ES2595210T3 - Método y aparato para procesar imágenes médicas - Google Patents

Abstract

Un método implementado por ordenador de procesamiento de imágenes médicas, realizado por un procesador de ordenador y que comprende las etapas de: a) obtener uno o más atlas, comprendiendo cada atlas una o más imágenes en las cuales una o más características anatómicas se han etiquetado con datos de la etiqueta; b) obtener una pluralidad de imágenes no etiquetadas; c) comparar las imágenes etiquetadas y no etiquetadas y seleccionar una o más imágenes no etiquetadas que se asemejan más estrechamente a una o más de las imágenes etiquetadas; d) propagar, a cada una de estas una o más imágenes seleccionadas, los datos de la etiqueta de una o más de las imágenes etiquetadas más relacionadas, etiquetando de este modo la una o más características anatómicas correspondientes de cada una de la una o más imágenes seleccionadas y hacer que la una o más imágenes seleccionadas se conviertan en una o más imágenes etiquetadas y e) repetir de forma iterativa a partir de la etapa c), etiquetando de esta manera otras de las imágenes no etiquetadas.

Description

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DESCRIPCION

Metodo y aparato para procesar imagenes medicas

Esta invencion se refiere a un metodo y al correspondiente aparato para el procesamiento de imagenes medicas. Es particularmente adecuado, pero de ninguna manera se limita, al procesamiento de imagenes de resonancia magnetica, por ejemplo, del cerebro humano.

Antecedentes de la invencion

La extraccion automatica de caractensticas de imagenes de resonancia magnetica (RM) del cerebro es un proceso cada vez mas importante en los estudios de imagen en neurologfa. Dado que la anatoirna del cerebro vana significativamente entre los sujetos y puede sufrir cambios significativos, ya sea durante el envejecimiento o durante la progresion de la enfermedad, la busqueda de una forma adecuada de tratar las diferencias anatomicas durante la extraccion de caractensticas ha acaparado una creciente atencion en los ultimos anos.

Entre los metodos mas populares para hacer frente a esta variabilidad estan los enfoques basados en atlas. En el contexto del presente trabajo, un “atlas” es un conjunto de datos (que puede ser una imagen 3D, una imagen 2D, imagenes de cualquier dimension, o un conjunto de imagenes) que tienen anotaciones o etiquetas con el fin de identificar los puntos, las regiones o estructuras dentro de la imagen.

Los enfoques basados en atlas suponen que los atlas pueden codificar la variabilidad anatomica, ya sea de una manera probabilfstica o estadfstica. Cuando se construyen atlas representativos, es importante registrar todas las imagenes en una plantilla que no esta sesgada hacia un subgrupo espedfico de la poblacion. Se han propuesto dos enfoques que utilizan el ajuste difeomorfo de gran deformacion para promediar la forma y la construccion del atlas por Avant y Gee (2004) y Joshi et al. (2004). Los metodos libres de plantilla para el co-registro de imagenes forman un marco establecido para la normalizacion de la imagen espacial. A diferencia de los enfoques que buscan un solo promedio representativo, dos metodos mas recientes describen formas de identificar los modos de diferentes poblaciones en un conjunto de datos de imagen (Blezek y Miller, 2007; Sabuncu et al., 2008).

Para disenar los atlas variables dependientes de la informacion del sujeto, en los ultimos anos se han aplicado una variedad de enfoques al problema de caracterizar cambios anatomicos en la forma del cerebro a lo largo del tiempo y durante la progresion de la enfermedad. Davis et al. (2007) describen un metodo para la regresion adaptada a la poblacion en la que la regresion del nucleo esta adaptada la variedad de difeomorfismos y se utiliza para obtener un atlas dependiente de la edad. Ericsson et al. (2008) proponen un metodo para la construccion de un atlas espedfico para cada paciente donde se construyen diferentes atlas cerebrales promedio en un entorno de deformacion pequena de acuerdo con la meta-informacion como sexo, edad, o factores clmicos.

