, albúmina sérica y solución de Ringer.
En una realización, la invención, según se define en las reivindicaciones 1-31, proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de IL-6, o una isoforma, muteína, proteína fusionada, derivado funcional o fragmento de la misma, y uno o más agentes quimioterapéuticos.
La sustancia se puede administrar a un paciente que la necesite de diversas maneras. Las vías de administración incluyen rutas intrahepáticas, intradérmica, transdérmica (por ejemplo, en formulaciones de liberación lenta), intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, oral, epidural, tópica e intranasal. Puede usarse cualquier otra vía de administración terapéuticamente eficaz, por ejemplo, absorción a través de tejidos epiteliales o endoteliales o mediante terapia génica en la que se administra una molécula de ADN que codifica la IL-6 al paciente (por ejemplo, a través de un vector), que causa que la IL-6 sea expresada y secretada in vivo. Además, la sustancia se puede administrar junto con otros componentes de agentes biológicamente activos tales como tensioactivos, excipientes, portadores, diluyentes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Para la administración parenteral (p. ej., Intravenosa, subcutánea, intramuscular), IL-6 puede formularse como una solución, suspensión, emulsión o polvo liofilizado en asociación con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa) y aditivos que mantienen la isotonicidad (por ejemplo, manitol) o estabilidad química (por ejemplo, conservantes y tampones). La formulación se esteriliza mediante técnicas comúnmente utilizadas.
Es un objeto adicional de la presente descripción proporcionar un método para tratar y/o prevenir CIPN, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una dosis baja de IL-6, una muteína, proteína fusionada, derivado funcional, fracción activa, derivado circularmente permutado o sal del mismo opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosis administrada, como dosis únicas o múltiples, a un individuo variará dependiendo de una variedad de factores, incluidas las propiedades farmacocinéticas de la sustancia, la vía de administración, condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, tamaño), extensión de los síntomas, tratamientos concurrentes, frecuencia del tratamiento y el efecto deseado. El ajuste y la manipulación de los intervalos de dosificación establecidos están dentro de la capacidad de los expertos.
El término "dosificación" se refiere a la determinación y regulación de la frecuencia y el número de dosis.
La invención, como se define en las reivindicaciones 1-31, se refiere al uso de una dosis baja de IL-6 o una muteína, proteína fusionada, fracción activa o derivado circularmente permutado en la fabricación de un medicamento para el tratamiento/prevención de CIPN.
La dosis baja de la sustancia se puede administrar antes, durante y/o después de la quimioterapia. La dosis baja de la sustancia puede administrarse profilácticamente antes de que se establezca CIPN o para tratar la CIPN establecida.
La descripción se refiere también a un kit que comprende: uno o más recipientes que comprenden cada uno un agente quimioterapéutico; un contenedor que comprende IL-6 o una muteína, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, fracción activa o derivado permutado circularmente o una sal del mismo; e instrucciones para la administración de dicho agente quimioterapéutico y dicha IL-6 para la prevención y/o el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por quimioterapia.
Dicho kit puede contener dos recipientes que comprenden cada uno un agente quimioterapéutico, por ejemplo, un recipiente puede comprender carboplatino y otro taxol.
La cantidad de IL-6, o una muteína, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, fracción activa o derivado
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medidas repetidas ANOVA]. Por ejemplo, los animales intoxicados con vincristina tratados con vehículo perdieron aproximadamente un 10% de su peso al finalizar la administración de vincristina. Sin embargo, no se detectaron diferencias significativas entre los grupos que fueron sometidos a tratamiento con vincristina, independientemente de la administración de IL-6. Una vez que se interrumpió la vincristina, los animales crecieron rápidamente.
Ejemplo 2: Efecto de la administración conjunta de IL-6 en la prevención/reducción del deterioro de la coordinación motora mediada por vincristina.
Con el fin de evaluar el deterioro de la coordinación motora por vincristina y el efecto de la administración conjunta de IL-6, un grupo de control de vehículo de ratas que reciben una inyección IP de BSA al 0,02% en solución salina (n = 10); (b) un grupo tratado con vincristina (n = 10) tratado diariamente con inyección SC de BSA al 0,02% en solución salina (Ejemplo 1); (c) cuatro grupos diferentes de ratas tratadas con vincristina (ver a continuación) administradas diariamente con inyecciones SC de IL-6 a las dosis de 0,3, 1, 3 ó 10 μg/kg (n = 10 para cada grupo); y
(d) un grupo tratado con vincristina administrado diariamente con inyección de IP de 4-MC, a la dosis de 10 μg/kg (n = 10), se controlaron en una prueba de caminar (Ejemplo 16).
