ES2649018T3

ES2649018T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden (3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol

Info

Publication number: ES2649018T3
Application number: ES10706824.9T
Authority: ES
Inventors: Daniel W. Gil
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-12
Publication date: 2018-01-09
Anticipated expiration: 2030-02-12
Also published as: EP2395999A1; EP3566703A1; EP2395999B1; US20150080445A1; US20110301214A1; US20160038466A1; US9555021B2; EP3241553A1; HK1246204B; US9193690B2; DK3566703T3; WO2010093930A1; EP3566703B1; AU2010213580A1; ES2733905T3; JP2012518007A; CA2752148A1; EP3241553B1; ES2880578T3

Abstract

Composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas que comprenden (3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol 5 Se divulgan en el presente documento compuestos que tienen la estructura

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Compuesto I

La estructura representada anteriormente incluye las siguientes formas tautomericas:

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El compuesto I es (3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol. Se produce como dos enantiomeros:

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El compuesto II es (R)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol; el compuesto III es (S)-(3-(1-(1H-imidazol-4- il)etil)-2-metilfenil)metanol. Estos compuestos se forman mediante la hidroxilacion in vivo de medetomidina (5-(1- (2,3-dimetilfenil)etil)-1H-imidazol):

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Compuesto IV

La medetomidina se conoce bien en la tecnica. La sal de clorhidrato del enantiomero (S) de medetomidina se comercializa en los Estados Unidos con el nombre comercial Precedex® para la sedacion de pacientes inicialmente intubados y con ventilacion mecanica durante tratamiento en una unidad de cuidados intensivos. La mezcla racemica (medetomidina) se comercializa en los Estados Unidos para su uso en la sedacion de animales.

Se conocen metabolitos de medetomidina y dexmedetomidina, y se describen en I. Stoilov, et al., Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisustituted arenes with 4'(5')-imidazolylmethyl groups, J. Heterocyclic Chem. 30:6, 1645-51 (1993); P.V. Kavanagh et al., Synthesis of possible metabolites of medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]etane}, J. Chem. Res. Synopses 4, 152-3 (1993); J. S. Salonen y M. Eloranta, Biotransformation of medetomidine in the rat, Xenobiotica 20:5, 471-80 (1990); Y-H Hui et al., Analytical method development for the simultaneous quantitation of dexmedetomidine and three potential metabolites in plasma, J. Chromatog., 762, 281-291 (1997).

Los inventores han descubierto que, mientras que la medetomidina es sedante, de hecho, mientras que los compuestos se comercializan por sus propiedades sedantes, los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar dolor cronico sin sedacion.

Sintesis

Los compuestos de formula I pueden sintetizarse tal como sigue.

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Procedimiento: A un matraz de una boca de 1 l equipado con una barra de agitacion magnetica y un condensador de reflujo, se le anadio acido 3-bromo-2-metilbenzoico 1 (200 g, 0,93 moles) y cloruro de tionilo (202 ml, 2,79 moles). Se conecto el reactor a un lavador qmmico de disolucion de NaOH acuosa (la cantidad de NaOH no se enumero anteriormente) y se calento hasta 76°C durante 90 min. En ese momento, todo el solido se habfa disuelto. El analisis de CG indico que la reaccion era completa. Se enfrio el lote hasta temperatura ambiental y se concentro a presion reducida para dar cloruro de 3-bromo-2-metilbenzono como un aceite de color marron claro. Se disolvio este material en CH2Cl2 anhidro (350 ml) y se transfirio a un embudo de adicion. Se anadio gota a gota esta disolucion a una disolucion de 2-amino-2-metil-1-propanol (182,4 g, 2,05 moles) en CH2Cl2 anhidro (1,0 l) a lo largo de 45 min.

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Durante la adicion, se mantuvo la temperatura interna entre 10°C y 20°C mediante enfriamiento con un bano de hielo-agua. Se enjuago el embudo de adicion con CH2Cl2 anhidro (50 ml). Se agito el lote a temperatura ambiental durante 3 h. El analisis de CG indico que la reaccion era completa. Se separaron por filtracion las sales y se enjuago la torta de filtro con CH2Cl2 (1 l). Se lavo el filtrado con NaHcO3 ac. sat. (500 ml, preparado a partir de 200 g de NaHCO3 y 1,6 l de agua del grifo) y salmuera (500 ml, preparada a partir de 750 g de NaCl y 1,5 l de agua del grifo). Se seco la fase organica separada sobre Na2SO4 (400 g) y se filtro. La transferencia del material y el enjuague de la torta de filtro se completaron con CH2O2 (1 l). Se concentro el filtrado a presion reducida. Al residuo resultante se le anadio lentamente cloruro de tionilo (302 ml, 4,16 moles). Se produjo una reaccion exotermica. Se conecto el reactor a un lavador qmmico de disolucion de NaOH acuosa (la cantidad de NaOH no se enumero anteriormente) y se agito el lote durante 2 h tras la finalizacion de la adicion. El analisis de CG indico que la reaccion era completa. Se retiro el cloruro de tionilo a presion reducida. Se enfrio el residuo con un bano de hielo-agua. Se anadio lentamente MeOH (100 ml) (muy exotermico), seguido por disolucion de NaOH al 20% en peso (600 ml, preparada a partir de 200 g de NaOH y 0,8 l de agua del grifo). Se determino que el pH de la mezcla de reaccion era de 14. Se anadio agua del grifo (1 l), y se agito el lote hasta que se disolvieron la mayona de los solidos. Se extrajo la mezcla con MTBE (800 ml x 3). Se combinaron las fases organicas, se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4 (322 g), y se concentraron a presion reducida. Se purifico el residuo mediante paso a traves de un tapon de gel de sflice (1 kg de gel de silice en un embudo de filtro de 3 l cargado con 2 l de hexano) eluido con el 15% de EtOAc/hexano (7,5 l). Los primeros 5,5 l de eluyente conteman el compuesto 2. La concentracion a presion reducida proporciono 217 g (87%) de compuesto 2 como un aceite naranja. La HPLC indico que su pureza era del 96,5A%. CLEM (m/z) 268,14 (M++1, 79Br), 270,03 (M++1, 81Br). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 8 1,40 (6H, s), 2,61 (3H, s), 4,09 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J = 8,4, 7,2 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz). 13C-RMN (100 MHz, CDCl3) 8 20,9, 28,5 (2C), 68,2, 79,0, 126,7, 126,8, 129,0, 130,3, 134,7, 137,9, 162,3.