Los metodos para la extraccion de caractensticas o biomarcadores de los datos de resonancia magnetica (RM) de imagenes del cerebro comienzan a menudo de forma automatica mediante la segmentacion de las regiones de interes. Un metodo de segmentacion muy popular es el uso de la propagacion de la etiqueta que transforma etiquetas a partir de una imagen del atlas en una imagen diana no vista por aproximacion de ambas imagenes en la alineacion. Los atlas generalmente, pero no necesariamente, estan etiquetados manualmente. Los primeros trabajos que utilizan este metodo fueron propuestos por Bajcsy et al. (1983), asf como, mas recientemente, por Gee et al. (1993) y Collins et al. (1995). La precision de la propagacion de la etiqueta depende en gran medida de la exactitud de la alineacion de la imagen subyacente. Para superar la dependencia de una sola segmentacion, Warfield et al. (2004) propusieron STAPLE, un metodo que calcula para una coleccion de segmentaciones una estimacion probabilfstica de la verdadera segmentacion. Rohlfing et al. (2004) demostraron la robustez mejorada y la precision de un marco multi-clasificador donde las etiquetas propagadas a partir multi-atlas se combinan en una etapa de fusion clasificadora para obtener una segmentacion final de la imagen diana. La propagacion de la etiqueta en combinacion con la fusion del clasificador se utilizo con exito para segmentar un gran numero de estructuras en las imagenes de RM del cerebro de Heckemann et al. (2006).

Debido a la amplia gama de variaciones anatomicas, la seleccion de los atlas se convierte en un tema importante en la segmentacion multi-atlas. La seleccion de los atlas adecuados para un objetivo dado ayuda a asegurar que los registros diana del atlas y la posterior segmentacion son lo mas precisos posible. Wu et al. (2007) describen diferentes metodos para mejorar los resultados de la segmentacion en el caso de un atlas unico mediante la integracion de la seleccion del atlas. Aljabar et al. (2009) investigaron las diferentes medidas de similitud para la seleccion del atlas optimo durante la segmentacion multi-atlas. Van Rikxoort et al. (2008) proponen un metodo donde la combinacion del atlas se lleva a cabo por separado en diferentes sub-ventanas de una imagen hasta que se cumpla un criterio de convergencia. Estos enfoques muestran que es util seleccionar los atlas adecuados para cada imagen diana de forma individual. Aunque se dispone de un numero creciente de imagenes cerebrales de RM, la generacion de atlas manuales de alta calidad es una tarea laboriosa y costosa (vease, por ejemplo Hammers et al. (2003)). Esto significa que los atlas son a menudo relativamente limitados en numero y, en la mayona de los casos, estan limitados a una poblacion en particular (por ejemplo, sujetos sanos jovenes). Esto puede limitar la aplicabilidad de la base de datos del atlas incluso si se utiliza un enfoque de seleccion. Para solventar esto, Tang et al. (2009)

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tratan de producir una variedad de imagenes de atlas mediante la utilizacion de un modelo PCA de deformaciones aprendido de transformaciones entre una unica imagen de plantilla y las imagenes de aprendizaje. Los potenciales atlas se generan mediante la transformacion de la plantilla inicial con un numero de transformaciones extrafdas del modelo. El supuesto es que, mediante la busqueda de un atlas adecuado para una imagen no visualizada, se puede obtener facilmente un registro rapido y preciso para esta plantilla. Los datos de prueba con un mayor nivel de variacion que los datos de entrenamiento representanan, sin embargo, un reto importante para este enfoque. Ademas, el uso de un conjunto de datos de entrenamiento altamente variable puede conducir a un modelo PCA no representativo, ya que aumenta la probabilidad de errores de registro entre las diversas imagenes y la plantilla individual. Esta restriccion hace que este enfoque solo sea aplicable en los casos donde se pueda obtener facilmente un buen registro de todas las imagenes de entrenamiento de la plantilla inicial individual.

La segmentacion basada en un atlas se beneficia de la seleccion de atlas similares a la imagen diana (Wu et al, 2007; Aljabar et al, 2009). Sin embargo, en la practica, los atlas iniciales pueden representar solamente un subgrupo espedfico de la poblacion de imagenes diana.

