ES2603197T3 - Péptido natriurético pro-auricular en la región media (MR-proANP) para la identificación de pacientes con fibrilación auricular con un inicio de menos de 48 horas - Google Patents
Péptido natriurético pro-auricular en la región media (MR-proANP) para la identificación de pacientes con fibrilación auricular con un inicio de menos de 48 horas Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento de determinación del tiempo desde el inicio de la fibrilación auricular hasta su presentación en un paciente que comprende las etapas de: (i) determinar el nivel de MR-proANP (SEQ ID NO: 4) en una muestra de un fluido corporal que se ha obtenido de dicho paciente y (ii) correlacionar el nivel de MR-proANP (SEQ ID NO: 4) con el tiempo desde el inicio de la fibrilación auricular hasta su presentación en dicho paciente, en el que el tiempo desde el inicio de la fibrilación auricular hasta su presentación en el paciente se determina para que sea de, o superior a, un cierto valor límite de tiempo o inferior a un cierto valor límite de tiempo, siendo dicho valor límite de tiempo de 48 horas o superior o inferior a 48 horas.
Description
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DESCRIPCION
Peptido natriuretico pro-auricular en la region media (MR-proANP) para la identificacion de pacientes con fibrilacion auricular con un inicio de menos de 48 horas
Campo de la invencion
La presente invencion esta en el campo del diagnostico clmico. En particular, la presente invencion se refiere a la determinacion del nivel de peptido natriuretico pro-auricular en la region media (MR-proANP) en una muestra derivada de un fluido corporal de un paciente con fibrilacion auricular.
Antecedentes de la invencion
La Fibrilacion Auricular (FA) es la arritmia cardiaca mas frecuente que requiere tratamiento e involucra a las dos camaras superiores (auriculas) del corazon. Aproximadamente 2,2 millones de personas en Estados Unidos y 4,5 millones en la Union Europea tienen FA (Camm y col., 2010. Eur Heart J. 31: 2369-2429._Go y col., 2001. JAMA 285: 2370-2375). Tambien representa 1/3 de los ingresos hospitalarios por alteraciones del ritmo cardiaco (Fuster y col., 2006. Circulation 114: e257-354), y la tasa de hospitalizaciones por AF ha aumentado en los ultimos anos (Friberg y col., 2004. Epidemiology 14: 666-672). La prevalencia de FA aumenta con la edad, de un 0,5 % a los 40-50 anos, a un 5-15% a los 80 anos (Camm y col., 2010. Eur Heart J. 31: 2369-2429). La incidencia de fibrilacion auricular tambien aumenta con la edad. En los pafses desarrollados, es probable que el numero de pacientes con fibrilacion auricular aumente durante los proximos 50 anos, debido al aumento de la proporcion de personas de edad avanzada (Go y col., 2001. JAMA 285: 2370-2375).
Su nombre proviene de la fibrilacion (es decir, agitacion) de los musculos cardiacos de las auriculas, en lugar de una contraccion coordinada. A menudo se puede identificar tomando un pulso y observando que los latidos del corazon no se producen a intervalos regulares. Sin embargo, un indicador mas fuerte de la FA es la ausencia de ondas P en un electrocardiograma (ECG o EKG), que normalmente estan presentes cuando hay una contraccion auricular coordinada al comienzo de cada latido del corazon.
La FA se asocia con la alteracion de la tolerancia y aumento del riesgo de muerte, independientemente de otros factores de riesgo cardiaco (Benjamin y col., 1998. Circulation 98: 946-952). La consecuencia mas frecuente y devastadora de la FA es la apoplejfa. Las apoplejfas por la FA representan un 6-24 % de las apoplejfas isquemicas (Narumiya y col., 2003. Circulation Journal 67 (1): 68-72). La cardioversion electrica y farmacologica de la FA se puede complicar con la apoplejfa despues del restablecimiento de una actividad mecanica auricular (Camm y col., 2010. Eur Heart J. 31: 2369-2429. Halperin y col., 1988. Stroke 19: 937-941).
El American College of Cardiology (ACC), la American Heart Association (AHA), y la European Society of Cardiology (ESC) recomiendan en sus directrices el siguiente sistema de clasificacion basado en la simplicidad y la relevancia clmica (Fuster y col., 2006. Circulation 114: e257-354). Inicialmente, todos los pacientes con fibrilacion auricular estan en la categoria denominada primera FA detectada. Estos pacientes pueden o no haber tenido episodios previos no detectados. Si un primer episodio detectado auto-termina en menos de 7 dfas y a continuacion otro episodio comienza mas tarde, el caso se ha desplazado a la categoria de FA paroxfstica. Aunque los pacientes de esta categoria tienen episodios que duran hasta 7 dfas, en la mayoria de los casos de FA paroxfstica los episodios se auto-terminan en menos de 24 horas. Si por el contrario el episodio tiene una duracion de mas de 7 dfas, la auto- terminacion es poco probable (Levy 2000 Curr Opin Cardiol. 15: 54-57) y se denomina FA persistente. En este caso, el episodio se puede terminar mediante la cardioversion. Si la cardioversion no se realiza de forma satisfactoria o no se intenta, y el episodio esta en curso desde hace mucho tiempo (por ejemplo, un ano o mas), la FA del paciente se denomina permanente.
Ademas de las cuatro categorias de FA mencionadas anteriormente, que se definen principalmente por el tiempo y la terminacion del episodio, las directrices de ACC/AHA/ESC describen categorias de FA adicionales en funcion de otras caracteristicas del paciente (Fuster y col., 2006. Circulation 114: e257-354): Fibrilacion auricular solitaria (LAF) - ausencia de hallazgos clmicos o ecocardiograficos de otra enfermedad cardiovascular (incluyendo hipertension), enfermedad pulmonar relacionada, o anomalfas cardiacas tales como agrandamiento de la auricula izquierda, y edad inferior a 60 anos; FA no valvular - ausencia de enfermedad reumatica de la valvula mitral, una valvula cardiaca protesica, o reparacion de la valvula mitral; FA secundaria - se produce en el contexto de una afeccion primaria que puede ser la causa de la AF, tales como infarto agudo de miocardio, cirugfa cardiaca, pericarditis, miocarditis, hipertiroidismo, embolia pulmonar, neumoma u otra enfermedad pulmonar aguda.
La fibrilacion auricular normalmente va acompanada por smtomas relacionados con un ritmo cardiaco rapido. Los ritmos cardiacos rapidos e irregulares se pueden percibir como palpitaciones, intolerancia al ejercicio, y en ocasiones producen angina de pecho (si la tasa es mas rapida y pone al corazon en tension) y smtomas congestivos de falta de respiracion o edema. En ocasiones, la arritmia se identificara solamente con la aparicion de una apoplejfa o un ataque isquemico transitorio (TIA). No es raro que un paciente sea consciente de la FA por primera vez a partir de un examen ffsico de rutina o ECG, ya que puede ser asintomatica en muchos casos (Fuster y col., 2006. Circulation 114: e257-354).
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Como la mayona de los casos de fibrilacion auricular son secundarios a otros problemas medicos, la presencia de dolor en el pecho o angina de pecho, smtomas de hipertiroidismo (una glandula tiroides hiperactiva) tales como perdida de peso y diarrea y smtomas sugestivos de enfermedad pulmonar podna indicar una causa subyacente. Una historia previa de apoplejfa o TIA, asf como hipertension (presion arterial elevada), diabetes, insuficiencia cardiaca y fiebre reumatica, puede indicar si alguien con FA esta en un riesgo mas elevado de complicaciones (Fuster y col., 2006. Circulation 114: e257-354).
