ES2631983T3 - Método de fabricación de compuestos de feniletilamina - Google Patents

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Abstract

Un método adecuado para la fabricación a gran escala de una sal farmacéuticamente aceptable de una feniletilamina de fórmula B:**Fórmula** en donde R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rß y Rn se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C1-20-alquilo, - C(O)R' en donde R' es un C1-20-alquilo o C6-20-arilo, C6-20-arilo, -C(O)NR'R" en donde R' y R" se seleccionan independientemente de C1-20-alquilo o C6-20-arilo, o Rn es -CH2Ph; en donde "alquilo" representa un grupo hidrocarburo saturado de cadena cíclica, ramificada o lineal; comprendiendo dicho método (a) la reducción de un compuesto de fórmula A en al menos un solvente en la ausencia de ácido o base:**Fórmula** en donde R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rß y Rn son como se definen anteriormente. (b) una vez completada la reducción, se calienta la mezcla de reacción si es necesario y se elimina el catalizador; y (c) añadir un ácido a la mezcla de reacción para formar la sal farmacéuticamente aceptable de la feniletilamina de fórmula B.

Description

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DESCRIPCION
Metodo de fabricacion de compuestos de feniletilamina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo de fabricacion de compuestos de feniletilamina, y a un grupo de novedosos intermediarios de feniletilamina.
Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo de fabricacion de compuestos de feniletilamina, y a un grupo de novedosos intermediarios de feniletilamina
La anfetamina se considera comunmente como la feniletilamina mas importante, y hasta la fecha la anfetamina se ha preparado por muchos metodos diferentes. Solo algunos de estos metodos se han practicado comercialmente, y cada uno de estos metodos tiene sus inconvenientes.
El metodo clasico utilizado para preparar anfetaminas es la reduccion de un derivado de norefedrina o norpseudoefedrina. La ventaja de este metodo es que la estereoqulmica resultante del producto de anfetamina se controla mediante la estereoqulmica del material de partida. Sin embargo, la reduccion de la norefedrina es diflcil y puede dar lugar a subproductos que son diflciles de eliminar. Se han preparado diversos derivados de norefedrina para facilitar la reduccion. Por ejemplo, la conversion de norefedrina en cloruro bencllico (Noggle F T, DeRuiter J, Clark C R, J. Chem. Sci. 1997, 25, 38-42) mejora la facilidad de la reduccion y se conoce desde hace algun tiempo, sin embargo, la preparacion del cloruro requiere el uso de reactivos peligrosos y corrosivos. En otro enfoque (US
6.399.828) , la norefedrina se convierte en acetato de bencilo, lo que tambien mejora la facilidad de la reduccion, sin embargo, la preparacion del acetato da lugar a subproductos de acetamida no deseados.
Muchos de los otros metodos que se utilizan para producir anfetaminas comienzan con fenil-2-propanona, un llquido altamente inflamable, que es una sustancia controlada de la Lista II, esto es, su uso esta estrictamente regulado. La designacion de la Lista II y la inflamabilidad imponen una necesidad de almacenamiento y manipulacion especiales. Estas limitaciones complican y anaden coste al uso de fenil 2-propanona como material de partida. La condensacion entre fenilacetona y amonlaco o un derivado de amonlaco utiliza por lo general nlquel Raney para reducir el derivado de imina resultante (Haskelberg L, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2811-2812). Este enfoque produce varios subproductos e impurezas, mientras que el propio nlquel Raney es piroforico y por lo tanto requiere un manejo cuidadoso. La reaccion de Leukart-Wallach entre formamida o formiato de amonio y fenilacetona requiere altas temperaturas y produce muchos subproductos e impurezas (Moore M L en "The Leukart Reaction", Adams R, Bachman, W E, Blatt A H, Fieser L F, Johnson J R, Synder H R, Eds. Organic Reactions, Vol. V; Wiley & Sons: New York, 1949, 301-330; Sinnema A, Verweij A M A, Bull. Narcotics, 1981, 33, 37-54). Ademas, los tiempos de reaccion de los metodos que progresan a traves de esta ruta son variables, al igual que la complejidad del tratamiento necesario del producto impuro.