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Procedimiento: Se equipo un matraz de cuatro bocas de 3 l con una barra de agitacion magnetica, un termopar, un embudo de adicion y un condensador de reflujo con una entrada de N2. En el mismo se cargaron virutas de Mg (4,76 g, 0,196 moles) y THF anhidro (20 ml). A continuacion, se anadio 1,2-dibromoetano (0,5 ml) y se realizo una agitacion vigorosa durante unos pocos minutos. La activacion del Mg se hizo evidente (burbujeo, ennegrecimiento). Se calento el lote hasta 55°C, y se anadio una disolucion de compuesto 2 (50 g, 0,186 moles) en THF anhidro (480 ml) a lo largo de 10 min. Se inicio una reaccion exotermica y persistio durante 10 min. La mayor parte del Mg se habfa disuelto en ese momento y la mezcla se habfa convertido en una suspension verdosa. Se continuo el calentamiento a reflujo durante 30 min. Se anadio toda de una vez una disolucion de 4(5)-imidazolcarboxaldehndo (8,94 g, 0,093 moles) disuelto en THF anhidro (250 ml); se sometio a reflujo la mezcla durante la noche. Tras enfriar hasta temperatura ambiental, se enfrio la mezcla con bano de hielo-agua. Se anadio NH4Cl ac. saturado (500 ml, preparado a partir de 600 g de NH4Cl y 1,65 l de agua del grifo), manteniendo la temperatura interna por debajo de 24°C. Tras completarse la adicion, se retiro el enfriamiento y se agito la mezcla a temperatura ambiental durante 40 min. Se separaron las fases; se lavo la fase organica con NH4Cl ac. saturado (250 ml), se seco sobre MgSO4 anhidro (10 g), se filtro y se concentro a presion reducida. Se agito el solido oleoso resultante (75,1 g) con el 10% de EtOAc-hexano (300 ml) durante 1 h. Se extrajo la fase acuosa retenida con EtOAc (500 ml), y se seco la fase organica sobre MgSO4 (5 g), se filtro y se concentro a presion reducida. Se agitaron solidos residuales del segundo extracto (3,3 g) con el 10% de EtOAc-hexano (100 ml) durante 1 h. Se filtraron ambos lotes de material agitado y se combinaron, luego se enjuagaron con el 10% de EtOAc-hexano (100 ml). Se seco el solido combinado a alto vacfo para dar 19,1 g (el 72% basandose en 4(5)-imidazolcarboxaldehndo) de un polvo blanquecino. El analisis de HPLC indico que era una mezcla ~4:1 de compuestos 3 y 4. CLEM (m/z) 286,14 (M++1). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,38 (6H, s), 2,33 (3H, s), 4,17 (2H, s), 6,05 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,63 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,6 Hz). 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) 8 16,2, 28,6 (2C), 67,8, 68,7, 80,5, 118,7, 126,8, 129,7, 130,0, 130,2, 136,1, 136,8, 141,4, 144,0, 166,6.

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Procedimiento: Se equipo un matraz de tres bocas de 5 l con una barra de agitacion, un condensador de reflujo con una entrada de N2, un termopar y un tapon. En el mismo se cargo el compuesto 3 (81,0 g, 0,28 moles, mezcla ~4:1 con compuesto 4), MnO2 (243,4 g, 2,80 moles) y 1,2-dicloroetano (2,6 l). Se agito la mezcla a 75°C durante 1 h. En ese momento, el analisis de HPLC indico que la reaccion era completa. Se detuvo el calentamiento y se enfrio la mezcla hasta 60°C. Se filtro el lote a traves de un lecho de Celite (500 g, compactado con 1 l de 1,2-dicloroetano), y se enjuago la torta de filtro con THF (6 l). Se concentraron el filtrado y el lavado hasta un volumen pequeno (~350 ml), y se anadio hexano (3 l) en una corriente fina con agitacion. Tras agitar durante 15 min, se recogieron los solidos, se enjuago la torta de filtro con hexano (200 ml), luego se seco a presion reducida a 60°C durante 6 h. Se obtuvieron por tanto 68,0 g (86%) de compuesto 4 como un polvo. El analisis de 1H-RMN indico la presencia de ~5% en moles de THF. CLEM (m/z) 284,26 (M++1). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,39 (6H, s), 2,41 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,37 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,93 (1H, s). 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) 8 17,8, 28,6 (2C), 68,9, 80,6, 126,7, 130,9, 131,2, 132,5 (2C), 136,9, 138,6, 140,6, 142,0, 165,6, 190,5.

