CN103826628A - 治疗由眼部中央视觉突起介导的视觉障碍的α-2肾上腺素能调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过给需要此类治疗的患者施用作用于α2肾上腺素能受体的化合物来治疗由外侧膝状体核、上丘和视觉皮层介导的视觉障碍的方法。

Description

治疗由眼部中央视觉突起介导的视觉障碍的α-2肾上腺素能调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年7月22日提交的美国临时申请序列No.61/510,521的权益，将其通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及一种通过给需要此类治疗的患者施用作用于α2肾上腺素能受体的化合物来治疗由外侧膝状体核、上丘和视觉皮层介导的视觉障碍的方法。
发明背景
化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-咪唑烷-2-亚基-胺一般被称为溴莫尼定；其酒石酸盐的销售商标是
Figure BDA0000480523210000011
P(购自Allergan,Inc.)。通过溴莫尼定对α2肾上腺素能受体的药理激活是良好建立的治疗各种眼部视觉障碍的方法。α2肾上腺素能激动剂对中枢神经系统中的眼部也具有生理作用，其中它们与中枢肾上腺素能途径相互作用。因此，α2肾上腺素能激动剂也可有利于治疗由包括但不限于视觉皮层的中央视觉区域介导的视觉系统障碍。
视觉皮层是从眼部取出的一个突触，并且并入由视网膜产生的视觉信号。因此，必需解码、处理并转换起源于眼部的视觉输入，并且正常的视力需要适当的视觉皮层功能。视觉皮层门控中的神经末梢释放的去甲肾上腺素经历了依赖性的视觉响应修饰，其包括单眼剥夺后的眼优势柱的偏移(Marrocco,RT等，1987)。
在视觉皮层中使用由初级视觉皮层制备的脑切片对选择α2肾上腺素能激动剂的作用进行研究，以确定与视觉皮层可塑性机制特别是长时程增强(LTP)的可能的药物相互作用。LTP用作视觉皮层可塑性的细胞模型，并且对视觉诱发响应具有功能后果(Cooke和Bear，2010)。这些α2肾上腺素能激动剂是：4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺和(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇结构表示如下：
Figure BDA0000480523210000021
化合物[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇被称为α2肾上腺素能受体的选择性调节剂。Hui,Y.-H等在Journal ofChromatography,(1997),762(1+2),281-291中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇及其(S)对映异构体。
Stoilov等在Journal of Heterocyclic Chemistry(1993),30(6),(1645-1651)的“Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites:1,2,3-trisubstituted arenes with4′(5′)-imidazolylmethyl groups”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。
Kavanagh等在Journal of Chemical Research,Synopses(1993),(4),152-3的“Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine{1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇。
Salonen等在Xenobiotica(1990),20(5),471-80的“Biotransformation of Medetomidine in the Rat”中描述了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇]。
PCT国际专利申请WO2010093930A1公开了[3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基]甲醇及其(S)和(R)对映异构体以及它们在治疗疼痛中的用途。
化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺可按照美国专利号6,495,583B1所公开的来制备，其据此通过引用整体并入本文。Acheampong等，在Xenobiotica,2007年2月，第37(2)卷，第205-220页已经显示在施用口服剂量的酒石酸溴莫尼定后在大鼠的尿中发现痕量的此化合物。
发明概述
本发明的目的在于提供一种治疗由视觉皮层介导的视觉障碍的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用包含α2激动剂和药学上可接受的稀释剂或载体的治疗有效量的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗由视觉皮层介导的视觉障碍的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗由视觉皮层介导的视觉障碍的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇或其药学上可接受的盐。
附图简述
图1显示4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺对大鼠视觉皮层中LTP的剂量依赖性促进，阈值剂量为3nM。
图2显示(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇对大鼠视觉皮层中LTP的剂量依赖性促进，阈值剂量为100nM。
发明详述
