ES2632353T3 - Detección selectiva de metástasis en carcinoma renal de células claras - Google Patents

Detección selectiva de metástasis en carcinoma renal de células claras Download PDF

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ES2632353T3 ES10757186.1T ES10757186T ES2632353T3 ES 2632353 T3 ES2632353 T3 ES 2632353T3 ES 10757186 T ES10757186 T ES 10757186T ES 2632353 T3 ES2632353 T3 ES 2632353T3
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Abstract

Un método para producir una imagen de metástasis ósea en carcinoma de célula renal (CCR) que comprende la infusión de una cantidad eficaz de un anticuerpo marcado con I124 dirigido contra anhidrasa carbónica IX o un fragmento de unión a antígeno del mismo a un sujeto y la determinación de la radiación desde dicho sujeto, donde la determinación de la radiación comprende la obtención de imágenes de Tomografía de Emisión de Positrón (PET).

Description

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DESCRIPCION
Deteccion selectiva de metastasis en carcinoma renal de celulas claras
La presente invencion se refiere a la deteccion de metastasis oseas en carcinoma de celula renal (CCR) y a reactivos adecuados contra el mismo.
El carcinoma de celula renal (CCR) es el tipo mas comun de cancer de rinon que afecta a los rinones y que representa del 80 % al 90 % de los casos. La incidencia de cancer de celula renal sigue elevandose gradualmente. Se calcula que en 2009 se dieron aproximadamente 57.760 casos nuevos de carcinoma de celula renal (CCR) en los Estados Unidos, con una mortalidad esperada de 12.980 (CA Cancer J Clin 2009; 59:225-249).
El diagnostico inicial de CCR se suele realizar con ultrasonido, TC o MRI. La mayona de los casos (50-70%) se descubren como masas renales incidentales durante el transcurso de un procedimiento de obtencion de una imagen transversal para otros fines. En el momento actual, ante esta situacion, la reseccion quirurgica del tumor renal es la opcion de tratamiento aceptada. Cuando se presentan, cerca del 20 % de las masas renales se encuentran en el estadio IV, considerandose que un 20 % mas esta “localmente avanzado” segun las modalidades de obtencion de imagenes actuales.
Se observa que una masa renal sospechosa de CCR es en ultima instancia benigna en un 20 % de los casos aproximadamente. De los tumores renales malignos, aproximadamente 15-20 % de los casos representan un tipo indolente o menos agresivo, mas normalmente histologfas de celula no clara, como cromofobo o papilar, mientras que aproximadamente el 75-85 % de los casos representan carcinomas de celula renal de tipo de celula clara (CCRcc). El carcinoma renal de celula clara es un fenotipo agresivo y, por lo general, esta asociado con un pronostico clmico peor que los demas tipos de CCR. En torno a un 90 % de los pacientes que presentan metastasis o que desarrollan metastasis mas adelante a partir de cancer renal tienen carcinoma de celula clara.
El pronostico y tratamiento para el CCR metastasico son significativamente peores (aproximadamente 12-24 meses) que los de una enfermedad localizada susceptible de reseccion quirurgica. Por consiguiente, es importante identificar la extension distante lo mas tempranamente posible para proporcionar el tratamiento optimo en este estadio del CCR.
G250 es un anticuerpo monoclonal que, segun se ha demostrado en estudios con animales y seres humanos, se une a carcinoma de celula renal de celula clara. La diana antfgeno de G250 es un epftopo de anhidrasa carbonica IX. Segun la inmunohistologfa, anhidrasa carbonica IV (CA-IX) se encuentra en mas de un 94 % de los carcinomas renales de celula clara humanos. Se ha generado una forma quimerica de anticuerpo (designada cG250) para que sea menos inmunogenica y aplicable en aplicaciones clmicas de diagnostico y terapeuticas en seres humanos. Una caractenstica intrigante de este anticuerpo es su direccionamiento excepcionalmente avido en carcinomas de celula renal, habiendose demostrado en los estudios basados en biopsias una absorcion del tumor cercana a 0-1 %/g, la avidez maxima registrada para cualquier tumor solido. Se ha utilizado de forma generalizada G250, en sus formas murina y quimerica, como posible agente terapeutico, solo o conjugado con un isotopo radioactivo.