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Procedimiento: Se cargo un matraz de tres bocas de 5 l equipado con una barra de agitacion magnetica, un condensador de reflujo, una entrada de N2 y un embudo de adicion con compuesto 4 (139,0 g, 0,49 moles) y THF (3,2 l). A la disolucion agitada se le anadio MeMgCl (al 22% en peso en THF, 542,0 g), manteniendo la temperatura interna por debajo de 40°C. Cuando se completo la adicion, se calento el lote a 65°C durante 3 h y finalmente se volvio marron oscuro. En ese momento, el analisis de CCF mostro que la reaccion era completa. Se enfrio el lote con un bano de hielo-agua hasta 10°C. Se extinguio la reaccion mediante la adicion gota a gota de NH4Cl ac. saturado (1,0 l, preparado a partir de 835 g de NH4Cl y 2,5 l de agua del grifo) a la mezcla mientras se mantema la temperatura interna por debajo de 20°C. Tras completarse esta adicion, se separaron las fases. Se lavo la fase organica con una mezcla 1:2 de agua del grifo (500 ml) y salmuera (1000 ml, preparada a partir de 1 kg de NaCl y 2 l de agua del grifo), y se separaron las fases. Se lavo la fase organica con salmuera (300 ml, como anteriormente), se separo y se seco sobre MgSO4 (100 g). Tras la filtracion, se concentro a presion reducida. Se seco el residuo a alto vacfo para dar 162,8 g de compuesto 5 como una espuma marron. El analisis de 1H-RMN indico que el material se contamino con algo de EtOAc y THF pero era lo suficientemente puro como para continuar con la siguiente etapa sin purificacion adicional. CLEM (m/z) 300,22 (M++1). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 8 1,36 (6H, s), 1,92 (3H, s), 2,16 (3H, s), 4,15 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,26 (1H, dd, J = 8,0, 7,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,57 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz). 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) 8 18,3, 28,6 (2C), 29,8, 68,6, 73,4, 80,5, 118,3, 126,4, 129,6, 129,8, 131,9, 136,2, 137,0, 145,1, 147,2, 167,1.

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Procedimiento: Se cargo una botella de presion de paredes gruesas de 2 l con compuesto 5 (en bruto, 162,8 g), Pd/C al 10% en peso (25,0 g), una barra de agitacion magnetica y disolucion de HCl 4 N acuosa (1,35 l, preparada a partir de 500 ml de HCl 12 N y 1 l de agua del grifo). Se sello, se purgo secuencialmente con N2 y H2 hasta 55 psi, y se agito vigorosamente en un bano de aceite a 85°C durante 21 h. En ese momento, el ensayo de 1H-RMN indico que la reaccion era completa. Se filtro el lote a traves de un lecho de Celite (150 g, compactado con 200 ml de agua de calidad para HPLC), y se enjuago la torta de filtro con el 50% de MeOH-agua de calidad para HPLC (1 l). Se concentraron los filtrados a presion reducida, y se evaporo conjuntamente el residuo humedo con MeOH seco (500 ml x 3). Se disolvio el lote en MeOH (2,0 l), se anadio HCl 4 M en dioxano (1 l), y se calento la mezcla a 65°C durante 16 h. En ese momento, el analisis de HPLC indico que la reaccion era completa. Se detuvo el calentamiento y se concentro el lote a presion reducida. Se enfrio el solido/jarabe espeso resultante en un bano de hielo-agua y se trato con NaHCO3 acuoso saturado (1,8 l, preparado a partir de 450 g de NaHCO3 disuelto en 3,1 l de agua del grifo). Se encontro que el pH de la mezcla era de 8-9. Se anadio agua del grifo (500 ml) a la mezcla, que se extrajo con EtOAc (2 l x 4). Se combinaron las fases organicas separadas y se dividieron en 2 porciones para facilidad de manipulacion. Se lavo cada una con salmuera (500 ml, preparada a partir de 1,0 kg de NaCl disuelto en 2 l de agua del grifo). Se secaron las fases organicas combinadas sobre MgSO4 anhidro (200 g), se filtraron y se concentraron a presion reducida para proporcionar un solido humedo. Se agito este material en el 50% de EtOAc-hexano (2,0 l) durante 16 h. Se filtro la suspension y se enjuago la torta de filtro con el 10% de EtOAc-hexano (500 ml). El secado a alto vado durante 16 h dio 94,8 g (79%) de compuesto 6 como un polvo blanco. Se concentro el filtrado a presion reducida y se agito el residuo con el 10% de EtOAc-hexano (300 ml) durante 3 h. Se recogieron los solidos sobre un filtro y se enjuago la torta de filtro con el 10% de EtOAc-hexano (40 ml). El secado a alto vado proporciono 9,4 g adicionales (8%) de compuesto 6 como un polvo amarillento. ClEM (m/z) 245,16 (M++1). 1H-rMn (400 MHz, CD3OD) 8 1,55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,50 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,46 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,74 (1H, t, J = 1,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,2 Hz). 13C- RMN (100 MHz, CD3OD) 8 16,2, 21,3, 35,3, 52,6, 117,8, 126,8, 128,9, 131,4, 133,3, 136,4, 137,2, 143,0, 146,5, 171,1.

