ES2604331T3 - Procedimiento para la determinación de un efecto de un haz de partículas en un material - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la determinación de un efecto de un haz de partículas (34a) en un material irradiado o a irradiar al menos parcialmente, el cual presenta al menos parcialmente un material biológico, determinándose a partir de al menos un parámetro, el cual caracteriza el haz de partículas (34a), y a partir de al menos un parámetro, el cual caracteriza una propiedad de material, el efecto del haz de partículas en el material al menos parcialmente en base a una correlación de daños microscópica de roturas de cadena doble de un ADN con intervalos de >= 100 nm.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la determinacion de un efecto de un haz de partfculas en un material

La invencion se refiere a un procedimiento para la determinacion de un efecto de un haz de partfculas en un material irradiado o a irradiar al menos parcialmente, a un procedimiento para la planificacion de la irradiacion para un volumen objetivo, a un plan de irradiacion, a una instalacion de modificacion de haz, asf como a un dispositivo de irradiacion.

La irradiacion de un volumen objetivo en un volumen de irradiacion con haces de iones o de partfculas, se refiere a la irradiacion de materia, particularmente materiales inorganicos, organicos y biologicos, y se usa en diferentes ambitos de la investigacion, de la industria y de la tecnica medica. El volumen objetivo comprende en este caso particularmente la zona, en la cual ha de depositarse una dosis predeterminada para la modificacion del material irradiado; el volumen de irradiacion comprende en particular tambien aquellas zonas del material, las cuales son atravesadas por la radiacion, para alcanzar la dosis deseada en el volumen objetivo. Con un haz de partfculas o haz de iones se entiende particularmente un haz altamente energetico de, o bien partfculas cargadas, por ejemplo, protones, iones de carbono o iones de otros elementos, piones o partfculas neutrales, por ejemplo, neutrones. En la siguiente descripcion se usan los terminos haz de iones y haz de partfculas, como sinonimos. Con alta energfa se entiende particularmente una energfa de las partfculas en el ambito de algunos MeV/amu hasta algunos GeV/amu (amu: unidad de masa atomica, del aleman atomare Masseneinheit).

Un dispositivo de irradiacion adecuado para llevar a cabo la irradiacion presenta en general una instalacion de aceleracion que genera y forma el haz de iones, guiandose el haz de iones para la irradiacion por un sistema de transporte de haz por una zona en la cual esta dispuesto el volumen de irradiacion. El dispositivo de irradiacion comprende ademas de ello, una instalacion de modificacion de haz, la cual puede adaptar el haz de iones en sus parametros a la posicion y el tamano del volumen objetivo.

El volumen de irradiacion puede ser por ejemplo, un sistema de detector, el cual sirve para la verificacion de un campo de radiacion. El volumen de radiacion comprende en general un campo de radiacion, el cual es un campo con extension maxima en direccion lateral, que se encuentra en general en direccion x e y, y en perpendicular con respecto a la direccion del haz de iones. El sistema de detector puede consistir en este caso en un campo de detector o en una llamada pila con varios campos de detector dispuestos unos tras otros extendidos lateralmente. En la zona de la dosimetna se utilizan para ello pelfculas con una emulsion fotografica. Se usan ademas de ello, detectores de emulsion nuclear para la medicion de la distribucion de fluencia en el campo de radiacion. En el ambito de las aplicaciones medicas, se usa la irradiacion de tejido biologico para el estudio del efecto de radiacion de partfculas para poder calcular el efecto de la exposicion a la irradiacion de radiacion cosmica en el espacio ultraterrestre. El volumen de radiacion puede ser finalmente tambien, el volumen de un tumor de un paciente. Los haces de iones se usan en este caso para destruir tejido tumoral en el volumen objetivo.

En la terapia tumoral, las propiedades particulares de los haces de iones permiten destruir el tejido tumoral con un dano mmimo del tejido sano circundante. Esto se debe a la distribucion de dosis en profundidad de haces de iones ventajosa. Al penetrar haces de iones altamente energeticos en el material, estos en primer lugar depositan poca energfa. Al aumentar la profundidad, aumenta la deposicion de energfa, alcanza su maximo en la zona de una curva de distribucion denominada pico de Bragg y cae tras ello fuertemente. Debido a ello puede deponerse mas energfa en el tejido tumoral, tambien en el caso de tumores que se encuentran a mayor profundidad, que en el tejido sano circundante.

Los haces de iones muestran en este caso un efecto en el volumen de irradiacion, el cual depende del tipo de material a irradiar y de los parametros del haz de iones. Los haces de iones muestran en general un efecto diferente que la radiacion de fotones. Esto significa que con haces de iones ha de deponerse una dosis diferente que con haces de fotones para lograr un efecto predeterminado o un efecto de irradiacion predeterminado. Como dosis efectiva se denomina en este caso aquella dosis de fotones Dv que conducina al mismo efecto de radiacion que la dosis de iones Di. El efecto modificado de dosis de iones se observa tanto para tejido inorganico, como tambien para organico y biologico. En materiales inorganicos se observa mas bien un efecto menor de haces de iones en comparacion con haces de protones. En el caso de la irradiacion de material biologico con iones, se observa por el contrario por norma, un efecto mayor, y con ello una efectividad mayor en comparacion con irradiacion de fotones.

Antes de la irradiacion propiamente dicha, se establece en general un plan de irradiacion para llevar a cabo la irradiacion del volumen objetivo, por ejemplo, de una zona parcial en un objeto de prueba o en un tumor. En caso de la irradiacion con haces de iones, este plan de irradiacion ha de tener en cuenta en la medida de lo posible, el efecto de los haces de iones.

Se conocen diferentes procedimientos para establecer un plan de irradiacion. En la publicacion (Kramer y Scholz 2000, Physics in Medicine and Biology, Vol. 45, paginas 3319-3330) se describe por ejemplo, un procedimiento para establecer un plan de irradiacion.

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El efecto de los haces de iones en el material depende de forma compleja del tipo de iones, de la ene^a de los iones, de la dosis de radiacion, del material irradiado y del correspondiente efecto contemplado. La determinacion experimental de estas multiples dependencias con la exactitud, la cual es necesaria para la planificacion de la radiacion, practicamente no puede llevarse a cabo. Por lo tanto, los modelos que permiten una prediccion del efecto modificado, representan una herramienta importante para la realizacion de la planificacion de irradiacion. Estos modelos se basan por norma en simplificaciones y aproximaciones, dado que los mecanismos en los que se basa el dano de material inorganico, organico y biologico, aun no estan aclarados cuantitativamente con la exactitud suficiente. En correspondencia con ello, el ambito de aplicacion de los modelos, en general tambien esta limitado.

Un ejemplo de un modelo de este tipo se describe en la publicacion (Scholz et al, Radiation Environmental Biophysics, Vol. 36, p. 59-66 (1997)). El modelo se denomina como LEM, siendo el termino LEM las siglas de “local effect model’ (modelo de efecto local).

Los modelos conocidos hasta el momento no ofrecen enunciados para la planificacion de la radiacion por la totalidad del intervalo de iones ligeros y pesados con una exactitud suficiente.

Existe por lo tanto la necesidad de describir y de predecir el efecto de haces de partfculas, particularmente haces de iones, con la ayuda de un modelo, a traves de un intervalo de masa amplio, particularmente desde protones hasta iones de neon, de forma fiable con la exactitud requerida.

Es tarea de la presente invencion, proporcionar un procedimiento para la determinacion del efecto de un haz de partfculas sobre un material a irradiar o irradiado, mejorada frente al estado de la tecnica. Ha de proporcionarse ademas de ello, un procedimiento para la planificacion de la radiacion para un volumen objetivo y para la irradiacion de un volumen objetivo. Ha de proporcionarse ademas de ello, un dispositivo de irradiacion mejorado.

La correspondiente tarea se soluciona mediante las caractensticas de las reivindicaciones independientes. De las reivindicaciones dependientes resultan perfeccionamientos de los procedimientos propuestos y de los dispositivos propuestos.

En el procedimiento propuesto se determina un efecto de un haz de partfculas en un material irradiado o a irradiar al menos parcialmente, determinandose a partir de al menos un parametro, el cual caracteriza el haz de partfculas, y a partir de al menos un parametro, el cual caracteriza las propiedades del material, el efecto del haz de partfculas en el material, al menos parcialmente en base a una correlacion de danos microscopica.

Como correlacion de danos microscopica se entiende particularmente una interactuacion espacial de los danos generados en el material o de la aparicion de danos, preferiblemente sobre una escala de longitud. El tamano de la escala de longitud usada depende en este caso preferiblemente de una magnitud razonable para el material y los danos generados y su interactuacion espacial. Esta escala de longitud puede diferenciarse dependiendo del material irradiado o a irradiar, tener particularmente un tamano diferente. La correlacion de danos de los danos para un material inorganico puede diferenciarse en este caso de los danos en caso de material biologico.

El efecto del haz de partfculas en el material esta influido en este caso tfpicamente por las caractensticas del haz de partfculas, como por ejemplo, la energfa, el tipo de iones y/o la transferencia de energfa lineal del haz de partfculas en el material (Jinear energy transfer: LET). Dicho con otras palabras, el efecto del haz de partfculas es dependiente entre otros, de la energfa del haz de partfculas, de la masa y del estado de carga de las partfculas individuales en el haz de partfculas y de la energfa del haz de partfculas transferida al material. Una energfa tfpica para un haz de partfculas se encuentra en el intervalo de algunos cientos de keV GeV/amu hasta algunas decenas de GeV/amu, refiriendose el termino amu a la unidad de masa atomica.

La propiedad de material describe en general una propiedad del material y se refiere a una sensibilidad del material frente a una introduccion de energfa, que se refiere a una deposicion de energfa y de esta forma a una dosis depuesta en el material. Mediante la introduccion de energfa puede inducirse una generacion de dano, de manera que la sensibilidad describe la deposicion de energfa, la cual es necesaria para inducir una generacion de dano. Esto puede ser la sensibilidad del material polimerico, la sensibilidad de la pelfcula radiografica o la sensibilidad de tejido biologico. Esta sensibilidad del material se determina y se mide tfpicamente para la irradiacion de un material con radiacion de protones, y es de esta forma una propiedad del material.

En un perfeccionamiento del procedimiento puede producirse la correlacion de danos microscopica en el intervalo de los submicrometros. La escala de longitud se encuentra particularmente para el caso de que el material sea un material biologico, en el intervalo de los submicrometros. El intervalo de los submicrometros comprende un intervalo de longitud de algunos cientos de nanometros, particularmente mayor a aproximadamente 100 nm. La escala de longitud comprende preferiblemente un intervalo entre aproximadamente 400 y 500 nm, de manera particularmente preferida 440 nm. En el caso de los danos o de la aparicion de danos puede tratarse particularmente de modificaciones en el material o de componentes del material, que resultan en el material debido a la perdida de energfa. Esta modificacion puede ser una modificacion qrnmica de un compuesto qrnmico, por ejemplo, la degradacion de moleculas inorganicas y organicas, la rotura de una cadena polimerica, la separacion de cadenas

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laterales o de conjuntos laterales en un material polimerico y/o una o varias roturas de cadena individuales o roturas de cadena doble del ADN en un material biologico. Dicho con otras palabras, los danos o la aparicion de danos, inducidos por el haz de partfculas, pueden relacionarse espacialmente entre sf, teniendose en consideracion preferiblemente todos los danos o generaciones de danos resultantes o a esperar, sobre una escala de longitud de aproximadamente 100 nm o mayor, pero menor que aproximadamente 1000 nm. En el material biologico, por ejemplo en celulas o en material compuesto por celulas, pueden tenerse en consideracion particularmente las roturas de cadena doble de ADN resultantes o a esperar, con una separacion de aproximadamente 440 nm y tenerse en cuenta como magnitud caractenstica para el efecto del haz de partfculas en el material. La resolucion de la escala de longitud puede ser en este caso preferiblemente menor que la escala de longitud, encontrarse en particular en el intervalo de aproximadamente 10 nm.