Por tanto, existe un deseo de ser capaces de propagar un numero relativamente pequeno de atlas a traves de un conjunto amplio y diverso de imagenes de RM del cerebro que presente una cantidad significativa de variabilidad anatomica.

Los trabajos previos donde se utilizaron imagenes cerebrales etiquetadas de forma automatica para etiquetar las imagenes no visualizadas no se tradujeron en una mejora de la precision de la segmentacion respecto a la propagacion directa multi-atlas. En (Heckemann et al., 2006), cuando varios atlas relativamente homogeneos se propagaban a imagenes intermedias seleccionadas aleatoriamente que se utilizaban como atlas individuales para la segmentacion de imagenes no visualizadas, el promedio de superposicion de los dados resultantes con delineaciones manuales era 0:80, en comparacion con 0:84 para la propagacion directa y fusion multi-atlas. En un segundo experimento, los atlas individuales se propagaron a sujetos intermedios seleccionados al azar que posteriormente fueron utilizados adicionalmente para la segmentacion multi-atlas, lo que tiene como resultado la superposicion de dados con delineaciones manuales de 0:78 en el mejor de los casos.

Otros antecedentes de la tecnica se proporcionan en los documentos US 2007/0053589 A1, US 2008/0154118 A1 y WO 2009/093146 A1, todos los cuales describen metodos para la segmentacion de datos de la imagen.

Alijabar, P. et al.: “Automated morphological analysis of magnetic resonance brain imaging using spectral analysis”, Neuroimage, Academic Press, Orlando, FL, US, Vol. 43, N.° 2, paginas 225-235 se refiere a la combinacion de la segmentacion automatizada usando la fusion de etiquetas y la clasificacion a traves de analisis espectral para explorar la relacion entre la morfologfa de las estructuras neuroanatomicas y el diagnostico clmico en la demencia. Su marco de referencia se aplica a una cohorte de controles normales y pacientes con demencia leve donde el diagnostico exacto es notoriamente diffcil y se compara y contrasta su capacidad para discriminar los grupos normales de los anormales en base a la morfologfa estructural con conocimiento (supervisad) y sin conocimiento (no supervisado) del diagnostico de cada individuo. Se analiza la hipotesis de que las caractensticas morfologicas que resultan de los procesos de la enfermedad de Alzheimer son el discriminador mas potente entre los grupos.

Sumario de la invencion

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo como se define en la reivindicacion 1 de las reivindicaciones adjuntas.

El termino “etiquetado” debe interpretarse en sentido amplio para abarcar cualquier tipo de delimitacion, segmentacion o anotacion de una caractenstica anatomica. Del mismo modo, la expresion “datos de la etiqueta” debe interpretarse en sentido amplio para abarcar cualquier tipo de codificacion que permite delinear, segmentar o anotar en una imagen medica una caractenstica anatomica.

En virtud de la propagacion iterativa de los datos de la etiqueta de las imagenes etiquetadas mas proximas a las imagenes no etiquetadas, cada imagen sin etiquetar se puede segmentar usando atlas estructuralmente similares. Como consecuencia, se pueden desglosar diferencias relativamente grandes entre una imagen etiquetada y una imagen no etiquetada en una serie de pequenas diferencias entre imagenes no etiquetadas inicialmente comparativamente similares a traves de las cuales se propagan los datos de la etiqueta, permitiendo asf reducir los errores de registro.

En las reivindicaciones dependientes se definen caractensticas preferibles, opcionales.

Por lo tanto, preferiblemente la etapa de comparar las imagenes etiquetadas y no etiquetadas comprende integrar las imagenes en un sistema de coordenadas de baja dimensionalidad. Esto permite comparar las imagenes etiquetadas y no etiquetadas y evaluar las diferencias cuantitativamente de manera computacionalmente eficiente. En ciertas realizaciones, el sistema de coordenadas de baja dimensionalidad puede ser un espacio de coordenadas bidimensional, lo que simplifica aun mas el analisis y el procesamiento de las diferencias entre las imagenes.