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Procedimiento: A un matraz de una unica boca de 250 ml con una barra de agitacion magnetica y un tabique de caucho que contema una suspension agitada de compuesto 6 (1,0 g, 4,09 mmoles) en THF (25 ml) bajo N2 se le anadio LiBH4 (2,0 M en THF, 6,1 ml, 12,27 mmoles) en una porcion. A la disolucion transparente resultante se le anadio MeOH (1,0 ml, luego 2 x 0,5 ml) a lo largo de 1 h. Tras 2 h, el analisis de HPLC indico que la reaccion habfa avanzado el 22%. Se anadieron LiBH4 (2,0 M en THF, 6,1 ml, 12,27 mmoles) y MeOH (2,0 ml) adicionales a la mezcla de un modo similar, y se agito el lote durante 16 h. En ese momento, el analisis mediante HPLC indico un 96% de conversion. De nuevo, se anadieron LiBH4 (2,0 M en THF, 6,1 ml, 12,27 mmoles) y MeOH (2,0 ml) y se agito la mezcla durante 2 h. En ese momento, el analisis de HPLC indico que la reaccion era completa. Se anadio gota a gota acetona pura (5,0 ml) a la mezcla, dando como resultado una reaccion exotermica en la que la temperatura del lote se elevo hasta 38°C. Se enfrio la mezcla con un bano de hielo-agua. Cuando estaba fria, se anadio cuidadosamente una disolucion de HCl acuosa 4 N (5,5 ml, preparada a partir de 100 ml de HCl 12 N y 200 ml de agua del grifo) para ajustar el pH a 7. Se diluyo el lote con agua del grifo (25 ml) y se extrajo la disolucion turbia resultante con EtOAc (3 x 100 ml). El ensayo de HPLC indico que solo los primeros dos extractos conteman producto. Se combinaron todos los extractos organicos y se secaron sobre MgSO4 anhidro (16,2 g). Se filtro el lote a traves de un papel de filtro y se enjuago la torta de filtro con EtOAc (100 ml). Se concentraron el filtrado y enjuagues a presion reducida. Se agito el residuo con EtOAc (50 ml) durante 10 min mientras se enfriaba con un bano de hielo- agua, y luego se recogieron los solidos sobre un filtro. Se enjuago la torta de filtro con EtOAc frio (20 ml) y se seco a alto vado (1,18 g). El espectro de 1H-RMN de este material sugirio que era una sal de HCl; el analisis de HPLC mostro un pico. Se suspendio el polvo en agua del grifo (30 ml) y disolucion de NaOH acuosa al 20% en peso (0,69 g); el pH de la mezcla era de 9. Tras agitar vigorosamente la mezcla durante 3 h, se filtro el lote y se enjuago la torta de filtro con MTBE (25 ml). El analisis mediante 1H-RMN de este polvo indico que era la base libre. Se seco el polvo

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en un vado por encima de 60°C durante 5 h para dar 730 mg (82%) de compuesto segun la formula I como un polvo blanco. pf=189-195°C. CLEM (m/z) 217,12 (M++1). * 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 1,45 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,24 (3H, s), 4,31 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,49 (2H, d, J = 3,6 Hz), 5,02 (1H, s a), 6,69 (1H, s), 7,00 (1H, d a, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,17 (1H, d a, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, s), 11,75 (1H, s a). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6)8 13,4, 21,0, 33,3, 61,9, 116,5, 124,8, 125,1, 125,3, 132,6, 134,7, 140,1, 141,5, 144,0.

La smtesis puede resumirse tal como sigue:

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Los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar el dolor cronico. “Tratar”, tal como se usa en el presente documento, significa tratar medicamente. Incluye administrar un compuesto de la invencion para prevenir el dolor asf como para aliviar su gravedad.

El dolor es de dos tipos: cronico y agudo. Un “dolor agudo” es un dolor de corta duracion que tiene una aparicion subita. Un tipo de dolor agudo, por ejemplo, es dolor cutaneo sentido en una lesion en la piel u otros tejidos superficiales, tal como el provocado por un corte o una quemadura. Los nociceptores cutaneos terminan justo por debajo de la piel, y debido a la alta concentracion de terminaciones nerviosas, producen un dolor bien definido y localizado de corta duracion. “Dolor cronico” es un dolor distinto de un dolor agudo.

Los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar el dolor cronico. El dolor cronico incluye dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor por cefalea, dolor somatico, dolor visceral y dolor referido.

I. Dolor neuropatico

Los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar dolor neuropatico. El dolor neuropatico incluye dolor asociado con neuralgia, desaferenciacion, smdromes de dolor regional complejo y neuropatfa.

1. Neuralgia

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La neuralgia es un dolor que se propaga a lo largo del recorrido de uno o mas nervios espedficos, habitualmente sin ningun cambio patologico demostrable en la estructura nerviosa. Las causas de la neuralgia son variadas. Irritacion qmmica, inflamacion, traumatismo (incluyendo cio^a), compresion por estructuras cercanas (por ejemplo, tumores), e infecciones pueden conducir todos a neuralgia. En muchos casos, sin embargo, la causa se desconoce o no puede identificarse. La neuralgia es mas comun en personas ancianas, pero puede producirse a cualquier edad. La neuralgia incluye, por ejemplo, neuralgia trigeminal, estenosis espinal, neuralgia posherpetica, neuralgia glosofarmgea, dolor asociado con trastornos de atrapamiento de nervios, ciatica y dolor facial atfpico.