La Figura 2 resume los resultados de la prueba de caminar en grupos control, tratados con vincristina y tratados con IL-6. Los resultados muestran el tiempo requerido para que cada grupo experimental de animales atraviese la barra.
Después de 2 y 3 semanas de administración de vincristina, el rendimiento se redujo significativamente, en comparación con las ratas control no tratadas.
Las ratas coadministradas con IL-6 atravesaron la barra más rápido en comparación con las ratas a las que se administró vincristina sola. El efecto beneficioso de IL-6 se observó con todas las dosis de IL-6 probadas, 0,3, 1, 3 ó 10 μg/kg, 2 y tres semanas después de la intoxicación.
Por lo tanto, los resultados obtenidos en las pruebas de caminar demuestran que la administración conjunta de IL-6, en todas las dosis de IL-6 probadas, 0,3, 1, 3 ó 10 μg/kg, previene el deterioro de la coordinación motora inducido por la vincristina.
Ejemplo 3: Efecto de IL-6 en la pérdida de nocicepción inducida por vicristina.
Con el fin de evaluar los defectos sensoriales (es decir, la pérdida de nocicepción) inducida por vincristina en ratas y el efecto de la administración conjunta de IL-6, un grupo de control de vehículo de ratas recibiendo inyección IP de BSA al 0,02% en solución salina (n = 10); (b) un grupo tratado con vincristina (n = 10) tratado diariamente con inyección SC de BSA al 0,02% en solución salina (Ejemplo 1); (c) cuatro grupos diferentes de ratas tratadas con vincristina (ver a continuación) administradas diariamente con inyecciones SC de IL-6 a las dosis de 0,3, 1, 3 ó 10 μg/kg (n = 10 para cada grupo); y (d) un grupo tratado con vincristina administrado diariamente con inyección IP de 4-MC, a la dosis de 10 μg/kg (n = 10), se controlaron en una prueba de placa caliente como se describe en el Ejemplo 15.
Los resultados de la prueba de placa caliente se resumen en la Figura 3. En el grupo tratado con vincristina se observó una primera reacción retardada al calor en comparación con el grupo control de ratas no tratadas. La primera reacción diferida fue significativa 3 y 5 semanas después del inicio del tratamiento.
La administración concomitante de IL-6, a todas las dosis probadas, previno significativamente la nocicepción 5 semanas después del inicio del tratamiento, mientras que se pudieron observar algunas tendencias preventivas de IL-6 a lo largo del experimento.
4-MC no parece tener ningún efecto preventivo importante sobre la pérdida de nocicepción inducida por vincristina en ratas.
Por lo tanto, los resultados obtenidos en la placa de prueba caliente demuestran que la administración conjunta con IL-6, en todas las dosis probadas, 0,3, 1, 3 ó 10 μg/kg protegió de la pérdida de nocicepción inducida por vincristina en ratas. La prueba de placa caliente también demostró que IL-6 confiere una mejor protección que 4-MC de la pérdida de nocicepción inducida por vincristina en ratas (Figura 3).
Ejemplo 4: Pruebas electrofisiológicas (electromiografía o EMG) muestran el efecto protector de IL-6 contra la neuropatía inducida por vicristina.
En paralelo a las pruebas de comportamiento, se llevaron a cabo pruebas electrofisiológicas, como se describe en el Ejemplo 17, para evaluar la función fibra/nervio en ratas administradas con vicristina frente a ratas coadministradas con IL-6.
Una reducción significativa en la amplitud de la onda M (ensayada como se describe en el Ejemplo 17) ya podría detectarse 2 semanas después de la administración de vincristina (Figura 4). Los animales perdieron aproximadamente el 20% de la amplitud en comparación con el control de los animales no tratados. La pérdida de amplitud se mantuvo incluso después del cese de la vincristina.
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La administración conjunta con IL-6 en todas las dosis probadas, 0,3, 1, 3 ó 10 μg/kg, evitó/redujo el retraso global de la primera reacción con respecto al calor por cisplatino (p < 0,05).
