ES2623282T3

ES2623282T3 - Dializadores capilares

Info

Publication number: ES2623282T3
Application number: ES14731277.1T
Authority: ES
Inventors: Markus Hornung; Arnd Wochner; Reinhold Buck; Helmut Hildwein; Nikolaus KANARJOW
Original assignee: Gambro Lundia AB
Current assignee: Gambro Lundia AB
Priority date: 2013-06-20
Filing date: 2014-06-19
Publication date: 2017-07-10
Anticipated expiration: 2034-06-19
Also published as: US10022481B2; EP2815807A1; PL3010629T3; CN107913605B; WO2014202710A1; CN104394967A; JP2016528948A; EP3010629B1; CN107913605A; EP3010629A1; JP6581078B2; US20160129172A1

Abstract

Un dializador capilar que comprende una carcasa y un haz de membranas de fibras huecas semi-permeables dispuesto en su interior, caracterizado porque el haz de membranas de fibras huecas comprende de 85 a 95% de fibras rizadas y de 5 a 15% de fibras no rizadas, con relación al número total de fibras en el haz.

Description

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DESCRIPCION

Dializadores capilares Campo tecnico

La presente invencion se refiere a dializadores capilares para la purificacion de la sangre.

Antecedentes de la Invencion

Los dializadores capilares son ampliamente utilizados para la purificacion de la sangre en pacientes que padecen insuficiencia renal, es decir, para el tratamiento de los pacientes por hemodialisis, hemodiafiltracion o hemofiltracion.

Los dispositivos consisten generalmente en una carcasa que comprende una seccion tubular con tapas en los extremos que tapan la boca de la seccion tubular. Un haz de membranas de fibras huecas esta dispuesto en la carcasa de una manera que se proporciona un cierre hermetico entre el primer espacio de flujo formado por las cavidades de las fibras y un segundo espacio de flujo que rodea a las membranas en el exterior. Ejemplos de este tipo de dispositivos se describen en los documentos EP 0 844 015 A2, EP 0 305 687 A1 y WO 01/60477 A2.

Un factor importante que influye en el comportamiento del dispositivo es la estructura del haz de membranas de fibras huecas. Se han hecho varias propuestas para mejorar la transferencia de masa entre los espacios de flujo dentro del dispositivo mediante la optimizacion de la estructura del haz de membranas de fibras huecas:

El documento DE 28 51 687 C2 da a conocer fibras semi-permeables huecas que tienen rizos, con un penodo de rizos medio de menos de 5 cm y una amplitud de rizos de 15-250 pm. De acuerdo con la referencia, la relativamente baja amplitud de rizos permite una buena dispersion de fluido a traves de un haz que comprende fibras huecas orientadas sustancialmente en paralelo.

El documento US 3 616 928 A describe un dispositivo de filtro que comprende una pluralidad de fibras huecas alineadas sustancialmente paralelas una a otra, en el que cada una de las fibras huecas se pliega a lo largo de su eje longitudinal de manera que comprende una pluralidad de dobleces irregulares.

El documento JP 02/258035 A describe un dispositivo de filtro que comprende un haz de fibras huecas que tienen un R diametro exterior de 200 a 500 pm; y 1 a 3,5 rizos por cm con una amplitud L de los rizos de 0,65*R < L < R + 50 pm.

El documento EP 1 257 333 A1 describe un dispositivo de filtro, preferiblemente para la hemodialisis, que consiste en una carcasa de filtro cilmdrica y un haz de fibras huecas rizadas dispuestas en la carcasa del filtro. Cada una de las fibras huecas rizadas se proporciona con una textura sinusoidal y una longitud de onda definida por medio de ciertos lfmites. La densidad de empaquetamiento de las fibras dentro de la carcasa esta en el intervalo de 60,5 a 70%, con respecto al area en seccion transversal utilizable de la carcasa que se calcula multiplicando el area en seccion transversal por 0,907.

Hay un deseo continuo de mejorar aun mas estos dializadores capilares, por ejemplo, en terminos de comportamiento, eficiencia, fiabilidad, seguridad, manejo, y otras propiedades.