El direccionamiento y afinidad de G250 para carcinoma renal de celula clara ha impulsado el interes por desarrollar un marcador de diagnostico para predecir a priori este fenotipo habitualmente agresivo.
Recientemente, se ha notificado la obtencion de imagenes por PET utilizando cG250 marcado con I124. Se examino a un total de 26 pacientes con masas renales a traves de imagenes PET/TC cG250-I124 -antes de la cirugfa. La sensibilidad de pEt cG250-I124 para carcinoma de rinon de celula clara en este ensayo fue 94 %; el valor predictivo negativo fue 90 % y la especificidad y valor predictivo positivo fueron ambos 100%. No se notifico ningun episodio adverso inmediato o retardado relacionado con el farmaco en este ensayo (Divgi et al., Lancet Oncol. 8 (2007) 304310). Por otra parte, el estudio describe la visualizacion de una metastasis de pulmon y metastasis de ganglio linfatico en dos pacientes. No se describe la deteccion de metastasis osea.
Sin embargo, la deteccion de la metastasis osea es de gran importancia, ya que un gran numero de pacientes CCR ya tienen metastasis cuando se detecta y/o se diagnostica la enfermedad (aproximadamente 30 %), entre los cuales aproximadamente 22-32 % representan metastasis osea.
Brouwers et al. (Nuclear Medicine Communications, 23, 2002, 229-236) divulgan una comparacion entre cG250-I131 y [18]-fluorodesoxiglucosa ([18F]FDG) en la deteccion de carcinoma de celula renal metastasico, demostrando que [18F]FDG-PET es superior a un enfoque de anticuerpo en el que se utiliza cG250 marcado. Los autores observaron que unicamente se visualizo un 30 % de las lesiones metastasicas con cG250-I131, mientras que, con [18F]FDG, se detecto cerca de un 70 %.
En el momento actual, se utilizan las llamadas exploraciones nucleares oseas para diagnosticar o ayudar a diagnosticar una serie de afecciones relacionadas con los huesos. Una exploracion osea es un metodo de exploracion nuclear, donde se inyecta al paciente una pequena cantidad de material radioactivo como p.ej.
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Tecnecio-99m y, a continuacion, se explora con un dispositivo sensible a la radiacion emitida por el material inyectado. Cuanto mas activa es la renovacion osea, mayor radioactividad se localiza en los huesos. Algunos tumores o metastasis se presentan como areas de una mayor absorcion como consecuencia del crecimiento del tumor o la rotura. Sin embargo, no todos los tumores se detectan facilmente con la exploracion osea. Por otra parte, las afecciones benignas como puedan ser fracturas antiguas u otras lesiones oseas, artritis e infecciones, pueden presentarse como “positivas” en la exploracion osea requiriendo una posterior evaluacion para distinguirlas de una verdadera implicacion maligna de las celulas de cancer de rinon. Por lo tanto, la especificidad de este metodo para detectar metastasis osea esta por debajo de la optima. Obvia decir que este metodo supone una exposicion a radiacion adicional, costes y ansiedad para el paciente.
La deteccion temprana y espedfica de metastasis oseas permite establecer medidas terapeuticas para contrarrestarlo, tales como reseccion quirurgica, radioterapia focal o tratamiento medico sistemico. Por otra parte, el hecho de confirmar la implicacion osea puede alterar completamente la estrategia terapeutica haciendo que sea innecesaria o inapropiada la cirugfa.
Asf pues, existe una gran necesidad de contar con un metodo sensible y fiable para detectar metastasis osea en CCR.
Los autores de la presente invencion han observado que los anticuerpos marcados con I124 son utiles y un reactivo muy espedfico para detectar metastasis oseas.