La fibrilacion auricular se puede tratar con medicamentos que, o bien disminuyen la frecuencia cardiaca o revierten el ritmo cardiaco a la normalidad. La cardioversion es una conversion no invasiva de un latido irregular del corazon a un latido cardiaco normal usando medios electricos o qmmicos (Fuster y col., 2006. Circulation 114: e257-354). Tambien se pueden usar terapias quirurgicas y basadas en cateter para prevenir la recurrencia de la FA en ciertos individuos. A menudo, a las personas con fA se les administran anticoagulantes tales como aspirina, heparina, warfarina o dabigatran para protegerlos de apoplejfa.
La duracion de la FA se vuelve importante cuando se esta considerando la cardioversion, y en general se acepta que los pacientes con un episodio de FA de menos de 48 horas pueden experimentar una cardioversion inmediata de forma segura mientras que los pacientes con una FA > 48 horas se tienen que tratar con anticoagulantes durante mas de 3 semanas o se tienen que someter a un ecocardiograma transesofagico (TEE) antes de la cardioversion (Camm y col., 2010. Eur Heart J. 31: 2369-2429; Fuster y col., 2006. Circulation 114: e257-354; Page y col., 2004. NEJM 351:2408-2416^Klein y col., 2001. NEJM 344:1411-1420; Jessup y col., 2009. Circulation 119:1977-2016;. La duracion de la FA se puede determinar en pacientes que informan de palpitaciones agudas, disnea o smcope. Sin embargo, la FA asintomatica o silenciosa se produce con frecuencia (Savelieva y col., 2000. Pacing clin Electrophysiol 23: 145-148;; en el registro canadiense de FA, un 21 % de los pacientes con diagnostico de FA reciente eran asintomaticos (Kerr y col., 1996. Eur Heart J 17 Supl C: 48-51). En otro estudio, un 17% de los pacientes teman episodios asintomaticos de FA antes de que observaran smtomas relacionados con la FA (Page y col., 2003. Circulation 107: 1141-5). En general, la determinacion clmica de la duracion de la FA, inferior o superior a 48 h, a menudo podna ser peligrosa en la practica clmica senalando la necesidad de nuevas herramientas para ayudar a los expertos en medicina en la determinacion precisa de la duracion de la FA antes de su presentacion.
Algunos estudios previos han sugerido el posible merito de algunos biomarcadores, principalmente peptidos natriureticos de tipo B, en la estratificacion del riesgo de los pacientes con FA o la prediccion de aparicion de FA (Deftereos y col., 2010. Heart 96: 1033-1036; Jourdain y col., 2002. Eur J Heart Fail 4: 263-267; Maisel y col., 2002. NEJM 347: 161-167; Thejus y col., 2009. Indian Pacing Electrophysiol J 9: 1-4). Deftereos y colaboradores informaron que algunos pacientes con AF de menos de 24 h y sin insuficiencia cardiaca tienen un patron particular de fluctuaciones de NT-proBNP que se caracteriza por un aumento progresivo en las primeras 24 h seguido de un rapido descenso (Deftereos y col., 2010. Heart 96: 1033-1036). Estos llegaron a la conclusion de que la obtencion de dos a tres niveles de NT-proBNP en plasma dentro de las 24 horas de presentacion en pacientes con FA sin insuficiencia cardiaca, que no pueden determinar de forma satisfactoria el tiempo de inicio, puede ayudar a determinar si la aparicion de la arritmia era reciente, y que una informacion de este tipo podna ser relevante para las decisiones con respecto a anticoagulacion y cardioversion. Sin embargo, la clasificacion de los pacientes basandose en tales fluctuaciones de NT-proBNP puede ser peligrosa en la practica clmica y necesitan una vigilancia prolongada de los pacientes antes de llegar a una decision. Por el contrario, Tsuchida y Tanabe demostraron que el BNP ya era elevado inmediatamente dentro de las 4 horas despues de la aparicion de FA y que el nivel de BNP no se correlacionada de forma significativa con el tiempo transcurrido despues de la aparicion de FA (Tsuchida y Tanabe 2004. J Cardiol 44:1-11;. Tambien se ha informado que los niveles de ANP disminuyen durante la FA de larga duracion (van den Berg y col., 2004. Europace 6: 433-437).
Sumario de la invencion
Un objeto de la invencion es un procedimiento para la determinacion del tiempo desde el comienzo de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en un paciente de acuerdo con la reivindicacion 1.
En las reivindicaciones dependientes se describen variantes preferentes del procedimiento.
Descripcion detallada de la invencion
La fibrilacion auricular (FA) se define como ritmo cardiaco irregular anomalo con generacion irregular de senales electricas en las auriculas del corazon que se pueden identificar tomando un pulso y observando que los latidos del corazon no se producen a intervalos regulares y/o realizando un electrocardiograma (ECG o EKG) en el que la ausencia de ondas P, que normalmente estan presentes cuando hay una contraccion auricular coordinada al comienzo de cada latido del corazon, es indicativa de FA.
La cardioversion es un procedimiento medico mediante el que un ritmo cardiaco anormalmente elevado o arritmia cardiaca se convierte en un ritmo normal, usando electricidad Profarmacos (Shea y col., 2002. Circulation 106: e176- 178). La cardioversion electrica sincronizada usa una dosis terapeutica de corriente electrica en el corazon, en un tiempo espedfico o en el ciclo cardiaco. La cardioversion farmacologica, tambien denominada cardioversion qrnmica, usa medicacion antiarritmia en lugar de shock electrico.
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Para realizar la cardioversion electrica sincronizada, se usaron dos almohadillas de electrodo (o, como alternativa, las tradicionales "palas" portatiles), cada una comprendiendo una placa metalica que se enfrenta a un gel conductor con base de solucion salina. Las almohadillas se colocan en el pecho del paciente, o una se coloca en el pecho y una en la espalda. Estas estan conectadas por cables a una maquina que tiene las funciones combinadas de una pantalla de visualizacion de ECG y la funcion electrica de un desfibrilador. Una funcion de sincronizacion (ya sea operado de forma manual o automatica) permite que el cardioversor administre una descarga de reversion, por medio de las almohadillas, de una cantidad seleccionada de corriente electrica durante un numero de milisegundos definido previamente en el tiempo optimo en el ciclo cardiaco que corresponde a la onda R del complejo QRS en el ECG. El tiempo desde la descarga hasta la onda R impide la administracion de la descarga durante el periodo vulnerable (o (o periodo refractario relativo) del ciclo cardiaco, lo que podria inducir fibrilacion ventricular. Si el paciente esta consciente, a menudo se usa diversos medicamentos para ayudar a sedar al paciente y hacer el procedimiento mas tolerable. Sin embargo, si el paciente esta hemodinamicamente inestable o inconsciente, la descarga se da inmediatamente despues de la confirmacion de la arritmia. Cuando la cardioversion electrica sincronizada se realiza como un procedimiento de eleccion, las descargas se pueden realizar en combinacion con la terapia farmacologica hasta que se alcanza el ritmo sinusal. Despues del procedimiento, se vigila al paciente para asegurar la estabilidad del ritmo sinusal. La cardioversion electrica sincronizada se usa para tratar taquicardias supraventriculares hemodinamicamente significativas (o de complejo estrecho), incluyendo fibrilacion auricular y aleteo auricular. Tambien se usa en el tratamiento emergente de taquicardias complejas amplias, incluyendo taquicardia ventricular, cuando un pulso esta presente. La taquicardia ventricular sin pulso y la fibrilacion ventricular se tratan con descargas no sincronizadas denominadas desfibrilacion. La terapia electrica no es apropiada para la taquicardia sinusal, que siempre deberia ser una parte del diagnostico diferencial.