Sumario de la Invencion

Se ha encontrado ahora que el comportamiento de los dializadores capilares puede mejorarse aun mas mediante la incorporacion de haces de fibras que comprenden una proporcion espedfica de fibras rizadas y no onduladas.

Descripcion Detallada

Los dializadores capilares de la presente invencion comprenden una carcasa y un haz de membranas de fibras huecas semi-permeables dispuesto en su interior, caracterizados porque el haz de membranas de fibras huecas comprende de 85 a 95% de fibras rizadas y de 5 a 15% de fibras no rizadas, con relacion al numero total de fibras en el haz.

La carcasa define una camara interna que se extiende longitudinalmente que incluye un primer extremo y un segundo extremo. La camara interna tiene generalmente una forma cilmdrica. El haz de membranas de fibras huecas semi-permeables dispuestas dentro de la camara interna se extiende longitudinalmente desde el primer extremo de la carcasa al segundo extremo de la carcasa, y el primer extremo y el segundo extremo de las membranas de fibras huecas corresponden al primer extremo y al segundo extremo de la camara interna.

Medios de la pared extrema soportan los primeros y segundos extremos de las membranas de fibras huecas dentro de la camara interna y separan los primer y segundo extremos de las membranas de fibras huecas desde la superficie exterior de las membranas de fibras huecas entre el primer y segundo extremos de las mismas. Por lo

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tanto, se proporciona un cierre hermetico entre el primer espacio de flujo formado por las cavidades de las fibras y un segundo espacio de flujo que rodea las membranas en el exterior.

Comunmente, una primera tapa extrema cubre el primer extremo de la carcasa y una segunda tapa extrema cubre el segundo extremo de la carcasa, cerrando los extremos de la carcasa de una manera estanca a los fluidos. Cada una de las tapas extremas cuenta con una lumbrera para la introduccion de fluido en el primer espacio de flujo del dializador, o la evacuacion de fluido desde el primer espacio de flujo del dializador, respectivamente.

Una entrada para la introduccion de un fluido en el segundo espacio de flujo de la camara interna y una salida para la evacuacion de un fluido desde el segundo espacio de flujo de la camara interna se proporcionan en una posicion entre el primer y el segundo extremo de la carcasa.

Dispositivos que ofrecen este tipo de diseno se describen tambien en los documentos EP 0 844 015 A2, EP 0 305 687 A1 y WO 01/60477 A2.

De acuerdo con la presente invencion, el haz de membranas de fibras huecas semi-permeables comprende de 85 a 95% de fibras rizadas y de 5 a 15% de fibras no rizadas, con relacion al numero total de fibras en el haz, por ejemplo, de 86 a 94% de fibras rizadas y de 6 a 14% de fibras no rizadas. En una realizacion, la proporcion de fibras rizadas es de 88 a 92%. Las fibras tienen una textura sinusoidal con una longitud de onda en el intervalo de 6 a 9 mm, por ejemplo, de 7 a 8 mm; y una amplitud en el intervalo de 0,1 a 0,5 mm; por ejemplo, de 0,2 a 0,4 mm.

La densidad de empaquetamiento de las membranas de fibras huecas en los dializadores capilares de la presente invencion es de 55 a 65%, es decir, la suma del area en seccion transversal de todas las membranas de fibras huecas presentes en el dializador asciende a 55 a 65% del area en seccion transversal de la parte de la carcasa del dializador que comprende el haz de membranas de fibras huecas semi-permeables. Si n membranas de fibras huecas estan presentes en el haz de membranas de fibras huecas semi-permeables, Df es el diametro exterior de una unica membrana de fibras huecas, y Dh es el diametro interior de la parte de la carcasa de dializador que comprende el haz, la densidad de empaquetamiento puede calcularse de acuerdo con n*(DF/DH)2

La incorporacion de 5 a 15% de fibras no rizadas en un haz de membranas de fibras huecas semi-permeables rizadas mejora adicionalmente el comportamiento del dializador capilar. Por ejemplo, a la densidad de empaquetamiento sin cambios de las fibras dentro del dializador, se incrementa el aclaramiento de moleculas tales como la urea, la vitamina B12, o citocromo C de un fluido que pasa a traves del lumen de la fibra. Se cree que este efecto es debido al flujo mejorado del lfquido de dialisis en el segundo espacio de flujo del dializador y alrededor de las fibras individuales en el haz.