El retraso de la primera reacción con respecto al calor por el cisplatino se previno completamente mediante la administración conjunta con 10 μg/kg de IL-6.
El tratamiento con 4-MC produjo una disminución ligera pero no significativa del primer tiempo de reacción en ratas tratadas con cisplatino durante 3 semanas, en comparación con las ratas tratadas con cisplatino solo. La diferencia fue significativa solo 4 y 6 semanas después del inicio del tratamiento con cisplatino.
Los resultados obtenidos en las pruebas de placa caliente demuestran que la administración concomitante de IL-6, con cisplatino evitó los defectos sensoriales mediados por cisplatino en todas las dosis probadas, 0,3, 1, 3 y 10 μg/kg.
Ejemplo 8: Las pruebas electrofisiológicas (Electromiografía o EMG) muestran el efecto protector de IL-6 contra la neuropatía inducida por cisplatino.
La monitorización electrofisiológica en el modelo de neuropatía inducida por cisplatino se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 17. El objetivo fue evaluar el efecto de la administración conjunta con IL-6 en la pérdida de fibra/función nerviosa inducida por cisplatino.
El primer cambio en la amplitud de la onda H se observó 3 semanas después de la administración de cisplatino (Figura 13). Se observó una ligera reducción en la amplitud en el grupo tratado con cisplatino en comparación con el grupo control no tratado. De 4 a 6 semanas después del inicio del tratamiento con cisplatino, la amplitud de la onda H se redujo drásticamente en aproximadamente 80%.
Mientras que la administración conjunta de cada uno, 0,3, 1, 3 y 10 μg/kg, se encontró que IL-6 reducía/prevenía la pérdida de la amplitud de la onda H, la administración conjunta con 10 μg/kg de IL-6 previno completamente la pérdida de la amplitud de la onda H durante todo el experimento.
Por el contrario, la administración simultánea de 4-MC tuvo solo un efecto retardado y transitorio en la prevención de la pérdida de onda H inducida por cisplatino (Figura 13).
La primera alteración en la velocidad de conducción nerviosa sensible (SNCV) se observó 4 semanas después de la administración de cisplatino. En ese momento, la velocidad de la señal fue significativamente más lenta que en el control no tratado correspondiente (Figura 14).
Se descubrió que la administración concomitante con IL-6 mejoraba la SNCV, especialmente a 3 y 10 μg/kg de IL-6 (Figura 14) después de 5 semanas.
La administración concomitante con 4-MC previno transitoriamente la disminución de SNCV de intoxicación por cispaltino, solo después de 5 semanas de tratamiento (Figura 14).
Los resultados de las pruebas electrofisiológicas anteriores demuestran que la administración conjunta con IL-6 evita eficazmente la pérdida de fibra/función nerviosa inducida por cisplatino. Los resultados de las pruebas electrofisiológicas también muestran que la IL-6 es más efectiva para prevenir la pérdida de fibra/función nerviosa inducida por cisplatino que la 4-MC (Figuras 13 y 14).
Ejemplo 9: Efecto protector de IL-6 contra la neuropatía inducida por cisplatino, un análisis morfométrico.
Los análisis histomorfométricos se llevaron a cabo al finalizar el experimento para explorar los cambios morfológicos que ocurren en el diámetro de fibra/axón y el espesor de mielina después de la administración de cisplatino y el efecto de la administración conjunta de IL-6.
La Figura 15 muestra las mediciones del diámetro de la fibra en muestras recogidas a partir de ratas control, con cisplatino y coadministradas con cisplatino IL-6.
Las mediciones del diámetro resultante demuestran que el cisplatino reduce significativamente el diámetro de las fibras. Los resultados del espécimen de ratas co-administradas con IL-6, en todas las dosis de IL-6 probadas, demuestran que la IL-6 previene/reduce la disminución del diámetro por el cisplatino. Se detectó una diferencia estadísticamente significativa en el intervalo de 1-10 μg/kg de IL-6. De forma similar, la administración simultánea de IL-6 previene/reduce la disminución del diámetro del axón inducido por cisplatino (Figura 16). Se detectó una diferencia estadísticamente significativa en el intervalo de 1-10 μg/kg de IL-6.