Se pueden usar diversos agentes antiarritmicos para devolver el corazon al ritmo sinusal normal. La cardioversion farmacologica es una buena opcion, especialmente en pacientes con fibrilacion de inicio reciente. Los farmacos que son eficaces para el mantenimiento del ritmo normal despues de la cardioversion electrica, tambien se pueden usar para la cardioversion farmacologica. Los farmacos tales como amiodarona, diltiazem, verapamilo y metoprolol se administran frecuentemente antes de la cardioversion para disminuir el ritmo cardiaco, estabilizar al paciente y aumentar la probabilidad de exito de la cardioversion. Hay dos clases de agentes que son los mas eficaces para la cardioversion farmacologica. Los agentes de de la Clase I son bloqueantes de canales de sodio (Na) (que disminuyen la conduccion mediante el bloqueo del canal de Na+) y se dividen en 3 subclases, a, b y c: la Clase la ralentiza la despolarizacion de fase 0 en los ventriculos y aumenta el periodo refractario absoluto. Procainamida, quinidina y disopiramida son agentes de la Clase la. Los farmacos de la Clase 1b acortan la repolarizacion de la fase 3. Estos incluyen lidocama, mexiletina y fenitoma y por ultimo los farmacos de la Clase Ic disminuyen en gran medida la despolarizacion de fase 0 de los ventnculos (sin embargo a diferencia de 1a no tienen ningun efecto en el periodo refractario). Flecainida, moricizina y propafenona son agentes de la Clase Ic. Los agentes de la Clase II son beta bloqueantes que inhiben la despolarizacion del nodo de SA y AV y disminuyen el ritmo cardiaco. Tambien disminuyen la demanda de oxfgeno cardiaco y pueden prevenir la remodelacion cardiaca. No todos los beta bloqueantes son iguales, algunos son cardioselectivos (influyendo solamente en los receptores beta 1), otros no son selectivos (influyendo en los receptores beta 1 y 2). Los beta bloqueantes que se dirigen al receptor beta-1 se denominan cardioselectivos porque beta-1 es responsable del aumento del ritmo cardiaco; por lo tanto un beta bloqueante disminuira el ritmo cardiaco. Los agentes de la Clase III prolongan la repolarizacion mediante el bloqueo de la corriente de K+ hacia el exterior. Amiodarona y sotalol son agentes de la Clase III eficaces. La ibutilida es otro agente de la Clase III, pero tiene un mecanismo de accion diferente (actua para estimular el influjo de sodio a traves de los canales de sodio lentos). Se ha demostrado que es eficaz en la cardioversion aguda de la fibrilacion auricular de inicio reciente y en el aleteo auricular. Los farmacos de la Clase IV son bloqueantes de los canales de calcio (Ca). Estos actuan inhibiendo el potencial de accion de los nodos de SA y AV.
Una estrategia de cardioversion guiada por ecocardiograffa transesofagica (TEE) se recomienda como una alternativa a anticoagulacion de cardioversion previa de 3 semanas si hay disponibilidad de personal con experiencia e instalaciones adecuadas, y, cuando se necesite una cardioversion temprana, los anticoagulantes orales previos a la cardioversion no estan indicados debido a la eleccion del paciente o riesgos potenciales de sangrado, o cuando existe un riesgo elevado de trombo en la auricula izquierda/en el apendice de la auricula izquierda (Klein y col., 2001. NEJM 344: 1411-1420). Una TEE es una forma alternativa para realizar un ecocardiograma. Una sonda especializada que contiene un transductor de ultrasonidos en su punta se introduce en el esofago del paciente. Esto permite la evaluacion de imagenes y Doppler que se pueden registrar.
El aumento del riesgo de tromboembolismo despues de cardioversion esta bien reconocido. Por lo tanto, la anticoagulacion se considera obligatoria antes de una cardioversion electiva para la FA > 48 h o FA de duracion desconocida. La tromboprofilaxis se recomienda para la cardioversion electrica y farmacologica de la FA > 48 h. En pacientes con un inicio de FA definido < 48 h, la cardioversion se puede realizar de forma conveniente bajo la cobertura de heparina no fraccionada administrada i.v. seguido por heparina de bajo peso molecular en infusion o por via subcutanea En los pacientes con factores de riesgo de apoplejfa (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, hipertension, edad, diabetes, apoplejfa previa o TIA), la terapia con anticoagulantes orales se deberia iniciar despues de la cardioversion y deberia continuar durante toda la vida. En pacientes sin factores de riesgo de tromboembolismo no se requiere ningun anticoagulante oral.
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Un anticoagulante es una sustancia que impide la coagulacion; es dedr, que evita que la sangre se coagule. Un grupo de agentes farmaceuticos denominados anticoagulantes se puede usar in vivo como un medicamento para trastornos tromboticos. Los anticoagulantes orales incluyen cumarinas (antagonistas de la vitamina K), por ejemplo, warfarina acenocumarol y femprocumon o fenindiona. La heparina anticoagulante se puede usar mediante inyeccion. La heparina y sus derivados de bajo peso molecular (por ejemplo, enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) son eficaces en la prevencion de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en pacientes de riesgo al evitar la formacion de coagulos y la extension de los coagulos existentes dentro de la sangre. Otro tipo de anticoagulante es el inhibidor directo de la trombina. Los miembros actuales de esta clase incluyen argatroban, lepirudina, bivalirudina y dabigatran.
De acuerdo con la invencion, se determina que el tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en un paciente es superior o inferior a un cierto valor lfmite de tiempo, en el que se determina que el tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en un paciente es de 48 horas o superior o inferior a 48 horas. En una realizacion preferente de la invencion, se determina que el tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en un paciente es de 24 horas o superior o inferior a 24 horas.
En una realizacion preferente de la invencion, cuando se determina que el tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en dicho paciente es inferior a dicho valor lfmite de tiempo, este se toma como indicador de que al paciente se le deberia aplicar una cardioversion inmediata.
En otra realizacion preferente de la invencion, cuando se determina que el tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en dicho paciente esta en o por encima de dicho valor lfmite de tiempo, este se toma como un indicador de que el paciente se debena tratar con anticoagulantes y/o se debena someter a ecocardiograma transesofagico (TEE) antes de la cardioversion.
Ademas, en otra realizacion preferente de la invencion, la cardioversion es preferentemente cardioversion electrica y/o farmacologica.
El peptido natriuretico auricular (ANP), un miembro de la familia de peptidos natriureticos, regula varios parametros fisiologicos incluyendo diuresis y natriuresis, y presion sangumea arterial menor (BP). Se produce predominantemente en la auricula del corazon y comprende un 98 % de los peptidos natriureticos en la circulacion (Vesely DL. Life 2002; 53:153-159). El ANP se obtiene a partir de la escision de su precursor pro-hormona, que es significativamente mas estable en la circulacion que el peptido maduro. Un fragmento en la region media de la hormona precursora (aminoacidos 53-90 de NT-proANP), denominado region media-proANP (MR-proANP), puede ser relativamente resistente a la degradacion por exoproteasas, a diferencia de los epftopos en los extremos N- o C- terminales de proANP usados en inmunoensayos previos (Morgen-thaler NG y col., Clin Chem 2004; 50: 234-236,; Gerszten RE y col., 2008. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol).
En una realizacion preferente de la invencion, el nivel de MR-proANP (SEQ ID NO: 4) se determina usando al menos un anticuerpo dirigido contra MR-proANP (SEQ ID NO: 4).