Otra ventaja de la incorporacion de 5 a 15% de fibras no rizadas en un haz de membranas de fibras huecas rizadas semi-permeables es que se pueden lograr densidades de empaquetamiento que son superiores a los de los haces que contienen exclusivamente fibras rizadas. Como consecuencia, un area de la membrana efectiva mas grande puede ser encajada en un volumen dado de la camara interna del dializador capilar. Alternativamente, un area de la membrana efectiva dada se puede encajar en un volumen mas pequeno, lo que permite una miniaturizacion adicional del dializador capilar. Otra alternativa ofrecida por la incorporacion de 5 a 15% de fibras no rizadas en un haz de s de fibras huecas rizadas semi-permeable es que la amplitud de las fibras huecas rizadas dentro del haz puede ser incrementada a una densidad de empaquetamiento constante y volumen constante de la camara interna, mientras que la elasticidad del haz se mantiene a un valor que no requiere una fuerza excesiva para la transferencia del haz a la carcasa. Esto ayuda a evitar un aumento de las tasas de desechos en la produccion del dializador.

Cuando menos de aproximadamente 5% de fibras no rizadas esta presente en el haz de membranas de fibras huecas semi-permeables, no se observa una diferencia sustancial en el comportamiento del dializador en comparacion con un dializador que comprende solo fibras rizadas. Por otro lado, cuando en el haz esta presente mas de aproximadamente 15% de fibras no rizadas, se observa una disminucion del comportamiento del dializador. Una explicacion potencial de este efecto podna ser que, con una proporcion incrementada de fibras no rizadas dentro del haz, fibras no rizadas pueden ponerse en contacto con y se adhieren entre sf, reduciendo asf la superficie espedfica de membrana disponible para la transferencia de masa a traves de las paredes de las fibras huecas.

En una realizacion de la invencion, las membranas de fibras huecas semi-permeables comprenden 80-99% en peso de polisulfona o polietersulfona; y 1-20% en peso de polivinilpirrolidona (PVP).

Ejemplos de polisulfonas adecuados son polfmeros que tienen la formula general [Ph-C(CH3)2-Ph-O-Ph-SO2-Ph-O-]n, un peso molecular medio ponderal de aproximadamente 55.000 a 70.000 Da, un peso molecular medio numerico de aproximadamente 14.000 a 17.000 Da, y una Mw/Mn de aproximadamente 3,8 a 4,2.

Un ejemplo de una polietersulfona adecuada es un polfmero que tiene la formula general [O-Ph-SO2-Ph-]n, un peso molecular medio ponderal de aproximadamente 60.000 a 65.000 Da, preferiblemente de 63.000 a 65.000 Da, y una Mw/Mn de aproximadamente 1,5 a 1,8.

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En una realizacion de la invencion, el PVP comprendido en la membrana de fibras huecas semi-permeable consiste en un componente de alto (> 100 kDa) y de bajo (<100 kDa) peso molecular y comprende 10-45% en peso, basado en el peso total de PVP en la membrana, de un componente de alto peso molecular, y 55-90% en peso, basado en el peso total de PVP en la membrana, de un componente de bajo peso molecular.

En otras realizaciones de la invencion, las membranas de fibras huecas semi-permeables comprenden una poliamida; un copolfmero de acrilonitrilo y metalilsulfonato de sodio; o un poliacrilonitrilo, respectivamente.

Las membranas de fibras huecas tienen un diametro externo de 150 a 320 pm, por ejemplo, de 240 a 315 pm. El haz de fibras en el dializador tiene un diametro de 20 a 50 mm, por ejemplo, 30 a 40 mm. La longitud de fibra eficaz dentro del haz, es decir, la distancia entre la pared extrema significa que el apoyo del primer y segundo extremos de las membranas de fibras huecas dentro de la camara interna, esta en el intervalo de 120 a 280 mm, por ejemplo, 210 a 270 mm.