La correlacion de datos microscopica puede determinarse mediante el uso de una distribucion de danos microscopica espacial. La distribucion de danos microscopica espacial puede determinarse ademas de ello al menos parcialmente a partir de una distribucion de dosis microscopica. De esta manera puede determinarse la distribucion de danos microscopica, la cual es producida por el haz de partfculas, derivandose la probabilidad de una reduccion de danos local, al menos parcialmente de una curva de efecto de dosis de protones, la cual describe la cantidad de danos por unidad de dosis. Puede determinarse ademas de ello, segun un perfeccionamiento de la invencion, durante la determinacion de la correlacion de danos microscopica, un valor esperado para una cantidad de danos correlacionados en un volumen parcial escogido de forma adecuada de un volumen sensible, al menos parcialmente a partir de la distribucion de danos microscopica espacial, particularmente la proporcion entre la cantidad de danos correlacionados y la dosis depuesta por el haz de partfculas, y con ello del dano aislado y correlacionado inducido en general. Puede determinarse ademas de ello una dosis de protones, la cual habna sido necesaria para alcanzar el mismo rendimiento de danos correlacionados en correspondencia con el valor esperado de la cantidad de danos correlacionados para el haz de partfculas. En este caso, el rendimiento de danos correlacionados puede describir la proporcion de la cantidad de danos correlacionados y de la dosis depuesta por la radiacion. El rendimiento de danos correlacionados puede describir alternativamente tambien la proporcion de la cantidad de danos correlacionados y de la cantidad de danos aislados. Segun una configuracion del procedimiento, puede determinarse un efecto perteneciente a esta dosis de fotones, al menos parcialmente a partir de una segunda curva de efecto de dosis de fotones. El efecto del haz de partfculas puede determinarse al menos parcialmente a partir de un escalamiento del efecto perteneciente a la dosis de fotones en correspondencia con la proporcion de la dosis de fotones y una dosis depuesta en el volumen sensible mediante haz de partfculas. El efecto del haz de partfculas puede ser determinado preferiblemente al menos de forma parcial a partir de un escalamiento del efecto correspondiente a la dosis de fotones en correspondencia con la cantidad de danos correlacionados y de la cantidad de danos correlacionados inducidos por radiacion de iones.

Los terminos utilizados en los pasos de procedimiento para la determinacion del efecto de un haz de partfculas sobre un material, se definen con mayor detalle en lo sucesivo.

La distribucion de danos microscopica espacial (rSv, del aleman raumliche mikroskopische Schadensverteilung) puede estar determinada en general por una distribucion espacial de los danos o aparicion de danos. La distribucion de danos microscopica espacial puede determinarse al menos parcialmente a partir de la distribucion de dosis microscopica (mDv, del aleman mikroskopische Dosisverteilung).

La distribucion de dosis microscopica, particularmente la distribucion de dosis local, puede determinarse al menos mediante el uso parcial de la distribucion de dosis local alrededor de la trayectoria de iones individual. La distribucion de dosis radial describe el valor esperado de la deposicion de energfa local como funcion de la separacion de la trayectoria del recorrido local. La ventaja del uso de la distribucion de dosis local se encuentra en que puede hacerse referencia con ello directamente a los efectos tras la radiacion de fotones. La distribucion de dosis local puede calcularse por ejemplo, mediante simulaciones de Monte Carlo. Otra posibilidad puede resultar de una descripcion de dosis analftica en el sentido de una estructura de recorrido amorfa.

Las curvas de efecto de dosis de fotones en sf, se conocen, y se determinan por norma de forma experimental. La cantidad media de danos puede ser descrita por ejemplo a menudo, mediante una relacion lineal-cuadrada:

Dx es en este caso la dosis de rayos X o de fotones e y y 6 son constantes espedficas del material, como por ejemplo, parametros para la descripcion de la cantidad de acaecimientos de polimerizacion por unidad de dosificacion en un cristal monomerico de una pelfcula GafChromic o parametros con respecto a la cantidad de roturas de cadena doble por unidad de dosificacion.

El efecto de haces de fotones se caracteriza porque la distribucion espacial de los danos resultantes, esta distribuida en general, debido a las propiedades ffsicas de la deposicion de energfa de fotones, de igual forma de manera estocastica. Cuando se distribuye el volumen sensible en volumenes parciales, los cuales se denomina tambien como parcelas, puede partirse de que cada parcela presenta la misma distribucion discreta de danos. Esto significa que resulta una distribucion de danos uniforme en cada parcela.

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En el caso de un volumen sensible irradiado con iones, el cual esta distribuido en parcelas, se da por el contrario una distribucion de danos heterogenea, debido a la deposicion de ene^a extremadamente localizada de haces de iones. Si se distribuye el volumen sensible en parcelas con un tamano menor o menor/igual a 1x1x1 nm3 (<1x1x1 nm3) y se determina en cada parcela la dosis microscopica, particularmente la distribucion de dosis microscopica local, puede determinarse de esta forma una distribucion de danos microscopica espacial rSv.

El valor esperado para la cantidad de danos correlacionados (AkS, del aleman Anzahl korrelierter Schaden) en un volumen parcial escogido de manera adecuada, de un volumen sensible, puede determinarse al menos parcialmente de forma mas exacta a partir de la distribucion de danos microscopica espacial. En este caso se hace referencia con el termino “dano correlacionado”, a un dano el cual puede resultar debido a la interactuacion espacial de danos individuales. La correlacion espacial puede definirse en este caso mediante un analisis de los intervalos de los danos individuales. En el caso de material biologico, un dano correlacionado puede venir dado por ejemplo, por la combinacion de dos roturas de cadena doble, las cuales conducen a un dano, el cual es mas diffcil de reparar para el material biologico. La ventaja del uso de danos correlacionados se basa en que con ello puede tenerse en cuenta mejor particularmente la reaccion no lineal de materiales o celulas a irradiacion.

Puede determinarse una dosis de fotones (PD1, del aleman Photonendosis) la cual habna sido necesaria para alcanzar el mismo rendimiento de danos correlacionados, es decir, la misma cantidad de danos correlacionados (AkS) referidos a la cantidad total de los danos individuales o a la cantidad de danos aislados (AiS, del aleman Anzahl isolierter Schaden), que tras la radiacion de iones. Esto significa que para una dosis de fotones macroscopica, se determina dentro del campo de radiacion, una distribucion espacial de los danos, su tipo y su cantidad, segun la curva de efecto de dosis de fotones PEK1 (del aleman Photonendosiseffektkurve), a partir de la cual puede determinarse el valor a esperar de la cantidad de danos correlacionados. De esta forma resulta particularmente una dosis de fotones PD1, la cual conduce al mismo rendimiento de danos correlacionados, que tras la radiacion de iones. Puede suponerse por ejemplo para el valor esperado de la cantidad de pares de roturas de cadenas dobles con una separacion predeterminada, que este depende de forma cuadrada de la dosis de fotones macroscopica. Esto permite particularmente una determinacion rapida de PD1 en base a la simulacion del rendimiento de danos correlacionados en el caso de una dosis de fotones determinada. Para ello se supone que en el caso de parcelas escogidas lo suficientemente pequenas y en caso de dosis local igual, se induce con irradiacion de fotones y de iones, un mismo dano. Esto puede deberse tambien a que con un volumen de parcelas lo suficientemente pequeno, tambien puede suponerse en el caso de haces de iones, el valor esperado de la deposicion de energfa, como distribuido homogeneamente en este volumen, y de esta forma compararse directamente con el efecto de la radiacion de haces de fotones. Es ventajoso en este caso, que la cantidad de los danos, los cuales se conocen de la radiacion de fotones, pueden trasladarse en esta dimension a un material irradiado con iones.

A partir de una segunda curva de efecto de dosis de fotones para el efecto (PEK2) observado, puede determinarse al menos parcialmente un efecto (E1) perteneciente a la dosis de fotones (PD1). A diferencia de la curva de efecto de dosis de fotones (PEK1), que describe el dano microscopico o molecular local, la curva de efecto de dosis de fotones (PEK2) representa el efecto observable macroscopicamente. En el caso de celulas, PEK2 puede describir por ejemplo, la inactivacion de celulas, caracterizada por ejemplo, por los parametros lineal-cuadraticos ax y px, los cuales se conocen en el caso de muchos tipos de celulas y de tejidos. En el caso de tejidos y organos, PEK2 puede describir la probabilidad de danos en tejidos o de fallo de organos. Una ventaja se encuentra, de forma parecida a como en PEK1, en que mediante la referencia a datos de fotones experimentales, puede lograrse con PEK2 una alta exactitud de los efectos biologicos determinados para radiacion de iones. Con este procedimiento pueden reducirse drasticamente ademas de ello, los tiempos de calculo en comparacion con otros procedimientos.

El efecto (E2) que puede ser observado puede determinarse al menos parcialmente a partir del escalamiento del efecto (E1) biologicamente relevante en correspondencia con la proporcion de la dosis de fotones (PD1) y de la dosis de iones (ID, del aleman lonendosis) depuesta en el volumen sensible. El efecto (E2) que puede ser observado, puede calcularse particularmente de la siguiente manera:

AkS,

M = E1-^W

pudiendo suponerse por ejemplo, que E2 ha resultado mediante un unico ion con correspondiente posicion de dosis de iones ID y correspondiente dosis de fotones PD1. Puede suponerse tambien por ejemplo, que E2 ha resultado mediante un unico ion y que AkS1 o AkS2 describen la cantidad de danos correlacionados mediante la dosis de fotones PD1 o la dosis de iones ID.

El efecto del haz de iones puede determinarse de manera alternativa tambien directamente a partir de la cantidad de los danos aislados y correlacionados, siempre y cuando el efecto de estos tipos de danos pueda derivarse de la curva de efecto de dosis de fotones:

E2 = AiS2 ■ Ej + AkS2 - sk (3)

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La dosis efectiva puede determinarse al menos parcialmente a partir de la dosis de fotones (PD2) correspondiente al efecto (E2) que puede observarse. Mediante procedimientos de optimizacion adecuados puede elegirse de esta forma la dosis de iones para cada punto de un campo de radiacion de tal forma, que con ello puede alcanzarse un efecto predeterminado en cada punto del volumen de radiacion. En el caso de un campo de haces mezclado, PD2 tambien puede determinarse por ejemplo, a partir de la observacion del campo de haces en cada punto del campo de radiacion, segun metodos conocidos en el estado de la tecnica. En este caso puede utilizarse particularmente la llamada RBW (del aleman relative biologische Wirksamkeit, efectividad biologica relativa) intrmseca de iones individuales, pudiendo determinarse la RBW intrmseca de la siguiente forma:

RBWim =

ttmt

E2

3i mp

[0

3i mp

Correspondiendo otirit * 10 ^mp al efecto biologico E2simp de un unico ion con deposicion de dosis [03imp. Segun la

publicacion (Kramer y Scholz, Physics in Medicine and Biology, Vol. 51, paginas 1959-1970, 2006.) puede obtenerse pjnt a partir de aj[lt y a partir de a^t y pjQt finalmente el efecto E2 para la totalidad del campo de haces mixto. En este caso, el efecto tras la radiacion de iones puede describirse por ejemplo, mediante el parametro lineal-cuadratico “deny Pioir

Con fijacion y/o determinacion puede entenderse en lo dicho anteriormente, en particular, que las correspondientes magnitudes se calculan en un procedimiento tecnico complejo en una unidad de calculo. La ventaja del procedimiento para la determinacion del efecto de un haz de partmulas en un material o sobre un material, se ve en que permite un traslado directo de las experiencias con radiacion convencional a la radiacion con haces de particulas. Otra ventaja del procedimiento propuesto consiste en que los valores REIV^ y/o coeficientes lineales o cuadraticos pueden calcularse previamente de forma independiente del campo de haces actual para iones individuales desde protones hasta neon para energfas de 0.1 MeV/u a 1 GeV/u y memorizarse en forma de tablas, antes de calcularse E2 para el campo de haces mezclado. Esto puede conducir a otra reduccion notable de tiempo de calculo.