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Preferiblemente, la etapa de comparar las imagenes etiquetadas y no etiquetadas comprende la definicion de un conjunto de medidas de similitud por pares mediante la comparacion de una o mas caractensticas anatomicas respectivas para cada par de imagenes en el conjunto de imagenes. Particularmente preferiblemente esta etapa comprende ademas realizar una operacion de analisis espectral en las medidas por pares de la similitud, aunque los expertos en la tecnica apreciaran que hay otras maneras de conseguir esto.

Las medidas por pares de la similitud pueden representar la similitud de intensidad entre un par de imagenes y/o la cantidad de deformacion entre un par de imagenes.

Preferiblemente, la etapa de propagacion de datos de la etiqueta comprende la propagacion de datos de la etiqueta a partir de una pluralidad de los mas cercanos de las imagenes etiquetadas, basado en una tecnica de fusion del clasificador. Esto permite que la imagen(es) seleccionadas sean etiquetadas con una mayor precision.

Preferiblemente el metodo comprende ademas, despues de la etapa (d) y antes de la etapa (e), una etapa de realizar una operacion de refinamiento basado en la intensidad de los datos de la etiqueta reproducidos recientemente, con el fin de minimizar aun mas la acumulacion de errores de registro durante el proceso de etiquetado.

Las imagenes pueden ser de diferentes sujetos. Como alternativa, al menos algunas de las imagenes pueden ser del mismo sujeto, pero tomadas en diferentes puntos en el tiempo, permitiendo de este modo identificar y estudiar la variacion intra-sujeto.

Las imagenes pueden ser imagenes de resonancia magnetica, u otras imagenes medicas familiares para los expertos en la tecnica.

El metodo puede comprender ademas el etiquetado de una caractenstica representativa anatomica de la presencia o ausencia de una afeccion y el uso de esa caractenstica para derivar un biomarcador para esa afeccion. Basandose en el biomarcador, el metodo puede comprender ademas la asignacion de un sujeto a una categona de diagnostico y/o cuantificar la respuesta de un sujeto al tratamiento y/o seleccionar el tratamiento de un sujeto.

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invencion se proporciona un aparato para el estudio de imagenes dispuesto para implementar un metodo de acuerdo con la primera realizacion de la invencion. El aparato para el estudio de imagenes puede ser un escaner medico, tal como un escaner de RM o algun otro tipo.

De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invencion, se proporciona un medio legible por ordenador o senal portadora ffsica que codifica un programa informatico de acuerdo con la quinta forma de realizacion de la invencion.

Breve descripcion de los dibujos

Las realizaciones de la invencion se describiran ahora por medio solo de ejemplos y con referencia a los dibujos en los cuales:

La Figura 1 ilustra el proceso de propagacion del atlas usando nuestro nuevo metodo;

La Figura 2 ilustra los resultados que muestran la capacidad de discriminacion de diferentes dimensiones de caractensticas elegidas entre los cuatro grupos de sujetos (jovenes sanos, controles de edad avanzada, DCL (deterioro cognitivo leve), EA (enfermedad de Alzheimer);

La Figura 3 ilustra el atlas cerebral MNI152 que muestra la region de interes alrededor del hipocampo que se utilizo para la evaluacion de similitudes de la imagen por pares;

La Figura 4 ilustra la integracion de las coordenadas de 30 atlas basados en sujetos sanos y 796 imagenes de pacientes de edad avanzada con demencia y sujetos control emparejados por edad;

La Figura 5 ilustra una comparacion de resultados de segmentacion para el hipocampo derecho en un corte transversal;

La Figura 6 ilustra el desarrollo de la exactitud de segmentacion al aumentar la distancia del conjunto original de atlas, representandose cada subconjunto de las imagenes utilizadas para la evaluacion por un diagrama de barras;

La Figura 7 ilustra los volumenes promedio del hipocampo para la segmentacion manual y automatica y La Figura 8 es una representacion grafica de Bland-Altman que muestra la concordancia entre la medicion del volumen basada en la segmentacion manual y automatica del hipocampo.