En una realizacion, la pared de la membrana de fibras huecas semi-permeable es asimetrica y tiene una estructura de esponja.

En otra realizacion, la pared de la membrana de fibras huecas semi-permeable es asimetrica y tiene una estructura de cuatro capas particular. La resistencia de la pared de la membrana de fibras huecas semi-permeable de esta realizacion esta en el intervalo de 25 a 50 pm.

La capa interna de la estructura de cuatro capas, es decir, la capa de contacto con la sangre y la superficie interna de la membrana de fibras huecas, es una capa de separacion en forma de una capa delgada densa que tiene, en una realizacion, un espesor de menos de 1 pm y un tamano de poros en el intervalo de nano-escala. Para lograr una alta selectividad, los canales de los poros con los diametros de poro responsables son cortos, es decir, por debajo de 0,1 pm. El diametro del canal de los poros tiene una variacion pequena de tamano.

La segunda capa de la membrana de fibras huecas tiene una estructura de esponja y, en una realizacion de la presente invencion, un espesor de aproximadamente 1 a 15 pm, y sirve como un soporte para la primera capa.

La tercera capa tiene una estructura de dedo. Por un lado, proporciona una estabilidad mecanica; por otro lado, tiene, debido al alto volumen de huecos, una resistencia muy baja al transporte de moleculas a traves de la membrana cuando los huecos se llenan con agua. La tercera capa tiene, en una realizacion de la presente invencion, un espesor de 20 a 60 pm.

La cuarta capa es la capa exterior, que se caracteriza por una estructura de poros homogenea y abierta con una rugosidad superficial definida. En una realizacion, el tamano medio numerico de los orificios de los poros esta en el intervalo de 0,5 a 3 pm, ademas, el numero de poros en la superficie exterior esta en el intervalo de 20.000 a

100.000 poros por mm2. En una realizacion, esta cuarta capa tiene un espesor de aproximadamente 1 a 10 pm.

Generalmente, el dializador capilar comprende de 2.500 a 14.000 membranas de fibras huecas, por ejemplo, de

8.000 a 13.000 fibras. La superficie espedfica nominal de las membranas de fibras huecas en el dializador capilar esta, por lo general, en el intervalo de 0,25 a 2,5 m2, por ejemplo, de 1,2 a 2,1 m2. El dializador capilar tiene una superficie espedfica efectiva de la membrana en el intervalo de 0,2 a 2,2 m2, por ejemplo, de 1.1 a 2.1 m2.

Los dializadores capilares de la invencion pueden pertenecer a cualquiera de las familias de dializadores conocidas: dializadores de bajo flujo, de alto flujo, de fugas de protemas o de alto corte. Las membranas en las respectivas familias de dializadores tienen las siguientes caractensticas estructurales (para una discusion detallada, vease Boschetti-de-Fierro et al: "Extended characterization of a new class of membranes for blood purification: The High cut-off membranes", Int., J. Artif. Organs 36 (2013); publicado en lmea 19/05/2013):

Tipo de dializador: MWRO [kDa] MWCO [kDa] Radio de poros [nm]

Bajo flujo: 2-4 10-20 2-3

Alto flujo: 5-10 25-65 3,5-5,5

Fuga protemas: 2-4 60-70 5-6

Alto corte: 15-20 170-320 8-12

MWRO: inicio retencion del peso molecular MWCO: corete del peso molecular

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Ejemplos

Ejemplo Comparativo 1

Utilizando procesos estandares del estado de la tecnica, se produjeron dializadores capilares a partir de un haz de 12.960 membranas de fibras huecas rizadas. El rizo de las fibras tema una longitud de onda de 7,5 mm y una amplitud de 0,3 mm. Las fibras individuales teman un diametro externo de 250 pm. Los dializadores teman un alojamiento cilindrico con un diametro interno de 38 mm. La densidad de empaquetamiento de las fibras dentro de los dializadores era, por lo tanto, 56,1%. La longitud efectiva de las fibras era de 236 mm; la superficie espedfica efectiva de la membrana era de 1,73 m2 Los dializadores se envasaron en bolsas esteriles y se esterilizaron al vapor a 121°C.