Las demas ventajas y propiedades de estos perfeccionamientos resultan de forma analoga de la siguiente descripcion del procedimiento para la planificacion de la radiacion y/o del procedimiento para la irradiacion de un volumen objetivo, el cual no es parte de la invencion, asf como del dispositivo de irradiacion, asf como de sus perfeccionamientos.

El procedimiento propuesto para la planificacion de la radiacion para un volumen objetivo con un haz de partmulas, presenta los pasos: -predeterminar un volumen objetivo en el volumen de irradiacion, - determinar una distribucion de fluencia y/o de energfa del haz de partmulas dentro de un volumen de irradiacion que presenta el volumen objetivo; - determinar una distribucion de dosis efectiva resultante de una distribucion de fluencia y/o de energfa, usandose datos que determinan el efecto en el material del volumen de irradiacion al menos parcialmente en base a una correlacion de datos microscopica. En este caso puede llevarse a cabo antes el paso de procedimiento de la predeterminacion de un volumen objetivo en un volumen de irradiacion, que la determinacion de una distribucion de fluencia y/o de energfa.

En el procedimiento se determina tipicamente para una distribucion de fluencia y/o de energfa del haz de partmulas, el efecto logrado en el volumen objetivo, determinandose preferiblemente la distribucion de dosis efectiva. La determinacion del efecto se basa preferiblemente en la correlacion de danos microscopica. Esto indica una interactuacion de los acaecimientos de danos en una escala de submicrometros, que es preferiblemente mayor que aproximadamente 100 nm.

En este caso, el volumen objetivo es normalmente un volumen a irradiar en un objeto. El objeto puede ser un volumen delimitado en un material a irradiar, por ejemplo, un sistema detector, una pelmula radiografica, un objeto de prueba para la simulacion de la situacion de irradiacion o una persona. El volumen de irradiacion puede ser el volumen objetivo, el material dispuesto delante del volumen objetivo, como tambien el dispuesto tras el volumen objetivo -visto en direccion de los haces de particulas-. En este caso, el material del volumen objetivo, por ejemplo el material a modificar de un objeto o el tumor a destruir, se encuentra por lo general en la zona del pico de Bragg del haz de particulas.

La distribucion de fluencia, que describe habitualmente la cantidad habitual de los pasos de iones o particulas por unidad de superficie (iones/cm2), al igual que la distribucion de energfa correspondiente, se determinan habitualmente en este caso en al menos un punto del volumen objetivo, pero preferiblemente en una disposicion o matriz tridimensional (3D) de puntos de volumen objetivo. La distribucion de fluencia puede contener ademas de la informacion sobre los haces de iones primarios, tambien informaciones sobre las particulas secundarias producidas por las reacciones nucleares.

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A partir de la distribucion de fluencia y energfa puede determinarse una distribucion de dosis f^sica macroscopica resultante. Como distribucion de dosis ffsica macroscopica se entiende en lo sucesivo la distribucion de dosis, la cual resulta del valor esperado de la deposicion de dosis de los haces de partfculas en volumenes de tipicamente unos pocos milfmetros cubicos o mas. Esta distribucion de dosis se basa en el conocimiento de la cantidad de las partfculas y su deposicion de energfa en cada punto Xi, yi, Zi del volumen objetivo.

Para la descripcion del efecto de radiacion a esperar, no es suficiente no obstante en el caso de haces de iones o partfculas, solo la distribucion de dosis macroscopica. El efecto de la radiacion es determinado tambien en gran medida por la efectividad modificada de haces de iones en comparacion con haces de protones convencionales.

El objetivo de la planificacion de la radiacion es normalmente poder determinar la dosis efectiva con una exactitud de aproximadamente el 5-10 %. Como dosis efectiva se hace referencia en este caso a aquella dosis, la cual debena ser depuesta con haces de protones, para lograr el mismo efecto que con haces de iones. La base de partida para el calculo del plan de irradiacion es por lo tanto el efecto buscado, observable, o deseado, o el efecto deseado en el material del volumen objetivo. En este caso se hace uso de parametros de los haces de iones a aplicar, como por ejemplo, tipo de haz de iones, energfas de haz de iones y/o habitualmente la efectividad modificada en comparacion con haces de fotones y se determina o calcula a partir de ello la dosis a aplicar en relacion con el volumen objetivo.

El LEM segun el estado de la tecnica permite derivar la efectividad de haces de iones del conocimiento de las propiedades ffsicas de haces de iones, asf como del conocimiento de la reaccion de materiales a radiacion de fotones. Debido a las simplificaciones y aproximaciones usadas, la exactitud del modelo es normalmente solo lo suficientemente exacta para la planificacion de la radiacion solo para usos en el caso de iones pesados, como por ejemplo, carbono. Partiendo de la implementacion original (LEM I) bien es cierto que ha podido mejorarse la exactitud del calculo mediante perfeccionamientos (LEM II: Elsasser y Scholz 2007, Radiation Research Vol. 167, 319-329; LEM III: Elsasser et al. 2008, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, Vol. 71, 866872); pero el modelo no ofrece aun una exactitud suficiente para un uso general por un intervalo de masas amplio de los iones (protones- iones de neon), asf como intervalo energetico (1 MeV/u - 1 GeV/u).

A diferencia de los procedimientos usados hasta el momento en los modelos LEM I a LEM III, en el presente procedimiento se usa la correlacion de danos espacial microscopica para la determinacion de la dosis efectiva. Para la radiacion de material no biologico, por ejemplo, inorganico, son decisivas para la determinacion de la efectividad modificada y con ello de la dosis efectiva, particularmente constantes de material, como por ejemplo, la sensibilidad de cristales de bromuro de plata en pelfculas radiograficas o la coloracion de materiales colorantes radiocromicos tras la radiacion. En el caso de la irradiacion de material biologico, por ejemplo, de celulas tumorales, los danos del ADN contenido en el nucleo de la celula representan habitualmente la causa decisiva de los efectos de radiacion observables. Para la descripcion de la dosis efectiva se usa en este caso habitualmente la efectividad biologica relativa (RBW) de los iones, la cual esta definida por la proporcion de las dosis de iones, las cuales son necesarias para lograr el mismo efecto con haces de fotones o haces de iones.

UiOD

En este caso el concepto isoefecto se refiere al mismo efecto para Df^ton y Dj&j. Esto significa, que en primer lugar a ha de definirse el tipo de dano o el efecto que puede ser observado y usarse como parametro.

En una configuracion para el procedimiento para la planificacion de la radiacion, puede definirse para diferentes parametros, los cuales caracterizan el haz de partfculas y/o diferentes propiedades del material, respectivamente el efecto del haz de partfculas sobre el material a irradiar, en base a la correlacion de danos microscopica. Los efectos o los datos y valores que caracterizan los efectos, determinados para los diferentes parametros del haz de partfculas y para las diferentes propiedades de material, pueden depositarse en una unidad de memoria.

De esta manera pueden calcularse previamente efectos para diferentes propiedades del haz de partfculas, por ejemplo, para iones de protones hasta neon y/o para energfas de 0.1 MeV/u a 1 GeV/u, y depositarse en una unidad de memoria, por ejemplo, un conjunto de datos y/o una tabla de datos. Los efectos depositados pueden usarse entonces en un procedimiento para la planificacion de la radiacion.

Para poder determinar la dosis requerida para lograr el efecto predeterminado, pueden usarse las correspondientes constantes de material o los datos requeridos para la descripcion de la efectividad biologica relativa, los coeficientes lineales y/o cuadrados de las curvas de efecto de dosis u otros coeficientes, preferiblemente en forma de un conjunto de datos o de una tabla que contiene los datos.

Son ejemplos de este tipo de conjuntos de datos, tablas con parametros para determinadas energfas de iones y tipos de iones, que permiten la determinacion de los valores RBW relevantes. El conjunto de datos que comprenden estas tablas puede determinarse como conjunto de datos RBW y puede presentarse en forma de tabla de parametros, la cual se usa para el control de un dispositivo de irradiacion. Es concebible no obstante tambien,

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implementar directamente el procedimiento para la determinacion del conjunto de datos RBW en una instalacion de control de un dispositivo de irradiacion. El conjunto de datos puede presentarse como campo de parametro en una instalacion de control para el control de un dispositivo de irradiacion, por ejemplo, de un acelerador.

A partir de la distribucion de fluencia puede determinarse ademas de ello, la distribucion de dosis local en cada punto en un volumen de tipicamente 10 x 10 x 10 pm3, con una resolucion de tfpicamente < 1 nm3, es decir, en el intervalo de los subnanometros, en un campo de radiacion. La distribucion de dosis local puede tener en cuenta tambien la distribucion espectral de las partfculas. La distribucion de dosis local es por lo tanto una distribucion de dosis microscopica a diferencia de la distribucion de dosis macroscopica definida anteriormente.

La determinacion del efecto del haz de partfculas sobre un material o una distribucion de dosis efectiva, por ejemplo en el marco de una planificacion de irradiacion, puede basarse en la consideracion de una correlacion de danos local, que puede determinarse con la ayuda de la distribucion de dosis microscopica local. La probabilidad para la produccion de danos correlacionados, en particular danos correlacionados espacialmente o acaecimientos de danos, depende entre otras cosas de la cantidad de los danos en un volumen parcial de un volumen sensible escogido adecuadamente. En el caso de pelfculas, el volumen sensible puede estar definido por el volumen de un nucleo de bromuro de plata; en el caso de celulas esto puede ser el nucleo celular. Se hace referencia con danos correlacionados a aquellos danos los cuales resultan de la interactuacion de danos individuales dentro de una separacion escogida de forma adecuada. Pueden considerarse como danos individuales, por ejemplo, acaecimientos de polimerizacion en un cristal monomero de una pelfcula de GafChromic o danos de ADN en un nucleo celular de un tejido biologico. La probabilidad de la produccion de danos correlacionados puede determinarse segun esto, por ejemplo, a partir de un analisis de separacion de los danos. Un ejemplo sencillo para la determinacion de danos biologicos correlacionados, lo representa el calculo de la cantidad de pares de roturas de cadenas dobles (pares DSB, del aleman Doppelstrangbruch-paare) dentro de una separacion predeterminada.

En el caso de los procedimientos conocidos hasta el momento, no se calcula la cantidad y la distribucion espacial de los danos producidos normalmente en una escala de (sub)nanometros, sino en una dimension de micrometres. El calculo se basa de esta manera en general en una informacion global de la deposicion de energfa por las correspondientes zonas de micrometros; en este caso se simplifica demasiado la deposicion de dosis ffsica localizada realmente en la escala de los (sub)nanometros, en el campo de radiacion. Los procedimientos conocidos hasta el momento no se basan ademas de ello normalmente en la transmision de los efectos desde la curva de efecto de dosis de los fotones.

La combinacion del calculo preciso de la distribucion de danos espacial (rSv) en el intervalo de los submicrometros haciendo referencia a la curva de efecto de dosis de los fotones representa una innovacion esencial del procedimiento que aqu se propone.

