ES2655833T3 - Epítopos que inducen la muerte de células T - Google Patents

Epítopos que inducen la muerte de células T Download PDF

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Abstract

Un epítopo aislado que comprende X1-X2-X3-X4-X5, en donde la fijación de un ligando al epítopo sobre células T activadas induce la muerte de las células, y X1 es Tyr, Trp, His o Met; X2 es Asp; X3 es Ser, Phe, Pro, Glu o His; X4 es cualquier aminoácido; y X5 es Pro, Tyr, His o Trp, y además en donde el epítopo no es SEQ ID NO:5.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
DESCRIPCION
Epítopos que inducen la muerte de células T SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° de Serie 60/570.161, presentada el 11 de Mayo de 2004.
ANTECEDENTES
El control de respuestas inmunitarias indeseadas es crítico para tratar enfermedades autoinmunitarias, un rechazo de trasplantes, enfermedades alérgicas y cánceres que se derivan de células T. La actividad de células T demasiado agresivas se puede refrenar por inmunosupresión o por inducción de tolerancia inmunológica. Se cree que una apóptosis está implicada en mantener apropiadas funciones del sistema inmunitario y eliminar células indeseadas, tales como células T demasiado agresivas (Kabelitz y colaboradores (1993) Inmunol Today 14,338-340; y Raff (1992) Nature 356, 397-399).
SUMARIO
Este invento se refiere a unos epítopos que inducen la muerte de células T. Los epítopos se pueden usar para, entre otras cosas, seleccionar compuestos que se fijan a los epítopos. Tales compuestos son útiles para tratar enfermedades que implican a células T demasiado agresivas. Ejemplos de tales enfermedades incluyen enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes, enfermedades alérgicas y cánceres derivados de células T.
En un aspecto, el invento tiene la característica de un epítopo aislado que comprende X1-X2-X3-X4-X5, en donde la fijación de un ligando al epítopo sobre células T activadas induce la muerte de las células, y
XI es Tyr, Trp, His o Met;
X2 es Asp;
X3 es Ser, Phe, Pro, Glu o His;
X4 es cualquier aminoácido; y X5 es Pro, Tyr, His o Trp,
y además en donde el epítopo no es SEQ ID NO:5.
Opcionalmente, el epítopo se selecciona entre el conjunto que se compone de las SEQ ID NOs:4 y 6-13.
En otro aspecto, el invento tiene la característica de un epítopo aislado que comprende X6-X7-X8-X9-X10, en donde la fijación de un ligando al epítopo sobre células T activadas induce la muerte de las células, y X6 es Asp;
X7 es Tyr, Met, Asn, Trp o Phe;
X8 es Phe o Leu;
X9 es Pro; y X10 es Glu,
y además en donde el epítopo no es SEQ ID NO:19.
Opcionalmente, el epítopo se selecciona entre el conjunto que se compone de las SEQ ID Nos:14-18.
En otro aspecto, el invento tiene la característica de un epítopo aislado que comprende X11-X12-X13-X14, en donde la fijación de un ligando al epítopo sobre células T activadas induce la muerte de las células, y
XII es Pro;
X12 es Met;
X13 es Glu o Ser; y X14 es Ile.
Opcionalmente, el epítopo se selecciona entre el conjunto que se compone de las SEQ ID NOs: 20-22.
Cualquiera de esos epítopos más arriba descritos puede ser, p. ej., un polipéptido, una región interactuante de dos polipéptidos, un resto de hidrato de carbono, una glicoproteína, o cualquier equivalente funcional, conformacional suyo.
En otro aspecto, el invento tiene la característica de un polipéptido aislado que contiene el epítopo X1-X2-X3-X4-X5, X6-X7-X8-X9-X10 o X11-X12-X13-X14 definido en las reivindicaciones. La fijación de un ligando al polipéptido sobre células T activadas induce la muerte de las células. En una forma de realización, el polipéptido contiene de 4 a 400 aminoácidos (p. ej., cualquier número entero entre 4 y 400, inclusive). Por ejemplo, el polipéptido puede ser X1-X2-
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X3-X4-X5 (SEQ ID NO:1), Xa-Xy-Xa-Xg-Xio (SEQ ID NO:2), X11-X12-X13-X14 (SEQ ID NO:3), o cualquiera de las SEQ ID NOs:4, 6-18 y 20-22.
Un "epítopo aislado" o "polipéptido aislado" se refiere a un epítopo o polipéptido sustancialmente libre de moléculas asociadas de un modo natural, es decir, él es puro por lo menos en un 75% (p. ej., cualquier número entre 75% y 100%, inclusive) por peso en seco. La pureza se puede medir por cualquier apropiado método clásico, por ejemplo, por cromatografía en columna, electroforesis en gel de poli(acrilamida) o análisis por HPLC. Un epítopo o polipéptido aislado del invento se puede purificar a partir de una fuente natural, producir por técnicas de aDn recombinante, o por métodos químicos.
La divulgación tiene la característica de un nuevo compuesto que se fija a uno de los epítopos más arriba descritos. El compuesto puede ser cualquier clase de molécula, incluyendo anticuerpos tales como anticuerpos monoclonales. Un compuesto de la divulgación se puede usar para detectar un epítopo del invento y para inducir la muerte de células T activadas.
También está dentro del alcance del invento un método de producir anticuerpos. El método implica administrar a un individuo no humano una cantidad efectiva de uno de los epítopos más arriba descritos (p. ej., polipéptidos). Los anticuerpos se pueden usar para detectar un epítopo del invento o para inducir la muerte de células T activadas.
El invento tiene también la característica de un método de identificar a un compuesto candidato (p. ej., un anticuerpo monoclonal) para inducir la muerte de células T activadas. El método implica poner en contacto un compuesto de ensayo con un epítopo del invento y determinar si el compuesto de ensayo se fija al epítopo. Si el compuesto de ensayo se fija al epítopo, él es un candidato para inducir la muerte de células T activadas.
La divulgación tiene además la característica de un método de inducir la muerte de células T activadas por puesta en contacto de células T activadas con un compuesto de la divulgación.
En todavía otro aspecto, el invento tiene la característica de una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y (1) un epítopo del invento, tal como un polipéptido.