2. Desaferenciacion

La desaferenciacion indica una perdida de la entrada sensorial de una parte del cuerpo, y puede estar provocada por una interrupcion de o bien fibras sensoriales perifericas o bien nervios del sistema nervioso central. El smdrome de dolor por desaferenciacion incluye, por ejemplo, dolor tras accidente cerebrovascular, dolor fantasma y paraplejia.

3. Smdromes de dolor regional complejo (SDRC)

SDRC es un smdrome de dolor cronico con dos formas. SDRC 1 reemplaza actualmente al termino “smdrome de distrofia simpatica refleja”. Es un trastorno nervioso cronico que se produce lo mas a menudo en los brazos o las piernas tras una lesion menor o importante. SDRC 1 esta asociado con dolor intenso; cambios en las unas, los huesos y la piel; y una sensibilidad aumentada al tacto en la extremidad afectada. SDRC 2 reemplaza al termino causalgia, y resulta de una lesion identificada en el nervio.

4. Neuropatfa

La neuropatfa es un cambio funcional o patologico en un nervio y se caracteriza clmicamente por anomalfas de neuronas sensoriales o motoras. La neuropatfa central es un cambio funcional o patologico en el sistema nervioso central.

La neuropatfa periferica es un cambio funcional o patologico en uno o mas nervios perifericos. Cualquier condicion puede conducir a dolor que puede tratarse mediante los compuestos de la invencion.

Algunas causas de neuropatfa incluyen trastornos hereditarios, tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, ataxia de Friedreich; estados metabolicos o sistemicos, tales como diabetes, deficiencias en la dieta (especialmente deficiencia en vitamina B-12), consumo excesivo de alcohol, uremia y cancer; y estados infecciosos, tales como SIDA, hepatitis y difteria; exposicion a compuestos toxicos, tales como los disolventes usados en procesos industriales, metales pesados (plomo, arsenico, mercurio, etc.); y quimioterapia.

La neuropatfa puede implicar un cambio de funcion o patologico en un unico nervio o grupo de nervios (mononeuropatfa) o un cambio de funcion o patologico que afecta a multiples nervios (polineuropatfa). Otros tipos de neuropatfa incluyen neuropatfas perifericas generalizadas, axonopatfas distales, mielinopatfas, neuronopatfas y neuropatfas por atrapamiento focal, todas de las cuales pueden conducir a dolor cronico que puede tratarse mediante los compuestos de la invencion.

II. Dolor inflamatorio

Los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar dolor cronico asociado con cualquiera de los siguientes estados: artritis, tal como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistemico (LES), artritis gotosa, esclerodermia, osteoartritis, artritis psoriasica y espondilitis anquilosante; trastornos del tejido conjuntivo, tales como espondiloartritis y dermatomiositis; lesion, tal como estiramiento de un tejido o una articulacion, que da como resultado dolor inflamatorio cronico; infeccion; neuritis, tales como neuritis braquial y neuropatfa retrobulbar; neuritis vestibular; e inflamacion de las articulaciones, tal como la provocada por bursitis o tendinitis.

III. Dolor por cefalea

Los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar dolor cronico asociado con cualquiera de los siguientes estados de cefalea. Una cefalea (cefalalgia) es un estado de dolor de moderado a intenso en la cabeza. Puede indicar una enfermedad local o sistemica subyacente o ser un trastorno por sf mismo. Los ejemplos de cefaleas incluyen cefalea muscular/miogenica, tal como cefalea tensional; cefalea vascular, tal como migrana, cefaleas en racimos y cefaleas que resultan de una tension arterial alta; cefaleas por traccion e inflamatorias que resultan de otros trastornos tales como accidente cerebrovascular o infeccion de los senos; cefalea hormonal; cefalea de rebote (cefaleas por abuso de medicamentos); cefalea por sinusitis cronica; cefalea organica; y cefaleas ictales.

IV. Dolor somatico

Los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar dolor cronico asociado con cualquiera de los siguientes estados de dolor somatico: tension muscular excesiva, tal como la provocada por esguinces o torceduras; trastornos

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de movimientos repetitivos, tales como los que resultan del uso excesivo de las manos, las munecas, los codos y el hombro; trastornos musculares tales como polimiositis, dermatomiositis, lupus, fibromialgia, mialgia, polimialgia reumatica, miofasciitis macrofagica y rabdomiolisis; y dolor muscular secundario a trastornos neuromusculares y neurologicos.

V. Dolor visceral

Los compuestos de la invencion pueden usarse para tratar dolor cronico asociado con cualquiera de los siguientes estados de dolor visceral. El dolor visceral proviene de las vfsceras del cuerpo, o los organos. Los ejemplos de dolor visceral incluyen los siguientes: dolor visceral funcional, tal como dolor asociado con smdrome del intestino irritable funcional, dolor abdominal funcional, estrenimiento funcional, dispepsia funcional, enfermedad por reflujo gastroesofagico funcional y dolor toracico no cardiaco; dolor asociado con inflamacion gastrointestinal cronica, tal como gastritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis y gastroenteritis; dolor asociado con cistitis intersticial, infecciones de las vfas urinarias, pancreatitis y hernia.