Las anfetaminas tambien se pueden fabricar a partir de fenilalanina (Repke D B, Bates D K, Ferguson W J, J. Pharm. Sci., 1978, 67, 1167-1168), que permite controlar la estereoqulmica del producto de anfetaminas por la estereoqulmica del aminoacido utilizado. Estas slntesis, sin embargo, implican muchas etapas y requieren el uso de reactivos de hidruro o hidrogenaciones catallticas multiples, algunas de las cuales utilizan nlquel Raney incurriendo as! en las desventajas mencionadas anteriormente.
La dextroanfetamina se puede obtener mediante la resolucion del racemato a traves de la sal de tartrato (US
6.399.828) . Sin embargo, se trata de un proceso de bajo rendimiento y uso intensivo de mano de obra.
La hidrogenacion de 1,3-oxazolidin-2-onas se ha descrito en Effenburger et al. (Chem. Eur. J., 1997, 3 (8), 1370). El metodo implica el uso de trietilamina que debe eliminarse posteriormente a alto vaclo antes de que pueda precipitarse una sal clorhidrato de anfetamina. Los autores parecen creer que la presencia de trietilamina es esencial con el fin de facilitar la reaccion de hidrogenacion. Los inventores, sin embargo, creen que la adicion de trietilamina impide que la reaccion de hidrogenacion sea comercialmente viable ya que la separacion de la amina de la anfetamina serla extremadamente diflcil y costosa a escala comercial.
Kim et al (Heterocycles, 2007, 71(10), 2243) describen la slntesis formal asimetrica de (-)-formoterol y (-)- tamsulosina.
Resumen de la invencion
Se ha desarrollado un metodo para la fabricacion de feniletilaminas, incluyendo anfetamina, que evita el uso de bases, evita el uso de reactivos toxicos y peligrosos, requiere condiciones de reaccion suaves, no produce esencialmente subproductos o impurezas en los productos finales eliminando as! la necesidad de etapas separadas
de purificacion, es corto, no utiliza sustancias controladas, es muy robusto y es adecuado para la fabricacion a gran escala. Este metodo tambien aprovecha la estereoqulmica innata de los materiales de partida, eliminando as! la necesidad de etapas de resolucion.
Description detallada de la invention
5 De acuerdo con un primer aspecto, la invencion proporciona un metodo adecuado para la fabricacion a gran escala de una sal farmaceuticamente aceptable de una feniletilamina de formula B:
imagen1
en donde R2, R3, R4, R5, Ra, Ra, Rp y Rn se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, Ci-20-alquilo, - C(O)R' en donde R' es un Ci-20-alquilo o Ca-20-arilo, Ca-20-arilo, -C(O)NR'R" en donde R' y R" se seleccionan 10 independientemente de Ci-20-alquilo o Ca-20-arilo, o Rn es -CH2Ph;
en donde "alquilo" representa un grupo hidrocarburo saturado de cadena clclica, ramificada o lineal, comprendiendo dicho metodo:
(a) la reduction de un compuesto de formula A en al menos un solvente en ausencia de acido o base:
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(b) una vez completada la reduccion, se calienta la mezcla de reaction si es necesario y se elimina el catalizador; y
(c) anadir un acido a la mezcla de reaccion para formar la sal farmaceuticamente aceptable de la feniletilamina de formula B.
Los compuestos de formulas A y B pueden contener uno o mas centros quirales. Por lo tanto, la presente invencion 20 se refiere a todos los enantiomeros, diastereomeros y mezclas de los mismos.
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Como se usa en este documento, el termino "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena clciica, ramificada o lineal que tiene preferiblemente de 1 a 20 atomos de carbono. Ejemplos de grupos C1-C20 alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, n-hexilo, ciclohexilo y similares.
El termino acilo se refiere a un grupo de la formula -C(O)R' que tiene preferiblemente de 1 a 20 atomos de carbono, en donde R' es un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo o arilo.