El invento proporciona unas composiciones para tratar enfermedades que implican a células T demasiado agresivas tales como enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes, enfermedades alérgicas y cánceres derivados de células T. Los detalles de una o más formas de realización del invento se exponen en la descripción acompañante más abajo. Otras características, objetos, y ventajas del invento resultarán evidentes a partir de la descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Este invento está basado en el inesperado descubrimiento de que se puede inducir a células T activadas a someterse a una apóptosis y a agotarse por compromiso de nuevos epítopos que inducen la muerte de células T. Una depleción de células T activadas es particularmente útil para tratar condiciones asociadas con una excesiva o indeseada respuesta inmunitaria mediada por células T o proliferación de células T. Por ejemplo, una depleción de células T activadas puede dar como resultado una reducción o eliminación de la indeseable actividad o una proliferación de células T relacionada con enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes, enfermedades alérgicas, o cánceres derivados de células T.
Correspondientemente, la divulgación tiene la característica de una conformación tridimensional de un epítopo aislado. La fijación de un ligando al epítopo sobre células T activadas induce la muerte de las células. El epítopo es definido en las reivindicaciones. La conformación tridimensional de X1-X2-X3-X4-X5, X6-X7-X8-X9-X10 o X11-X12- X13-X14 puede ser determinada, p. ej., usando programas de modelado por ordenador como se describen en las referencias de Duggan y colaboradores, (1995) J Med Chem. 38: 3332-41 y Toogood (2002) J Med Chem. 45: 154357. Epítopos con equivalencia funcional, conformacional, se pueden diseñar de acuerdo con la conformación tridimensional de X1-X2-X3-X4-X5, X6-X7-X8-X9-X10 o X11-X12-X13-X14, preparados usando métodos conocidos en la especialidad, y ensayados en cuanto a sus capacidades para ser implicados en la inducción de muerte de células T activadas por métodos tales como el que se describe en el ejemplo presentado más abajo. Véanse, p. ej., Barbas y colaboradores (2001) Phage display. A laboratory manual. CSHL Press; Parmley y colaboradores (1998) Gene 73,305-318; Scott y colaboradores (1990) Science 249, 386-390; Solicitud de Patente de los EE.UU. N°. 20030049252 A1; Documento WO 03/013603 A1; Osborne (1996) Curr Opin Inmunol 8:245-248; Lin y colaboradores (1997) J. Inmunol. 158, 598-603; Zhang y colaboradores (1995) Nature 377, 348-350; Lai y colaboradores (1995) Eur J Inmunol 25, 3243-3248; Mollereau y colaboradores (1996) J Inmunol 156; 3184-3190; y Gribben y colaboradores (1995) Proc Natl Acad Sci USA 92, 811-815.
Como se usa en el presente contexto, una "célula T activada" es una célula T que tiene una frecuencia, tasa o extensión de proliferación más alta que la de una célula T no activada. La "muerte" de una célula incluye una muerte celular programada, es decir, una apóptosis. Una "inducción de la muerte celular" por un agente ocurre cuando una
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población de células tratadas con el agente exhibe una más alta tasa de muertes comparada con la de una población de células tratadas. Por ejemplo, el porcentaje de células T activadas in vitro sometidas a apóptosis es casi duplicado cuando éstas se tratan con los anticuerpos monoclonales m128-9F9, m152-15A7 o m166-43B6 comparado con el de células no tratadas, como se determina por tinción con anexina V y análisis FACS (véase el ejemplo más abajo).
El invento también tiene la característica de un polipéptido aislado que contiene el epítopo X1-X2-X3-X4-X5, X6-X7-
X8-X9-X10 o X11-X12-X13-X14 definido en las reivindicaciones El polipéptido se puede usar para identificar compuestos que inducen la muerte de células T activadas. La fijación del compuesto al polipéptido expresado sobre la superficie de células T activadas induce la muerte celular. Además, unos polipéptidos libres (es decir, los no expresados sobre la superficie celular) pueden inhibir una muerte celular indeseada compitiendo en cuanto a ligandos endógenos que inducen la muerte con los polipéptidos de la superficie celular. La longitud o secuencia del polipéptido puede variar para estos usos. Un polipéptido del invento se puede obtener, p.ej., como una proteína de superficie de células T aislada, un polipéptido sintético, o un polipéptido recombinante. Para preparar un polipéptido recombinante, un ácido nucleico que lo codifica puede ser engarzado con otro ácido nucleico que codifica un partícipe en la fusión, p.ej., Glutatión-S-Transferasa (GST), la marca de epítopo 6x-His, o la proteína del Gen 3 de M13. El resultante ácido nucleico de fusión expresa en apropiadas células anfitrionas una proteína de fusión que puede ser aislada por métodos clásicos. La proteína de fusión aislada puede ser además tratada, p.ej., por digestión enzimática, para retirar el partícipe en la fusión y obtener el polipéptido recombinante de este invento.
Un epítopo del invento o un polipéptido del invento se puede usar para generar anticuerpos en animales (para la producción de anticuerpos) o seres humanos (para tratamiento de enfermedades). Unos métodos de producir anticuerpos monoclonales y policlonales y fragmentos de los mismos en animales son conocidos en la especialidad. Véase, por ejemplo, Harlow y Lane, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York. El término "anticuerpo" incluye moléculas intactas así como fragmentos de las mismas, tales como Fab, F(ab')2, Fv, scFv (de single chain antibody), y dAb (de domain antibody; Ward, y colaboradores (1989) Nature, 341, 544). Estos anticuerpos se pueden usar para detectar el epítopo, p.ej., para identificar un compuesto que se fija al epítopo (véase más abajo). Los anticuerpos que son capaces de inducir la muerte de células T activadas son también útiles para tratar enfermedades tales como enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes, enfermedades alérgicas, o cánceres derivados de células T. En general, un epítopo del invento, p.ej., un polipéptido, puede ser acoplado a una proteína de soporte, tal como KLH, mezclado con un adyuvante, e inyectado en un animal anfitrión. Los anticuerpos producidos en ese animal pueden luego ser purificados por cromatografía de afinidad de péptidos. Unos animales anfitriones corrientemente empleados incluyen conejos, ratones, cobayas y ratas. Los diversos adyuvantes que se pueden usar para aumentar la respuesta inmunológica dependen de la especie del anfitrión e incluyen el adyuvante de Freund (completo e incompleto), geles minerales tales como hidróxido de aluminio, sustancias activas superficiales tales como lisolecitina, polioles plurónicos, polianiones, péptidos, emulsiones oleosas, hemocianina de lapa de bocallave, y dinitrofenol. Útiles adyuvantes humanos incluyen bCg (de bacille Calmette-Guerin) y Corynebacterium parvum.