VI. Alodinia

Las fibras aferentes A (fibras A-beta y A-delta) pueden estimularse a un umbral menor que las fibras C, y parecen estar implicadas en la sensacion de dolor cronico. En condiciones normales, una estimulacion a umbral bajo de estas fibras (tal como un ligero roce o cosquilleo) no es doloroso. En determinadas condiciones tales como las condiciones tras una lesion nerviosa o en el estado mediado por virus del herpes conocido como zoster la aplicacion de incluso un ligero toque o roce con la ropa puede ser muy doloroso. Este estado se denomina alodinia y parece estar mediado al menos en parte por nervios aferentes A-beta. Las fibras C tambien pueden estar implicadas en la sensacion de dolor cronico, pero si es asf parece claro que la activacion persistente de las neuronas a lo largo del tiempo provoca alguna clase de cambio que da como resultado la sensacion de dolor cronico. El dolor cronico asociado con alodinia puede tratarse con los compuestos de la invencion.

Formulacion y administracion

Los compuestos de la invencion se formulan como composiciones farmaceuticas. “Composicion farmaceutica”, tal como se usa en el presente documento, significa una composicion que es adecuada para su administracion a pacientes humanos para el tratamiento de una enfermedad. En una realizacion, por tanto, los compuestos de la invencion se formulan como sales farmaceuticamente aceptables e incluyen ademas uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.

Una “sal farmaceuticamente aceptable” es cualquier sal que conserve la actividad del compuesto original y no confiera ningun efecto no deseado o perjudicial adicional al sujeto al que se le administra y en el contexto en el que se administra en comparacion con el compuesto original. Una sal farmaceuticamente aceptable tambien se refiere a cualquier sal que pueda formarse in vivo como resultado de la administracion de un acido, otra sal, o un profarmaco que se convierte en un acido o una sal. Las sales farmaceuticamente aceptables de grupos funcionales acidos pueden derivarse de bases organicas o inorganicas. La sal puede comprender un ion mono o polivalente. De particular interes son los iones inorganicos litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Pueden prepararse sales organicas con aminas, particularmente sales de amonio tales como mono-, di- y trialquilaminas o etanolaminas. Tambien pueden formarse sales con cafema, trometamina y moleculas similares. El acido clortndrico o algun otro acido farmaceuticamente aceptable puede formar una sal con un compuesto que incluye un grupo basico, tal como un anillo de amina o de piridina.

Un “profarmaco” es un compuesto que se convierte en un compuesto terapeuticamente activo tras su administracion, y el termino debe interpretarse tan ampliamente en el presente documento como se entiende generalmente en la tecnica. Generalmente, pero no necesariamente, un profarmaco es inactivo o menos activo que el compuesto terapeuticamente activo en el que se convierte.

Se divulgan espedficamente profarmacos de ester de los compuestos divulgados en el presente documento. Aunque no se pretende ser limitativo, un ester puede ser un ester alqmlico, un ester anlico o un ester heteroanlico. El termino alquilo tiene el significado entendido generalmente por los expertos en la tecnica y se refiere a restos alquilo lineales, ramificados o dclicos. Son particularmente utiles los esteres alqrnlicos C1-6, en los que la parte de alquilo del ester tiene desde 1 hasta 6 atomos de carbono e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, f-butilo, isomeros de pentilo, isomeros de hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y combinaciones de los mismos que tienen desde 1-6 atomos de carbono, etc.

Los compuestos de la invencion pueden administrarse por via oral, por via transdermica, por via topica, por via intraperitoneal, por via parenteral, por via subcutanea, por via intranasal, por via intratecal, por via intramuscular, por via intravenosa y por via intrarrectal.

“Excipientes farmaceuticamente aceptables” se refieren a los componentes que comprende el vehroulo en el que los compuestos de la invencion se administran. Los excipientes son habitualmente inertes. Su seleccion depende de

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como el farmaco va a administrate. Los compuestos de la invencion pueden confeccionarse como un polvo, una pMdora, un comprimido o similar, o como una disolucion, emulsion, suspension, aerosol, jarabe o elixir adecuado para administracion oral o parenteral o inhalacion.

Para formas de dosificacion solidas o medicamentos, los portadores solidos no toxicos incluyen, pero no se limitan a, manitol, lactosa, almidon, estearato de magnesio, sacarina sodica, los polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio de calidades farmaceuticas. Las formas de dosificacion solidas pueden estar no recubiertas o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retardar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una accion sostenida a lo largo de un periodo mas prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Tambien pueden recubrirse mediante la tecnica descrita en la patente estadounidense n.° 4.256.108, n.° 4.166.452 y n.° 4.265.874, para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para lograr una liberacion controlada.

Las formas de dosificacion farmaceuticamente administrables liquidas pueden comprender, por ejemplo, una disolucion o suspension de uno o mas de los compuestos utiles en el presente documento y adyuvantes farmaceuticos opcionales en un portador, tal como por ejemplo, agua, solucion salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de ese modo una disolucion o suspension. Si se desea, la composicion farmaceutica que va a administrarse puede contener tambien cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no toxicas tales como agentes emulsionantes o humectantes, agentes de tamponamiento del pH y similares. Ejemplos tfpicos de tales agentes auxiliares son acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Se conocen metodos reales de preparacion de tales formas de dosificacion, o resultaran evidentes, para los expertos en esta tecnica; por ejemplo, vease Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16a edicion, 1980. La composicion de la formulacion que va a administrarse, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o mas de los compuestos utiles en el presente documento en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapeutico deseado.