En una realizacion en particular de la invencion, ademas se determina al menos un parametro clmico que puede influir en el nivel de MR-proANP en dicho paciente. Este parametro clmico se selecciona preferentemente entre el grupo que comprende edad, sexo, comorbilidad e mdice de masa corporal (IMC), lo mas preferentemente entre edad e IMC. Por ejemplo, se sabe que el nivel de proANP aumenta con el aumento de la edad. Este nivel mas elevado se deberia tener en cuenta cuando se fijan los valores lfmite para pacientes de edades mas elevadas. En conexion con estos parametros clmicos se puede hacer referencia a Morgen-thaler y col., Clin Chem. 2004, 234; Gegenhuber y col., Clin Chem. 2006, 827; Gegenhuber y col., J Card Fail. 2007, 42; von Haehling y col., J Am Coll Cardiol. 2007, 1973; Khaleghi y col., Am J Cardiol. 2009, 1257; Krueger y col., Intensive Care Med. 2007, 2069; y Mueller y col., J Intern Med. 2006, 568.
Tambien es posible y puede mejorar la fiabilidad de los resultados para determinar o mas biomarcadores ademas de MR-proANP, especialmente biomarcadores relacionados con la fibrilacion auricular o enfermedades cardiovasculares en general. Los ejemplos preferentes de tales biomarcadores adicionales son pro-BNP y fragmentos del mismo, en particular NT-proBNP y/o BNP. En este sentido, se puede hacer referencia a los documentos WO 2008/077396 A1 y WO 2008/106938 A2.
Como se menciona en el presente documento, el termino "fragmento" se refiere a protemas o peptidos mas pequenos que se pueden obtener a partir de protemas o peptidos mas grandes, que por lo tanto comprenden una secuencia parcial de la protema o peptido de mayor tamano. Los fragmentos de este tipo se pueden obtener a partir de las protemas o tejidos de mayor tamano mediante la saponificacion de uno o mas de sus enlaces pepridicos. Dichos fragmentos son cualquier fragmento que se pueda obtener a partir de la prohormona de ANP (proANP; SEQ ID NO: 1). Estos fragmentos de proANP se refieren preferentemente a fragmentos con una longitud de al menos 6 aminoacidos, lo mas preferentemente restos de al menos 12 aminoacidos de longitud. Los fragmentos conocidos de proANP incluyen ANP (SEQ ID NO: 2), NT-proANP (SEQ ID NO: 3) y MR-proANP (SEQ ID NO: 4). Los fragmentos de este tipo se pueden detectar preferentemente con ensayos inmunologicos como se describe en el presente documento.
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Como se menciona en el presente documento, un "ensayo" o "ensayo de diagnostico" puede ser de cualquier tipo aplicado en el campo del diagnostico. Un ensayo de este tipo se puede basar en la union de un analito a detectar a una o mas ondas de captura con una cierta afinidad. Con respecto la interaccion entre las moleculas de captura y las moleculas diana o moleculas de interes, la constante de afinidad es preferentemente superior a 108 M-1.
En el contexto de la presente invencion, las "moleculas de captura" son moleculas que se pueden usar para unirse a moleculas diana o moleculas de interes, es decir, analitos (es decir, en el contexto de la presente invencion, el peptido(s) cardiovascular), de una muestra. Por lo tanto, a las moleculas de captura se les debe dar una forma adecuada, tanto ciberespacio como en terminos de caractensticas de superficie, tal como carga de superficie, hidrofobia, hidrofilia, presencia o ausencia de dadores y/o aceptores de Lewis, para unirse de forma espedfica a las moleculas diana o moleculas de interes. Por la presente, la union puede estar mediada, por ejemplo, por interacciones ionicas, van der Waals, pi-pi, sigma-pi, hidrofobas o enlace de hidrogeno o una combinacion de dos o mas de las interacciones mencionadas anteriormente entre las moleculas de captura y las moleculas diana o moleculas de interes. En el contexto de la presente invencion, las moleculas de captura se pueden seleccionar por ejemplo, entre el grupo que comprende una molecula de acido nucleico, una molecula de carbohidrato, una molecula de PNA, una protema, un anticuerpo, un peptido o una glicoprotema. Preferentemente, las moleculas de captura son anticuerpos, incluyendo fragmentos de los mismos por una afinidad suficiente con respecto a una diana o molecula de interes, e incluyen anticuerpos recombinantes o fragmentos de anticuerpo recombinante, asf como derivados modificados de forma qmmica y/o bioqmmica de dichos anticuerpos o fragmentos obtenidos a partir de la cadena variante con una longitud de al menos 12 aminoacidos de la misma.
Los procedimientos de deteccion preferentes comprenden inmunoensayos en diversos formatos tales como por ejemplo radioinmunoensayos (RIA), inmunoensayos de quimioluminiscencia y fluorescencia, inmunoensayos unidos a enzimas (ELISA), matrices de perlas basadas en Luminex, ensayos de micromatriz de protema, y formatos de ensayo rapido, tales como por ejemplo ensayos de tira inmunocromatografica.
Los ensayos pueden ser ensayos homogeneos o heterogeneos, ensayos competitivos o no competitivos. En una realizacion particularmente preferente, el ensayo esta en forma de un ensayo de tipo sandwich, que es un inmunoensayo no competitivo, en el que la molecula a detectar y/o cuantificarse une a un primer anticuerpo y a un segundo anticuerpo. El primer anticuerpo se puede unir a una fase solida, por ejemplo una perla, una superficie de un pocillo u otro recipiente, un chip o una tira, y el segundo anticuerpo es un anticuerpo que esta etiquetado, por ejemplo, con un colorante, con un radioisotopo, o un resto reactivo o catalfticamente activo. La cantidad de anticuerpo etiquetado unido al analito se mide a continuacion mediante un procedimiento apropiado. La composicion y los procedimientos generales involucrados en los " ensayos de tipo sandwich" estan bien establecidos y son conocidos por la persona experta (The Immunoassay Handbook, Ed. David Wild, Elsevier LTD, Oxford; 3a ed. (mayor de 2005), ISBN-13: 978-0080445267; Hult-schig C y col., Curr Opin Chem Biol. Febrero de 2006; 10 (1): 4-10. PMID: 16376134).
En una realizacion particularmente preferente, el ensayo comprende dos moleculas de captura, preferentemente anticuerpos que estan presentes tanto como dispersiones en una mezcla de reaccion lfquida, en la que un primer componente de etiquetado se une a la primera molecula de captura, en la que dicho primer componente de etiquetado forma parte de un sistema de etiquetado basado en inactivacion o amplificacion por fluorescencia o quimioluminiscencia, como un segundo componente de etiquetado de dicho sistema de etiquetado se une a la segunda molecula de captura, de modo que despues de la union de ambas moleculas de captura al analito se genera una senal que se puede medir que permiten la deteccion de los complejos de tipo sandwich formados en la solucion que comprende la muestra.