Unos anticuerpos policlonales, poblaciones heterogéneas de moléculas de anticuerpos, están presentes en los sueros de los individuos inmunizados. Unos anticuerpos monoclonales, poblaciones homogéneas de anticuerpos para un antígeno particular, se pueden preparar usando una clásica tecnología de hibridoma (véanse, por ejemplo, Kohler y colaboradores (1975) Nature 256, 495; Kohler y colaboradores (1976) Eur J Inmunol 6, 511; Kohler y colaboradores (1976) Eur J Inmunol 6, 292; y Hammerling y colaboradores (1981) Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridoma, Elsevier, N.Y.). En particular, se pueden obtener anticuerpos monoclonales por cualquier técnica que proporcione la producción de moléculas de anticuerpos por linajes continuos de células en cultivo tal como se ha descrito en Kohler y colaboradores (1975) Nature 256, 495 y la patente de los EE.UU. 4.376.110; la técnica de hibridoma de células B humanas (Kosbor y colaboradores (1983) Immunol Today 4, 72; Cole y colaboradores (1983) Proc Natl Acad Sci USA 80, 2026, y la técnica de hibridoma de EBV (Cole y colaboradores (1983) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy , Alan R. Liss, Inc., páginas 77-96). Dichos anticuerpos pueden ser de cualquier clase de inmunoglobulinas incluyendo las IgG, IgM, IgE, IgA, IgD y cualquier subclase de las mismas. El hibridoma que produce los anticuerpos monoclonales del invento puede ser cultivado in vitro o in vivo. La capacidad de producir altos títulos de anticuerpos monoclonales in vivo hace que éste sea un método de producción particularmente útil.
Además, se pueden usar técnicas desarrolladas para la producción de "anticuerpos quiméricos". Véanse, p.ej., Morrison y colaboradores (1984) Proc Natl Acad Sci USA 81, 6851; Neuberger y colaboradores (1984) Nature 312, 604; y Takeda y colaboradores (1984) Nature 314:452. Un anticuerpo quimérico es una molécula en la que diferentes porciones se derivan de diferentes especies de animales, tales como las que tienen una región variable que se deriva de un anticuerpo monoclonal murino y una región constante de inmunoglobulina humana. Alternativamente, unas técnicas descritas para la producción de anticuerpos de una única cadena (patentes de los EE.UU. 4.946.778 y 4.704.692) pueden ser adaptadas para producir una biblioteca de fagos de anticuerpos Fv de una única cadena. Los anticuerpos de una única cadena son formados engarzando los fragmentos de cadena pesada y ligera de la región Fv a través de un puente de aminoácidos. Más aún, unos fragmentos de anticuerpos pueden ser generados por técnicas conocidas. Por ejemplo, tales fragmentos incluyen, pero no se limitan a, fragmentos F(ab')2 que pueden ser producidos por digestión con pepsina de una molécula de anticuerpo, y
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fragmentos Fab que pueden ser generados reduciendo los puentes de disulfuro de fragmentos F(ab')2. Ciertos anticuerpos pueden también ser humanizados por métodos conocidos en la especialidad. Por ejemplo, ciertos anticuerpos monoclonales con una deseada especificidad de fijación pueden ser comercialmente humanizados (Scotgene, Escocia; y Oxford Molecular, Palo Alto, Calif ). Unos anticuerpos plenamente humanos, tales como los expresados en animales transgénicos, son también características de la divulgación (véase, p.ej., Green y colaboradores (1994) Nature Genetics 7,13; y patentes de los EE.UU. 5.545.806 y 5.569.825).
La divulgación tiene además la característica de un nuevo compuesto que se fija a un epítopo del invento e induce la muerte de células T activadas. Tal compuesto puede ser diseñado, p.ej., usando programas de modelado por ordenador, de acuerdo con la conformación tridimensional del epítopo, y sintetizado usando métodos conocidos en la especialidad. Él puede también ser identificado por escrutinio de bibliotecas como se describirá más abajo.
Los compuestos de ensayo se pueden obtener usando cualquiera de los numerosos enfoques en métodos combinatorios de bibliotecas conocidas en la especialidad. Tales bibliotecas incluyen: bibliotecas de péptidos, bibliotecas de peptoides (bibliotecas de moléculas que tienen las funcionalidades de péptidos, pero con una nueva cadena principal no peptídica que es resistente a la degradación enzimática), bibliotecas en fase sólida o fase de solución paralelas espacialmente direccionables, bibliotecas sintéticas obtenidas por desconvolución o selección por cromatografía de afinidad, las bibliotecas de "una perla un compuesto" y bibliotecas de anticuerpos. Véanse, p. ej., Zuckermann y colaboradores (1994) J Med Chem 37, 2678-85; Lam (1997) Anticancer Drug Des 12,145; Lam y colaboradores (1991) Nature 354, 82; Houghten y colaboradores (1991) Nature 354, 84; y Songyang y colaboradores (1993) Cell 72,767.
Ejemplos de métodos para la síntesis de bibliotecas moleculares se pueden encontrar en la especialidad, por ejemplo, en: DeWitt y colaboradores (1993) PNAS USA 90, 6909; Erb y colaboradores (1994) PNAS Usa 91, 11422; Zuckermann y colaboradores (1994) J Med Chem 37,2678; Cho y colaboradores (1993) Science 261,1303; Carrell y colaboradores (1994) Angew Chem Int Ed Engl 33, 2059; Carell y colaboradores (1994) Angew Chem Int Ed Engl 33, 2061; y Gallop y colaboradores (1994) J Med Chem 37,1233.