Descripcion detallada de las realizaciones preferidas

Las presentes realizaciones representan las mejores formas conocidas para los solicitantes de poner en practica la invencion. Sin embargo, no son las unicas formas en que esto se puede lograr.

En primer lugar, las presentes realizaciones tienen la forma de un metodo o algoritmo para el procesamiento de imagenes medicas (u otras). El metodo o algoritmo puede incorporarse en un programa informatico o un conjunto de

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codigo de instruccion capaz de ser ejecutado por un procesador del ordenador. El procesador del ordenador puede ser el de un ordenador convencional (rendimiento suficientemente alto), o algun otro aparato o sistema informatico de procesamiento de imagenes. Como alternativa, el procesador del ordenador puede incorporarse en, o en comunicacion con, una pieza del equipo de obtencion de imagenes medicas, tales como un escaner de resonancia magnetica.

El programa informatico o conjunto de codigo de instrucciones puede ser suministrado en un medio legible por un ordenador o soporte de datos, tal como un CD-ROM, DVD o un dispositivo de memoria de estado solido. Como alternativa, puede ser descargable como una senal digital desde un ordenador conectado, o a traves de una red de area local o una red de area ancha, tal como Internet. Como una alternativa adicional, el programa informatico o conjunto de codigo de instrucciones puede ser programado en forma fija en el procesador del ordenador (o en la memoria asociada con el mismo) dispuesto para ejecutarlo.

Vision general inicial

Nuestro metodo comienza con la obtencion de uno o mas atlas preexistentes, en los cuales un conjunto de imagenes digitales ya han sido etiquetadas o tienen anotaciones. Tambien se obtuvo un conjunto de imagenes en las que las etiquetas o anotaciones han de ser propagadas, por ejemplo a partir de un escaner de RM u otra pieza del equipo de obtencion de imagenes medicas. Las imagenes en cuestion pueden ser del cerebro. Como alternativa, pueden ser de otras partes del cuerpo humano (o animal), tales como la rodilla, por ejemplo, con el fin de diagnosticar la artrosis.

En la Figura 1 se representa la propagacion del atlas y el proceso de segmentacion usando nuestro nuevo metodo, mostrando dicha figura cinco etapas. En primer lugar, en la etapa (1), todas las imagenes etiquetadas (es decir atlas) y las imagenes no etiquetadas, se integran en una variedad de baja dimensionalidad. En la etapa (2), se seleccionan las N imagenes no etiquetadas mas cercanas a las imagenes etiquetadas para la segmentacion. A continuacion, en la etapa (3), se registran las M imagenes mas cercanas etiquetadas para cada una de las imagenes seleccionadas (se ilustra un ejemplo de una imagen seleccionada). En la etapa (4), se utiliza el refinamiento de la intensidad para obtener los mapas de las etiquetas para cada una de las imagenes seleccionadas. A continuacion, en la etapa (5), se repiten las etapas (2) - (4) hasta que las nuevas imagenes (y preferiblemente todas ellas) estan etiquetadas.

Como se menciono anteriormente, la segmentacion basada en un atlas se beneficia de la seleccion de atlas similares a los de la imagen diana. Nuestro metodo proporciona un marco de referencia en el que esto se garantiza integrando primero todas las imagenes en un sistema de coordenadas de baja dimensionalidad, que proporciona una medida de la distancia entre las imagenes y que permite identificar las inmediaciones de las imagenes. En la variedad aprendida de la integracion en el sistema de coordenadas, se puede identificar un marco de propagacion y los atlas etiquetados se pueden propagar de una manera gradual, comenzando con los atlas iniciales, hasta que toda la poblacion se divide en segmentos. Cada imagen se divide en segmentos usando atlas que estan dentro de su vecindad, lo que significa que las deformaciones entre imagenes diferentes se descomponen en varias deformaciones pequenas entre imagenes comparativamente similares y se reducen los errores de registro. Para minimizar aun mas la acumulacion de errores de registro, despues de cada etapa de propagacion de la etiqueta se realiza un refinamiento basado en la intensidad de la segmentacion. Una vez segmentada, una imagen puede a su vez ser utilizada como un atlas en las etapas de segmentacion posteriores. Despues de que todas las imagenes de la poblacion se hayan dividido en segmentos, estas representan una base de datos del atlas grande de la cual se pueden seleccionar subconjuntos adecuados para la segmentacion de imagenes no visualizadas. El sistema de coordenadas en el que se integran las imagenes se obtiene por la aplicacion de una etapa de analisis espectral a sus similitudes por pares. A medida que los atlas etiquetados se propagan y se fusionan para una imagen diana particular, la informacion que proporcionan se combina con un modelo basado en las intensidades de la imagen diana para generar la segmentacion final.