Por lo tanto, un aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo para detectar metastasis oseas en carcinoma de celula renal (CCR), en particular en carcinoma renal de celula clara (CCRcc) que comprende la administracion a traves de infusion previa de una cantidad eficaz de un anticuerpo marcado con I124 dirigido contra CA-IX o un fragmento de union a antfgeno del mismo a un sujeto y la determinacion de la radiacion desde dicho sujeto, donde la determinacion de la radiacion comprende obtencion de imagen por tomograffa de emision de positron (PET por sus siglas en ingles)
Asimismo, la presente solicitud describe un anticuerpo marcado con I124 o un fragmento de union a antfgeno del mismo dirigido contra anhidrasa IX para su uso en la deteccion de metastasis osea en carcinoma de celula renal (CCR), en particular carcinoma renal de celula clara (CCRcc).
De acuerdo con la presente invencion, se utiliza un anticuerpo marcado con I124 o un fragmento de union a antfgeno del mismo. Dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo se dirige contra CA-IX, en particular CA-IX humano. Los anticuerpos contra anhidrasa carbonica IX y la fabricacion de dichos anticuerpos se describen por ejemplo en el documento WO 93/18152.
En una realizacion particularmente preferente, el anticuerpo es un anticuerpo G250 monoclonal, en particular, un anticuerpo G250 quimerico o un fragmento de union a antfgeno del mismo. El anticuerpo G250, sus sitios de union a antfgeno y una celula del hibridoma capaz de producir dicho anticuerpo han sido descritos en el documento WO 02/062972. Se deposito una celula del hibridoma capaz de producir el anticuerpo G250, en virtud del Tratado de Budapest para el Deposito de Microorganismos, el 11 de septiembre de 2001, en la Coleccion Alemana de Microorganismos y Cultivos tipo GmbH (DSMZ), Mascheroder Weg 1 b, 38124 Braunschweig, Alemania, con el numero de Acceso DSM ACC 2526.
De acuerdo con la invencion, el termino “anticuerpo G250” cubre cualquier anticuerpo que incluya anticuerpos multiespedficos (p.ej. anticuerpos bioespedficos) y fragmentos de anticuerpo, siempre y cuando presenten la actividad deseada, es decir, al menos un sitio de union a antfgeno G250. El anticuerpo puede ser una IgM, IgG (p.ej., IgG1, lgG2, IgG3 o IgG4) IgD, IgA o IgE, en particular anticuerpo IgG, un anticuerpo recombinante o un fragmento de anticuerpo obtenido por metodos proteoltticos o por metodos de ADN recombinante.
El termino “anticuerpo monoclonal”, tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un anticuerpo obtenido desde una poblacion de anticuerpos sustancialmente homogeneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la poblacion son identicos, exceptuando las posibles mutaciones naturales que puedan estar presentes en cantidades menores.
El termino “anticuerpo”, tal como se utiliza en el presente documento se refiere a cualquier polipeptido que contiene al menos un sitio de union a antfgeno G250, es decir, al menos la region CDR3 de la cadena pesada de G250 y/o la region CDR3 de la region ligera de G250 o una region CDR3 de G250 variante que es identica en al menos un 80 %, preferentemente al menos 90 % con la region CDR3 de G250 original al nivel del aminoacido, siempre y cuando la region CDR3 variante tenga caractensticas de union a antfgeno equivalentes, en particular, afinidad y especificidad, a las de la region cDR3 original. Las regiones CDR3 de G250 se describen en el documento WO 02/062972.
Preferentemente, en el presente documento, el termino “anticuerpo” incluye anticuerpos quimericos, humanizados y anticuerpos completamente humanizados, anticuerpos de cadena unica, p.ej. fragmentos de anticuerpo sFv, fragmentos de diacuerpo, fragmentos de anticuerpo proteolfticos o recombinantes, como los fragmentos Fv-, Fab-,
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Fab'- o F(ab')2 u otras subsecuencias de anticuerpo de union a antfgeno. El anticuerpo puede ser una fusion o un conjugado con otras entidades.