Las bibliotecas de compuestos pueden ser presentadas en solución (p. ej., Houghten (1992) Biotechniques13, 412421), o sobre perlas (Lam (1991) Nature 354, 82-84), chips (Fodor (1993) Nature 364, 555-556), bacterias (patente de los EE.UU. 5.223.409), esporas (patente de los EE.UU. 5.223.409), plásmidos (Cull y colaboradores (1992) PNAS USA 89, 1865-1869), o fagos (Scott y Smith (1990) Science 249, 386-390; Devlin (1990) Science 249, 404406; Cwirla y colaboradores (1990) PNAS USA 87, 6378-6382; Felici (1991) J Mol Biol 222, 301-310; y la patente de los EE.UU. 5.223.409).
Para identificar a un compuesto candidato para inducir la muerte de células T activadas, un epítopo del invento se pone en contacto con un compuesto de ensayo, y se evalúa la fijación del compuesto al epítopo. Si el compuesto se fija al epítopo, él es un candidato para inducir la muerte de células T activadas.
El ensayo de escrutinio se puede realizar de una diversidad de maneras. Por ejemplo, un método implica anclar el epítopo (o una molécula que contiene epítopos, p.ej., un polipéptido o una proteína de fusión) o el compuesto de ensayo sobre una fase sólida y detectar un complejo de epítopo y compuesto de ensayo formado sobre la fase sólida al final de la reacción. En la práctica, se pueden utilizar convenientemente placas de microtitulación como la fase sólida. El componente de ancla puede ser inmovilizado por anexiones no covalentes o covalentes. Una anexión no covalente se puede conseguir simplemente revistiendo la superficie sólida con una solución del componente de ancla y secando las placas. Alternativamente, un anticuerpo inmovilizado (p.ej., un anticuerpo monoclonal) específico para el componente de ancla se puede usar para inmovilizar el componente de ancla a la superficie sólida. El componente que no es de ancla se añade a la superficie sólida revestido con el componente de ancla. Después de que se haya completado la reacción, se retira (p.ej., por lavado) la fracción de los componentes que no son de ancla en condiciones tales que cualesquiera complejos formados permanecen inmovilizados sobre la superficie sólida. La detección de estos complejos se puede conseguir de un cierto número de maneras. Cuando el componente que no es de ancla está previamente marcado, la detección del marcaje inmovilizado sobre la superficie sólida indica que se habían formado complejos. Cuando el componente que no es de ancla no está previamente marcado, un marcaje indirecto se puede usar para detectar complejos formados sobre la superficie, p.ej., usando un anticuerpo específico para el componente que no es de ancla (el anticuerpo, a su vez, puede ser marcado directamente o marcado indirectamente con un anticuerpo anti-Ig marcado).
Alternativamente, la reacción se puede realizar en una fase líquida. Los complejos son separados de componentes no fijados, p.ej., usando un anticuerpo inmovilizado específico para el epítopo (o la molécula que contiene epítopos) o el compuesto de ensayo. Los complejos son entonces detectados, p.ej., usando un anticuerpo marcado específico para el otro componente.
El compuesto candidato puede ser validado por averiguación de su capacidad para inducir la muerte de células T activadas, usando el método descrito en el ejemplo presentado más abajo, o cualquier otro método conocido en la especialidad. El compuesto validado se puede usar para inducir la muerte de células T activadas y para tratar
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enfermedades tales como enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes, enfermedades alérgicas, o cánceres derivados de células T.
La divulgación proporciona un método de inducir la muerte de células T activadas, p.ej., poniendo en contacto in vitro células T activadas con un compuesto de la divulgación, o administrando a un individuo que necesita de él una cantidad efectiva de un compuesto de la divulgación. Los individuos que han de ser tratados pueden ser identificados como que tienen o están en riesgo de adquirir una condición caracterizada por una respuesta inmunitaria excesiva o indeseada mediada por células T, p. ej., pacientes padecen de enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes, enfermedades alérgicas, o cánceres derivados de células T. Este método puede ser realizado a solas o en conjunción con otros fármacos u otra terapia.
El término "tratar" es definido como la administración de una composición a un individuo con la finalidad de curar, aliviar, mitigar, remediar, prevenir o mejorar un trastorno, el síntoma del trastorno, el estado de enfermedad secundario para el trastorno, o la predisposición hacia el trastorno. Una "cantidad efectiva" es una cantidad de la composición que es capaz de producir un resultado médicamente deseable, p. ej., como más arriba se ha descrito, en un individuo tratado.
Enfermedades ejemplares que han de ser tratadas incluyen, pero no se limitan a, diabetes mellitus, artritis (incluyendo artritis reumatoides, artritis reumatoides juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica), esclerosis múltiple, encefalomielitis, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis autoinmunitaria, dermatitis (incluyendo dermatitis atópica y dermatitis eccematosa), psoriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, úlcera aftosa, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, diabetes del tipo I, enfermedades inflamatorias intestinales, colitis ulcerativa, asma, asma alérgico, lupus eritematoso cutáneo, escleroderma, vaginitis, proctitis, erupciones causadas por fármacos, reacciones de inversión leprosas, eritema nudoso leproso, uveítis autoinmunitaria, encefalomielitis alérgica, encefalopatía hemorrágica necrotizante aguda, pérdida de audición sensorineural progresiva bilateral idiopática, anemia aplásica, anemia de glóbulos rojos puros, trombocitopenia idiopática, policondritis, granulomatosis de Wegener, hepatitis activa crónica, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopático, liquen plano, enfermedad de Graves, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, uveítis posterior, fibrosis pulmonar intersticial, enfermedad de injerto frente a hospedante, casos de trasplantes (incluyendo trasplante usando tejidos alogeneicos o xenogeneicos) tales como trasplante de médula ósea, trasplante de hígado, o el trasplante de cualquier órgano o tejido, alergias tales como alergia atópica, SIDA, y neoplasmas de células T tales como leucemias o linfomas.