La ventaja de este procedimiento para la planificacion de la radiacion se encuentra particularmente en que con el es posible un calculo mas exacto de la dosis efectiva, y de esta manera, la planificacion de la radiacion puede llevarse a cabo con una exactitud claramente mejorada. Mediante el procedimiento se mejora particularmente la exactitud en el caso de iones ligeros, de manera que el procedimiento propuesto puede usarse con la misma exactitud con un amplio intervalo de iones, desde protones hasta iones pesados, iones de neon. Con ello puede tenerse en cuenta ademas de ello, el efecto de haces de iones tanto prospectivamente en el caso de la planificacion de la radiacion, como tambien retrospectivamente para el calculo posterior, la comprobacion y la validacion de planes de radiacion ya establecidos y aplicados.

El procedimiento puede usarse tambien para la determinacion de la efectividad de haces de neutrones. En el caso de la irradiacion de un volumen objetivo con neutrones, pueden producirse partfculas secundarias cargadas debido a reacciones nucleares. Estas causan por su parte danos en el volumen sensible. El efecto de los neutrones se basa en este caso en el efecto de los llamados “retrocesos” resultantes y se caracteriza de esta manera por un campo de partreulas mixto, el cual puede contener tipicamente partreulas cargadas de protones hasta iones de oxfgeno. Para el calculo del efecto de este campo de haces mixto, pueden usarse por lo tanto, de forma analoga a la situacion de la terapia de radiacion mediante iones, los mismo metodos.

Lo dicho anteriormente tiene validez de forma analoga tambien para otras partreulas.

En una configuracion del procedimiento propuesto, se usa el procedimiento para establecer un plan de irradiacion para el volumen objetivo y/o para la validacion de un plan de irradiacion. El plan de irradiacion se determina normalmente antes de la irradiacion propiamente dicha de un volumen objetivo, en cuanto que se calcula un conjunto de datos de parametros, el cual puede memorizarse en un dispositivo de irradiacion para el control del procedimiento de radiacion. El plan de irradiacion comprende por lo tanto memorizados en una unidad de memoria, en forma de un conjunto de datos o de una tabla de valores, conjuntos de datos de parametros, los cuales se utilizan directa o indirectamente para el control de una instalacion de radiacion, para poner en practica el plan de irradiacion durante la irradiacion. El plan de irradiacion puede garantizar que en el volumen objetivo se aplique la dosis efectiva deseada. Debido a que en el caso de la distribucion de dosis efectiva determinada se usan al menos parcialmente datos de las reacciones de los haces espedficas del material irradiado o a irradiar, una planificacion de irradiacion o

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validacion de plan de irradiacion puede llevarse a cabo en correspondencia con el procedimiento propuesto en general de una forma mas precisa. En el caso especial de una irradiacion de tumor, puede optimizarse de esta forma la dosis efectiva en el tumor y protegerse de forma optima al mismo tiempo el tejido sano circundante.

En una configuracion del procedimiento para la determinacion de una distribucion de dosis efectiva, se determina a partir de la distribucion de fluencia, al menos parcialmente una distribucion de dosis microscopica. En este caso puede determinarse la distribucion de dosis microscopica, particularmente la distribucion de dosis local, al menos mediante el uso parcial de la distribucion de dosis radial alrededor de una unica trayectoria de ion. La distribucion de dosis radial describe el valor esperado de la deposicion de energfa local como funcion de la separacion de la trayectoria de la trayectoria de ion. La ventaja del uso de la distribucion de dosis radial se encuentra en que puede hacerse referencia con ello directamente a los efectos tras irradiacion de protones. La distribucion de dosis radial puede producirse por ejemplo, mediante simulaciones Monte Carlo. Otra posibilidad resulta de una descripcion de dosis analftica de una estructura de trayectoria amorfa.

En otra configuracion del procedimiento se calcula la distribucion de danos espacial microscopica (rSv) al menos parcialmente a partir de la distribucion de dosis microscopica (mDv), la cual puede estar causada por el haz de partfculas o por la distribucion de fluencia/energfa inducida, derivandose la probabilidad de una induccion de danos local requerida para ello, al menos parcialmente de una curva de efecto de dosis de fotones (PEK1) correspondiente. La distribucion de danos espacial puede estar determinada particularmente por la distribucion espacial de los acaecimientos de danos. Las curvas de efectos de dosis de fotones son conocidas en sf y se determinan normalmente de forma experimental. Puede describirse por ejemplo, la cantidad media de danos a menudo mediante una relacion lineal-cuadratica: = yDK+ £0K. Siendo Dx en este caso la dosis de rayos x o de

fotones y y y 6 constantes espedficas del material, como por ejemplo, acaecimientos de polimerizacion en un cristal monomero de una pelfcula GafChromic o parametros para el rendimiento de roturas de cadena doble.

El efecto de haces de fotones se caracteriza porque la distribucion espacial de los danos resultantes, se distribuye debido a las propiedades ffsicas de la deposicion de energfa de fotones, estocasticamente con la misma forma. Cuando se divide el volumen sensible en volumenes parciales, los cuales se denominan tambien como parcelas, puede suponerse que cada parcela presenta la misma distribucion de densidad de danos. Esto significa que en cada parcela existe una distribucion de danos uniforme.

En el caso de un volumen sensible irradiado con iones, el cual esta dividido en parcelas, resulta por el contrario, debido a la deposicion de energfa extremadamente localizada de haces de iones, una distribucion de danos heterogenea. Si se divide el volumen sensible en parcelas con un tamano menor o menor/igual a 1 x 1 x 1 nm3 (< 1 x 1x 1 nm3), y se determina en cada parcela la dosis microscopica, particularmente distribucion de dosis microscopica local, puede determinarse de esta forma una distribucion de danos espacial microscopica rSv.

En otra configuracion preferida del procedimiento, se determina con mas exactitud al menos parcialmente a partir de la distribucion de danos microscopica espacial, el valor esperado para la cantidad de danos correlacionados (AkS) en un volumen parcial escogido de manera adecuada de un volumen sensible. En este caso se hace referencia con el termino “dano correlacionado”, a un dano el cual puede resultar de la interactuacion espacial de danos individuales. La correlacion espacial puede definirse en este caso mediante un analisis de los intervalos de los danos individuales. En el caso de material biologico, un dano correlacionado puede estar definido por ejemplo, por la combinacion de dos roturas de cadena individual del ADN, que conducen a una rotura de cadena doble de ADN o dos roturas de cadena doble que conducen a un dano, que es diffcil de reparar para el material biologico. La ventaja del uso de danos correlacionados se basa en que con ello puede tenerse en cuenta mejor, en particular la reaccion no lineal de materiales o de celulas frente a radiacion.

En una configuracion preferida del procedimiento para la determinacion del efecto del haz de partfculas sobre al menos material irradiado o a irradiar parcialmente, el material del volumen de irradiacion es al menos parcialmente un material biologico. El material puede comprender en este caso un material compuesto por celulas, cultivos celulares y/o tejido, por ejemplo, tejido tumoral. El volumen puede comprender no obstante al mismo tiempo, tambien otro material, por ejemplo, comprender un implante metalico junto con tejido biologico.

En una configuracion preferida del procedimiento, el volumen sensible presenta al menos, parcialmente al menos un volumen inferior y/o parcial del material biologico, particularmente una celula. El volumen sensible presenta particularmente un volumen parcial de una celula. Puede ser preferiblemente un nucleo celular. La extension del volumen sensible para la determinacion de la distribucion de dosis microscopica local puede corresponderse de esta forma con las dimensiones tfpicas de una celula, es decir aproximadamente 10 pm. Para la division del volumen sensible en las parcelas descritas mas arriba, la resolucion puede encontrarse en este caso en el intervalo de los nanometros, es decir, las dimensiones de una de las parcelas descritas mas arriba, se encuentra en una magnitud de tfpicamente < 1 nm. La ventaja de la consideracion en la escala de los nanometros se encuentra basada en que en el caso de una resolucion lo suficientemente pequena, la dosis microscopica puede suponerse como constante dentro de una parcela en una primera aproximacion. Esta suposicion permite derivar el efecto de la deposicion de energfa de haces de iones dentro de una parcela, de la curva de efecto de dosis para radiacion de protones.

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En otra configuracion del procedimiento se determina una dosis de fotones (PD1), la cual habna sido necesaria para alcanzar el mismo rendimiento de danos correlacionados, es decir, la misma cantidad de danos correlacionados (AkS) en relacion con la cantidad total de los danos individuales o de los danos aislados y correlacionados, que en el caso de radiacion de iones. Esto significa que con respecto a una dosis de fotones macroscopica dentro del campo de radiacion, una distribucion espacial de los danos, cuyo tipo y cuya cantidad se determina segun la curva de efecto de dosis de fotones PEK1, puede determinarse a partir del valor esperado de la cantidad de danos correlacionados. De esta forma resulta particularmente una dosis de fotones PD1, la cual conduce al mismo rendimiento de datos correlacionados que en el caso de irradiacion de iones. Para el valor supuesto de la cantidad de pares de roturas de cadenas dobles dentro de una distancia predeterminada, puede suponerse que este depende de manera cuadrada de la dosis de fotones macroscopica. Esto permite particularmente una determinacion rapida de PD1 en base a la simulacion del rendimiento de danos correlacionados en el caso de una dosis de fotones determinada. Para ello se supone que en el caso de parcelas escogidas lo suficientemente pequenas y en el caso de dosis local igual, se induce un mismo dano con irradiacion de fotones y de iones. Esto puede justificarse tambien debido a que en el caso de un volumen de parcelas lo suficientemente pequeno, puede suponerse tambien en el caso de los haces de iones, el valor esperado de la deposicion de energfa como distribuido homogeneamente en este volumen y puede compararse de esta forma directamente con el efecto de la radiacion de haces de fotones. En este caso es ventajoso, que la cantidad de los danos, los cuales se conocen de la irradiacion mediante fotones, puedan transmitirse en esta dimension a un material irradiado con iones.

En otra configuracion del procedimiento se determina a partir de una segunda curva de efecto de dosis de fotones, al menos parcialmente un efecto (E1) correspondiente a la dosis de fotones (PD1), para el efecto PEK2 que puede observarse. A diferencia de la curva de efecto de dosis de fotones (PEK1), que describe el dano microscopico o molecular local, la curva de efecto de dosis de fotones (PEK2) representa el efecto observable macroscopicamente. En el caso de celulas, PEK2 puede describir por ejemplo, la inactivacion de celulas, caracterizada por ejemplo, por los parametros lineal-cuadraticos ax y px, que se conocen para muchos tipos de celulas y de tejidos. En el caso de tejidos o de organos, PEK2 puede describir la probabilidad de danos en tejido o de fallos en organos. Una ventaja se encuentra de forma parecida a en PEK1, en que mediante la referencia a los datos de fotones experimentales, PEK2 puede lograr una alta exactitud de los efectos biologicos determinados para radiacion de iones. Con este procedimiento pueden reducirse ademas de ello drasticamente los tiempos de calculo en comparacion con otros procedimientos.

En otra configuracion preferida del procedimiento se determina el efecto (E2) observable para la distribucion de fluencia dada, al menos parcialmente a partir del escalamiento del efecto (E1) relevante biologicamente, en correspondencia con la proporcion entre la dosis de fotones (PD1) y la dosis (ID) depuesta en el volumen sensible en correspondencia con la distribucion de fluencia. El efecto (E2) observable puede calcularse particularmente de la siguiente forma:

62=81 ■^oEZ=E1g(6)

pudiendo suponerse por ejemplo, que E2 ha resultado a partir de un unico ion con deposicion de dosis ID correspondiente y PD1 correspondiente. Alternativamente puede suponerse de forma preferida, que E2 ha resultado de un unico ion y que AkS1 o AkS2 describen la cantidad de danos correlacionados debido a la dosis de fotones PD1 o a la dosis de iones ID.