Además, las mediciones del porcentaje de fibras mielinizadas se llevaron a cabo en fibras recogidas a partir de ratas tratadas control no tratadas, ratas tratadas con cisplatino y co-administradas con cisplatino e IL-6 (Figura 17). Se observó una reducción significativa en el porcentaje de fibras mielinizadas en ratas tratadas con cisplatino en comparación con las ratas control no tratadas.
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Se encontró que IL-6 (1, 3, 10 μg/kg) protegía significativamente las fibras contra la pérdida de la pared de mielina.
El tratamiento con 4-MC protegió contra la disminución en el diámetro de fibra inducida por cisplatino o axón e indujo una protección significativa contra la pérdida de la pared de mielina.
Además, se controló el porcentaje de fibras degeneradas en muestras recogidas de ratas control, tratadas con cisplatino y ratas coadministradas con IL-6 y cisplatino (Figura 18). Se encontró que el porcentaje de fibras degeneradas en muestras recolectadas de ratas tratadas con cisplatino es dos veces mayor que en muestras recolectadas de ratas control no tratadas. Además de eso, el porcentaje de fibras mielinizadas se redujo en el grupo tratado con cisplatino en comparación con el del grupo control no tratado (Figura 17).
Se descubrió que la administración conjunta con 1, 3, 10 μg/kg de IL-6 reduce el porcentaje de fibras degeneradas por cisplatino (Figura 18). La Figura 17 muestra que, además de reducir el porcentaje de fibras degeneradas, la administración conjunta con IL-6 aumentó las fibras mielinizadas en ratas tratadas con cisplatino (Figura 17).
Por lo tanto, el análisis morfométrico anterior demostró que la coadministración de 1, 3 ó 10 μg/kg de IL-6 impedía/reducía de forma eficaz la degeneración nerviosa y evitaba particularmente la reducción del diámetro axonal, la reducción del espesor de mielina o la pérdida de pared de mielina y la degeneración de fibras por cisplatino.
Ejemplo 10: Efecto terapéutico de IL-6 en modelos de animales de neuropatía inducida por cisplatino y administración de fármacos.
En los experimentos anteriores se demostró que la coadministración de IL-6 (0,3, 1, 3, 10 μg/kg) con quimioterapia prevenía/reducía los defectos neuropáticos causados por la quimioterapia en ratas, como lo demuestran las evaluaciones conductuales, electrofisiológicas e histológicas. En tales experimentos, la terapia con IL-6 se inició antes o durante el desarrollo de la neuropatía. Por lo tanto, en los experimentos previos se abordó el efecto profiláctico de la IL-6 sobre el desarrollo de la neuropatía relacionada con la quimioterapia. El siguiente experimento se llevó a cabo para evaluar el efecto de IL-6 después de que la neuropatía ya estuviera establecida en el modelo animal. El potencial efecto terapéutico de IL-6 se investigó mediante evaluaciones conductuales, electrofisiológicas e histológicas.
Se distribuyeron aleatoriamente ratas Dark Agouti hembra de 10 semanas de edad (Janvier, Le Genest-St-Isle, Francia) en 5 grupos experimentales de la siguiente manera: (a) un grupo de control de vehículo (n = 10), inyectado con una solución estéril de solución salina BSA al 0,02% (peso/volumen); (b) un grupo intoxicado con cisplatino (n = 10) inyectado con una solución estéril de solución salina-BSA al 0,02%; (c) 2 grupos intoxicados con cisplatino tratados (n = 10) que consisten en animales que recibieron inyecciones diarias de SC de compuesto de IL-6 en 2 dosis diferentes: 3 y 10 μg/kg; y (d) un grupo intoxicado con cisplatino tratado con 4-metilcatecol (4-MC) (n = 10) que recibó una inyección IP diaria de 4-MC a 10 μg/kg.
Las ratas se alojaron en grupos (2 animales por jaula) y se mantuvieron en una habitación con temperatura controlada (21-22ºC) y un ciclo de luz y oscuridad invertido (12h/12h) con comida y agua disponibles a voluntad.
La neuropatía se indujo por inyección intraperitoneal de cisplatino (Sigma, L'Isle d'Abeau Chesnes, Francia) dos veces a la semana a una dosis de 2 mg/kg durante 4 semanas. El fármaco se diluyó en solución acuosa estéril al 0,9% de cloruro de sodio.