En un enfoque in vivo, una composición terapéutica (p. ej., una composición que contiene un epítopo del invento, un polipéptido del invento, o un compuesto de la divulgación) es administrada al individuo. Generalmente, el epítopo, el polipéptido, o el compuesto es suspendido en un vehículo farmacéuticamente aceptable (p. ej., una solución salina fisiológica) y administrado por vía oral o por infusión intravenosa, o inyectado o implantado por vía subcutánea, intramuscular, intratecal, intraperitoneal, intrarrectal, intravaginal, intranasal, intragástrica, intratraqueal o intrapulmonar.
La dosificación requerida depende de la elección de la vía de administración; de la naturaleza de la formulación; de la naturaleza de la enfermedad del individuo; del tamaño, del peso, del área de superficie, de la edad y del sexo del individuo; siendo administrados otros fármacos; y del criterio del médico interviniente. Unas apropiadas dosificaciones están situadas en el intervalo de 0,01-100,0 mg/kg. Se pueden esperar amplias variaciones en la dosificación necesaria a la vista de la diversidad de composiciones disponibles y de las diferentes eficiencias de varias vías de administración. Por ejemplo, se esperaría que la administración oral requiera más altas dosificaciones que la administración por inyección intravenosa. Se pueden ajustar variaciones en estos niveles de dosificación usando rutinas empíricas clásicas para la optimización, como se comprende bien en la especialidad. La encapsulación de la composición en un apropiado vehículo de suministro (p. ej., micropartículas poliméricas o dispositivos implantables) puede aumentar la eficiencia de suministro, particularmente para suministro por vía oral.
También está dentro del alcance de esta divulgación una composición farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de la divulgación. La composición farmacéutica se puede usar para tratar las enfermedades más arriba descritas. El vehículo farmacéuticamente aceptable incluye un disolvente, un medio de dispersión, un revestimiento, un agente antibacteriano y antifúngico, y un agente isotónico y retardador de la absorción.
La composición farmacéutica se puede formular como formas de dosificación para diferentes vías de administración utilizando métodos convencionales. Por ejemplo, se puede formular como una cápsula, un sello gelatinoso, o una tableta para administración por vía oral. Las cápsulas pueden contener cualesquiera materiales farmacéuticamente aceptables clásicos tales como gelatina o celulosa. Las tabletas se pueden formular de acuerdo con procedimientos convencionales por compresión de mezclas de la composición con un soporte sólido y un lubricante. Ejemplos de soportes sólidos incluyen un almidón y una bentonita de azúcar. La composición se puede administrar también en forma de una tableta con envoltura dura o una cápsula que contiene un aglutinante, p. ej., lactosa o manitol, un materiales de relleno convencional, y un agente para formar tabletas. La composición farmacéutica se puede administrar por la vía parenteral. Ejemplos de formas de dosificación parenterales incluyen soluciones acuosas, una solución salina isotónica o 5% de glucosa del agente activo, u otro excipiente farmacéuticamente aceptable bien
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conocido. Unas ciclodextrinas, u otros agentes solubilizantes bien conocidos para los familiarizados con la especialidad, se pueden utilizar como excipientes farmacéuticos para el suministro del agente terapéutico.
La eficacia de una composición de esta divulgación puede ser evaluada tanto in vitro como in vivo. Véanse, p. ej., los ejemplos presentados más abajo. Brevemente, la composición se puede ensayar en cuanto a su capacidad para inducir la muerte de células T activadas in vitro. Para estudios in vivo, la composición se puede inyectar en un animal (p. ej., un modelo de ratón) y se accede entonces a sus efectos terapéuticos. Basándose en los resultados, se pueden determinar un apropiado intervalo de dosificación y una adecuada vía de administración.
El ejemplo específico presentado más abajo se ha de considerar como meramente ilustrativo, y no limitativo de ninguna de las maneras del resto de la divulgación. Sin más elaboración, se cree que un experto en la especialidad, basándose en la presente descripción, puede utilizar el presente invento en su más plena extensión.
Preparación de una suspensión de células esplénicas de ratón
El bazo de un ratón se sumergió en 8 ml de una solución salina equilibrada de Hank (HBSS), se picó suavemente con un cubreobjetos estéril, se transfirió a un tubo de centrífuga de 15 ml (Costar), y se centrifugó a 200 x g durante 5 minutos. El material sobrenadante se desechó, y el sedimento celular se resuspendió en el tampón residual por suave golpeo de la pared. Los glóbulos rojos contaminantes (RBC) se lisaron por adición de 1 ml de un tampón de lisis de RBC (0,6 M de NH4Cl, 0,17 M de Tris base, pH 7,65), seguido por una incubación durante 2 min a temperatura ambiente y un rápido enfriamiento brusco con 9 ml de HBSS. Las células se sedimentaron a 200 x g durante 5 minutos, se lavaron dos veces, y se resuspendieron en un medio RPMI. La concentración y viabilidad de las células en la mezcla se determinaron con un hemocitómetro (Cambridge Scientific Inc.) y exclusión con azul de Trypan.
Preparación de anticuerpos monoclonales anti-células T, inductores de apóptosis
Se generaron anticuerpos monoclonales inductores de la apóptosis de células T por inmunización de un ratón con células T humanas activadas con Concanovalina Ay se escrutaron en cuanto a sus capacidades para fijarse a células T humanas activadas y subsiguientemente inducir la apóptosis de células T. Los anticuerpos monoclonales se prepararon de acuerdo con el bien conocido método de fusión de células de Kohler y Milstein ((1976) Euro J Inmunol 6, 511-519) para producir un hibridoma que secrete deseados anticuerpos. Tres hibridomas generados de acuerdo con estos métodos segregaron anticuerpos monoclonales, designados m128-9F9, m152-15A7 y m166- 43B6, respectivamente, que eran capaces de inducir in vitro la apóptosis de células T.