由视觉皮层介导的视觉系统障碍的主要实施例是弱视。弱视被定义为生理正常的眼部的较差的或模糊的视力。在儿童时期，弱视能够由视觉图像到视觉皮层的较差传输而引起。异常视觉处理可由形觉剥夺(即白内障)、屈光参差(每只眼睛不同的视网膜图像大小或放大倍数)或来源于斜视的抑制(眼睛未对准)所致。较差质量视觉图像的较长传输在视觉皮层引起生理变化，其改变了视觉皮层内的感觉。简言之，视觉皮层将“忽略”一只眼的较差视力。因此，弱视通常缺乏视觉敏锐度和立体视觉。弱视治疗包括用全部时间或部分时间的贴剂、粘性贴剂、不透明接触镜片、安装在眼镜上的遮光板，和眼镜上的胶带的遮盖治疗或用药物(诸如阿托品)或眼睛转动或白内障外科手术的视觉治疗。
除了弱视，由视觉皮层介导的视觉障碍包括但不限于中风引起的失明、帕金森病和阿尔茨海默氏病的视觉功能障碍、疾病发作引起的皮质性失明、癫痫失明和引起的视觉功能障碍，包括但不限于多发性硬化(MS)引起的视觉功能障碍，以及先天性和儿童型肌强直性营养不良1型引起的视觉功能障碍。
已经发现施用于视觉皮层切片的化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺产生LTP的显著和剂量依赖性增加，阈值剂量为3nM(图1)。当测试另一种α2肾上腺素能激动剂(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇用于LTP的增加(阈值剂量为100nM)时，还发现显著的剂量依赖性的易化活性(图2)。已经确定α2受体的药理激活对于视觉皮层中LTP形成具有强的易化作用。这些发现是意想不到的，因为据报道，α2受体的激活可能抑制脑区域中LTP形成(DeBock等，2003；Lim等，2010；Takamatsu等，2008)，该区域诸如皮层下的两个位点海马和扁桃体，然而其对视觉功能不是必需的。
本结果表明，α2肾上腺素能激动剂包括但不限于4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺和(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇，其有益于由中枢皮质可塑性介导的视觉障碍。
本发明提供一种治疗由视觉皮层介导的视觉系统障碍的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇或其药学上可接受的盐。
如此处所用，“治疗，”意指医学上处理。它包括，例如，施用本发明的化合物以防止疾病的发作，减轻其严重程度，并防止其复发。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗由视觉皮层介导的视觉障碍的方法，视觉障碍选自：弱视、中风引起的失明、帕金森病和阿尔茨海默氏病的视觉系统障碍、疾病发作引起的皮质性失明、癫痫失明、多发性硬化(MS)引起的视觉系统障碍，以及先天性和儿童型肌强直性营养不良1型引起的视觉系统障碍，通过给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗由视觉皮层介导的视觉障碍的方法，视觉障碍选自：弱视、中风引起的失明、帕金森病和阿尔茨海默氏病的视觉系统障碍、疾病发作引起的皮质性失明、癫痫失明、多发性硬化(MS)引起的视觉系统障碍，以及先天性和儿童型肌强直性营养不良1型引起的视觉系统障碍，通过给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗弱视的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗弱视的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用治疗有效量的(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的在于提供一种制品，其包含包装材料和包含在所述包装材料内的药剂，其中所述药剂对治疗弱视是治疗有效的，并且其中包装材料包含指示该药剂可用于弱视的标签，并且其中所述药剂包含有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺。
本发明的又一个目的在于提供一种制品，其包含包装材料和包含在所述包装材料内的药剂，其中所述药剂对治疗弱视是治疗有效的，并且其中包装材料包含指示该药剂可用于弱视的标签，并且其中所述药剂包含有效量的(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇。
根据本发明，术语“药学上可接受的盐”包括治疗活性的、非毒性的碱或酸的盐形式，其为化合物4-溴-N-咪唑烷-2-亚基-1H-苯并咪唑-5-胺或(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇能形成的。
作为碱以其游离形式存在的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇的酸加成盐形式可通过用合适的酸处理游离碱而获得，所述合适的酸诸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，诸如例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、延胡索酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、扑酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of PharmaceuticalSalts,P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编辑),Verlag HelveticaChemica Acta-Zürich,2002,329-345)。
通过4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇的α2肾上腺素能受体的激活证实α2肾上腺素能受体可有效地增加皮质突触可塑性，并且在需要恢复或提高中枢视觉可塑性的疾病中具有治疗益处。