La IL-6 se diluyó en una solución estéril de solución salina-BSA al 0,02% y se administró por vía subcutánea todos los días desde el día 23 (la última semana de administración de cisplatino) hasta el final del experimento.
Se diluyó 4-MC en solución acuosa estéril al 0,9% de cloruro de sodio y se inyectó diariamente por vía IP desde el día 23 hasta el final del experimento.
El peso corporal y la tasa de supervivencia se registraron todos los días.
La placa caliente y la prueba de EMG se realizaron los días 6, 23, 30, 37 y 44.
El primer día de administración de cisplatino se consideró como el día 1.
Ejemplo 11: Efecto terapéutico de IL-6 en la pérdida de nocicepción establecida por cisplatino.
Con el fin de verificar si IL-6 puede curar y/o mejorar los defectos sensoriales (o pérdida de nocicepción) inducida por cisplatino, las ratas se trataron con (a) un grupo de control de vehículo (n = 10), inyectado con una solución estéril de solución salina-BSA al 0,02% (peso/volumen); (b) un grupo intoxicado con cisplatino (n = 10) inyectado con una solución estéril de solución salina-BSA al 0,02%; (c) 2 grupos intoxicados con cisplatino tratado (n = 10) que consistían en animales que recibieron inyecciones SC diarias del compuesto de IL-6 (Ejemplo 10) a 2 dosis diferentes: 3 y 10 μg/kg; y (d) un grupo tratado con 4-metilcatecol (4-MC), intoxicado con cisplatino (n = 10) que recibió una inyección IP diaria de 4-MC a 10 μg/kg, y se ensayó usando una prueba de placa caliente como se describe en el Ejemplo 15.
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Se observó una reducción leve, pero no significativa, en el área de mielina 44 días después del inicio del tratamiento con cisplatino (p > 0,05, Anova de una vía) (Figura 24).
La administración de IL-6 a 10 μg/kg pareció revertir el adelgazamiento de la vaina de mielina inducido por cisplatino.
Por el contrario, el tratamiento con 4-MC no interfirió con el adelgazamiento de la vaina de mielina inducido por cisplatino.
Se controlaron fibras pequeñas (diámetro < 8 μm) y grandes (diámetro > 8,5 μm) y se calculó la relación fibra grande/pequeña. Los resultados en la Figura 25 muestran que la proporción de fibra grande/pequeña se redujo marcadamente en muestras recogidas de ratas tratadas con cisplatino. Se observó un ligero aumento en la relación de fibras grandes/pequeñas después del tratamiento con IL-6.
Como se ilustra en la Figura 26A, 3 semanas después del cese de la administración de cisplatino, la proporción de fibras degeneradas todavía era significativamente mayor en las muestras tratadas con cisplatino en comparación con las muestras no tratadas (p < 0,05, prueba de Dunnett). Además, la proporción de fibras mielínicas no degeneradas fue menor en el grupo tratado con cisplatino que en el grupo control (Figura 26B). El tratamiento de las ratas con IL-6 redujo significativamente el porcentaje de fibras degeneradas. Se obtuvo un efecto significativo con 10 μg/kg de IL-6.
Por el contrario, una reducción ligera, pero no significativa, en la proporción de fibras degeneradas fue inducida por el tratamiento con 4-MC (p > 0,05, prueba de Dunnett).
Los resultados del análisis morfogénico anterior demuestran que la IL-6 a 10 μg/kg revierte el adelgazamiento de la capa de mielina y la degeneración de las fibras. El análisis morfogénico muestra que IL-6 es más eficiente que 4-MC para restaurar la mielina y la degeneración de la fibra mediada por el cisplatino (Figuras 24 y 26).
En conjunto, las pruebas de comportamiento en el Ejemplo 11, las pruebas electrofisiológicas en el Ejemplo 12 y el presente análisis morfogénico demuestran inequívocamente el valor terapéutico de bajas dosis de IL-6 en la neuropatía inducida por cisplatino. Las pruebas también muestran que dosis bajas de IL-6 tienen un mejor efecto terapéutico que el 4-MC contra la neuropatía inducida por cisplatino.
Ejemplo 14: Efecto de la administración conjunta de IL-6 en la neuropatía inducida por taxol.
Los ejemplos previos muestran el efecto de IL-6 en neuropatías inducidas por cisplatino o vincristina.