Los anticuerpos en el presente documento incluyen espedficamente anticuerpos quimericos en los que una porcion de la cadena pesada y/o ligera que incluye el sitio de union a antigeno es identica u homologa a las secuencias correspondientes derivadas de la lmea celular del hibridoma original G250, al mismo tiempo que el resto de las cadenas es identico o es homologo a las secuencias correspondientes derivadas de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpo, asf como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre y cuando presenten la actividad biologica deseada. Mas preferentemente, el anticuerpo quimerico comprende regiones variables, p.ej., las regiones determinantes de complementariedad (CDR) y las regiones marco de la cadena pesada y la cadena ligera del anticuerpo monoclonal G250 original y las secuencias humanas constantes, en particular la cadena ligera kappa humana constante y las secuencias de cadena pesada gamma. La fabricacion de los anticuerpos quimericos esta descrita p.ej. por Morrison et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 81 (1984), 6851-6855).
Por otra parte, en el presente documento, anticuerpo incluye espedficamente anticuerpos humanizados o anticuerpos completamente humanos. Anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas, cadenas de inmunoglobulinas o fragmentos de las mismas que contienen una secuencia minima derivada de inmunoglobulina no humana. Mas en particular, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas en las que los restos de una CDR de un anticuerpo humano determinado estan reemplazados por restos de la CDR de G250, en particular, la region CDR1, 2 y 3 de la cadena pesada o ligera. Asimismo, los anticuerpos humanizados pueden comprender restos que no se encuentran en el anticuerpo humano receptor ni tampoco en la secuencia de CDR de G250 importadas. Se llevan a cabo dichas modificaciones para refinar y optimizar aun mas el rendimiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado o completamente humano comprendera sustancialmente todos los dominios de los al menos 1 y normalmente 2 dominios variables en los que todas o sustancialmente todas las regiones CDR se corresponden con la inmunoglobulina de G250 original y todas o sustancialmente todas las regiones marco y las regiones constantes son las de una secuencia inmunoglobulina humana. La fabricacion de anticuerpos humanizados esta descrita p.ej. en Jones et al. (Nature 321 (1986), 522-525), Riechmann et al. (Nature 332 (1988), 323-329) y Presta (Curr. Op. Struct. Biol. 2 (1992), 332-339).
Asimismo, los anticuerpos incluyen espedficamente anticuerpos monocatenarios como los fragmentos de anticuerpo Fv monocatenarios que comprenden los dominios VH y VL del anticuerpo, donde dichos dominios estan presentes en una unica cadena de polipeptidos. Generalmente, el polipeptido Fv comprende ademas un engarce de polipeptido entre los dominios VH y VL que permite que el sFv forme la estructura deseada para la union de antfgeno. La fabricacion de dichos anticuerpos sFv esta descrita p.ej. por Pluckthun en: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore. Eds., Springer Verlag, NY, pp. 269-315 (1994), Barbas III (Methods: Companion Methods Enzymol. 2 (1991), 119) y Hoogenboom et al. (Immunol. Rev. 130 (1992), 41-68).
Asimismo, los anticuerpos incluyen espedficamente diacuerpos, es decir, fragmentos de anticuerpo pequenos con dos sitios de union a antfgeno, fragmentos que comprenden un dominio variable de cadena pesada conectado con un dominio variable de cadena ligera en la misma cadena de polipeptidos. Al utilizar un engarce que es demasiado corto como para aparearse entre los dos dominios en la misma cadena, se fuerza el apareamiento de los dominios con los dominios complementarios de otra cadena y se crean dos sitios de union a antfgeno. La fabricacion de diacuerpos esta descrita p.ej. por Hollinger et al., (Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 90 (1993), 6444-6448.