Por lo tanto, para propagar un conjunto inicial de atlas a traves de un conjunto de datos de imagenes con un alto nivel de variacion inter-individual, se aprende una representacion de la variedad del conjunto de datos donde las imagenes dentro las inmediaciones son similares entre sL La variedad esta representada por una integracion de coordenadas de todas las imagenes. Esta integracion se obtiene mediante la aplicacion de una etapa de analisis espectral al grafico completo en el que cada vertice representa una imagen y todas las similitudes por pares entre las imagenes se utilizan para definir los pesos de las aristas en el grafico. Las similitudes por pares se pueden medir como la similitud de intensidad entre las imagenes o la cantidad de deformacion entre las imagenes o como una combinacion de los dos.

En etapas sucesivas, los atlas se propagan dentro del sistema de coordenadas recien definido. En la primera etapa, el conjunto inicial de los atlas se propaga a una serie de imagenes en sus inmediaciones locales y se utiliza para etiquetarlas. Las imagenes etiquetadas de esta manera se convierten ellas mismas en atlas y, en etapas posteriores, son propagadas por todo el conjunto de datos. De este modo, cada imagen se etiqueta con un numero de atlas en su estrecha proximidad que tiene la ventaja de disminuir el error de registro.

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En una extension de esta tecnica, se puede etiquetar una o mas exploraciones obtenidas a partir del mismo sujeto pero en momentos diferentes (las llamados exploraciones “longitudinales”).

Despues de la propagacion multi-atlas a cada exploracion basal, se pueden utilizar las priorizaciones espaciales obtenidas a partir de los multiples atlas para dividir en segmentos no solo las exploraciones basales (como se hizo inicialmente), sino tambien las exploraciones longitudinales. Por lo tanto, esta tecnica extendida permite la segmentacion simultanea de diferentes puntos temporales (por ejemplo, el dfa 0, dfa 3, dfa 15, etc.), lo que a su vez permite una medicion de las diferencias entre los puntos temporales.

Por lo tanto, las imagenes de un sujeto tomadas en puntos temporales posteriores respecto a las imagenes de la lmea de base se pueden segmentar de forma simultanea y utilizar para identificar la varianza intra-sujeto (es decir, las diferencias en la estructura anatomica en un solo sujeto, pero en diferentes puntos de tiempo).

Construccion del grafico e integracion de la variedad

Con el fin de determinar las etapas de propagacion del atlas intermedio, todas las imagenes estan integradas en una variedad representada por un sistema de coordenadas que se obtiene mediante la aplicacion de una etapa de analisis espectral. Las tecnicas analtticas espectrales tienen la ventaja de generar coordenadas de las caractensticas basadas en las medidas de similitud por pares entre los elementos de datos tales como imagenes. Esto se diferencia de los metodos que requieren medidas de la distancia entre elementos de datos tales como el escalamiento multidimensional (MDS). Despues de una etapa de analisis espectral, la distancia entre dos imagenes en el sistema de coordenadas aprendido depende no solo de la similitud por pares original entre ellas, sino tambien de todas las similitudes por pares que tiene cada imagen con el resto de la poblacion. Esto hace que las distancias en el sistema de coordenadas incruste una medida mas robusta de proximidad que las medidas por pares individuales de similitud, las cuales pueden ser susceptibles de ruido. Una buena introduccion a los metodos de analisis espectral se puede encontrar en von Luxburg (2007) y mas detalles estan disponibles en Chung (1997).