El efecto del haz de partfculas tambien puede determinarse particularmente de forma directa a partir de la cantidad de los danos aislados y correlacionados, siempre y cuando el efecto de estos tipos de danos pueda derivarse de la curva de efecto de dosis de fotones:

E2 = A122 ■ E| + AkS2 - Ek (7)

Indicando en este caso AiS2 la cantidad de danos aislados y AKS2 la cantidad de danos correlacionados, los cuales pueden inducirse mediante un ion; £i asf como £k describen el efecto de danos aislados individuales o correlacionados.

En otra configuracion del procedimiento, la dosis efectiva se determina al menos parcialmente a partir de la dosis de fotones (PD2) correspondiente al efecto (E2) observable. Mediante procedimientos de optimizacion adecuados, puede elegirse de esta manera la dosis de iones para cada punto del campo de radiacion de tal forma, que con ello puede alcanzarse un efecto predeterminado en cada punto del volumen de irradiacion. En el caso de un campo de haces mixto, puede determinarse por ejemplo PD2 tambien a partir de la observacion del campo de haces en cada punto del campo de radiacion segun metodos conocidos en el estado de la tecnica. En este caso puede usarse particularmente la llamada RBW intrmseca de iones individuales, pudiendo determinarse la RBW intrmseca de la siguiente forma:

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BBW^ = — = J23hnP (8)

aj: ^ si rap aji

Correspondiendo aiat * I Ojimp al efecto biologico E2^ ^ de un unico ion con deposicion de dosis [03imp.

Segun la publicacion (Kramer y Scholz, Physics in Medicine and Biology, Vol. 51, paginas 1959-1970, 2006.) puede obtenerse piQt a partir de y a partir de ctjm jrpint finalmente el efecto E2 para la totalidad del campo de haces mixta producido segun la distribucion de fluencia. En este caso, el efecto tras la radiacion de iones puede describirse por ejemplo mediante el parametro lineal-cuadratico o^y

La ventaja del procedimiento puede verse en que permite una transmision directa de las experiencias con radiacion convencional a la radiacion con haces de parttaulas. Otra ventaja del procedimiento propuesto consiste en que los valores REpWjn1 pueden calcularse con anterioridad previamente con independencia del campo de haces actual para iones individuales desde protones hasta neon, para energfas de 0.1 MeV/u a 1 GeV/u y memorizarse en forma de tablas, antes de que se calcule E2 para el campo de haces mixto. Esto puede conducir a un ahorro notable adicional de tiempo de calculo.

La tarea puede solucionarse ademas de ello, mediante un procedimiento para la irradiacion de un volumen objetivo con un haz de parttaulas, el cual no es sin embargo parte de la invencion, presentando los pasos: - determinar una distribucion de fluencia y/o de energfa dentro de un volumen de irradiacion (46) que presenta el volumen objetivo (44); - determinar una distribucion de dosis efectiva resultante de la distribucion de fluencia y/o de energfa, usandose el efecto del haz de parttaulas en el material del volumen de irradiacion (46) al menos parcialmente en base a la correlacion de danos microscopica segun un procedimiento para la determinacion del efecto de un haz de parttaulas en un material.

Las propiedades y caractensticas, asf como las ventajas del procedimiento para la planificacion de la radiacion, tienen validez de forma analoga para el procedimiento para la radiacion de un volumen objetivo.

La tarea se soluciona ademas de ello mediante un plan de irradiacion para la irradiacion de un volumen de radiacion que presenta un volumen objetivo, pudiendo establecerse y/o habiendose establecido el plan de irradiacion, al menos parcialmente mediante el uso del procedimiento descrito anteriormente. Al establecerse el plan de irradiacion se usan como consecuencia de ello datos, los cuales determinan la distribucion de dosis efectiva resultantes de una distribucion de fluencia, determinandose el efecto observable relevante en el material del volumen de irradiacion, al menos parcialmente en base a la correlacion de danos macroscopica, como tambien particularmente en base a la cantidad de danos correlacionados (AkS).

La tarea se soluciona ademas, mediante una instalacion de modificacion de haz, la cual puede producirse y/o manejarse mediante el uso del procedimiento descrito anteriormente para la irradiacion de un volumen objetivo. La instalacion de modificacion de haz puede presentar en este caso un dispositivo activo y/o pasivo, el cual esta configurado para llevar a cabo el procedimiento. Una instalacion de modificacion de haz activa puede ser en este caso por ejemplo, una instalacion de escaneo de rettaula, que grna el haz de parttaulas por el volumen objetivo en funcion de un campo de parametros de espacio y energfa. Una instalacion de modificacion de haz pasiva puede ser en este caso por ejemplo, un elemento de filtro, el cual se diseno o se produjo mediante el procedimiento propuesto. El elemento de filtro, el cual fue disenado de esta manera, puede montarse entonces en una instalacion de radiacion. En este caso, mediante el elemento de filtro puede modificarse una energfa y con ello la profundidad de penetracion (direccion z) del haz de iones o de parttaulas, mientras que las direcciones x e y se recorren mediante el desvta del haz mediante un escaner. De esta manera, mediante la interactuacion del elemento de filtro pasivo y del escaner activo, puede escanearse el volumen objetivo a irradiar.

La tarea se soluciona ademas de ello, mediante un dispositivo de irradiacion, el cual presenta al menos una instalacion de modificacion de haz, la cual comprende las caractensticas descritas anteriormente. En este caso, el dispositivo de irradiacion puede comprender particularmente un dispositivo de aceleracion para producir y acelerar un haz de parttaulas, asf como presentar una instalacion de modificacion de haz, mediante la cual puede explorarse un volumen objetivo a irradiar en las tres direcciones espaciales. En este caso, el dispositivo de modificacion de haz puede presentar tanto instalaciones pasivas, como tambien activas, como tambien una combinacion de pasivas y activas para la modificacion de la energfa de haz y de la posicion del haz y/o del eje de haz en el lugar del volumen objetivo. El dispositivo de irradiacion presenta preferiblemente un sistema de control para el control del dispositivo de aceleracion y al menos una instalacion de modificacion de haz, para irradiar objetos, particularmente pacientes. De esta forma puede controlarse el dispositivo de irradiacion mediante el sistema de control, presentando el sistema de control una instalacion, en la que hay memorizado un plan de irradiacion o con la que puede producirse un correspondiente plan de irradiacion.

La invencion ha sido descrita en relacion con formas de realizacion preferidas, y se recalca que en el alcance del ambito de proteccion quedan comprendidas alternativas y modificaciones equivalentes de los objetos y/o de las

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caractensticas, siempre y cuando no se encuentren fuera del alcance de la proteccion de las reivindicaciones.

A continuacion, se describe la invencion con mayor detalle mediante las figuras del dibujo. En este caso se usan para objetos parecidos de las figuras, las mismas referencias. Muestran:

La Fig.1

La Fig.2

La Fig.3

La Fig.4 La Fig.5

La Fig.6 La Fig.7

La Fig.8 La Fig.9a

La Fig.9b

una representacion esquematica de un principio de funcionamiento de una instalacion de modificacion de haz y su efecto sobre la distribucion de dosis en profundidad;

una representacion esquematica de un dispositivo de irradiacion con una instalacion de modificacion de haz activa (Fig. 2a) y con una instalacion de modificacion de haz pasiva (Fig. 2b);

una representacion esquematica de una distribucion de dosis microscopica en un volumen sensible para irradiacion con iones (3a, 3b, 3c) y con fotones (3d);

un diagrama de flujo de un procedimiento para la irradiacion de un volumen objetivo;

un diagrama de flujo de pasos de procedimiento, que pueden llevarse a cabo con mayor detalle en el procedimiento mostrado en la Fig. 4;

una distribucion de danos de ADN en un volumen sensible tras una irradiacion con iones y fotones;

una distribucion de danos de ADN en un volumen sensible tras irradiacion con fotones, que conduce al mismo rendimiento de danos correlacionados que la radiacion con iones mostrada en la Fig.6;

una funcion de un factor RBW en dependencia de transferencia de energfa lineal (LET);

una representacion esquematica de una dosis de radiacion aplicada con iones de helio en un volumen objetivo como funcion de la profundidad de penetracion;

una representacion de una supervivencia celular como funcion de la profundidad de penetracion en un volumen objetivo tras irradiacion con el campo de radiacion de la Fig. 9a;

La Fig.10a una representacion esquematica de una dosis de radiacion aplicada con protones e iones de carbono en un volumen objetivo para el caso de una radiacion tfpica de dos campos

La Fig.10b una representacion esquematica de la supervivencia celular calculada y de las correspondientes probabilidades de supervivencia determinadas experimentalmente para la irradiacion de un volumen objetivo con los campos de radiacion de 10a.

La Fig. 1 representa en representacion esquematica una instalacion de modificacion de haz 10 y su efecto sobre un haz de iones o de partfculas 12 monoenergetico. El haz de iones 12 monoenergetico se indica mediante flechas 14 con la misma longitud de forma esquematica. Las flechas 16a a 16i representan haces de iones con diferente energfa y con ello un haz de iones 16, el cual no es monoenergetico, que presenta por lo tanto iones con diferente energfa. En la parte inferior de la Fig. 1 se muestra respectivamente en representacion esquematica, un diagrama, el cual muestra un pico de Bragg 18' (representacion izquierda), 24 (representacion derecha) en un material a irradiar (no representado), el cual muestra la dosis relativa como funcion de la profundidad de penetracion en el material. La dosis relativa esta indicada en un eje 20 denominado como eje y, y la profundidad de penetracion sobre un eje 22 denominado como eje x. El desarrollo de curva del pico de Bragg 18 describe el desarrollo de la dosis como funcion de la profundidad para la irradiacion con iones monoenergeticos. El pico de Bragg 24 describe la dosis relativa en el material como funcion de la profundidad de penetracion para un haz de iones 16 con las diferentes energfas representadas mediante las flechas 16a a 16i. El pico de Bragg 24 se denomina como pico de Bragg 24 extendido y se compone de una superposicion de picos de Bragg 19a a 19i individuales, para correspondientemente una energfa representada simbolicamente mediante las flechas 16a a 16i, del haz de iones 16. El haz de iones 16 puede ser producido en este caso mediante la instalacion de modificacion de haz 10 a partir del haz de iones 12. La dosis relativa se corresponde en este caso con una dosis depuesta en un volumen de irradiacion (no representado). El punto cero 26 del eje x 22 se corresponde con la superficie del volumen de irradiacion.

En este caso se muestra esquematicamente el efecto de la instalacion de modificacion de haz 10, con cuya ayuda puede irradiarse un volumen objetivo (no representado) con una distribucion de dosis predeterminada. Para ello se modula un haz monoenergetico mediante elementos de grna de haz activos o pasivos de la instalacion de modificacion de haz 10 con respecto a la energfa de haz y la profundidad de penetracion de tal manera, que con ello puede cubrirse una zona de profundidad predeterminada con la dosis deseada. La flecha 28 simboliza el efecto de la instalacion de modificacion de haz 10 partiendo del pico de Bragg 18 para radiacion de iones monoenergetica, hasta el pico de Bragg 24 para el haz de iones 16.