El material sobrenadante de cultivo concentrado de cada uno de los hibridomas se centrifugó a 20000 x g durante 10 minutos, y el material sobrenadante se diluyó a una relación 1:1 con el tampón de fijación (0,1 M de acetato de sodio, pH 5,0). Una columna con proteína G (con un volumen de lecho de aproximadamente 1 ml) se lavó tres veces con 3-5 ml del tampón de fijación. El material sobrenadante de cultivo aclarado se cargó sobre la columna con proteína G, y el flujo pasante se recogió y volvió a cargar en la columna. La columna se lavó luego con 6-10 ml del tampón de fijación, y el anticuerpo fijado se eluyó desde la columna con 5 ml del tampón de elución (0,1 M de glicina-HCl, pH 2,8). Cada fracción contenía 1 ml del anticuerpo eludido, y la fracción eludida se ajustó al pH neutro mezclando cada fracción de 1 ml con 50 microlitros de 1 M de Tris-HCl, pH 7,5. Las fracciones que contenían el anticuerpo se agruparon y dializaron frente a 2 litros de PBS, pH 7,4 tres veces durante tres horas por diálisis. Las concentraciones de proteínas en las muestras de anticuerpos se determinaron siguiendo el procedimiento descrito por Bradford usando el Ensayo de Proteínas Bio-Rad (BIO-RAD, Hercules, CA).
Inducción de muerte de células T humanas activadas por anticuerpos monoclonales
Unas células T activadas (véase más arriba) se resuspendieron a una concentración final de 5 x 105 células/ml en un medio RPMI que contenía 5 ng/ml de IL-2, y se trataron con Ig testigo, m128-9F9, m152-15A7 o m166-43B6.
Es bien sabido que se pueden usar anticuerpos inductores de la muerte de células T como agentes terapéuticos para tratar enfermedades relacionadas con células T tales como rechazos de trasplantes, enfermedades autoinmunitarias y alergia. Se generaron tres anticuerpos monoclonales contra células T humanas, y se examinaron las capacidades de estos anticuerpos monoclonales para inducir apóptosis de células T humanas activadas. Unos materiales de cultivo sobrenadantes que contenían anticuerpos monoclonales secretados por el linaje de células de hibridoma m128-9F9, m152-15A7 o m166-43B6 se incubaron o bien con células T humanas no activadas (Día 0) o con células T humanas activadas in vitro (Día 7) durante 6 horas. Las células se tiñeron con anexina V después de la incubación, y se sometieron a un análisis FACS. Unas células positivas para CD3 se encaminaron por puerta para asegurar el recuento o bien de células T humanas activadas in vitro o de células T humanas en reposo. Las células apoptóticas eran positivas para tinción con anexina V. La Tabla 1 recopila el porcentaje de células apoptóticas T entre todas las células T escrutadas. Inesperadamente, unos anticuerpos monoclonales secretados por linajes de células de hibridoma m128-9F9, m152-15A7 y m166-43B6 indujeron la muerte de células T humanas activadas in vitro, pero no afectaron a células T humanas no activadas. Esta capacidad de inducir apóptosis de células T activadas pero salvando las células T en reposo es una característica singular de la ruta apoptótica y es una particularidad dominante de reactivos terapéuticos que se dirigen a enfermedades mediadas por células T.
Tabla 1 Porcentaje de células T apoptóticas
No tratadas Anti-myc m128-9F9 No tratadas Anti-myc m152-15A7 m166-43
Día 0
4,17 6,67 5,82 18,18 15,52 5,23 6,57
Día 7
12,63 13,36 28,71 24,18 23,08 51,66 49,44
Identificación de epítopos que inducen la muerte de células T
Con el fin de identificar epítopos que inducen la muerte reconocidos por los anticuerpos monoclonales m128-9F9, m152-15A7 y m166-43B6, estos anticuerpos monoclonales se usaron para escrutar secuencias de fijación de 5 consenso en una biblioteca de polipéptidos (Ph. D.-12™ Phage Display Peptide Library Kit, New England Biolabs, Inc.). La biblioteca contenía varios péptidos 12-meros engarzados a la proteína del Gen 3 de M13 406-aa. Unas placas de microtitulación de 96 pocillos se revistieron con 50 jl/pocillo de anticuerpos en la concentración de 10 |jg/ml en 0,1 M de NaHCO3 (pH 8,6) de un tampón de revestimiento durante una noche a 4°C. Después del lavado, las placas se bloquearon por incubación con el tampón de bloqueo que contenía 0,1 M de NaHCO3 (pH 8,6), 5 10 mg/ml de BSA, 0,02% de NaN3 (150 jl/pocillo) durante por lo menos una hora a 4°C. Las placas se incubaron luego con proteínas de fusión procedentes de la biblioteca de polipéptidos más arriba descritas en varias concentraciones durante una hora a la temperatura ambiente. Después del lavado con TBS que contenía 0,5% de Tween, las proteínas de fusión fijadas se eludieron con 1 mg/ml de BSA que contenían un tampón de 0,2 M de glicina-HCl (pH 2,2) y se neutralizaron con 1 M de Tris-HCl (pH 9,1). Se determinaron luego las secuencias de aminoácidos de las 15 proteínas de fusión.
Las secuencias de polipéptidos fijadas por el anticuerpo monoclonal m128-9F9 se muestran más abajo:
WPEDSSYDSWPRG
LDYDFLPETEP
TATWDPDYFSDS
AETDYDPDHFTPG
DARYSHDPAWPYG
AGQKWDPEWFSG
EPNMDPNWASPSG
KSHYDESWWYNGG
YDHHWTNPPTQK
YDHHWPRDDIAP
SEQ ID NO:4 SEQ ID NO:5 SEQ ID NO:6 SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:8 SEQ ID NO:9 SEQ ID NO:10 SEQ ID NO:11 SEQ ID NO:12 SEQ ID NO:13
20 Se obtuvo una secuencia de polipéptidos de consenso de X1-X2-X3-X4-X5, en donde X1 = Y/W/H/M, X2 = D, X3 = S/F/P/E/H, X4 = cualquier aminoácido, y X5 = P/Y/H/W.
Las secuencias de polipéptidos fijadas por el anticuerpo monoclonal m166-43B6 se muestran más abajo:
QDTWYPDYFPES
SEQ ID NO:14
SHTLLNDMFPES
SEQ ID NO:15
SPLRDNFPETLW
SEQ ID NO:16
ASPYMDNFPEEN
SEQ ID NO:17
QLVQDWLPEESH
SEQ ID NO:18
YLDYDFLPETEPP
SEQ ID NO:19
25
Se obtuvo una secuencia de polipéptidos de consenso de X6-X7-X8-X9-X10, en donde X6 = D, X7 = Y/M/N/W/F, Xa = F o L, X9 = P, y X10 = E.