El termino "arilo" se refiere a un grupo carboclclico aromatico que tiene preferiblemente de 6 a 20 atomos de carbono. El grupo arilo puede tener un solo anillo o multiples anillos condensados. Ejemplos de grupos C6-C20 arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracenilo y similares. A menos que se especifique otra cosa, el grupo arilo puede estar unido a cualquier atomo de carbono adecuado.
Cuando Rn es -ChhPh (es decir, bencilo), puede producirse una reaccion de desbencilacion antes, concomitantemente con o despues de la reduccion del compuesto de formula A.
El termino amido se refiere a un grupo de la formula -C(O)NR'R" que tiene preferiblemente de 1 a 20 atomos de carbono, en donde R' y R" son sustituyentes seleccionados independientemente de grupos alquilo o arilo.
La etapa (a) del metodo de la presente invencion se lleva a cabo en ausencia de base. Esto ofrece la ventaja de procesamiento en que los compuestos de formula B se pueden aislar como amina libre por simple minimizacion del solvente.
En una realizacion, la reduccion se lleva a cabo utilizando hidrogeno gaseoso y un catalizador. Convenientemente, la reduccion se llevara a cabo utilizando hidrogeno gaseoso a presion atmosferica o superior (por ejemplo, 5-25 psig). En una realizacion preferida, el catalizador es paladio sobre carbono. Sin embargo, existen medios alternativos para llevar a cabo la etapa de reduccion. Tales medios pueden incluir llevar a cabo hidrogenolisis de transferencia utilizando agentes donadores de hidrogeno tales como hidrocarburos facilmente deshidrogenables, (por ejemplo, metil ciclohexeno), acido formico, formiato de amonio o potasio, e hidrazina (Brieger G, Nestrick T, J. Chem. Rev., 1974, 74, 567-580). El experto en la tecnica apreciara que tambien se pueden utilizar otros medios para llevar a cabo la reduccion.
La reduccion se lleva a cabo comunmente a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, convenientemente desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.
La etapa (a) del metodo de la presente invencion se lleva a cabo en ausencia de acido. La ventaja de llevar a cabo la reaccion de tal manera es que la feniletilamina de formula B se pueda preparar como la base libre. Si se desea, la feniletilamina de formula B como la base libre puede tratarse entonces directamente con un acido para preparar una sal. En este caso, no se requiere un intercambio de sales para obtener una sal farmaceuticamente aceptable deseada una vez que ha tenido lugar la reaccion de reduccion. Ademas, si el intercambio de sales requiere la preparacion intermedia de la feniletilamina de formula B como base libre, tambien puede ser necesario un interruptor de solvente si el solvente o las mezclas de solventes presentes no son susceptibles a la operation de base libre. Cuando se lleva a cabo en ausencia de un acido, por lo tanto, el metodo de la presente invencion puede evitar adicionalmente la necesidad de un interruptor de solvente.
Se puede utilizar una variedad de solventes o mezclas de solventes con el metodo de la presente invencion, incluyendo aquellos que comprenden alcoholes y/o hidrocarburos aromaticos. Preferiblemente, el solvente alcoholico es metanol, etanol, butanol o SDA-3A (un solvente que constituye 95% de etanol y 5% de metanol). Mas preferiblemente, el alcohol es butanol o SDA-3A. Cuando el solvente es un hidrocarburo aromatico, es preferiblemente benceno o tolueno.
Como se ha explicado anteriormente, el metodo revelado en este documento se puede utilizar para preparar una gama de feniletilaminas. Dichas feniletilaminas incluyen anfetamina, esto es, cuando los grupos R de formulas A y B se definen de la siguiente manera: R2, R3, R4, R5, R6, Rp y Rn son hidrogeno y Ra es un grupo -CH3 y metanfetamina,
esto es, cuando los grupos R de las formulas A y B se definen de la siguiente manera R2, R3, R4, R5, R6 y Rp son hidrogeno, y Ra y Rn son grupos -CH3. Tambien pueden fabricarse feniletilaminas mas complejas, tales como aquellas cuando los grupos R de formulas A y B se definen como sigue: R2, R3, R4, R5, R6 y Rp son hidrogeno y Rn es un grupo arilo.