De acuerdo con la presente invencion, el anticuerpo se conjuga, p.ej., por acoplamiento covalente de un isotopo I124. Dicho isotopo es un emisor de positron que se puede unir a los anticuerpos, p.ej. tal como describe Larsson et al. (J. Nucl. Med. 33 (1992), 2020-2023) o en la patente estadounidense US 5.185.142.
Preferentemente, el radiomarcado del anticuerpo se lleva a cabo por yodacion covalente, en particular, con el reactivo yodogen (1,3,4,6-tetracloro-3a,6a-difenil-glicolurilo). El marcado con yodogen es un metodo oxidante en fase solida similar al metodo de cloramina-T, pero por lo general se lo considera mas suave, ya que la reaccion tiene lugar en la superficie del oxidante de manera que se reduce al irnnimo la exposicion del sustrato (Salacinzki, P.R.P., et al., Anal. Biochem. 117:136 (1981)).
El anticuerpo marcado con I124 es particularmente util en medicina humana, es decir, para su administracion a pacientes humanos, como por ejemplo pacientes humanos que presentan masas renales, en particular CCR, mas en particular CCRcc.
En una realizacion de la presente invencion, el paciente es un paciente que esta en el penodo preoperatorio, con masas renales, p.ej. un paciente en el penodo preoperatorio que ha sido diagnosticado de CCR o CCRcc y que tiene programada una operacion quirurgica. En dicha realizacion, el paciente tiene en particular un alto riesgo de metastasis, en particular metastasis osea, y tiene un diagnostico de CCRcc en particular.
Mas preferentemente, el paciente es un paciente en el periodo preoperatorio, con masas renales, que tiene programada una Exploracion PET con cG250 marcado con I124 para determinar antes de la operacion el tipo de cancer renal, p.ej. CCRcc y no CCRcc. Dichos pacientes se benefician ademas de tener que pasar solamente por un
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procedimiento de diagnostico y de obtener tanto informacion del tipo de cancer como de la presencia de metastasis osea.
Un paciente mas preferente aun es un paciente que esta en penodo preoperatorio, con masas renales, que ha sido diagnosticado de CCRcc a traves de cualquier otro metodo, p.ej. biopsia o analisis histologico de la muestra.
En otra realizacion de la presente invencion, el paciente es un paciente con un diagnostico de masas renales que ha tenido que ser sometido a cirugfa, en particular, un paciente CCR en el penodo postoperatorio o, mas en particular, un paciente CCRcc, mas en particular, un paciente con alto riesgo de recurrencia. El estadiaje patologico desde la cirugfa puede servir para identificar a los pacientes en los que ha aumentado particularmente el riesgo de desarrollar recurrencia de CCR.
Otros pacientes preferentes ademas son las personas que tienen una historia de extirpacion de tumor que presentan una lesion osea. En dicha realizacion, el uso de los anticuerpos marcados con I124de la invencion proporciona de forma ventajosa una informacion fiable si la lesion osea es CCRcc.
En medicina humana, el anticuerpo se administra normalmente en una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, preferentemente en una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg y, mas preferentemente, en una dosis de aproximadamente 10 mg. La actividad espedfica del anticuerpo radiomarcado es preferentemente aproximadamente 15 a aproximadamente 20 MBq/mg, mas preferentemente aproximadamente 18 a aproximadamente 19 MBq/mg.
El anticuerpo se administra normalmente como composicion farmaceutica con un vehmulo farmaceuticamente aceptable, p.ej. solucion salina fisiologica, que comprende opcionalmente un estabilizador de protemas como albumina de suero humano (HSA). El anticuerpo se administra preferentemente por infusion.
En una realizacion preferente, se somete al paciente que tiene programada la administracion de anticuerpo I124 a bloqueo del tiroides mediante la administracion de sal yoduro, p.ej., yoduro potasico. Para este fin, se pueden utilizar comprimidos de yoduro potasico, p.ej. IOSAT TM y/o se puede aplicar yoduro potasico por via oral en forma de lfquido p.ej. gotas como SSKI®.