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La Fig. 2 representa diferentes posibilidades de realizacion de la instalacion de modificacion de haz 10. La Fig. 2a muestra en representacion esquematica, una estructura de una instalacion de aceleracion 36 estructurada como dispositivo de irradiacion o instalacion de terapia de particulas 30, con una instalacion de modificacion de haz 32 activa, que comprende una gma de haz y una aplicacion de haz activas. La instalacion de terapia de particulas 30 presenta tipicamente una instalacion de produccion de haz 38 que produce un haz de particulas 34, y una instalacion de aceleracion de haz 40. La instalacion de produccion de haz 38 presenta tipicamente una fuente de particulas, por ejemplo, una fuente de iones. La instalacion de aceleracion de haz presenta tipicamente una unidad de aceleracion de energfa baja y una correspondiente gma de haz. A la instalacion de acelerador 36 hay postconectado un sincrotron 42, un ciclotron u otro acelerador, asf como una instalacion de transporte de haz de alta energfa. Tras el sincrotron 42 se pone a disposicion un haz de particulas 34a con la energfa necesaria para la radiacion. Como particulas se usan tipicamente particulas o partes como protones, piones, iones de helio, iones de carbono, iones de oxfgeno, u otras partes o particulas cargadas denominadas como iones, de elementos o compuestos qmmicos. De esta forma, los terminos iones, partes y particulas se usan en la invencion como sinonimos.

En la Fig. 2 se muestra a modo de ejemplo la fuente de iones 38, un acelerador lineal 40 y un sincrotron 42. La instalacion de acelerador 36 y la instalacion de aceleracion de alta energfa postconectada pueden presentar tambien cualquier otro acelerador, el cual sea capaz de poner a disposicion un haz de particulas 34a, particularmente de iones cargados, con la energfa necesaria para la irradiacion de un volumen objetivo 44. Para el uso en una terapia tumoral, se usan tipicamente instalaciones de acelerador 36, que ponen a disposicion un haz de iones 34a con una energfa maxima de las particulas con la magnitud de tipicamente 1 GeV/amu.

El volumen objetivo 44 esta dispuesto en un objeto o volumen de irradiacion 46, pudiendo comprender el objeto 46 el volumen que rodea el volumen objetivo 44 y/o la totalidad del objeto a irradiar. El volumen objetivo 44 a irradiar puede ser un volumen con una forma cualquiera, el cual ha de exponerse a la radiacion de particulas, por ejemplo, un sistema de deteccion de pelfcula, un volumen lleno de muestras de cultivo celular o un volumen tumoral en un paciente (no representado). El volumen objetivo 44 puede ser tanto un volumen objetivo 44 en reposo, como tambien un volumen objetivo 44 en movimiento. El volumen objetivo 44 se divide tipicamente en lochas 45a, 45b, 45c, 45d, 45e, 45f, las cuales se irradian correspondientemente con un haz de iones 34a con una energfa espedfica necesaria para la correspondiente loncha 45a, 45b, 45c, 45d, 45e y 45f. La correspondiente energfa se ajusta habitualmente con el sincrotron 42 y es variable.

Para la aplicacion de la dosis total en el volumen objetivo 44 a irradiar, se irradia el volumen objetivo 44 por ejemplo mediante un procedimiento de escaneo de reticula. En este caso se gma un haz delgado con la ayuda de imanes de desvfo 48a y 48b, asf como 50a y 50b, lateralmente por el volumen 46 a irradiar, mediante la variacion del ajuste de acelerador de alta energfa o del grosor de absorbedor se varia la energfa de haz y con ello la profundidad de penetracion del haz 34a, y de esta forma se gma el haz en direccion longitudinal por el volumen a irradiar, particularmente por las lonchas 45a, 45b, 45c, 45d, 45e y 45f.

El dispositivo de irradiacion 30 presenta para ello una instalacion de control de desarrollo 52, asf como al menos un detector 54 para la supervision de los parametros denominados como parametros de haz de iones, del haz de iones 34a. La instalacion de control de desarrollo 52 esta acoplada mediante una conexion 56 tipicamente electrica, con la instalacion de acelerador 36, particularmente el sincrotron 42, y mediante una conexion 58 con una instalacion de escaneo de reticula 60. Mediante una conexion 62 esta unido el control de desarrollo 52 con el detector 54. De esta manera, los valores (parametros del haz de particulas 34a) determinados a traves del detector 54, como por ejemplo, energfa y posicion del haz de particulas 34a, pueden usarse para el control y la regulacion del dispositivo de irradiacion 36, particularmente del sincrotron 42. El detector 54 puede consistir en varias unidades de detector. En la forma de realizacion mostrada, el detector 54 esta compuesto por dos unidades de detector 54a y 54b, y como consecuencia, la conexion 62 presenta dos conexiones 62a y 62b. Un ejemplo de un detector 54 para la determinacion de los parametros de haz de iones es por ejemplo, una camara de ionizacion 54a y una camara proporcional de hilos 54b, las cuales pueden utilizarse o son adecuadas como monitores de intensidad de haz o de posicion de haz.

La instalacion de control de desarrollo 52 representa el sistema de control de la instalacion de haz de particulas 30 y controla de esta forma los componentes individuales de la instalacion 30, como por ejemplo, la instalacion de acelerador 36, el sincrotron 42 y los imanes 48a, 48b, asf como 50a y 50b de la instalacion de escaneo de reticula 60. En la instalacion de control de desarrollo 52 pueden leerse y/o memorizarse ademas de ello, datos de medicion, como por ejemplo datos del detector 54, para la supervision de los parametros de radiacion.

El control de los parametros de haz de la instalacion de haz de particulas 30, se produce habitualmente con la ayuda de un plan de irradiacion, el cual es producido por una radiacion. Este plan de irradiacion se establece tipicamente antes del inicio de la irradiacion del volumen objetivo 44 en una instalacion de planificacion. Pero puede estar previsto tambien, el establecimiento y/o la modificacion del plan de irradiacion cuando ya ha comenzado la irradiacion. Mediante un procedimiento 200 (representado en la Fig. 4) pueden establecerse este tipo de planes de radiacion.

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La instalacion de modificacion de haz que se muestra en la Fig. 2a es una instalacion de modificacion de haz 32 activa. Las disposiciones de los componentes de la instalacion de haz de partfculas 30, que se muestran en la Fig. 2a, son solo ejemplares. Pueden usarse tambien otras disposiciones, particularmente otros componentes para la produccion de haz y para las modificaciones de haz.

La Fig. 2b muestra en representacion esquematica un ejemplo de otra forma de realizacion de una instalacion de radiacion 66. La modulacion de la energfa de haz (ene^a del haz de iones) se produce en este caso a traves de un llamado sistema de filtro de cresta 68. La forma de este filtro 68 esta configurada de tal forma, que mediante grosor variable en diferentes puntos del filtro se detiene con diferente intensidad un haz de iones 34a. Debido a la construccion del filtro 68 se fija inequvocamente con ello la forma exacta de la distribucion de dosis en profundidad del haz de iones en el volumen objetivo 44. Una distribucion de dosis en profundidad predeterminada determina por el contrario la configuracion del filtro 68 correspondiente. La configuracion tecnica del filtro 68 es dependiente de esta forma tfpicamente del correspondiente plan de irradiacion determinado. El procedimiento 200 para establecer un plan de irradiacion puede usarse durante la fabricacion del sistema de filtro 68 y/o de componentes individuales y puede servir de esta forma por ejemplo, para la produccion de datos de control para maquinas de fabricacion CNC. Los datos generados mediante el procedimiento propuesto, de la distribucion de dosis efectiva a lograr, pueden usarse por lo tanto durante la fabricacion del filtro 68. La instalacion de modificacion de haz 10 mostrada en la Fig. 2b se denomina como instalacion de modificacion de haz 70 pasiva. La instalacion de modificacion de haz 70 pasiva comprende tfpicamente ademas del filtro 68, una instalacion de colimador 71, de la cual se muestra esquematicamente solo un colimador.

Ademas de los procedimientos activos y pasivos para la modificacion de haz descritos mas arriba, son concebibles tambien procedimientos mixtos para la implementacion de una instalacion de modificacion de haz.

La Fig. 3 muestra esquematicamente el valor esperado de la deposicion de energfa en una escala de micrometros para haces de fotones (3d) y haces de iones (3b). El efecto modificado de haces de iones en comparacion con radiacion de fotones, puede atribuirse a la diferente distribucion microscopica de la deposicion de energfa 72 de los diferentes tipos de haces, es decir, radiacion de iones y radiacion de fotones. En la radiacion de fotones, esta distribucion en el medio se produce de manera uniforme por una superficie 74 tenida en consideracion. A diferencia de ello, los iones deponen su energfa distribuida de forma muy homogenea. En la proximidad de una trayectoria o recorrido 76 de un ion (con una separacion de unos nm) pueden deponerse dosis D extremadamente altas (hasta aproximadamente 106 Gy), pudiendo caer sin embargo con grandes intervalos (algunas pm) de la trayectoria 76, los valores de dosis muy rapido a valores muy bajos (<< 1 Gy). De esta manera resulta en general una distribucion 78 muy heterogenea (3b) de la energfa depuesta. Si se tiene en consideracion no obstante, solo una zona parcial muy pequena (nm3) 80 (3c) de esta distribucion 78 heterogenea, la dosis depuesta en esta zona parcial puede asumirse de nuevo como aproximadamente constante. De esta forma, esta distribucion se parece a la distribucion esperada para la irradiacion con fotones con la misma dosis local.

De esta forma puede derivarse mediante la seleccion de una zona parcial 80 adecuada, debido a la similitud descrita anteriormente, el efecto de haces de iones en una zona parcial pequena, a partir del efecto de la radiacion de fotones. Particularmente se elige como zona parcial, particularmente como volumen parcial, un volumen sensible.

El aprovechamiento de este principio para al calculo del efecto de haces de iones para la determinacion y la optimizacion de un plan de irradiacion, se explica a continuacion con mayor detalle mediante el procedimiento representado en la Fig. 4.

La Fig. 4 muestra un diagrama de flujo de un procedimiento 200 para el establecimiento de un plan de irradiacion, el cual se usa para la irradiacion del volumen objetivo 44 con el haz de partfculas 34a (comparese la Fig. 2). En la determinacion del plan de irradiacion se inicia el paso de procedimiento 210 con el calculo. En el paso de procedimiento 220 se determina una distribucion de fluencia en un volumen objetivo 44 del volumen de irradiacion 46. El volumen objetivo 44 puede presentar un material a irradiar inorganico, organico o biologico. El material biologico se compone tfpicamente de celulas. El volumen objetivo 44 puede presentar por ejemplo al menos un cultivo celular, y/o al menos un tejido, por ejemplo, un tejido tumoral.

En el paso de procedimiento 230 se determina una distribucion de dosis efectiva que resulta de la distribucion de fluencia, utilizandose datos que determinan el efecto que puede observarse en el correspondiente material en base a una correlacion de danos microscopico, particularmente locales. En el paso 235 se consulta si para la distribucion de fluencia dada se logra la dosis objetivo deseada. Cuando este es el caso, el procedimiento se finaliza en el paso 240. Cuando este no es el caso, se modifica la distribucion de fluencia en correspondencia con la diferencia entre valor teorico y real de la distribucion de dosis efectiva y se continua entonces con el paso 220.

El procedimiento 200 puede usarse para la irradiacion del volumen objetivo 44, para el establecimiento de un plan de irradiacion, el cual se usa para la irradiacion del volumen objetivo 44, y/o para la validacion del plan de irradiacion antes o tras haberse llevado a cabo la irradiacion del volumen objetivo 44.

