ES2656901T3 - Una formulación estabilizada de pemetrexed - Google Patents
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Abstract
Una formulación de pemetrexed que comprende: pemetrexed o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo; N-acetil-L-cisteína; y una sal de citrato.
Description
[Tabla 1]
- Concentración (mg/ml) de principio activo
- Antioxidante Concentración (mg/ml) deantioxidante Tampón Concentración (mg/ml) de tampón pH
- Ejemplo 1
- 25 Acetilcisteína 0,15 Citrato de sodio 2,0 7,3
- Ejemplo 2
- 25 Acetilcisteína 0,3 Citrato de sodio 2,0 7,2
- Ejemplo 3
- 25 Acetilcisteína 0,5 Citrato de sodio 1,0 7,2
- Ejemplo 4
- 25 Acetilcisteína 0,5 Citrato de sodio 2,0 7,2
- Ejemplo 5
- 25 Acetilcisteína 0,5 Citrato de sodio 3,0 7,3
- Ejemplo 6
- 25 Acetilcisteína 0,5 Citrato de sodio 4,0 7,4
- Ejemplo 7
- 25 Acetilcisteína 0,5 Citrato de sodio 5,0 7,4
- Ejemplo 8
- 25 Acetilcisteína 1,0 Citrato de sodio 2,0 7,4
- Ejemplo 9
- 25 Acetilcisteína 1,5 Citrato de sodio 1,0 7,5
- Ejemplo 10
- 25 Acetilcisteína 1,5 Citrato de sodio 2,0 7,5
- Ejemplo 11
- 25 Acetilcisteína 1,5 Citrato de sodio 5,0 7,5
- Ejemplo 12
- 25 Acetilcisteína 1,5 Citrato de sodio 15,0 7,5
- Ejemplo 13
- 25 Acetilcisteína 2,0 Citrato de sodio 5,0 7,4
- Ejemplo 14
- 30 Acetilcisteína 1,5 Citrato de sodio 5,0 7,4
Ejemplos 15 y 16: Preparación de las soluciones inyectables que contienen pemetrexed que tienen diferentes pH
2,5 g de D-manitol se disolvieron en 100 ml de WFI (agua para inyección) y luego se añadieron secuencialmente
5 acetilcisteína y citrato de sodio en las concentraciones mostradas en la siguiente Tabla 2 y se disolvieron por completo allí dentro. 2,5 g de pemetrexed se añadieron lentamente a las soluciones y las soluciones se agitaron hasta volverse claras. A continuación, las soluciones se ajustaron a los pH mostrados en la Tabla 2 usando una solución acuosa de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Las soluciones se filtraron asépticamente a través de un filtro de membrana esterilizado de 0,22 µm en un ambiente limpio. Las soluciones obtenidas se llenaron en
10 recipientes sellables lavados/esterilizados que se purgaron previamente con nitrógeno.
Los componentes y los pH de las soluciones inyectables con contenido de pemetrexed se muestran en la siguiente Tabla 2. Tabla 2
[Tabla 2]
- Concentración (mg/ml) de principio activo
- Antioxidante Concentración (M) deantioxidante Tampón Concentración (mg/ml) de tampón pH
- Ejemplo 15
- 25 Acetilcisteína 1,5 Citrato de sodio 5,0 6,8
- Ejemplo 16
- 25 Acetilcisteína 1,5 Citrato de sodio 5,0 7,2
De acuerdo con los componentes y contenidos mostrados en la siguiente TABLA 3, se prepararon soluciones que contienen pemetrexed de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1. En el Ejemplo comparativo 1, se preparó una solución sin un antioxidante y con el contenido de WFI (agua para inyección) solo como vehículo.