Los compuestos de la invencion pueden administrarse a dosis farmaceuticamente eficaces. Tales dosificaciones son habitualmente la dosis minima necesaria para lograr el efecto terapeutico deseado; en el tratamiento de dolor cronico, esta cantidad sena aproximadamente la necesaria para reducir la molestia provocada por el dolor hasta niveles tolerables. Para adultos humanos tales dosis estaran generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 - 50 mg/kg/dfa, y a menudo en el intervalo de 0,05 - 25 mg/kg/dfa. Sin embargo, la cantidad real del compuesto que va a administrarse en cualquier caso dado la determinara un medico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la intensidad del dolor, la edad y el peso del paciente, el estado ffsico general del paciente, la causa del dolor y la via de administracion.

Los farmacos que alivian el dolor mas eficaces son tambien los mas fuertemente sedantes. Los compuestos de la invencion, en cambio, pueden aliviar eficazmente el dolor a dosis que no son sedantes o solo mmimamente sedantes. “Sedante”, tal como se usa en el presente documento, significa provocar un nivel de sedacion que se describina mediante una puntuacion de tres o mas en la escala de somnolencia de Stanford. “No sedante” o “mmimamente sedante” significa no provocar mas sedacion que la que se describina mediante una puntuacion de 3 o menos en la escala de somnolencia de Stanford. En esta medicion ampliamente usada del estado de alerta, un paciente se sienta tranquilamente con sus ojos cerrados durante un minuto y luego describe su estado actual de alerta usando una de ocho descripciones, tal como se expone a continuacion:

Tabla 1

Escala de somnolencia de Stanford

Puntuacion: Descripcion

1: Se siente activo, con vitalidad, alerta o muy despierto

2: Funciona a altos niveles, pero no al maximo; es capaz de concentrarse

3: Despierto, pero relajado; receptivo pero no completamente alerta

4: Algo confuso; abatido

5: Confuso; pierde interes en permanecer despierto; ralentizado

6: Somnoliento, atontado, lucha con el sueno; prefiere estar acostado

7: Ya no puede luchar con el sueno, comienzo inmediato del sueno; tiene pensamientos parecidos a suenos

X: Dormido

En una realizacion, el compuesto I (o uno o ambos de sus enantiomeros) se administra a un paciente para tratar el dolor cronico a una dosis que da como resultado una puntuacion de somnolencia de no mas de 1 en la escala de

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somnolencia de Stanford. En otra realizacion, el compuesto I (o uno o ambos de sus enantiomeros) se administra a un paciente para tratar el dolor cronico a una dosis que da como resultado una puntuacion de somnolencia de no mas de 2 en la escala de somnolencia de Stanford. En otra realizacion, el compuesto I (o uno o ambos de sus enantiomeros) se administra a un paciente para tratar el dolor cronico a una dosis que da como resultado una puntuacion de somnolencia de no mas de 3 en la escala de somnolencia de Stanford.

A dosis altas los compuestos de la invencion son sedantes. Por tanto, en otra realizacion el compuesto I (o uno o ambos de sus enantiomeros) se administra a un paciente para tratar el dolor cronico a una dosis que da como resultado una puntuacion de somnolencia de cuatro o mas en la escala de somnolencia de Stanford.

La invencion se ilustra adicionalmente a continuacion usando los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1

Analgesia frente a sedacion

Se sometio a ensayo el compuesto I (mezcla racemica) para determinar su capacidad para aliviar la hipersensibilidad tactil inducida por sulprostona y para determinar sus actividades sedantes a diversas dosis. Se puntuo la hipersensibilidad tactil de 5-6 ratones (que pesaban aproximadamente 25 g) por grupo cada cinco minutos entre 15 y 50 minutos tras la dosificacion intraperitoneal con 300 ng/kg (en un volumen de 1 ml/kg) de sulprostona (Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI). Se administro por via intraperitoneal el compuesto I o vehfculo 15 minutos antes de la sulprostona.

Se cuantifico la hipersensibilidad tactil puntuando la respuesta de ratones a pasar suavemente un pincel por sus costados, lo que normalmente no es doloroso. Se clasificaron los ratones en la siguiente escala: se les dio una puntuacion de “2” a los animales que mostraban respuestas de escape agresivas junto con chillidos y mordiscos al pincel; se les dio una puntuacion de “1” a animales que presentaban chillidos moderados con intentos de escapar; y se le dio una puntuacion de “0” si el animal no mostraba respuesta a pasar suavemente el pincel. Se sumaron las puntuaciones para generar una puntuacion acumulada de 0 a 16 tal como se describe en Minami et al., Pain 57:217223 (1994). Los ratones tratados con sulprostona tienen normalmente una puntuacion de 14 y los ratones tratados con vehfculo tienen normalmente una puntuacion de 5-6. Los compuestos para el dolor cronico, incluyendo gabapentina y amitriptilina, son activos en este modelo, lo que es consecuente con los efectos en otros modelos de dolor cronico y pacientes con dolor cronico, tal como se describe en Gil DW, Cheevers CV y Donello JE, Br J Pharmacol 153: 769-74 (2008).

Ademas, se midio la actividad locomotora de 5-6 ratones por grupo en un periodo de cinco minutos 30 minutos tras la dosificacion intraperitoneal con el compuesto I. Se determina la actividad automaticamente colocando los ratones en una camara exploratoria (Omnitech Electronic) que tiene haces de celulas fotoelectricas que cruzan la caja que se interrumpen a medida que el animal se mueve. El ordenador analiza este movimiento y registra la actividad total. Se expreso la actividad locomotora en relacion con los animales tratados con vehfculo como un porcentaje; se calculo la sedacion en porcentaje como el 100% menos el tanto por ciento de actividad locomotora. Se realizaron calculos estadfsticos de la significancia para estudios in vivo usando una prueba de la t de Student bilateral.