El metodo de la presente invencion comprende ademas la preparacion de una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula B. Por "sal farmaceuticamente aceptable" se entiende una sal no toxica terapeuticamente activa que puede derivarse de contraiones organicos o inorganicos. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en la tecnica, por ejemplo, vease "Pharmaceutical Sciences: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science and Practice of Pharmacy)", Lippincott Williams and Wilkins. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sacarato, aspartato, mesilato, dimesilato y similares.
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En la etapa (c), la sal farmaceuticamente aceptable se prepara mediante la adicion directa del acido a la mezcla de reaccion una vez completada la reduccion. En este caso, en la etapa (c) una vez completada la reduccion, la mezcla de reaccion puede calentarse si es necesario y el catalizador retirado (por ejemplo, filtrando a traves de celite). Se adiciona una solucion acida acuosa (por ejemplo, acido sulfurico acuoso, solucion acuosa de acido sacarico o solucion acuosa de acido aspartico) y se elimina el exceso de agua. Preferiblemente, la sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula B se recupera, por ejemplo, por filtracion o decantacion, y opcionalmente se seca.
Cuando el compuesto de formula B es anfetamina, la sal farmaceuticamente aceptable es preferiblemente sulfato o aspartato. Cuando el compuesto de formula B es metanfetamina, la sal farmaceuticamente aceptable es preferiblemente clorhidrato. Cuando el compuesto de formula B es dextroanfetamina, la sal farmaceuticamente aceptable es preferiblemente sulfato, aspartato o sacarato y mas preferiblemente sulfato.
Con el fin de que la invencion pueda ser comprendida mas completamente, los siguientes ejemplos se proporcionan solamente a modo de ilustracion:
Ejemplo 1
Dextroanfetamina
(no de acuerdo con la invencion)
Se agito una mezcla de 6.00 g (33.9 mmol) (4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona, 0.34 g de paladio al 10% sobre carbono (50% humedecido con agua), y 60 mL de SDA-3A (un solvente que constituye 95% de etanol y 5% de metanol), en un balon lleno de hidrogeno a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C) hasta que no se detecto mas oxazolidinona por HPLC, 4 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de celite para separar el catalizador. Con el fin de aislar la base libre, se concentro cuidadosamente una mezcla de reaccion filtrada a presion reducida para dejar 4.47 g de un semisolido cristalino, que se encontro que era una mezcla de 96% de dextroanfetamina y 4% de etanol por 1H RMN. Se detecto algo de dextroanfetamina en el destilado. Rendimiento = 94%.
400 MHz 1H RMN (CDCla) 7.34-7.20 (m, 5), 3.22-3.17 (m, 1), 2.76-2.72 (d of d, J = 13.2 Hz, J' = 5.4 Hz, 1), 2.57-2.52 (d of d, J = 13.2 Hz, J' = 8.1 Hz, 1), 1.16-1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3).
Ejemplo 2
Anfetamina
(no de acuerdo con la invencion)
Se agito una mezcla de 6.00 g (33.9 mmol) de rac-cis-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona, 0.34 g de paladio al 10% sobre carbono (50% humedecido con agua) y 60 mL de SDA-3A, en un balon lleno de hidrogeno a temperatura ambiente hasta que no se detecto mas oxazolidinona por HPLC (7 h). A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de celite para separar el catalizador.
Ejemplo 3
Metanfetamina
(no de acuerdo con la invencion)
Se agito una mezcla de 1.00 g (5.23 mmol) de (4S,5R)-3,4-dimetil-5-fenil-2-oxazolidinona, 0.0530 g de paladio al 10% sobre carbono (50% humedecido con agua) y 10 mL de SDA-3A, en un balon lleno de hidrogeno a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion no tenia oxazolidinona detectable por HPLC en la manana.