La medicion de I124 implica Tomograffa de emision de positron (PET) o PET/CT. Se le hace una exploracion al paciente en varias posiciones tumbado para generar una Exploracion de todo el cuerpo. Preferentemente, se obtiene la imagen PET a los 7 ± 2 dfas de la infusion del anticuerpo aproximadamente, en particular 5 ± 2 dfas tras la infusion del anticuerpo aproximadamente, para obtener unos resultados de imagen optimos.
La presente invencion se explicara ademas con mas detalle con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1.
Administracion de anticuerpo G250 quimerico marcado con I124 para la deteccion de metastasis en CCR
1. Preparacion y administracion de anticuerpo
Se proporciono el anticuerpo radiomarcado (5 mCi/10 mg cG250-I124) en un volumen de 10 ml 15 % HSA en un vial esteril junto con solucion salina esteril normal. Antes de la infusion intravenosa, se diluyo el anticuerpo radiomarcado (10 ml) en 20 ml de solucion salina esteril normal para preparar 30 ml de solucion para infusion intravenosa.
La etiqueta del producto incluyo el codigo del paciente y la fecha y hora de la calibracion (es decir, la fecha y hora a la que estuvo presente 5 mCi de radioactividad). Se utilizo el producto al cabo de 24 horas tras el momento de la calibracion.
Se utilizo una bomba de infusion de jeringuilla (Graseby 3400 o equivalente) para infusion continua de los 30 ml a una velocidad de 2 ml/min durante 15 minutos el dfa de la infusion. La lmea intravenosa, incluyendo un grifo de cierre de 3 valvulas incluyo un filtro de 0,22 micrometres en lmea. Se administro la infusion despues de asegurar un acceso intravenoso adecuado (preferentemente la vena anticubital) utilizando 5 % de solucion de albumina de suero humano (HSA). Una vez completada la infusion, se lavaron abundantemente la jeringuilla y la lmea intravenosa utilizando al menos 10 ml de HSA al 5 %.
Se calcul° la cantidad de radioactividad administrada al paciente retrospectivamente basandose en 24a fecha/hora de calibracion comparada con la fecha/hora de administracion utilizando los datos de decaimiento I conocidos. Se registro el momento exacto (fecha/hora/minuto) de administracion de cG250-I124 al paciente. Se analizaron las observaciones en lo que se refiere a la dosis de radiacion administrada obtenidos a traves del metodo de calculo para reproducibilidad y variabilidad.
Por otra parte, se midio la dosis administrada para cada paciente utilizando un dispositivo adecuado y se registraron
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los resultados en la Hoja de Transmision de Datos, que se completo para cada una de las imagenes.
2. Terapia auxiliar: bloqueo del tiroides
Todos los pacientes recibieron una dosis oral diaria de yoduro de potasio (SSKI®, Upsher-Smith) para bloquear la absorcion de yodo libre en el tiroides. Se administraron 600 mg 24 horas antes de la administracion de cG250-I124 el dfa 1 seguido de 600 mg al dfa durante 2 semanas tras la infusion o hasta el d^a de la cirugfa, lo que tuviera lugar antes.
3. Obtencion de imagenes PET/CT cG250-I124
Se llevo a cabo la obtencion de imagenes PET/CT I124 de todo el cuerpo 5 ± 2 dfas despues de la infusion de cG250- I124. Se obtuvieron imagenes PET/CT con correccion de la atenuacion.
4. Resultados
La clasificacion de los tumores se llevo a cabo de acuerdo con las Directrices de la Union Internacional Contra el Cancer (UICC) (TNM Classification of Malignant Tumors, Editado por L.H. Sobin and Ch. Wittekind, Sexta Edicion, John Wiley & Sons, Nueva York, NY. 2002).
En las figuras se muestran las exploraciones PET de 3 pacientes. Los pacientes presentaron metastasis osea perfectamente detectable. Las metastasis oseas se indican con flechas.