20 6
[Tabla 3]
- Concentración (mg/ml) deprincipio activo
- Tipo de antioxidante Concentración (mg/ml) de antioxidante pH
- Ejemplo comparativo 1
- 25 - - 7,5
- Ejemplo comparativo 2
- 25 Ácido ascórbico 0,3 6,5
- Ejemplo comparativo 3
- 25 Tiosulfato de sodio 0,3 7,5
- Ejemplo comparativo 4
- 25 Hidroxianisol butilado 0,3 9,9
- Ejemplo comparativo 5
- 25 Galato de propilo 0,3 9,5
- Ejemplo comparativo 6
- 25 EDTA 0,3 6,8
- Ejemplo comparativo 7
- 25 L-Cistina 0,3 7,5
- Ejemplo comparativo 8
- 25 L-Metionina 0,3 7,4
De acuerdo con los componentes y contenidos mostrados en la siguiente Tabla 4, se prepararon soluciones que contienen pemetrexed de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1. Tabla 4
[Tabla 4]
- Concentración (mg/ml) de principio activo
- Tipo deantioxidante Concentración (mg/ml) de antioxidante Tampón Concentración (mg/ml) de tampón pH
- Ejemplo comparativo 9
- 25 - - Citrato de sodio 1,5 7,4
- Ejemplo comparativo 10
- 25 - - Citrato de sodio 2,0 7,3
- Ejemplo comparativo 11
- 25 Acetilcisteína 0,5 - - 7,2
- Ejemplo comparativo 12
- 25 Acetilcisteína 1,5 - - 7,5
- Ejemplo comparativo 13
- 25 L-cisteína 0,5 - - 7,5
- Ejemplo comparativo 14
- 25 L-cisteína 1,5 - - 7,5
De acuerdo con los componentes y contenidos mostrados en la siguiente Tabla 5, se prepararon soluciones que contienen pemetrexed de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1. Tabla 5
[Tabla 5]
- Concentración (mg/ml) deprincipio activo
- Tipo deantioxidante Concentración (mg/ml) deantioxidante Tampón Concentración (mg/ml) detampón pH
- Ejemplo comparativo 15
- 25 Acetilcisteína 1,5 Acetato de sodio 5,0 7,4
- Ejemplo comparativo 16
- 25 Acetilcisteína 1,5 Hidrógenofosfato de sodio 5,0 7,5
- Ejemplo comparativo 17
- 25 Acetilcisteína 1,5 Dihidrógenofosfato de potasio 5,0 7,5
7
Como puede verse de los resultados en la Tabla 8 anterior, las formulaciones con contenido de acetilcisteína como antioxidante junto con citrato de sodio en forma de tampón mostraron contenido de impurezas individual del 0,2 % o menos y un contenido de impurezas total del 1,0 % o menos durante el período de ensayo de estabilidad de 4 semanas en condiciones de estrés a pesar de los cambios en el pH, indicando que estas formulaciones tienen excelente estabilidad. Tabla 9
[Tabla 9]
- Concentración (mg/ml) deprincipio activo
- Tipo deantioxidante Concentración (mg/ml) de antioxidante pH Impureza (%)Individual/total
- Ejemplo comparativo 1
- 25 - - 7,5 Inicial 0,01/0,1
- 2 semanas
- 0,33/0,8
- 4 semanas
- 0,66/2,1
- Ejemplo comparativo 2
- 25 Ácido ascórbico 0,3 6,5 Inicial 0,63/0,7
- 2 semanas
- 0,6/1,0
- 4 semanas
- N.A. (aspecto insatisfecho)
- Ejemplo comparativo 3
- 25 Tiosulfato de sodio 0,3 7,5 Inicial 0,04/0,2
- 2 semanas
- 0,24/0,6
- 4 semanas
- 0,72/1,7
- Ejemplo comparativo 4
- 25 Hidroxianisol butilado 0,3 9,9 Inicial 0,1/0,3
- 2 semanas
- 0,45/1,3
- 4 semanas
- N.A. (aspecto insatisfecho)
- Ejemplo comparativo 5
- 25 Galato de propilo 0,3 9,5 Inicial 0,11/0,4
- 2 semanas
- 1,03/2,7
- 4 semanas
- N.A. (aspecto insatisfecho)
- Ejemplo comparativo 6
- 25 EDTA 0,3 6,5 Inicial 0,53/2,7
- 2 semanas
- 1,23/3,0
- 4 semanas
- N.A. (aspecto insatisfecho)
- Ejemplo comparativo 7
- 25 L-cisteína 0,3 7,5 Inicial 0,05/0,2
- 2 semanas
- 0,38/1,0
- 4 semanas
- 0,71/1,8
- Ejemplo comparativo 8
- 25 L-metionina 0,3 7,4 Inicial 0,05/0,2
- 2 semanas
- 0,35/0,9
- 4 semanas
- 0,51/1,3
Como puede verse de los resultados en la Tabla 9 anteriores, en las formulaciones que contienen los antioxidantes que se usan en general en la técnica, el cambio en el aspecto (precipitación o decoloración) se produjo durante el
10 período de ensayo de la estabilidad en condiciones de estrés o el contenido de impureza individual aumentó a más del 0,2 % y el contenido de impureza total aumentó a más del 1,0 %. Esto muestra que las soluciones inyectables que contienen pemetrexed con contenido de antioxidantes que se usan en general en la técnica no proporcionan suficiente estabilidad en términos de impurezas o un cambio en el aspecto.
15
19
Como puede verse de los resultados en la Tabla 11 anteriores, las estabilidades de las formulaciones que contenían acetilcisteína como antioxidante y diversos tampones que se usan en general se compararon y se encontró que, cuando se usaron tampones distintos de citrato de sodio, se producía el cambio en el aspecto (decoloración) en la etapa inicial o el contenido de impurezas individual aumentó a más del 0,2 % y el contenido de impurezas total
5 aumentó a más del 1,0 %.
Así, se confirmó que solo la solución inyectable con contenido de pemetrexed que contenía acetilcisteína como antioxidante junto con citrato de sodio en forma de tampón mostraba la mejor estabilidad.
Ejemplo experimental 2: ensayo de estabilidad acelerada (40 ºC/70 %, evaluación de 4 meses)
Se realizó ensayo de estabilidad acelerada tal como se describió con anterioridad y los resultados del ensayo se 10 muestran en la siguiente Tabla 12. Tabla 12
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21
Claims (1)
-
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