Incluso mas preferentemente, dicho sistema de etiquetado comprende criptatos de tierras raras o quelatos de tierras raras en combinacion con un colorante fluorescente o colorante quimioluminiscente, en particular un colorante del tipo cianina. En el contexto de la presente invencion, los ensayos basados en florescencia comprenden el uso de colorantes, que se pueden seleccionar por ejemplo entre el grupo que comprende FAM (5- o 6-carboxifluorescema), VIC, NED, fluorescema, isotiocianato de fluorescema (FITC), IRD-700/800, colorantes de cianina, tales como CY3, CY5, CY3.5, CY5.5, Cy7, xanteno, 6-carboxi-2’,4’,7’,4,7-hexaclorofluorescema (HEX), TET, 6-carboxi-4’,5’-dicloro- 2’,7’-dimetoxi-fluorescema (JOE), N,N,N’,N’-tetrametil-6-carboxirrodamina (TAMRA), 6-carboxi-X-rodamina (ROX), 5- carboxirrodamina-6G (R6G5), 6-carboxirrodamina-6G (RG6), rodamina, verde de rodamina, rojo de rodamina, rodamina 110, colorantes BODIPY, tales como BODIPY TMR, Verde Oregon, cumarinas, tales como umbeliferona, benzoimidas, tales como Hoechst 33258; fenantridinas, tales como Rojo Texas, Amarillo Yakima, Alexa Fluor, PET, bromuro de etidio, colorantes de acridinio, colorantes de carbazol, colorantes de fenoxazina, colorantes de porfirina, colorantes de polimetina, y similares.
En el contexto de la presente invencion, los ensayos basados quimioluminiscencia comprenden el uso de colorantes, basandose en los principios qmmicos que se describen para materiales quimioluminiscentes en Kirk-Othmer, Encyclopedia of chemical technology, 4a ed., director ejecutivo, J. 1. Kroschwitz; editor, M. Howe-Grant, John Wiley & Sons, 1993, vol. 15, p. 518-562, incluyendo menciones en las paginas 551-562. Los colorantes quimioluminiscentes preferentes son esteres de acridinio.
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Incluso mas preferentemente, dicho sistema de etiquetado comprende criptatos de tierras raras o relatos de tierras raras en combinacion con colorante fluorescente.
El termino "paciente", como se usa en el presente documento, se refiere a un organismo humano o no humano vivo que esta recibiendo atencion medica o que debena recibir atencion medica debido a una enfermedad. Este termino incluye a personas que no tienen una enfermedad definida que se estan investigando en busca de signos de patologfa.
El termino "muestra" como se usa en el presente documento, se refiere a una muestra de fluido corporal obtenida con el fin de diagnostico, pronostico o evaluacion de un sujeto de interes, tal como un paciente. Las muestras de ensayo preferentes incluyen sangre, suero, plasma, lfquido cefalorraqrndeo, orina, saliva, esputo, y efusiones pleurales. Ademas, un experto en la materia podna darse cuenta de que algunas muestras de ensayo se podnan analizar mas facilmente despues de un procedimiento de fraccionamiento o purificacion, por ejemplo, separacion de sangre completa en componentes de suero o plasma.
Por lo tanto, en una realizacion preferente de la invencion, la muestra se selecciona entre el grupo que comprende una muestra de sangre, una muestra de suero, una muestra de plasma, una muestra de lfquido cefalorraqrndeo, una muestra de saliva y una muestra de orina o un extracto de cualquiera de las muestras mencionadas anteriormente. Preferentemente, la muestra es una muestra de sangre, lo mas preferentemente una muestra de suero o una muestra de plasma.
Cuando sea apropiado, puede ser necesario homogeneizar la muestra, o extraerla con un disolvente antes de su uso en la presente invencion con el fin de obtener una muestra liquida. Por la presente, una muestra lfquida puede ser una solucion o suspension. Las muestras lfquidas se pueden someter a uno o mas tratamientos previos antes de su uso en la presente invencion. Tales tratamientos previos incluyen, pero no se limitan a, dilucion, filtracion, centrifugacion, concentracion, sedimentacion, precipitacion, dialisis. Los tratamientos previos tambien pueden incluir la adicion de sustancias qmmicas o bioqmmicas a la solucion, tales como acidos, bases, tampones, sales, disolventes, colorantes reactivos, detergentes, agentes emulgentes, quelantes.
La sensibilidad y especificidad de un ensayo de diagnostico y/o pronostico depende de algo mas que simplemente la "calidad" analttica del ensayo, y ademas tambien dependen de la definicion de lo que constituye un resultado anomalo. En la practica, las curvas Caractensticas de Funcionamiento del Receptor (curvas ROC), por lo general se calculan representando el valor de una variable en comparacion con su frecuencia relativa en poblaciones "normales" (es decir, aparentemente sanas) y "enfermas" (es decir, pacientes que padecen fibrilacion auricular). Para cualquier marcador en particular, una distribucion de los niveles de los marcadores para los sujetos con y sin una enfermedad probablemente se superpondra. En tales condiciones, un ensayo no distingue absolutamente normal de enfermedad con una precision de un 100 %, y el area de superposicion indica cuando el ensayo no puede distinguir la normalidad de la enfermedad. Se selecciona un umbral, por encima del cual (o por debajo del cual, dependiendo de como cambia un marcador con la enfermedad), se considera que el ensayo es anomalo y por debajo del cual se considera que el ensayo es normal. El area bajo la curva ROC es una medida de la probabilidad de que la medicion percibida permitira la identificacion correcta de una afeccion. Las curvas ROC se pueden usar incluso cuando los resultados del ensayo no proporcionan necesariamente un numero exacto. Siempre y cuando se puedan clasificar los resultados, se puede crear una curva ROC. Por ejemplo, los resultados de un ensayo sobre muestras de "enfermedad" se podnan clasificar de acuerdo al grado (por ejemplo, 1 = bajo, 2 = normal, y 3 = elevado). Esta clasificacion se puede correlacionar con resultados en la poblacion "normal", y se crea una curva de ROC. Estos procedimientos se conocen bien en la tecnica (Vease, por ejemplo, Hanley y col., 1982. Radiology 143: 29-36). Preferentemente, una curva ROC da como resultado un area bajo la curva (AUC) superior a aproximadamente 0,5, mas preferentemente superior a aproximadamente 0,7, aun mas preferentemente superior a aproximadamente 0,8, incluso mas preferentemente superior a aproximadamente 0,85, y lo mas preferentemente superior a aproximadamente 0,9. El termino "aproximadamente" en este contexto se refiere a +/-5 % de una medicion dada.
El eje horizontal de la curva ROC representa (especificidad 1), que aumenta con la tasa de falsos positivos. El eje vertical de la curva representa la sensibilidad, que aumenta con la tasa de positivos verdaderos. Por lo tanto, para un valor lfmite en particular seleccionado, el valor de (especificidad 1) se puede determinar, y se puede obtener una sensibilidad correspondiente. El area bajo la curva ROC es una medida de la probabilidad de que el nivel del marcador medido permita la identificacion correcta de una enfermedad o afeccion. Por lo tanto, el area bajo la curva ROC se puede usar para determinar la eficacia del ensayo.
En ciertas realizaciones, el marcador o combinacion de marcadores presenta una sensibilidad de al menos aproximadamente un 70 %, mas preferentemente una sensibilidad de al menos aproximadamente un 80 %, incluso mas preferentemente una sensibilidad de al menos aproximadamente un 85 %, aun mas preferentemente una sensibilidad de al menos aproximadamente un 90 %, y lo mas preferentemente una sensibilidad de al menos aproximadamente un 95 %, en combinacion con una especificidad de al menos aproximadamente un 70 %, mas preferentemente una especificidad de al menos aproximadamente un 80 %, incluso mas preferentemente a una especificidad de al menos aproximadamente un 85 %, aun mas preferentemente una especificidad de al menos aproximadamente un 90 %, y lo mas preferentemente una especificidad de al menos aproximadamente un 95 %. En
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realizaciones particularmente preferentes, tanto la sensibilidad, la especificidad son de al menos un 75 %, mas preferentemente al menos un 80 %, incluso mas preferentemente al menos un 85 %, aun mas preferentemente al menos un 90 %, y lo mas preferentemente al menos un 95 %. El termino "aproximadamente" en este contexto se refiere a +/- 5 % de una medicion dada.