Las secuencias de polipéptidos fijadas por el anticuerpo monoclonal m152-15A7 se muestran más abajo:
5
10
15
20
25
YTPMPMEISHSA
SEQ ID NO:20
MNDKYIPMSISA
SEQ ID NO:21
KIFKTLVPMEI
SEQ ID NO:22
TDSAAMEIQTTQ
SEQ ID NO:23
Se obtuvo una secuencia de polipéptidos de consenso de X11-X12-X13-X14, en donde X11 = P/A, X12 = M, X13 = E/S, y X14 = I.
Ensayo ELISA de epítopos que inducen la muerte de células T reconocidos por anticuerpos monoclonales Con el fin de identificar las especificidades de los epítopos que inducen la muerte, reconocidos por los anticuerpos monoclonales más arriba descritos, se ejecutó el ELISA en emparedado. Unas diluciones en serie (desde 0,0017 fmol hasta 17 fmol) de los polipéptidos que contenían epítopos se incubaron con los anticuerpos monoclonales m128-9F9, m152-15A7 o m166-43B6 aplicados previamente como revestimiento sobre las placas ELISA para determinar sus afinidades de fijación.
Unas placas de microtitulación de 96 pocillos se revistieron con 50 jl/pocillo de anticuerpos en la concentración de 1 |jg/ml durante una noche a 4°C. Las placas se bloquearon por incubación con 0,25% de BSA en PBS (150 jl/pocillo) durante 1 hora at 37 °C. Las placas se incubaron luego con proteínas de fusión que contenían varios polipéptidos durante 2 horas a la temperatura ambiente. Después de ser lavadas 4 veces con PBS que contenía 0,05% de Tween 20 (PBST), las placas se incubaron luego con anticuerpos específicos para los partícipes en la fusión a razón de 2 jg/ml durante 1,5 horas a la temperatura ambiente. Después de la incubación, las placas se lavaron 4 veces con PBST. 50 jl de anticuerpos anti-partícipes en fusión de cabra específicos diluidos de 1 a 3.000 veces conjugados con fosfotasa alcalina (AP) se añadieron luego a cada pocillo, y las placas se incubaron durante 1 hora a 37 °C. La reacción enzimática se llevó a cabo añadiendo 50 ul de una solución de substrato de AP (1 tableta de substrato de AP se disolvió en 5 ml de tampón de substrato). Los resultados confirmaron que todos los polipéptidos seleccionados se fijan específicamente a sus correspondientes anticuerpos usados para la selección.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un epítopo aislado que comprende X1-X2-X3-X4-X5, en donde la fijación de un ligando al epítopo sobre células T activadas induce la muerte de las células, y
    XI es Tyr, Trp, His o Met;
    X2 es Asp;
    X3 es Ser, Phe, Pro, Glu o His;
    X4 es cualquier aminoácido; y X5 es Pro, Tyr, His o Trp,
    y además en donde el epítopo no es SEQ ID NO:5.
  2. 2. El epítopo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el epítopo se selecciona entre el conjunto que se compone de las SEQ ID NOs:4 y 6-13.
  3. 3. Un epítopo aislado que comprende X6-X7-X8-X9-X10, en donde la fijación de un ligando al epítopo sobre células T activadas induce la muerte de las células, y
    X6 es Asp;
    X7 es Tyr, Met, Asn, Trp, o Phe;
    X8 es Phe o Leu;
    X9 es Pro; y X10 es Glu,
    y además en donde el epítopo no es SEQ ID NO:19.
  4. 4. El epítopo de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el epítopo se selecciona entre el conjunto que se compone de las SEQ ID Nos:14-18.
  5. 5. Un epítopo aislado que comprende X11-X12-X13-X14, en donde la fijación de un ligando al epítopo sobre células T activadas induce la muerte de las células, y
    XII es Pro;
    X12 es Met;
    X13 es Glu o Ser; y X14 es Ile.
  6. 6. El epítopo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el epítopo se selecciona entre el conjunto que se compone de las SEQ ID NOs: 20-22.
  7. 7. Un método de identificar un compuesto candidato para inducir la muerte de células T activadas, comprendiendo el método poner en contacto un compuesto con el epítopo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un polipéptido que comprende el epítopo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la fijación del compuesto al epítopo indica que el compuesto es un candidato para inducir la muerte de células T activadas.
  8. 8. El método de la reivindicación 7, en donde el compuesto es un anticuerpo.