El aclaramiento de urea y vitamina B12 de seis dializadores capilares se midieron de acuerdo con la Norma EN1283. Los dializadores se hicieron funcionar en el modo de hemodialisis utilizando un caudal de dialisis de Qd= 500 ml/min, un caudal de sangre de Qd = 400 ml/min y una tasa de ultrafiltracion UF de 0 ml/min. Los resultados obtenidos se resumen en la siguiente tabla.

Aclaramiento [ml/min]: Media STD

Urea: 356 2

Vitamina B12: 245 2

Citocromo C: 170 0

Ejemplo 1

Utilizando procesos estandares del estado de la tecnica, se produjeron dializadores capilares a partir de un haz de 12.960 membranas de fibras huecas rizadas. 11.520 fibras (89%) teman un rizo con una longitud de onda de 7,5 mm y una amplitud de 0,3 mm. El haz contema 1.440 fibras no rizadas (11%) uniformemente distribuidas a lo largo del haz. Las fibras individuales teman un diametro externo de 250 pm. Los dializadores teman un alojamiento cilmdrico con un diametro interno de 38 mm. La densidad de empaquetamiento de las fibras dentro de los dializadores era, por lo tanto, 56,1%. La longitud efectiva de las fibras era de 236 mm; la superficie espedfica efectiva de la membrana era de 1,73 m2. Los dializadores se envasaron en bolsas esteriles y se esterilizaron al vapor a 121°C.

Aclaramiento [ml/min]: Media STD

Urea: 358 1

Vitamina B12: 252 2

Citocromo C: 184 1

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REIVINDICACIONES

1. Un dializador capilar que comprende una carcasa y un haz de membranas de fibras huecas semi-permeables dispuesto en su interior, caracterizado porque el haz de membranas de fibras huecas comprende de 85 a 95% de fibras rizadas y de 5 a 15% de fibras no rizadas, con relacion al numero total de fibras en el haz.
2. El dializador capilar de la reivindicacion 1, en donde el haz de membranas de fibras huecas semi-permeables comprende de 88 a 92% de fibras rizadas y de 8 a 12% de fibras no rizadas,
3. El dializador capilar de la reivindicacion 1 o 2, en donde la densidad de empaquetamiento de las membranas de fibras huecas en el dializador es 55 a 65%.
4. El dializador capilar de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde las fibras tienen una textura sinusoidal con una longitud de onda en el intervalo de 6 a 9 mm.
5. El dializador capilar de la reivindicacion 4, en donde la amplitud de la textura sinusoidal esta en el en el intervalo de 0,1 a 0,5 mm.
6. El dializador capilar de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las membranas de fibras huecas tienen un diametro externo de 150 a 320 pm.
7. El dializador capilar de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el haz de fibras en el dializador tiene un diametro de 20 a 50 mm.
8. El dializador capilar de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la longitud de fibra eficaz dentro del haz esta en el intervalo de 120 a 280 mm.
9. El dializador capilar de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la superficie espedfica eficaz de las membranas de fibras huecas en el dializador capilar esta en el intervalo de 0,25 a 2,5 m2.
10. El dializador capilar de la reivindicacion 9, en donde la superficie espedfica eficaz de las membranas de fibras huecas en el dializador esta en el intervalo de 1,1 a 2,1 m2.
11. El dializador capilar de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde las membranas de fibras huecas semi-permeables comprenden 80-99% en peso de polisulfona o polietersulfona; y 1-20% en peso de polivinilpirrolidona.
12. El dializador capilar de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde las membranas de fibras huecas semi-permeables comprenden una poliamida.
13. El dializador capilar de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde las membranas de fibras huecas semi-permeables comprenden un copolfmero de acrilonitrilo y metalilsulfonato de sodio.
14. El dializador capilar de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde las membranas de fibras huecas semi-permeables comprenden un poliacrilonitrilo.