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El procedimiento 200 comprende en el paso de procedimiento 220, el uso de un modelo biof^sico, dado que el uso de los haces de partfculas durante una irradiacion de materia, particularmente de tejido biologico en la terapia tumoral, requiere el conocimiento exacto de los efectos biologicos de los haces de partfculas. El modelo biofisico usado se denomina como modelo de efecto local (LEM) y tiene en consideracion la dependencia compleja de la efectividad de los parametros del haz de partfculas 34a, como el tipo de las partfculas (tipo de iones), la energfa de haz de iones, la dosis de iones y el material, particularmente tipo de celula o de tejido. En este caso se tiene en cuenta durante el calculo de la distribucion de dosis efectiva, el efecto biologico de la deposicion de energfa local dentro de una celula o de un nucleo celular.

La Fig. 5 muestra un diagrama de flujo de los pasos de procedimiento, los cuales pueden estar comprendidos en el paso de procedimiento 230 del diagrama de flujo de la Fig. 4.

En el paso de procedimiento 250 se determina a partir de la distribucion de fluencia, una distribucion de dosis microscopica mDv. En este caso, la distribucion de dosis microscopica, particularmente la distribucion de dosis local, puede determinarse al menos mediante el uso parcial de la distribucion de dosis radial alrededor de una unica trayectoria de iones. La distribucion de dosis radial describe el valor esperado de la deposicion de energfa local como funcion de la separacion de la trayectoria de la trayectoria de iones. La ventaja del uso de la distribucion de dosis radial se encuentra en que con ello puede hacerse referencia directamente a los efectos tras la irradiacion de fotones. La distribucion de dosis radial puede producirse por ejemplo, mediante simulaciones Monte Carlo. Otra posibilidad resulta de una descripcion de dosis analttica de una estructura de trayectoria amorfa. La distribucion de dosis radial describe el valor esperado de la deposicion de energfa local como funcion de la separacion de la trayectoria de la trayectoria de iones. La ventaja del uso de la distribucion de dosis radial, se encuentra en que con ello puede hacerse referencia directamente a los efectos tras la irradiacion de fotones. La distribucion de dosis radial puede producirse por ejemplo, mediante simulaciones Monte Carlo. Otra posibilidad resulta de una descripcion de dosis analttica de una estructura de trayectoria amorfa, en la forma en la que se usan en los modelos LEM conocidos segun el estado de la tecnica:

imagen1

siendo A una constante de estandarizacion, describiendo LET la transferencia de energfa lineal, caracterizando rmin la zona interior con dosis constante y siendo rmax el radio de trayectoria maximo, determinado por ejemplo, por:

W= vEs(10j

con y = 0.062, 6 = 1.7. rmax se indica en este caso en pm y E es la energfa espedfica del ion en MeV/u. LET se refiere en este caso a la energfa depuesta por un ion por unidad de recorrido longitudinal al atravesar material equivalente a agua.

En el paso de procedimiento 260 se determina una distribucion de danos espacial rSv al menos parcialmente a partir de la distribucion de dosis microscopica mDv, derivandose la probabilidad de una induccion de danos local, al menos parcialmente de una curva de efecto de dosis de fotones PEK1 correspondiente. En el caso de volumen objetivo biologico, por ejemplo, celulas o tejido, la distribucion de danos espacial rSv puede venir dada por ejemplo, por la distribucion de las rupturas de cadena doble (DSB) en el nucleo celular. En este caso, la curva de efecto de dosis de fotones PEK1 correspondiente es aquella curva de efecto de dosis, la cual describe la induccion de rupturas de cadena doble como funcion de la dosis.

En el paso de procedimiento 270 se determina el valor esperado para la cantidad de dalos correlacionados en un volumen escogido de forma adecuada, al menos en parte de la distribucion de danos espacial rSv dentro de un volumen sensible. En el caso de material biologico, el volumen sensible presenta al menos un volumen inferior y/o parcial de una celula del material biologico. Como se ha descrito anteriormente, la ventaja de la distribucion en un volumen inferior y/o parcial consiste en que en una zona parcial, la distribucion del valor esperado de la deposicion de energfa, resulta tambien en el caso de haces de iones, casi de igual forma, pareciendose de esta forma a la distribucion en el caso de haces de fotones.

Por lo tanto, el efecto biologico en este pequeno volumen debena corresponderse con aquel que se espera para la radiacion de fotones en el caso de una dosis igual de grande. De esta forma se posibilita debido a ello, derivar el efecto biologico de haces de iones de aquel de haces de fotones.

En el paso de procedimiento 280 se determina una dosis de fotones PD1, la cual habna sido necesaria para alcanzar el mismo rendimiento de danos correlacionados. Los danos correlacionados son en este caso tipicamente combinaciones de roturas de cadena doble, que se inducen dentro de la separacion predeterminada. Como danos correlacionados pueden considerarse no obstante tambien, combinaciones de roturas de cadena doble con roturas de cadena individual u otras, u otros danos del ADN relevantes para las funciones celulares.

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En el paso de procedimiento 290 se determina a partir de una segunda curva de efecto de dosis de fotones PEK2 para el efecto que puede observarse, un efecto E1 perteneciente a una dosis de fotones PD1. En el caso de la irradiacion de tejido tumoral, el efecto que puede observarse puede ser por ejemplo, una destruccion de tumor. El efecto que puede observarse puede afectar no obstante tambien, al tejido normal sano circundante; puede tratarse por ejemplo, de un danado de la piel, la cual se encuentra delante del tumor en el canal de entrada del campo de irradiacion. La curva de efecto de dosis de fotones PEK2 representana en estos casos una dependencia de la destruccion tumoral o del dano de la piel como funcion de la dosis de radiacion.

En el paso de procedimiento 300, se determina un efecto E2 observable para la distribucion de fluencia dada, a partir del escalamiento del efecto E1 observable en correspondencia con la proporcion de la dosis de fotones PD1 y la dosis de iones depuesta en el volumen sensible en correspondencia con la distribucion de fluencia. En el paso de procedimiento 300 se determina preferiblemente un efecto E2 observable para una distribucion de fluencia dada, a partir del escalamiento del efecto E1 observado en correspondencia con la proporcion de la cantidad de danos correlacionados tras la radiacion de iones (AkS2) con respecto a la cantidad de danos correlacionados tras la radiacion de fotones (AkS1).

En el paso de procedimiento 310 se determina la dosis efectiva como aquella dosis de fotones PD2, la cual conducina al mismo efecto E2 que la dosis de iones ID. La efectividad biologica relativa resulta entonces de la proporcion de la dosis de fotones PD2 con respecto a la dosis de iones ID.

Con el procedimiento 200 pueden hacerse predicciones sobre efectos a observar, por ejemplo, la probabilidad de supervivencia de celulas en un cultivo celular irradiado, la probabilidad de la destruccion tumoral o la probabilidad de danos de tejido normal tras la irradiacion con un haz de partfculas 34a.

Con el procedimiento 200 se describe tipicamente el efecto por la totalidad de la zona de energfa relevante para el uso en la terapia tumoral, como tambien por una amplia zona de diferentes tipos de iones, de forma correcta. Calculos a modo de ejemplo, los cuales se llevaron a cabo con el procedimiento 200, se representan y describen en las siguientes figuras.

En este caso los calculos pueden basarse en las siguientes descripciones y parametros, no siendo estos obligatorios para la determinacion propuesta de la distribucion de dosis efectiva:

1) el nucleo como volumen sensible se simula como cilindro con un volumen de 500 pm3. El nucleo celular se determina mediante datos experimentales. La altura del nucleo celular resulta en correspondencia.

2) La distribucion de dosis radial alrededor de trayectorias de iones individuales resulta segun la ecuacion (11). En este caso rmin = v/c*6.5 nm es dependiente de la energfa, siendo v la velocidad de los iones y c la de la luz.

3) PEK1 es a partir de datos experimentales Ndsb = Ydsb *Dy con ydsb = 30 DSBs/Gy/celula y Dv es la dosis de fotones. Adicionalmente se tiene en consideracion otro efecto de cluster de roturas de cadena individual (ESB) como en (Elsasser y Scholz 2007, Radiation Research Vol. 167, 319-329).

4) PEK2 resulta de:

imagen2

g-nD-pD1.

-jHtiCDTID-DJ .

D < Dt D > Dt

C11)

siendo a, p los parametros lineal cuadraticos, que por lo general vienen dados por mediciones “in vitro” o datos clmicos. s = a + 2pDt es la subida por encima de un valor umbral Dt, por encima del cual, tras conocimiento experimental el PEK2 pasa a un desarrollo meramente exponencial. St es la subida para D > Dt y n cuantifica el efecto de cluster de ESB (vease arriba y Elsasser y Scholz 2007, Radiation Research Vol. 167, 319-329).

5) Los danos correlacionados se consideran en los calculos ejemplares como pares DSB con una distancia inferior a 440 nm. Este valor se optimizo mediante el uso del procedimiento segun la invencion mediante datos experimentales. Es independiente del tipo de iones, de la energfa ionica, de la dosis o del material biologico.

La Fig. 6 muestra una distribucion calculada de roturas de cadena doble tras irradiacion de un nucleo celular con un radio de 5 pm con un ion (11 MeV/u, 153.5 keV/ pm) o foton. En este caso se puso a disposicion para ambos tipos de haces la misma deposicion de energfa total D1 = 0.3 Gy, que se corresponde con la deposicion de dosis del ion unico en el nucleo celular. Los tres ejes x, y, z representan correspondientemente una extension longitudinal del nucleo celular en direccion x, en direccion y, y en direccion z, correspondiendo la indicacion de cifra a una longitud en micrometres. Los sfmbolos 98 circulares representan respectivamente una rotura de cadena doble tras pasar un ion a traves del nucleo celular, representando frente a ello los sfmbolos 99 cuadrados, respectivamente una rotura de cadena doble tras irradiacion con fotones. La trayectoria de vuelo o trayectoria del ion como tal, se indica con la flecha 97. Puede verse claramente, que las roturas de cadena doble estan localizadas tras la irradiacion con iones

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en una zona estrecha alrededor de la trayectoria de iones. Las roturas de cadena doble tras la irradiacion con fotones, que se indican con el sfmbolo 99, estan distribuidas por el contrario estocasticamente y casi con la misma forma dentro de la totalidad del volumen del nucleo celular.

Debido a la diferente distribucion espacial, es claramente mas probable para haces de iones, inducir danos correlacionados, es decir, por ejemplo, dos roturas de cadena doble dentro de una distancia predeterminada de por ejemplo, 440 nm.

Como medida para la probabilidad de la induccion o alternativamente al rendimiento de danos correlacionados, la proporcion de la cantidad de danos correlacionados, por ejemplo, pares de roturas de cadena doble (pares DSB), puede considerarse la cantidad total de los danos individuales inducidos o preferiblemente de los danos aislados y correlacionados. Para inducir con haces de fotones una proporcion parecida de la cantidad de danos correlacionados AkS con respecto a la totalidad de danos individuales o danos aislados o correlacionados como con haces de iones, se requiere una dosis claramente mayor.

La Fig. 7 muestra la distribucion calculada de roturas de cadena doble 99 tras irradiacion con fotones en el caso de una dosis que conduce a la misma proporcion de danos correlacionados con respecto a danos totales que la distribucion mostrada en la Fig. 6 para haces de iones. Para un volumen inferior del nucleo celular escogido de forma adecuada, puede considerarse por lo tanto la distribucion mostrada en la Fig. 7 como representativa del efecto de un haz de iones mostrado en la Fig. 6 y derivarse de esta forma el efecto de un haz de iones del efecto de haces de fotones convencionales. El modelo en el que se basa este procedimiento se denomina como modelo de efecto local generalizado (GLEM).