El objetivo del siguiente experimento fue investigar el posible efecto neuroprotector de IL6 en un modelo adicional de neuropatía inducida por quimioterapia mediada por Taxol. Se probó el posible efecto preventivo de la administración conjunta de IL-6. La administración de IL-6 se inició junto con la administración de taxol. Las dosis de IL-6 de 3 y 10 μg/kg se administraron diariamente o en el caso de 10 μg/kg también solo 3 veces por semana.
Se utilizaron hembras de ratas Dark Agouti de 10 semanas de edad, se incluyeron 12 animales por grupo de la siguiente manera
- 1.
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- Vehículo con Taxol diariamente sc, del día 1 al día 49
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- Taxol IL-6 3 μg/kg al día, sc día 1 al día 49
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- Taxol IL-6 10 μg/kg al día, sc día 1 al día 49
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- Taxol IL-6 10 μg/kg, sc 3x/semana (TIW) día 1 al día 49
- 6.
- 4-MC 10 μg/kg diario, (intraperitoneal) i.p. día 1 al día 49
El taxol se diluyó en una solución de cremofor/etanol/dextrosa al 5% y se administró dos veces a la semana durante 4 semanas.
Se inició el tratamiento con 4-MC y compuestos de prueba el primer día de la intoxicación y se detuvo al final del estudio.
El estudio se realizó en 8 semanas (1 semana para la línea de base, 4 semanas para la intoxicación con taxol y 3 semanas de recuperación).
Se sometieron el grupo de ratas control, administradas con taxol, y coadministradas con taxol-IL-6 a las dosis indicadas a monitorización electrofisiológica para evaluar el efecto de IL-6 en la pérdida de fibra/función nerviosa inducida por taxol.
La latencia de la onda H se controló en todos los grupos de ratas. Se observó un aumento significativo en la latencia
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de la onda H 3 semanas después del tratamiento con taxol. El tiempo de latencia aumentó drásticamente 6 semanas después del tratamiento con taxol.
Se descubrió que la coadministración de IL-6, ya sea 3 ó 10 μg/kg al día o 3 veces por semana previene/reduce la latencia de la onda H a lo largo del experimento (Figura 27).
El tratamiento con 4-CM mostró una mejora en la latencia de la onda H en las semanas 3, 5, 6 y 7.
Las amplitudes de onda H se controlaron en muestras del grupo de ratas tratadas con taxol y ratas con taxol administradas con IL-6 o 4-MC. Se encontró que la IL-6 en todas las dosis ensayadas evitaba significativamente la reducción en la inducción de la amplitud de la onda H por taxol a lo largo del experimento. Por el contrario, la prevención de la reducción de la amplitud de la onda H por 4-MC no fue significativa a lo largo del experimento (Figura 28).
La primera alteración en la velocidad de conducción nerviosa sensible (SNCV) inducida por la administración de taxol se observó 3 semanas después de la administración de cisplatino. En ese momento, la velocidad de la señal fue significativamente más lenta que la de la velocidad correspondiente en el control no tratado (Figura 29).
Se descubrió que la coadministración de IL-6, ya sea 3 ó 10 μg/kg al día o 3 veces por semana con taxol previene las alteraciones en la SNCV por el taxol.
Los resultados demuestran que la administración concomitante de IL-6, en todas las dosis, ya sea diariamente o 3 veces por semana, evita eficazmente la pérdida de fibra/función nerviosa inducida por taxol. Los resultados también demuestran que los efectos preventivos beneficiosos de dosis bajas de coadministración de IL-6 son más significativos que los de la administración conjunta de 4-MC (Figura 28).
Ejemplo 15: Prueba de la función sensorial:placa caliente.
La rata se colocó dentro de un cilindro de vidrio de 17 cm de altura y 21 cm de diámetro en una placa de calentamiento mantenida a 52ºC (Medite OTS 40, Microm, Francheville, Rhone, Francia). Se observó el comportamiento animal, particularmente el lamido de un pie y el salto ajustado. La latencia antes de lamer un pie o antes de saltar para escapar del calor (salto ajustado) se registró. El tiempo necesario para sentir el dolor térmico está relacionado con la sensibilidad térmica y tiende a aumentar cuando se altera la sensibilidad térmica.
Ejemplo 16: Prueba de coordinación motora.