  9. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
    10 Un método de producir un anticuerpo para inducir la muerte de células T que comprende administrar a un animal no humano el epítopo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7744888B2 (en) 2001-08-03 2010-06-29 Abgenomics Cooperatief U.A. Methods of modulating T cell or natural killer cell activity with anti-P-selectin glycoprotein ligand 1 antibodies
US20040116333A1 (en) * 2001-08-03 2004-06-17 Rong-Hwa Lin Modulators of P-selectin glycoprotein ligand 1
MY148646A (en) 2004-05-10 2013-05-15 Abgenomics Cooperatief Ua Anti-psgl-1 antibodies
AR048840A1 (es) 2004-05-11 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Int Epitopes inductores de la muerte de las celulas t
WO2009093251A2 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd Reovirus vaccine based on sigma c protein sequence
BR112013031892A2 (pt) 2011-06-13 2016-11-22 Abgenomics Cooperatief Ua anticorpos anti-psgl-1 e seu uso
AU2017206074B2 (en) 2016-01-08 2023-09-07 Altrubio Inc. Tetravalent anti-PSGL-1 antibodies and uses thereof
EP3568159A4 (en) 2017-01-11 2020-08-05 Bristol-Myers Squibb Company PSGL-1 ANTAGONISTS AND THEIR USES
KR20240151866A (ko) 2017-03-14 2024-10-18 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체
PE20210290A1 (es) 2018-03-21 2021-02-11 Five Prime Therapeutics Inc ANTICUERPOS DE UNION A VISTA A pH ACIDO
EP3820902A2 (en) 2018-07-11 2021-05-19 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to vista at acidic ph

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
JPS61134325A (ja) * 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
US5866363A (en) 1985-08-28 1999-02-02 Pieczenik; George Method and means for sorting and identifying biological information
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4704692A (en) 1986-09-02 1987-11-03 Ladner Robert C Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5464778A (en) * 1989-03-08 1995-11-07 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Glycoprotein ligand for P-selectin and methods of use thereof
US5378464A (en) * 1989-03-08 1995-01-03 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Modulation of inflammatory responses by administration of GMP-140 or antibody to GMP-140
US5690933A (en) * 1989-05-31 1997-11-25 Glaxo Wellcome Inc. Monoclonal antibodies for inducing tolerance
JP2938569B2 (ja) 1990-08-29 1999-08-23 ジェンファーム インターナショナル，インコーポレイティド 異種免疫グロブリンを作る方法及びトランスジェニックマウス
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5709859A (en) * 1991-01-24 1998-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Mixed specificity fusion proteins
US6124267A (en) * 1991-02-05 2000-09-26 Southpac Trust Internationals, Inc. O-glycan inhibitors of selectin mediated inflammation derived from PSGL-1
US6309639B1 (en) * 1991-02-05 2001-10-30 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method for inhibiting an inflammatory response using antibodies to P-selectin glycoprotein ligand
US5972625A (en) * 1991-05-06 1999-10-26 The Regents Of The University Of California Assays for inhibitors of leukocyte adhesion
US5843707A (en) * 1992-10-23 1998-12-01 Genetics Institute, Inc. Nucleic acid encoding a novel P-selectin ligand protein
US5710123A (en) * 1992-12-18 1998-01-20 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of selectin binding
JPH08506017A (ja) * 1993-01-25 1996-07-02 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド ドメインの交換によるキメラｌ‐およびｐ‐セレクチン、ならびにそれらの使用
WO1995014787A1 (en) * 1993-11-22 1995-06-01 Centocor, Inc. Peptide inhibitors of selecting binding
US6719972B1 (en) * 1994-06-03 2004-04-13 Repligen Corporation Methods of inhibiting T cell proliferation or IL-2 accumulation with CTLA4- specific antibodies
CA2228512A1 (en) 1995-08-03 1997-02-20 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide and o-glycan inhibitors of selectin mediated inflammation
DE19629938C1 (de) 1996-07-24 1997-11-27 Gsf Forschungszentrum Umwelt E-Cadherin-Mutationen als Grundlage zur Diagnostik und Therapie humaner maligner Tumoren
JP4150082B2 (ja) * 1996-08-27 2008-09-17 カイロン コーポレイション 独特の髄膜炎菌性ｂエピトープを規定するモノクローナル抗体およびワクチン組成物の調製におけるそれらの使用
US5955259A (en) * 1996-12-19 1999-09-21 Brandeis University Method for assessing modulation of potassium ion channel activity
DE69837529T2 (de) * 1997-02-12 2007-07-26 Electrophoretics Ltd., Cobham Proteinmarker für lungenkrebs und deren verwendung
US6551994B1 (en) 1997-04-10 2003-04-22 Mcgill University Compounds and methods for inhibiting the interaction between α-catenin and β-catenin
ES2352082T3 (es) 1997-11-21 2011-02-15 Merck Serono Biodevelopment Polipéptido de la membrana externa de chlamydia pneumoniae, fragmentos del mismo y sus usos, en particular para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de una infección polipéptido de la membrana externa de chlamydia pneumoniae, fragmentos del mismo y sus usos, en particular para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de una infección.
WO1999043353A2 (en) * 1998-02-26 1999-09-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-selectin and immunosuppressant therapy
JP2002528513A (ja) 1998-10-30 2002-09-03 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド Ｐ−セレクチンリガンド（ｐｓｇｌ）アンタゴニストによる細胞毒性ｔ−細胞分化の阻害
DE19925199A1 (de) * 1999-06-01 2000-12-07 Medigene Ag Zytotoxische T-Zellepitope des Papillomavirus L1-Proteins und ihre Verwendung in Diagnostik und Therapie
WO2001079555A2 (en) * 2000-04-14 2001-10-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Roles of jak/stat family members in tolerance induction
EP1325123A4 (en) * 2000-09-12 2004-07-21 Inst Genetics Llc INHIBITION OF STENOSIS OR RESTENOSIS USING P-SELECTINE ANTAGONISTS
US20040002450A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Janette Lazarovits Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
KR20030091953A (ko) * 2000-12-29 2003-12-03 사비언트 파마슈티컬즈 인코퍼레이티드 황산화된 부분을 함유하는 에피토프를 포함하는 분리된분자, 그러한 에피토프에 대한 항체, 및 그들의 용도
US20040001839A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
NZ512341A (en) * 2001-06-13 2004-02-27 Bayer Ag Polynucleotides between 15 and 100 base pairs in length coding for parapoxvirus ovis (PPVO)/vaccinia virus recombinant (VVOV) viral genome fragments
US20040116333A1 (en) * 2001-08-03 2004-06-17 Rong-Hwa Lin Modulators of P-selectin glycoprotein ligand 1
US7744888B2 (en) * 2001-08-03 2010-06-29 Abgenomics Cooperatief U.A. Methods of modulating T cell or natural killer cell activity with anti-P-selectin glycoprotein ligand 1 antibodies
AU2002337913A1 (en) * 2001-10-19 2003-04-28 Richard D. Cummings Glycosulfopeptide inhibitors and methods of use thereof
JP2005536199A (ja) * 2002-07-01 2005-12-02 サビエント ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 抗体及びそれらの使用
AU2003297573A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 Cedric Francois Compositions and methods for treating transplants
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
RU2407539C2 (ru) * 2003-09-15 2010-12-27 Эбдженомикс Кооператиф У.А. Модуляторы р-селектин гликопротеин лиганда 1
MY148646A (en) 2004-05-10 2013-05-15 Abgenomics Cooperatief Ua Anti-psgl-1 antibodies
AR048840A1 (es) 2004-05-11 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Int Epitopes inductores de la muerte de las celulas t
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