La Fig. 8 muestra un calculo llevado a cabo con la ayuda de GLEM, de la efectividad biologica relativa para la inactivacion de celulas HSG (Human Salivary Gland, glandula salival humana) tras la irradiacion con iones de helio y carbono. La efectividad biologica relativa (RBW) se indica en el eje y como funcion de la transferencia de energfa lineal (LET) en el eje x. Los datos de fotones en los que se basa el calculo, para PEK2 (a = 0.313 Gy-1, p = 0.0615 Gy-2) se sacaron de (Furusawa et al. 2000 Radiation Research, Vol. 154, p. 485-496), Dt = 18 Gy y el radio del nucleo celular es 5 pm.

Las curvas 85 y 92 indican una relacion funcional calculada segun el procedimiento GLEM, entre el factor RBW maximo RBWa = aion/ax y el LET para una irradiacion con iones de helio y carbono, asf como una comparacion con datos experimentales 90 y 96 (datos experimentales de Furusawa et al. 2000 Radiation Research, Vol. 154, p. 485496). La curva 85 es una curva para iones de helio calculada segun GLEM, la curva 86 segun LEM III y la curva 88 lo es segun LEM II. Los datos de medicion, los cuales estan indicados mediante sfmbolos redondos e indicados en sustitucion mediante 90, son aquellos, los cuales se determinaron tras una irradiacion del volumen objetivo 44 con iones de helio. La curva 92 muestra analogamente un calculo con GLEM, la curva 93 con LEM III y la curva 94 muestra un calculo con LEM II para iones de carbono; y los sfmbolos cuadrados, representados en sustitucion mediante 96, muestran los datos experimentales correspondientes. Puede reconocerse claramente, que la curva 85 y la curva 92 son las que mejor reflejan los datos experimentales. Puede verse claramente, en particular para un LET bajo, que las curvas calculadas con GLEM predicen mejor la posicion de los valores de medicion 90 y 96.

Esto se corrobora mediante la comparacion mostrada en la Fig. 9. La Fig. 9a muestra el perfil de dosis 81 ffsico, para un volumen objetivo 44 irradiado con iones de helio modulados en energfa (pico de Bragg extendido 4 cm a una profundidad equivalente a agua de 8 cm) de dependencia de la profundidad de penetracion x en mm. Con la referencia 79 se indica la dosis D depuesta en el volumen objetivo 44. Las flechas 100 indican el haz de iones. Como comparacion con datos experimentales, se compara la supervivencia determinada experimentalmente de celulas de ChO con los parametros de PEK2 a = 0.228 Gy-1, p = 0.02 Gy-2 y Dt = 35 Gy (radio celular 5 pm) con la supervivencia calculada.

En la Fig. 9b, la curva 87 representa un resultado del calculo segun LEM I, la curva 82 segun el calculo segun LEM II, la curva 78 segun el calculo con LEM III, y la curva 84 segun el calculo segun GLEM. Los drculos rellenados, marcados en sustitucion con 83, representan los resultados experimentales (publicacion Muller, GSI Report 2004). En este caso el calculo con GLEM muestra tambien una coincidencia esencialmente mejor con los datos experimentales en comparacion con los modelos LEM I - LEM III.

La Fig. 10 muestra en otra comparacion el calculo del efecto de haces de protones y de carbono en un campo de radiacion parecido a una terapia, junto con los datos experimentales correspondientes para celulas CHO con parametros PEK2 a = 0.105 Gy-1, p = 0.025 Gy-2 y Dt = 40 Gy (radio celular 6 pm) tambien determinados experimentalmente.

La Fig. 10a muestra la distribucion de dosis ffsica con dos campos opuestos, los cuales se irradiaron con un angulo de 180 grados. La irradiacion del volumen objetivo 44 con el haz de parffculas 34a ha tenido lugar en este caso desde una primera direccion, la cual se muestra esquematicamente mediante las flechas 100, y una segunda direccion, la cual se muestra esquematicamente mediante flechas 110. La curva 116 muestra un perfil de dosis D ffsico de la irradiacion de carbono y la curva 118 un perfil de dosis D ffsico de la irradiacion de protones. La dosis se

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indica con D y se muestra en el eje y, y la unidad de longitud x en el eje x. La posicion del volumen objetivo 44 se representa esquematicamente mediante la zona 112.

La Fig. 10b muestra la supervivencia calculada y determinada experimentalmente de las celulas CHO. Los sfmbolos cuadrados 124 son la supervivencia medida y la curva 114 la supervivencia calculada tras la irradiacion de protones. Los sfmbolos redondos 122 representan la supervivencia medida y la curva 120 la supervivencia calculada tras irradiacion de carbono. A partir de la comparacion de la curva 114 con los resultados de medicion 124 para una irradiacion de protones producida y la comparacion de la curva 120 con los datos de medicion 122, puede verse, que la distribucion de dosis efectiva que se calculo con el modelo GLEM con el procedimiento 200 propuesto, devuelve muy bien los datos experimentales.

Las comparaciones en las Figs. 8-10 muestran de esta forma, que los calculos mediante el modelo GLEM segun la invencion son los mas fiablemente adecuados para la prediccion de la distribucion de dosis efectiva, particularmente para la terapia de partfculas.

En el procedimiento mostrado para la radiacion y/o para la planificacion de la radiacion, hay contenido un procedimiento para la determinacion de un efecto de un haz de partfculas 34a en un material irradiado o a irradiar al menos parcialmente. En este procedimiento se determina al menos a partir de un parametro, el cual caracteriza el haz de partfculas 34a, y a partir de al menos una propiedad del material, el efecto del haz de partfculas en el material, al menos parcialmente en base a una correlacion de danos microscopica. El procedimiento para la radiacion y/o para la planificacion de la radiacion es un procedimiento para la determinacion de un efecto de un haz de partfculas 34a en un material irradiado o a irradiar al menos parcialmente y puede comprender ademas de ello, los pasos indicados a continuacion:

- determinacion de la correlacion de danos microscopica espacial;

- determinacion de la distribucion de danos distribucion de dosis microscopica, siendo probabilidad de una induccion de danos local dosis de fotones;

- determinacion de un valor esperado para una cantidad de danos correlacionados en un volumen parcial escogido de manera adecuada, de un volumen sensible, al menos parcialmente a partir de la distribucion de danos microscopica espacial;

- determinacion de una dosis de fotones, la cual habna sido necesaria para lograr casi el mismo rendimiento de danos correlacionados en correspondencia con el valor de la cantidad de danos correlacionados esperado para el haz de partfculas;

- determinacion de un efecto correspondiente a la dosis de fotones o de un efecto correspondiente al menos parcialmente a partir de una segunda curva de efecto de dosis de fotones.

- depositar los correspondientes efectos determinados para los diferentes parametros del haz de partfculas y para los diferentes parametros, en una unidad de memoria, determinandose para diferentes parametros, los cuales caracterizan el haz de partfculas 34a y/o al menos una propiedad del material, particularmente diferentes propiedades del material, respectivamente el efecto del haz de partfculas en el material a irradiar en base a la correlacion de danos microscopica.

De esta manera, el efecto de un haz de partfculas 34a en un material irradiado o a irradiar al menos parcialmente, puede determinarse en un procedimiento separado y memorizarse en forma de conjuntos de datos, tablas, tablas de valores, etc., de forma separada en un medio de memoria. Estos conjuntos de datos, tablas, etc., pueden introducirse como datos de introduccion en un procedimiento para la radiacion, particularmente para la planificacion de la radiacion, conocido y diferente de los procedimientos mencionados anteriormente.

microscopica mediante el uso de una distribucion de danos

microscopica espacial al menos parcialmente a partir de una producida esta por el haz de partfculas 34a, derivandose la , al menos parcialmente a partir de una primera curva de efecto de

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   REIVINDICACIONES

   1. Procedimiento para la determinacion de un efecto de un haz de partfculas (34a) en un material irradiado o a irradiar al menos parcialmente, el cual presenta al menos parcialmente un material biologico, determinandose a partir de al menos un parametro, el cual caracteriza el haz de partfculas (34a), y a partir de al menos un parametro, el cual caracteriza una propiedad de material, el efecto del haz de partfculas en el material al menos parcialmente en base a una correlacion de danos microscopica de roturas de cadena doble de un ADN con intervalos de >100 nm.
2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, produciendose la correlacion de danos microscopica en el intervalo de los submicrometros.
3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, determinandose la correlacion de danos microscopica mediante el uso de una distribucion de danos microscopica espacial.
4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 3, determinandose la distribucion de danos microscopica espacial al menos parcialmente a partir de una distribucion de dosis microscopica, la cual es producida por el haz de partfculas (34a), derivandose la probabilidad de una induccion de danos local al menos parcialmente de una primera curva de efecto de dosis de fotones.
5. 5. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, determinandose, en la determinacion de la correlacion de danos microscopica, un valor esperado para una cantidad de danos correlacionados en un volumen parcial escogido de forma adecuada, de un volumen sensible, al menos parcialmente a partir de la distribucion de danos microscopica espacial.
6. 6. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, determinandose una dosis de fotones, la cual habna sido necesaria para alcanzar de forma aproximada el mismo rendimiento de danos correlacionados en correspondencia con el valor esperado para el haz de partfculas, de la cantidad de danos correlacionados.
7. 7. Procedimiento para la planificacion de la radiacion para un volumen objetivo en un volumen de irradiacion mediante un haz de partfcuias (34a), comprendiendo los siguientes pasos:

   - predeterminar un volumen objetivo (44) en un volumen de irradiacion (46),

   - determinar una distribucion de fluencia y/o de energfa dentro del volumen de irradiacion (46) que presenta el volumen objetivo (44);

   - determinar una distribucion de dosis efectiva resultante de la distribucion de fluencia y/o de energfa, usandose el efecto del haz de partfculas en el material del volumen de irradiacion (46), el cual se determino segun un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 6.
8. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 7, usandose el procedimiento para o durante el establecimiento de un plan de irradiacion para el volumen objetivo (44) y/o en la validacion de un plan de irradiacion para el volumen objetivo (44).
9. 9. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores 7 u 8, determinandose un efecto observable de la distribucion de fluencia dada al menos parcialmente a partir de un escalamiento de un efecto observable para una dosis de fotones en correspondencia con la proporcion de la dosis de fotones y una dosis depuesta en el volumen sensible en correspondencia con la distribucion de fluencia.
10. 10. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores 7 a 9, determinandose la distribucion de dosis efectiva al menos parcialmente a partir del efecto, particularmente el efecto observable, de la dosis de fotones correspondiente.
11. 11. Procedimiento segun una de las reivindicaciones anteriores, presentando el volumen sensible al menos parcialmente al menos un volumen inferior y/o parcial del material biologico, particularmente una celula.
12. 12. Instalacion de planificacion de irradiacion con una unidad de calculo, la cual esta disenada y configurada de tal forma que con la primera puede llevarse a cabo un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 11.
13. 13. Dispositivo de irradiacion, el cual presenta una instalacion de planificacion de irradiacion segun la reivindicacion 12.
14. 14. Dispositivo de irradiacion que presenta una instalacion de modificacion de haz, la cual esta disenada y configurada de tal forma que durante la irradiacion de un volumen objetivo en un volumen de irradiacion mediante un haz de partfculas (34a) lleva a cabo un procedimiento, el cual comprende los siguientes pasos:

    - determinar una distribucion de fluencia y/o de energfa dentro del volumen de irradiacion (46) que presenta el volumen objetivo (44);

    - determinar una distribucion de dosis efectiva resultante de la distribucion de fluencia y/o de ene^a, usandose el efecto del haz de partfculas en el material del volumen de irradiacion (46), el cual se determino al menos parcialmente en base a la correlacion de danos microscopica segun un procedimiento segun una de las reivindicaciones 1 a 6;

    5 - aplicacion de la distribucion de dosis efectiva calculada de esta manera, en un volumen objetivo.