La coordinación motora se evaluó mediante una prueba de marcha, que consiste en medir el tiempo que tarda una rata colocada en un extremo de una varilla de madera horizontal de 100 cm de longitud y 5,5 cm de diámetro, 40 cm por encima de la mesa, para cubrir una distancia de 1 m en esta varilla. Se realizaron tres pruebas (duración máxima: 60 s cada una), y el valor medio se calculó y se conservó como valor característico. Si el animal se caía, se anotaba con un máximo de 60 s.
Ejemplo 17: Electromiografía (EMG).
Se realizaron registros electrofisiológicos usando un electromiógrafo Neuromatic 2000M (EMG) (Dantec, Les Ulis, Francia). Las ratas se anestesiaron mediante inyección IP de 60 mg/kg de clorhidrato de ketamina (Imalgene 500®, Rhône Merieux, Lyon, Francia). La temperatura corporal normal se mantuvo alrededor de 30ºC con una lámpara de calentamiento y se verificó usando un termómetro de contacto (Quick, Bioblock Scientific, Illkirch, Francia) colocado en la superficie de la cola.
El potencial de acción del músculo compuesto (CMAP) de la señal de onda M (o el potencial del músculo evocado eléctricamente) se registró en el músculo gastrocnemio después de la estimulación del nervio ciático. La onda M refleja la corriente desarrollada durante el potencial de tracción de las fibras musculares. Se colocaron un electrodo de referencia y una aguja activa en la pata trasera. Una aguja de tierra se insertó en la parte inferior de la espalda de la rata. El nervio ciático fue estimulado con un solo pulso de 0,2 ms a intensidad supramáxima. La velocidad de la onda motora se registró y expresó en ms.
También se registró la velocidad de conducción nerviosa sensible (SNCV). Los electrodos de la piel de la cola se colocaron de la siguiente manera: una aguja de referencia insertada en la base de la cola y una aguja de ánodo colocada a 30 mm de la aguja de referencia hacia la extremidad de la cola. Se insertó un electrodo de aguja de conexión a tierra entre las agujas del ánodo y de referencia. El nervio caudal se estimuló con una serie de 20 pulsos (durante 0,2 ms) a una intensidad de 12,8 mA. La velocidad se expresó en m/s.
El reflejo de la onda H se registró en el músculo posterior de la almohadilla plantar después de la estimulación del nervio ciático. Se colocaron un electrodo de referencia y una aguja de tierra en la parte inferior de la espalda de la rata. El nervio ciático se estimuló con un solo pulso de 0,2 ms a intensidad supramáxima. La amplitud (mV) de la onda H y la proporción de animales que carecen de respuesta a la onda H fueron los parámetros estudiados.
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Ejemplo 18: Análisis morfométrico.
Con vincristina, el análisis morfométrico se realizó 2 semanas después del final de la administración de vincristina en 3 animales por grupo. Los animales se anestesiaron mediante inyección IP de 100 mg/kg de Imalgène 500®. Se extirpó un segmento de 5 mm del nervio ciático, se fijó durante la noche con glutaraldehído al 4% (Sigma, L'Isle d'Abeau-Chesnes, Francia) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) (pH = 7,4) y se mantuvo en sacarosa al 30% y almacenado a 4ºC hasta su posterior procesamiento. En el momento del uso, la muestra nerviosa se fijó posteriormente en tetróxido de osmio al 1% (Sigma, L'Isle d'Abeau-Chesnes, Francia) en PBS durante 2 h, se deshidrató en solución de alcohol en serie y se incrustó en Epon. Los tejidos incrustados se colocaron luego a 70ºC durante 3 días para permitir la polimerización de la cera de tejido. Se realizaron secciones transversales de 1,5 m de espesor y se tiñeron con una solución de azul de toluidina al 1% (Sigma, L'Isle d'Abeau-Chesnes, Francia) durante 2 min, se deshidrataron y se montaron en Eukitt. Se examinaron doce secciones por muestra utilizando un microscopio óptico (Nikon, Tokio, Japón) y se analizaron usando un software de análisis de imagen digital semiautomatizado (Biocom, Francia). El diámetro de la fibra (a), el diámetro del axón (b) y el espesor de la mielina
(c) se midieron como se ilustra a continuación.