Los niveles umbral se pueden obtener por ejemplo a partir de un analisis de Kaplan-Meier, en el que la aparicion de una enfermedad se correlaciona con los cuartiles de los marcadores en la poblacion. De acuerdo con este analisis, los sujetos con los niveles de marcador por encima del percentil 75 tienen una probabilidad significativamente mayor de pertenecer al grupo que tiene un tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion por debajo de un cierto tiempo de valor lfmite. Este resultado se ve apoyado ademas por el analisis de regresion de Cox ajuste total de los factores de riesgo clasicos: El cuartil mas elevado con respecto a los demas sujetos esta asociado de forma altamente significativa con el intervalo de tiempo por debajo de cierto valor lfmite de tiempo.
Otros valores lfmites preferentes son por ejemplo, el percentil 90, 95 o 99 de una poblacion normal. Mediante el uso de un percentil mas elevado que el percentil 75, se reduce el numero de sujetos de falso positivo identificados, pero se podfa fallar en la identificacion de los sujetos, que presentan un riesgo moderado, aunque a un elevado. Por lo tanto, el valor lfmite se podna adoptar en funcion de lo que se considera mas apropiado para identificar a la mayor parte de los sujetos en riesgo en detrimento de identificar tambien los "falsos positivos", o si se considera mas apropiado para identificar principalmente a los sujetos con un riesgo elevado en detrimento de perder varios sujetos con riesgo moderado.
Otras posibilidades matematicas para calcular el riesgo de un individuo mediante el uso del valor del nivel del marcador del individuo y otros parametros de laboratorio de y clmicos de pronosticos son, por ejemplo, el NRI (fndice de Reclasificacion Neta) o el IDI (fndice de Discriminacion Integrada). Los indices se pueden calcular de acuerdo con Pencina (Pencina MJ, y col.,: Evaluating the added predictive ability of a new marker: from area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med. 2008; 27: 157-172).
De acuerdo con el procedimiento, en el que se diagnostica que el paciente tiene un tiempo que transcurre desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion < 48 h cuando dicho nivel determinado de proANP o fragmentos del mismo, especialmente el nivel de MR-proANP, es inferior a un nivel umbral determinado previamente. Preferentemente, el nivel umbral determinado previamente esta entre 100 y 350 pmol/l, mas preferentemente entre 100 pmol/l y 250 pmol/l, incluso mas preferentemente entre 100 pmol/l y 190 pmol/l, lo mas preferentemente entre 100 pmol/l y 160 pmol/l.
Los valores mencionados anteriormente podnan ser diferentes en otros ensayos que detectan proANP o fragmentos del mismo, si estos se han calibrado de forma diferente. En consecuencia, los valores mencionados anteriormente se aplicaran para tales ensayos de proANP calibrados de forma diferente, teniendo en cuenta las diferencias de calibracion. Una posibilidad de cuantificacion de la diferencia de la calibracion es un procedimiento de analisis de comparacion (correlacion) del ensayo de proANP en cuestion con el ensayo de MR-proANP usado en la presente invencion midiendo proANP o fragmentos del mismo en muestras usando ambos procedimientos. No hay que iniciar otra posibilidad es determinar, con el ensayo de proANP en cuestion, dado que este ensayo tiene una sensibilidad analttica suficiente, el nivel medio de proANP de una poblacion normal representativa, comparar los resultados con los niveles medios de analito como se describe en el presente documento y volver a calcular la calibracion basandose en la diferencia obtenida con esta comparacion.
Descripcion de las figuras
La invencion se describira a continuacion con mas detalle con referencia a las figuras adjuntas ejemplos. En las figuras
La Figura 1 muestra una curva de funcionamiento del receptor para MR-proANP y NT-proBNP tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion inferior a 48 horas, y La Figura 2 muestra una curva de funcionamiento del receptor para MR-proANP y NT-proBNP tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion inferior a 24 horas.
Ejemplos
Diseno del estudio y poblacion
Desde junio de 2010 hasta septiembre de 2010, los pacientes consecutivos que se remitieron al departamento de cardiologfa del Hospital Cochin para el tratamiento de la FA se consideraron para su inclusion. La FA se definio basandose en el ECG como una arritmia cardiaca irregular con un intervalo RR (el tiempo entre dos ondas R consecutivas en un electrocardiograma), ninguna onda P distinta, y una longitud del ciclo auricular (cuando es visible) variable y < 200 ms. Los criterios de exclusion fueron: 1) FA como una complicacion de una afeccion aguda (es decir, infarto agudo de miocardio, despues de cirugfa, sepsis, insuficiencia respiratoria aguda), 2) pacientes con insuficiencia renal grave (eliminacion de creatinina < 30 ml/min), y 3) pacientes que presentaban FA e insuficiencia cardiaca descompensada aguda simultanea clmicamente sospechosa basandose en la falta de respiracion (nueva o empeoramiento) y confirmara necesariamente de acuerdo con las directrices actuales (Jessup y col., 2009.
y los siguientes
asociada con el asociada con el
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Circulation 119: 1977-2016). Los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito, y el comite de etica local aprobo el protocolo.
Evaluacion y gestion clinica de rutina
Ademas de la historia clmica, examen ffsico y ECG de 12 derivaciones, todos los pacientes se sometieron a 1) radiograffa de torax, 2) ensayos de sangre convencionales que inclman ensayos serologicos de medicion de la funcion tiroidea y enzimas hepaticas, y 3) ecocardiograffa transtoracica (TTE) realizada por un cardiologo con experiencia usando un sistema de ATL HDI 5000 (ultrasonidos de ATL y Bothell, Washington, DC) de acuerdo con las directrices de la American Society of Echocardiography.
La decision de realizar la TEE y la eleccion entre una estrategia de control del ritmo con cardioversion o una estrategia de control de la tasa se dejo de acuerdo con el criterio del medico. Los pacientes para los que se consideraba que una cardioversion se terna que tratar durante al menos 3 semanas con anticoagulantes orales o que teman que someterse a TEE, de acuerdo con las recomendaciones actuales (Camm y col., 2010. Eur Heart J. 31: 2369-2429; Fuster y col., 2006. Circulation 114: e257-354).
Evaluacion del tiempo de inicio hasta la presentacion
La AF se clasifico como paroxfstica, persistente o de larga duracion y el tiempo de inicio lo determinaron de forma independiente 2 cardiologos de acuerdo con los siguientes puntos: 1) el inicio de los smtomas informados por el paciente (principalmente palpitaciones), 2) los posibles ECG previos dentro y fuera del hospital y resultados de control de 24 holter, y 3) el ultimo ritmo cardiaco observado por los medicos fuera del hospital a cargo de los pacientes (incluyendo el medico general). Las discrepancias fueron resueltas por un tercer cardiologo.
Analisis Bioquimico
Las muestras de sangre se recogieron en tubos de plastico que conteman Li+-heparinato, y el plasma se almaceno a -80 °C antes del analisis. Las muestras de sangre se recogieron en el tiempo de su presentacion, en un paciente en posicion supina durante al menos 30 min, a partir de una vena antecubital periferica. El MR-proANP se midio usando el analizador Kryptor (B.R.A.H.M.S GmbH, Hennigsdorf, Alemania). Este fluoroinmunoensayo usa la tecnologfa de Emision de Criptato Amplificada en Tiempo Resuelto (TRACE), que se basa en una transferencia de energfa no radiactiva de una molecula dadora (criptato) a una molecula aceptora (XL665) como resultado de una reaccion inmunologica completada. Las caractensticas analtticas del procedimiento se han evaluado y descrito en cualquier parte. En el laboratorio de los inventores, se encontro que los coeficientes de variacion (CV) eran < 5 %: 3,4 % a 419,0 pmol/l y 3,7 % a 89,2 pmol/l (Chenevier-Gobeaux y col., 2010. Clin Chem 56: 1708-1717).