Ejemplo 4
N-Acetil-d-anfetamina
(no de acuerdo con la invencion)
Se agito una mezcla de 1.00 g (4.56 mmol) de (4S,5R)-3-acetil-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona, 0.0460 g de paladio al 10% sobre carbono (51% humedecido con agua) y 10 mL de SDA-3A, en un balon lleno de hidrogeno a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion no tenia oxazolidinona detectable por HPLC en la manana. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de celite para separar el catalizador. El filtrado se concentro cuidadosamente a presion reducida para dejar 0.98 g de un liquido, que resulto ser una mezcla de 81%
de N-acetil-d-anfetamina, 19% de etanol, y 1% de metanol. Rendimiento = 98%. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) 7.347.18 (m, 5), 4.30-4.26 (m, 1), 2.87-2.83 (d of d, J = 13.5 Hz, J' = 5.7 Hz, 1), 2.76-2.71 (d of d, J = 13.5 Hz, J' = 7.2 Hz, 1), 1.95 (s, 3), 1.13-1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3).
Ejemplo 5
5 Sulfato de dextroanfetamina
Se siguio el metodo del Ejemplo 1, hasta que el catalizador se separo por filtracion, despues de lo cual se adiciono gota a gota un total de 7 mL de H2SO4 al 25% (ac.) al filtrado durante 3 min. Despues de enfriar en un bano de hielo/agua durante 15 min, la mezcla se filtro para recoger el sulfato de dextroanfetamina utilizando SDA-3A frlo como un enjuagado del matraz y la torta. Despues del secado, se obtuvo un total de 5.79 g de sulfato de 10 dextroanfetamina, con un rendimiento del 93%. Este material se analizo en 100% por HPLC.
Ejemplo 6
Sacarato de dextroanfetamina
Se hizo una mezcla de (4S,5R)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (20.00 g, 112.9 mmol), 210 mL de 1-butanol y 1.14 g de paladio sobre carbono al 10% huemdecido con agua. El paladio sobre carbono tenia aproximadamente 50% 15 humedecido con agua. La mezcla se hidrogeno a 20-25°C, 20-25 psig hasta que no hubo mas de 0.09% de oxazolidinona restante cuando se normalizo a la dextroanfetamina por HPLC. Esto tomo aproximadamente 5.5 h. La mezcla de reaccion se calento a 30-35°C y se filtro a traves de celite para separar el catalizador utilizando 42 mL de 1-butanol como un enjuagado del matraz y la torta. A continuation, se adiciono al filtrado una solution acuosa de acido sacarico (132 mL, 0.09 g/mL, 56.5 mmol). La solucion resultante se concentro entonces a presion reducida a 20 una temperatura de no mas de 65°C, hasta un volumen de aproximadamente 180 mL para eliminar el agua por destilacion azeotropica. Se adiciono un total de 105 mL de 1-butanol y se repitio la destilacion. La adicion de 1- butanol y la destilacion subsiguiente se repitio hasta que el contenido de agua era menor o igual a 2.0%. A la solucion resultante se le adicionaron 358 mL de acetona, la mezcla se enfrio a -5-0°C, y el sacarato de dextroanfetamina se recogio a continuacion mediante filtracion a vaclo. Despues del secado, se obtuvieron 22.93 g 25 (85%) de sacarato de dextroanfetamina.
Ejemplo 7
Aspartato de anfetamina
Se preparo una mezcla de rac-cis-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (38.00 g, 214.4 mmol), 380 mL de 1-butanol y 2.15 g de paladio sobre carbono al 10% humedecido con agua. El paladio sobre carbono tenia aproximadamente el 50% 30 humedecido con agua. La mezcla se hidrogeno a 20-25°C, 20-25 psig hasta que no hubo mas de 0.09% de oxazolidinona restante cuando se normalizo a la anfetamina por HPLC. La mezcla se calento luego a 30-35°C y se filtro a traves de Celite utilizando 1-butanol como un enjuagado del matraz y la torta. El filtrado se calento a 40-50°C y se adiciono a una solucion acuosa de acido aspartico (28.50 g, 214.1 mmol, disuelto en 410 mL de agua) tambien a 40-50°C. La mezcla resultante se filtro luego a refraction a 55-60°C. El filtrado se destilo a vacio a menos de 65°C 35 para llevar el contenido de agua a no mas de 1.0%. El volumen objetivo final fue de 431 mL. La destilacion se repitio varias veces para conseguir esto adicionando 1-butanol y a continuacion destilando. Una vez que se alcanzo el contenido de agua deseado, se alcanzo el volumen diana ya sea continuando la destilacion o adicionando mas 1- butanol. La mezcla resultante se enfrio a 0-5°C y se adicionaron 232 mL de SDA-3A. El aspartato de anfetamina se recogio y se seco para dar 47.72 g (83%).