Para el tratamiento con cisplatino en el Ejemplo 8 se realizó un análisis morfométrico al final del experimento (semana 6) en 3 animales por grupo. El número total de fibras por sección de nervio se obtuvo de 3 cortes aleatorizados de cada muestra. El recuento se realizó en 2 campos seleccionados por porción.
Para cisplatino en el Ejemplo 13, el análisis morfométrico se realizó en los días 23 y 44 en 3 animales por grupo. El número de fibras degeneradas y no degeneradas en toda la superficie de cada sección nerviosa fue contado por un operador de forma ciega. Todos los resultados (excepto los datos expresados como valor de proporción) se informaron como porcentaje de cambios en referencia al valor de control.
Ejemplo 19: Análisis de datos.
Todos los datos se muestran como valores medios + SEM. Los análisis estadísticos se realizaron usando Statview para Windows (SAS Institute Inc.). Las comparaciones de los datos de dos grupos de tratamiento (control frente a vehículo) se realizaron mediante el uso de la prueba t de Student no pareada. Los datos de más de dos grupos de tratamiento fueron analizados por Anova, seguido de la prueba de Dunnett para la prueba de comparaciones múltiples. Los datos fueron comparados durante el transcurso del experimento por Manova, que permite el análisis múltiple de varianza de varios grupos con el tiempo (es decir, análisis longitudinal de datos) y la prueba de Dunnett se utilizó para detectar qué grupos difieren de otros grupos. Los puntos temporales individuales de interés se analizaron además utilizando Anova. Para el análisis estadístico de datos que muestran la proporción de animales que presentan la señal de ondas H, se asignó el 0 a animales que demostraban ondas H y el 1 a animales que carecían de ondas H. Para tales datos nominales, se utilizó la prueba ᵪ2 para realizar el análisis estadístico. Los análisis estadísticos que revelan valores de p menores o iguales a 0,05 se consideraron significativos.
Para simplificar la lectura de los gráficos, solo se muestran los resultados estadísticos para cada punto de tiempo después del análisis de Anova seguido de la prueba de Dunnett. El análisis Manova seguido de la prueba de Dunnett, que compara la información completa a lo largo del tiempo, solo se mencionó en el texto.
Ejemplo 20: Efecto de IL-6 en la actividad antitumoral de diversos fármacos de quimioterapia in vitro.
En los Ejemplos 1-14 se demostró que el tratamiento con IL-6 podría prevenir y retrasar la neuropatía en ratas intoxicadas con tratamiento con vincristina, cisplatino y taxol. Sin embargo, es importante demostrar que la actividad de la IL-6 en la inhibición de la neuropatía por agentes quimioterapéuticos no implica el deterioro de las propiedades quimioterapéuticas de los agentes relacionados con la muerte de células malignas.
Para abordar este problema, los efectos de IL-6 sobre la actividad antitumoral de varios fármacos antitumorales como vincristina, cisplatino, carboplatino, taxol o la combinación carboplatino-taxol se investigaron in vitro utilizando cultivos de dos líneas celulares tumorales, líneas celulares tumorales humanas de pulmón (SK-MES1) y mama (MCF7).
Las líneas celulares tumorales humanas de pulmón (SK-MES1) y de mama (MCF7) se obtuvieron de ATCC. Las líneas celulares se mantuvieron en medio MEM de Dulbecco (Gibco; Invitrogen, Cergy-Pontoise, Francia, ref. 41965039) complementado con solución de mezcla antibiótica/antimicótica al 1% (Gibco, referencia 15240062) y suero bovino fetal inactivado con calor al 10% (Gibco, ref. F7524, lote 92K3387). Las células se amplificaron en matraces de cultivo tisular Nunc (80 cm2) en una incubadora humidificada a 37ºC con 5% de CO2 en 95% de aire. Los cultivos fueron subcultivados dos veces por semana.
Los efectos de IL-6 sobre los efectos antiproliferativos de vincristina, cisplatino, carboplatino y taxol se evaluaron usando el ensayo de actividad de fosfatasa ácida como se describe en el Ejemplo 22. Se ha demostrado que la actividad enzimática es proporcional al número de células vivas (Ueda et al., 1994).
Tres días después de la última replicación, las células tumorales se sembraron en placas de 96 pocillos (TPP, VWR International, Fontenay-sous-bois, Francia) a una densidad de 1.500 células (línea MCE7) o 3.000 células (línea SK
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