Los niveles de NT-proBNP en plasma se midieron usando un ensayo de inmunofluorescencia disponible en el mercado (Elecsys proBNP, Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania). El ensayo tiene una sensibilidad funcional de 30 pg/ml, con un lfmite de medicion superior de 35000 pg/ml y un coeficiente de variacion en el intervalo de 1,06,0%.
Analisis estad^stico
Los valores se expresan como media ± desviacion estandar, medianas con rango intercuartil [IQR], o recuentos y porcentajes si fuera apropiado. La existencia de una correlacion entre los peptidos natriureticos y otra variable se investigo usando la correlacion de Spearman. La capacidad de los peptidos natriureticos y otros parametros clmicos y de laboratorio para discriminar entre pacientes con inicio reciente (< 48 h) y pacientes con FA mas prolongada se investigo en primer lugar con analisis univariado usando ensayo t de Student o ensayo U de Mann-Whitney para variables continuas y Chi cuadrado o ensayo exacto de Fisher para la diferencia de frecuencias, si fuera apropiado. A continuacion se realizo una regresion logfstica multivariante, incluyendo todas las variables que surgfan del analisis univariado, para someter a ensayo la posible informacion de diagnostico independiente ofrecida por los peptidos natriureticos. Se construyeron curvas caractensticas operativas del receptor (ROC, acronimo de Receiver Operator Characteristic) para evaluar la sensibilidad y especificidad a traves de las concentraciones de los peptidos natriureticos; el valor lfmite ideal se determino a partir de la curva ROC y la sensibilidad y la especificidad se informan. Todos los analisis estadfsticos se realizaron con la Version 10.1 de STATA (StataCorp LP, College Station, TX) y un valor p inferior a 0,05 se consideraba estadfsticamente significativo.
Resultados
Desde junio de 2010 hasta septiembre de 2010, se recomendaron 57 pacientes para el tratamiento de la FA. De estos, 9 pacientes no se pudieron incluir (4 pacientes presentaban infarto agudo de miocardio, 3 presentaban shock cardiogenico o no cardiogenico, 1 presentaba insuficiencia renal grave y 1 presentaba insuficiencia cardiaca aguda descompensada). Los peptidos natriureticos no se midieron en un paciente adicional. Por lo tanto, se incluyeron 47 pacientes. Las caractensticas de los pacientes para un tiempo de inicio de la FA hasta su presentacion </> 48 h se enumeran en la Tabla 1. La edad media en el momento de la inclusion era de 72 anos [61-81] y la proporcion de sexos era de 1,9. La FA era paroxfstica en 22 pacientes, persistente en 6 y de larga duracion en 19. Diecinueve pacientes (40,4 %) teman una FA de inicio dentro de las 48 h; la duracion media de la FA era de 5 dfas [1-120] en
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toda la poblacion base.
Los niveles de MR-proANP variaban de 78,8 a 903,3 pmol/l. El MR-proANP se correlaciona parcialmente pero de forma significativa con el tiempo desde el inicio de FA hasta su presentacion, la fraccion de eyeccion de LV (FEVI), hemoglobina, pero no con el ritmo cardiaco o la concentracion de creatinina (Tabla 2). Ademas, MR-proANP y NT- proBNP se correlacionaban de forma significativa (Spearman r = 0,71, p < 0,001). Las concentraciones de MR- proANP entre los diferentes subgrupos (FA paroxfstica, persistente y de larga duracion, respectivamente) se representan en la Tabla 3.
Momento del analisis desde el inicio de AF hasta su presentacion (</> 48 h)
Los pacientes con un inicio de la FA < 48 h presentaban una disminucion notable de MR-proANP con respecto a los pacientes con un inicio de la FA > 48 h (144,0 [129,2-213,7] pmol/l con respecto a 321,7 [236,4-425,6] pmol/l respectivamente, p < 0,001) (Tabla 3). Otras variables asociadas con FA <48 h eran edad menor, aumento del ritmo cardiaco, LVEF conservada (fraccion de eyeccion del ventnculo izquierdo), hemoglobina conservada (Tabla 1). En el analisis multivariado, MR-proANP fue la unica variable que se mantuvo asociada con una FA de menos de 48 h
(p = 0,021).
El area bajo la curva ROC para identificar a los pacientes con inicio de FA de menos de 48 horas antes de la admision era de 0,90 para MR-proANP y 0,82 para NT-proBNP, respectivamente (p < 0,05; Figura 1). La retirada de los pacientes con LVEf < 50% (12 pacientes) no alterara los resultados; en este caso, el MR-proANP era 140,8 [129,2-191,6] pmol/l en pacientes con FA < 48 h con respecto a 321,7 [213,5-422,0] pmol/l en pacientes con FA > 48 h (p < 0,001).
Basandose en el analisis de la curva de ROC, los inventores identificaron dos posibles valores lfmite para MR- proANP para detectar pacientes con inicio de FA inferior a 48 horas antes de su admision. Un valor lfmite de 191,6 pmol/l podna dar como resultado una sensibilidad y especificidad de un 85,7 % y un 73,8 %, respectivamente; un valor lfmite de 161,9 pmol/l podna dar como resultado una sensibilidad de un 92,9 % y una especificidad de un 63,2 %. Las sensibilidades y especificidades de los valores lfmite de MR-proANP a modo de ejemplo para diferenciar entre pacientes con un tiempo desde el inicio de la FA hasta su presentacion < 48 h a partir de pacientes con un tiempo desde el inicio de la FA hasta su presentacion > 48 h se proporcionan en la tabla 4.