40 Ejemplo 8
Sulfato de anfetamina
Se preparo una mezcla de rac-cis-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (40.00 g, 225.7 mmol), 400 mL de SDA-3A y 2.27 g de paladio sobre carbono al 10% humedecido con agua. El paladio sobre carbono tenia aproximadamente el 50% humedecido con agua. La mezcla se hidrogeno a 20-25°C, 5-10 psig hasta que no hubo mas de 0.09% de 45 oxazolidinona restante cuando se normalizo a la anfetamina por HPLC. La mezcla se filtro a continuacion a traves de Celite para separar el catalizador y se adicionaron 37.53 mL de agua. La temperatura se llevo a 68-75°C y se adicionaron 44.28 g de acido sulfurico al 25% (ac.) manteniendo 68-75°C. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0- 5°C y el sulfato de anfetamina se recogio para dar 33.35 g (80%).

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un metodo adecuado para la fabricacion a gran escala de una sal farmaceuticamente aceptable de una feniletilamina de formula B:
    imagen1
    5 en donde R2, R3, R4, R5, Ra, Ra, Rp y Rn se seleccionan cada uno independientemente de hidrogeno, Ci-20-alquilo, -
    C(O)R' en donde R' es un Ci-20-alquilo o Ca-20-arilo, Ca-20-arilo, -C(O)NR'R" en donde R' y R" se seleccionan independientemente de Ci-20-alquilo o Ca-20-arilo, o Rn es -ChhPh;
    en donde "alquilo" representa un grupo hidrocarburo saturado de cadena clclica, ramificada o lineal; comprendiendo dicho metodo
    10 (a) la reduccion de un compuesto de formula A en al menos un solvente en la ausencia de acido o base:
    imagen2
    en donde R2, R3, R4, R5, Ra, Ra, Rp y Rn son como se definen anteriormente.
    (b) una vez completada la reduccion, se calienta la mezcla de reaccion si es necesario y se elimina el catalizador; y
    15 (c) anadir un acido a la mezcla de reaccion para formar la sal farmaceuticamente aceptable de la feniletilamina de
    formula B.
  2. 2. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la reduccion se lleva a cabo utilizando (a) hidrogeno gaseoso y un catalizador o (b) un agente de transferencia de hidrogeno.
  3. 3. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la reduccion se lleva a cabo utilizando hidrogeno 20 gaseoso a presion atmosferica o superior.
  4. 4. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el catalizador es paladio sobre carbono.
  5. 5. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reduccion se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C.
  6. 6. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde la temperatura es desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.
  7. 7. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reduccion se lleva a cabo en presencia de al menos un solvente seleccionado del grupo que consiste en alcoholes e hidrocarburos
    5 aromaticos.
  8. 8. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el alcohol se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, butanol y SDA-3A (un solvente que constituye 95% de etanol y 5% de metanol).
  9. 9. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde el hidrocarburo aromatico se selecciona del grupo que consiste en benceno y tolueno.
    10 10. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2, R3, R4, R5, R6, Rp y
    Rn son hidrogeno, y Ra es un grupo -CH3.
  10. 11. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2, R3, R4, R5, R6 y Rp son hidrogeno, y Ra y Rn son grupos -CH3.
  11. 12. Un metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R2, R3, R4, R5, R6 y Rp son 15 hidrogeno, y Rn es un grupo arilo.
  12. 13. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la sal farmaceuticamente aceptable de la feniletilamina de formula B se selecciona del grupo que consiste en clorhidrato, bromhidrato, sulfato, sacarato, aspartato, mesilato y dimesilato.
  13. 14. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde se anade una solucion acida acuosa y se elimina el
    20 exceso de agua.
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