α2肾上腺素能激动剂可以以药学有效量来施用。此类量通常是实现期望的疗效必需的最小剂量。在任何给定情况下施用化合物的实际量将由医生考虑相关情况来确定。在一个实施方案中，以药学上有效而不引起镇静作用的剂量来施用本发明的化合物。经口服或通过局部递送至眼睛可给予患者本发明的化合物。局部递送包括局部的递送，其中通过眼部滴管或其它涂药器将眼科可接受的制剂滴入眼内，通过注射到眼中递送。
本发明不限于举例说明的实施方案的范围，其仅旨在阐述本发明的特殊方面。通过仔细阅读最初提交的包括权利要求书的说明书，本领域技术人员将显而易知除了本文所公开的那些修改之外的本发明的各种修改。
按照通用方法获得实验数据
视觉皮层切片中的长时程增强
将麻醉的大鼠断头后，迅速取出大脑并浸在冰冷的包含(以mM计)NaCl124、KCl3、KH2PO41.25、CaCl23.4、MgSO42.5、NaHCO326和D-葡萄糖10的人工脑脊液(ACSF)中。通过移除大脑和小脑的前2/3部分创建视觉皮层阻断。使用振动切片机(VT1000S;Leica)，从幼小成年(200-300克)雄性Sprague-Dawley大鼠中制备350μm厚的冠状视觉皮层切片。将所述切片保持在用预热的ACSF灌注的界面记录室中。用此溶液以1.00-1.50ml/分钟的速率连续灌注切片，而切片的表面暴露于温暖潮湿的95%O2/5%CO2中并保持在31±1℃。在开始记录之前使视觉皮层切片恢复1小时。将刺激和记录电极分别放置在层IV和III以产生和记录场兴奋性突触后电位(fEPSP)。使用产生fEPSP的50%最大峰值自由响应的电流，以0.05Hz执行脉冲。完成输入/输出(IO)曲线来确定达到稳定的基线所需的刺激。在15分钟的稳定基线记录阶段之后，一系列5θ脉冲串(每个脉冲串包含四个100Hz的脉冲，脉冲串间的间隔为200毫秒)递送到切片。以1分钟的系列间间隔重复该操作2次，并且记录LTP的水平至少30分钟。突触响应的振幅变化被用来测量LTP的程度，因为振幅比响应的斜率被确定为是更一致的参数。对照LTP值获自未用药物处理的切片。不同的切片被用来研究药物对LTP的作用。在基线记录15分钟后输注化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇)并持续20分钟，然后诱导LTP。强直电刺激后5分钟开始药物洗脱。在输注药物之前、期间和之后以0.05Hz连续进行振幅的记录。在诱导药物处理的比对对照的切片(非配对t-检验)后，对在30分钟时记录的LTP值进行统计学比较。
简言之，如‘通用方法’部分中所述，制备来自初级视觉皮层的大脑切片并且进行诱发的场响应的记录。典型的LTP运行开始于建立中的稳定的基线，然后用4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺处理20分钟，然后通过短的高频θ脉冲串刺激(TBS)诱导LTP，并在TBS后药物洗脱5分钟，且在监测LTP的量至少30分钟后终止。在用aCSF输注的相同的室内在一组单独切片中测量对照LTP。诱导后30分钟存在的LTP的量用于比较相对于对照组的不同浓度下的药物作用。我们发现与对照切片比较，在不同浓度的α2激动剂4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺存在下在3、30和300nM下获得的LTP被显著促进。示出了每个条件下相对于预-LTP基线的LTP百分数增加。结果列于图1。
我们发现与对照切片比较，在不同浓度的α2激动剂(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇存在下在100和300nM下获得的LTP被显著促进。示出了每个条件下相对于预-LTP基线的LTP百分数增加。结果列于图2。

Claims (14)

1.一种治疗由视觉皮层介导的视觉障碍的方法，其包括给需要此类治疗的患者施用包含α2肾上腺素能激动剂和药学上可接受的稀释剂或载体的治疗有效量的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述α2肾上腺素能激动剂是4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述α2肾上腺素能激动剂是(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇或其盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述视觉障碍包括弱视、中风引起的失明、帕金森病和阿尔茨海默氏病的视觉系统障碍、疾病发作引起的皮质性失明、癫痫失明、多发性硬化引起的视觉系统障碍、先天性和儿童型肌强直性营养不良1型引起的视觉系统障碍。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述视觉障碍为弱视。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述视觉障碍为中风引起的失明。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述视觉障碍为帕金森病中的视觉障碍。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述药物组合物为局部施用。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述视觉障碍为弱视。
10.根据权利要求3所述的方法，其中所述视觉障碍为中风引起的失明。
11.根据权利要求3所述的方法，其中所述视觉障碍为帕金森病中的视觉障碍。
12.根据权利要求3所述的方法，其中所述药物组合物为局部施用。
13.一种制品，其包含包装材料和包含在所述包装材料内的药剂，其中所述药剂对弱视是治疗有效的，并且其中所述包装材料包含指示所述药剂可用于弱视的标签，并且其中所述药剂包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺。
14.一种制品，其包含包装材料和包含在所述包装材料内的药剂，其中所述药剂对弱视是治疗有效的，并且其中包装材料包含指示该药剂可用于弱视的标签，并且其中所述药剂包含治疗有效量的(S)-(3-(1-(1H-咪唑-4-基)乙基)-2-甲基苯基)甲醇。
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