SECUENCIAS
SEQ ID NO: 1 (secuencia de aminoacidos de proANP):
1 NPMYNAVSNA DLMDFKNLLD HLEEKMPLED EWPPQVLSE PNEEAGAALS
51 PLPEVPPWTC EV5PAQRDCG ALGRCPWD55 DRSALLK5KL RALLTAPRSL
101 RRSSCFCCRM DRICAQSGLG CNSFRY
SEQ ID NO: 2 (secuencia de aminoacidos de ANP):
1 SLRRSSCFGG RMDRIGAQSG LGCNSFRY
SEQ ID NO: 3 (secuencia de aminoacidos de NT-proANP):
1 NPMYNAVSNA DLMDFKNLLD HLEEKMPLED EWPPQVLSE PNEEAGAALS
51 PLPEVPPWTC EVSPAQRDGG ALGRGPWDSS DRSALLKSKL RALLTAPR
SEQ ID NO: 4 (secuencia de aminoacidos de MR-proANP):
1 PEVPPWTGEV SPAQRDGGAL GRGPWDSSDR SALLKSKL SEQ ID NO: 5 (secuencia de aminoacidos de pro-BNP):
1 HPLCSPGSAS DLETSGLQEQ RNHLQCKLSE LQVEQTSLEP LQESPRPTGV
51 WKSREVATEG IRCHRKMVLY TLRAPRSPKM VQCSCCFGRK MDRISSSSGL
101 GCKVLRRH
SEQ ID NO: 6 (secuencia de aminoacidos de BNP):
1 SPKMVQGSGC FGRKMDRISS SSGLGCKVLR RH
SEQ ID NO: 7 (secuencia de aminoacidos de NT-pro-BNP):
1 HPLGSPGSAS DLETSGLQEQ RNHLQGKLSE LQVEQTSLEP LQESPRPTGV
51 WKSREVATEG IRGHRKMVLY TLRAPR
TABLA 1
- Caracteristicas de los pacientes (tiempo desde el inicio de FA hasta su presentacion </> 48 h)
- FA < 48 h (n = 19) FA > 48 h (n = 28) P
- Anos de edad
- 66 [46-74] 75 [66-83] 0,010
- Sexo masculino
- 14 (74) 17 (61) 0,357
- Hipertension
- 7 (37) 17 (61) 0,108
- Hipercolesterolemia
- 5 (26) 9 (32) 0,668
- Diabetes
- 3 (16) 7 (25) 0,449
- Obesidad
- 8 (42) 10 (36) 0,658
- Tabaquismo
- 4 (21) 3 (11) 0,329
- AMI previo
- 2 (11) 1 (4) 0,338
- FA previa
- 4 (36) 16 (57) 0,243
- Dolor en el pecho
- 2 (11) 1 (4) 0,338
- Disnea
- 4 (21) 10 (36) 0,281
- Lipotimia
- 7 (37) 3 (11) 0,067
- Ritmo cardiaco, bpm
- 135 ± 31 101 ± 25 < 0,001
- BP sistolica. mm Hg
- 134 ± 13 128 ± 19 0,310
- BP diastolica. mm Hg
- 74 ± 10 69 ± 11 0,102
- Creatinina, pmol/l
- 87 ± 21 97 ± 31 0,244
- Hemoglobina. g/dl
- 15,0 ±2,1 12,9 ±2,0 0,002
- Aumento de la concentracion de cTn
- 1 (5) 2 (7) 0,645
- Ecocardiograffa
- diametro del extremo diastolico de LV, mm 49 ± 7
- 52 ± 9 0,320
- Espesor septal. mm
- 11 ± 1 12 ± 2 0,422
- LVEF. %
- 59 ± 9 48 ± 16 0,048
- Enfermedad valvular significativa *
- 2 (20) 11 (46) 0,158
- Presion arterial pulmonar. Mm Hg
- 39 ± 5 41 ± 11 0,366
- Superficie de la auricula izquierda, mm2
- 18 ± 5 39 ± 36 0,153
- IMA: infarto del miocardio agudo FA: fibrilacion auricular cTn: troponina cardiaca LV: ventriculo izquierdo LVEF: fraccion de eyeccion del ventriculo izquierdo La enfermedad valvular significativa se define como estenosis de media
- las valvulas y/o regurgitacion de la valvula
TABLA 2
- Correlacion posible entre la concentracion de MR-proANP y variables seleccionadas
- Variable
- Rho de Spearman p
- Duracion de la fibrilacion auricular ^as)
- 0,60 < 0,001
- Ritmo cardiaco
- - 0,26 0,077
- Hemoglobina (g/dl)
- - 0,47 0,001
- Concentracion de creatinina (pmol/l)
- 0,17 0,268
- Fraccion de eyeccion del ventnculo izquierdo
- - 0,40 0,019
- Presion arterial sistolica pulmonar
- 0,39 0,061
TABLA 3
Concentraciones de MR-proANP en plasma de acuerdo con la clasificacion de FA y tiempo desde su inicio hasta su presentacion
- VARIABLE
- MR-proANP (pmol/l) p
- Tiempo desde el inicio de AF hasta su presentacion: < 48 h
- 144,0 [129,2-213,7] < 0,001
- > 48 h
- 321,7 [236,4-425,6]
- Tiempo desde el inicio de AF hasta su presentacion: < 24 h
- 111,5 [86,0-178,9] < 0,001
- > 24 h
- 290,4 [218,6-422,0]
- Clasificacion de la FA: - Paroxfstica
- 157,8 [133,4-241,7] < 0,001
- - Persistente
- 380,2 [349,5-490,9]
- - Larga duracion
- 275,7 [197,9-429,1]
5
TABLA 4
- Valores de especificidad y sensibilidad a diferentes niveles limite para MR-proANP para diferenciar pacientes con un tiempo desde el inicio de la FA hasta su presentacion < 48 h de pacientes con un tiempo desde el inicio de la FA hasta su presentacion > 48 h)
- Valor limite de MR-proANP (pmol/l)
- Especificidad (en %) Sensibilidad (en %)
- 93,8
- 15,8 100,0
- 129,2
- 21,1 100,0
- 144,0
- 47,4 96,4
- 161,9
- 63,2 92,9
- 168,1
- 68,4 89,3
- 191,6
- 73,8 85,7
- 218,6
- 79,0 78,6
- 254,1
- 89,5 75,0
- 336,9
- 94,7 50,0
- 402,6
- 100,0 35,7
Claims (12)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de determinacion del tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en un paciente que comprende las etapas de:(i) determinar el nivel de MR-proANP (SEQ ID NO: 4) en una muestra de un fluido corporal que se ha obtenido de dicho paciente y(ii) correlacionar el nivel de MR-proANP (SEQ ID NO: 4) con el tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en dicho paciente, en el que el tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en el paciente se determina para que sea de, o superior a, un cierto valor lfmite de tiempo o inferior a un cierto valor lfmite de tiempo, siendo dicho valor lfmite de tiempo de 48 horas o superior o inferior a 48 horas.
- 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el valor lfmite de tiempo es de 24 horas o superior o inferior a 24 horas.
- 3. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicha muestra se selecciona entre sangre, suero, plasma, lfquido cefalorraqmdeo, orina o saliva, preferentemente entre sangre, suero o plasma.
- 4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el nivel de MR-proANP (SEQ ID NO: 4) se determina usando al menos un anticuerpo dirigido contra MR-proANP (SEQ ID NO: 4).
- 5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cuando se determina que el tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en dicho paciente es inferior a dicho valor lfmite de tiempo, este se toma como un indicador de que al paciente se le debena aplicar una cardioversion inmediata.
- 6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, cuando se determina que el tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion en dicho paciente esta en, o es superior a, dicho valor lfmite de tiempo, este se toma como un indicador de que el paciente se debena tratar con anticoagulantes y/o se debena someter a ecocardiograma transesofagico (TEE) antes de la cardioversion.
- 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5 o 6, en el que la cardioversion es cardioversion electrica y/o farmacologica.
- 8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se diagnostica que el paciente tiene un tiempo desde el inicio de la fibrilacion auricular hasta su presentacion inferior a dicho valor lfmite de tiempo cuando dicho nivel determinado de MR-proANP (SEQ ID NO: 4) es inferior a un nivel umbral determinado previamente .
- 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en que el nivel umbral determinado previamente esta entre 100 y 350 pmol/l, mas preferentemente entre 100 pmol/l y 250 pmol/l, incluso mas preferentemente entre 100 pmol/l y 190 pmol/l, lo mas preferentemente entre 100 pmol/l y 160 pmol/l.
- 10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que se determina al menos un biomarcador ademas de MR-proANP (SEQ ID NO: 4), preferentemente un biomarcador relacionado con una enfermedad cardiovascular, preferentemente fibrilacion auricular, lo mas preferentemente pro-BNP y fragmentos del mismo, de forma especialmente preferente NT-proBNP y/o BNP.
- 11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que adicionalmente se determina al menos un parametro clmico que puede influir en el nivel de MR-proANP (SEQ ID NO: 4) en dicho paciente.
- 12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el parametro clmico se selecciona entre el grupo que comprende edad, sexo, comorbilidad e mdice de masa corporal (IMC), preferentemente edad e IMC.
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