Las Figuras 1-5 presentan las observaciones de una paciente de sexo femenino de 48 anos de edad. El smtoma inicial de la paciente fue dolor en el area inferior de la espalda. El metodo de la invencion revela CCRcc metastasico con metastasis osea en el hueso sacro.
La Figura 1 presenta una exploracion CT de bajo contraste inicial del abdomen que revela un defecto oseo no espedfico en la parte derecha del sacro (senalado con un drculo).
La Figura 2 presenta una exploracion osea con Tc99 que indica una metastasis osea lttica en el hueso sacro (indicado con una flecha).
La Figura 3 muestra una exploracion CT, donde se puede identificar una gran masa renal en el rinon izquierdo.
Las Figuras 4 y 5 muestran la localizacion de las exploraciones CT, exploraciones PET de cG250-I124 y la correspondiente combinacion de imagenes PET/CT (en el recuadro). Las metastasis en el sacro y el tumor renal primario se indican con flechas.
Las figuras 6-10 presentan las observaciones de un paciente de sexo masculino de 55 anos de edad .El metodo de la invencion revela CCRcc metastasico con metastasis osea en las costillas, la clavfcula y la escapula.
La Figura 6 muestra la exploracion CT inicial del pecho, con defectos oseos en la costilla posterior y la clavfcula observados (senalado con un drculo).
La Figura 7 muestra exploraciones CT, donde se puede observar que la masa renal reemplaza en gran medida el rinon izquierdo.
Las figuras 8-10 presentan exploraciones CT, exploraciones PET cG250-I124 y la combinacion correspondiente de imagenes PET/CT (en el recuadro rojo). Se indican con flechas una metastasis en las costillas, metastasis en la clavfcula y metastasis en la escapula y el tumor renal primario.
Las Figuras 11-15 presentan las observaciones de un paciente de sexo masculino de 68 anos de edad. El metodo de la invencion revela una enfermedad CCRcc metastasica con metastasis osea en la columna y el ala iliaca.
La Figura 11 muestra una exploracion CT inicial del abdomen con identificacion de masa renal derecha (senalada con un drculo).
La Figura 12 muestra una exploracion CT, donde se puede observar una sutil anormalidad lttica en la columna y el ala iliaca (senalado con un drculo).
Las Figuras 13-15 presentan exploraciones CT, exploraciones PET cG250-I124 y la combinacion correspondiente de imagenes PET/CT (en el recuadro). Se indican con flechas la metastasis en la columna y el ala iliaca y el tumor renal primario

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para producir una imagen de metastasis osea en carcinoma de celula renal (CCR) que comprende la infusion de una cantidad eficaz de un anticuerpo marcado con I124 dirigido contra anhidrasa carbonica IX o un fragmento de union a antigeno del mismo a un sujeto y la determinacion de la radiacion desde dicho sujeto, donde la determinacion de la radiacion comprende la obtencion de imagenes de Tomograffa de Emision de Positron (PET).
  2. 2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde se detecta la metastasis osea en carcinoma renal de celula clara (CCRcc).
  3. 3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde el sujeto es un paciente humano.
  4. 4. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, donde el paciente es un paciente en penodo preoperatorio.
  5. 5. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, donde el paciente es un paciente en penodo postoperatorio.
  6. 6. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde el anticuerpo es un anticuerpo G250
    monoclonal, en particular, un anticuerpo G250 quimerico o un fragmento de union a antfgeno del mismo.
  7. 7. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el anticuerpo se administra en una dosis de 5 mg a 20 mg, en particular en una dosis de aproximadamente 10 mg.
  8. 8. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la actividad del anticuerpo es 15-20 MBq/mg, en particular, 18-19 MBq/mg.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2014184679A2 (en) * 2013-03-15 2014-11-20 Inbiomotion S.L. Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis
WO2016187514A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Actinium Pharmaceueuticals, Inc. Infusion administration of conjugated monoclonal antibodies
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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