El compuesto I administrado a una dosis de 1 mg/kg era mmimamente sedante y a una dosis de 3 mg/kg era altamente sedante. Esta era 10 veces mayor que la dosis (0,3 mg/kg) que produjo una reduccion en la hipersensibilidad inducida por sulprostona de nuevo hasta niveles de control. Por tanto, el compuesto I reduce el dolor a dosis que no son sedantes.

Ejemplo 2

Analgesia frente a sedacion

Estudios con el compuesto I y dexmedetomidina muestran que hay un margen de seguridad de >10 veces para la reduccion del dolor frente a la sedacion con el compuesto I pero que no hay margen para la dexmedetomidina. Muestran ademas que el compuesto I es ventajoso como agente para aliviar el dolor y puede tomarse de manera sistemica sin la necesidad de administracion intravenosa.

Ejemplo 3

Actividad en un ensayo de FLIPR

Se evaluaron los compuestos de la invencion en un ensayo de FLIPR con el fin de determinar su especificidad para cinco receptores adrenergicos alfa. El ensayo de FLIPR mide la liberacion de calcio intracelular en respuesta a la activacion de receptores. Se cargaron previamente las celulas con un colorante sensible al calcio que emite

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fluorescencia en respuesta al calcio. Receptores que activan la protema G, Gq, provocan la respuesta. Los receptores adrenergicos alfa, que normalmente se acoplan a Gi, desencandenan un aumento en el calcio intracelular cuando se expresan conjuntamente con una protema Gq hforida que contiene un dominio de reconocimiento de receptor Gi, designada Gq/i5 (Conklin et al., Nature 363:274-6 (1993)) o con la protema G promiscua Ga16.

Se realizo el ensayo esencialmente tal como sigue. Se sembraron en placa celulas HEK 293 que expresan de manera estable un receptor alfa-2 y o bien la protema G quimerica Gqi5 o bien la protema G promiscua G16 en placas de 384 pocillos recubiertas con poli-D-lisina a 20.000 - 25.000 celulas por pocillo y se hicieron crecer durante la noche en DMEM complementado con FBS al 10%. Se lavaron las celulas dos veces con tampon HBSS/HEPES (1X solucion salina tamponada con Hank, HEPES 20 mM, pH 7,4) antes de la adicion de Fluo-4-AM (Fluo-4-AM 4 |jM, acido pluronico al 0,04% en tampon HBSS/HEPES), un colorante sensible al calcio. Se cargaron las celulas con colorante durante 60 minutos a 37°C, luego se lavaron 4 veces con tampon HBSS/HEPES. Se inicio la reaccion mediante la adicion de las diluciones apropiadas de compuestos (concentracion final de entre 0,64 nM - 10.000 nM) y se capturo la senal de calcio transitoria. Se determino la altura del pico de la curva de calcio y se utilizo para el calculo de CE50 y eficacia usando ActivityBase.

La tabla 2 a continuacion muestra la actividad agonista y antagonista en los receptores adrenergicos alfa-1A, alfa- 1B, alfa-2A, alfa-2B y alfa-2C. Los datos en la primera lmea en cada columna muestran el agonismo; el primer numero es la CE50, con la eficacia relativa en comparacion con norepinefrina entre parentesis. Los datos en la segunda lmea, cuando estan presentes, muestran el antagonismo; el primer numero es la CI50, con el tanto por ciento de antagonismo entre parentesis. Tal como se muestra en la tabla 2, el enantiomero (R) del compuesto I es un agonista de alfa-2C y alfa-2B, y un antagonista de alfa-2A. El enantiomero (S) es un panagonista de alfa-2 que tiene algo de actividad agonista de alfa-1A. El racemato (compuesto I) es un panagonista de alfa-2 que tiene algo de actividad agonista de alfa-1A.

Tabla 2

Actividad en un ensayo de FLIPR

Compuesto: a-1A a-1B a-2A a-2B a-2C

Compuesto I: 1632 (0,69) >10000 >8300 53,7 (0,75) 5,5 (0,94) 15,7 (0,98)

Compuesto II: >10000 nd (39%) >10000 >8300 >10000 144 (96%) 52,8 (0,68) 171 (0,64)

Compuesto III: 445 (0,76) >8300 72 (0,9) 3 (0,93) 8(1)_______

Claims

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1.
2.
3.
4.

REIVINDICACIONES

Composicion farmaceutica que comprende un compuesto representado por

imagen1

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende un compuesto representado por

imagen2

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende un compuesto representado por

imagen3

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, para su uso en un metodo para el tratamiento del dolor.
5. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 4, en la que el dolor es dolor cronico.
6. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 5, en la que el dolor cronico es dolor neuropatico.
7. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 5, en la que el dolor cronico esta asociado con fibromialgia.
8. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 5, en la que el dolor cronico is alodinia.
9. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 4, en la que el dolor es dolor visceral.
10. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 4, en la que la administracion de la

composicion farmaceutica no seda al paciente.
11. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 4, en la que la composicion comprende un compuesto representado por

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12.
13.
14.
15.

imagen4

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 4, en la que la composicion comprende un compuesto representado por

imagen5

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 9, en la que el dolor visceral es dolor asociado con cistitis intersticial o infecciones de las vfas urinarias.

Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 4, en la que el dolor es dolor por cefalea. Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 14, en la que el dolor por cefalea es migrana.

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