La etapa de analisis espectral se aplica a la grafica completa, ponderada y no dirigida G = (V, E) donde cada imagen en el conjunto de datos esta representada por un vertice v. Las ponderaciones no negativas wj entre dos vertices vi y vj se definen por la similitud sj entre las respectivas imagenes. En el presente trabajo se utilizan las similitudes basadas en la intensidad. Se obtiene una matriz de ponderaciones W para G mediante la recopilacion de las ponderaciones de las aristas w,j = s,y para cada par de imagenes y una matriz diagonal T contiene las sumas de

grado para cada vertice

imagen1

La dimension de los datos de una caractenstica derivados de una etapa de analisis espectral puede ser elegida por el usuario. En nuestro trabajo, hemos probado a su vez cada dimension de los datos de la caractenstica y evaluado la capacidad para discriminar entre los cuatro grupos de sujetos (jovenes, EA, DCL y sujetos control de edad avanzada). La capacidad de discriminacion se midio utilizando la distancia media entre grupos basado en los centroides de cada grupo para cada dimension de la caractenstica. Para los grupos estudiados, esta fue maxima cuando se utilizan caractensticas bidimensionales y posteriormente reducida (vease la Figura 2). Por lo tanto, se opto por utilizar las caractensticas espectrales 2D como un espacio de coordenadas en el que se integran los datos.

Similitudes de la imagen

En la realizacion preferida de nuestro metodo, se utiliza una similitud basada en la intensidad entre un par de imagenes Ii e j Esta similitud se basa en la informacion mutua normalizada (NMI) (Studholme et al., 1999), que es con la entropfa H(I) de una imagen I y la entropfa conjunta H(I;Ij) de dos imagenes definida como

NMI:J =

Por ejemplo, cuando se segmenta el hipocampo, se calcula la medida de similitud entre un par de imagenes como la NMI sobre una region de interes (ROI) en todo el hipocampo. El marco es, sin embargo, general y un usuario puede elegir la medida de similitud y la region de interes correspondiente a la region o estructura que se va a segmentar. Para definir la ROI, todas las imagenes de entrenamiento se dividen en segmentos de forma automatica utilizando la segmentacion multi-atlas estandar (Heckemann et al., 2006). Las etiquetas del hipocampo resultantes se alinean a un atlas cerebral conocido (por ejemplo, el atlas T1 cerebral MNI152 (Mazziotta et al., 1995)), utilizando un registro no ngido grosero modelado por las deformaciones de forma libre (FFD) con un espaciado de punto control B-spline de 10 mm (Rueckert et al., 1999) entre la correspondiente imagen y el atlas. La ROI del hipocampo se define entonces a traves de la dilatacion de la region definida por todos los voxeles que se etiquetan como hipocampo en al menos 2 % de las segmentaciones. Para evaluar las similitudes por pares, todas las imagenes se alinean con el atlas conocido utilizando los mismos registros usados para la construccion de la mascara. La Figura 3 muestra la ROI alrededor del hipocampo superpuesta sobre el atlas del cerebro que se utiliza para la normalizacion de la imagen.

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Propagacion de la segmentacion en la variedad aprendida

Con el fin de propagar las segmentaciones del atlas a traves del conjunto de datos utilizando la variedad aprendida, todas las imagenes I e I estan separadas en dos grupos, que contienen las imagenes etiquetadas y no etiquetadas. Estos grupos son indexados por los conjuntos L y U respectivamente. Inicialmente, L representa las imagenes del atlas inicial y U representa todas las demas imagenes. d(I,;I/) representa la distancia euclidiana entre imagenes Ii y j en la variedad. La distancia media desde una imagen no etiquetada Iu a todas las imagenes etiquetadas es:

H lei

En cada iteracion, se eligen como dianas para la propagacion las imagenes Iu, u e U con las distancias medias d(Iu) promedio N mas pequenas. Para cada una de estas imagenes, se seleccionan las imagenes M mas cercanas extrafdas de I, l e L como los atlas a ser propagados. A continuacion, se actualizan los conjuntos de indices U y L para indicar que las imagenes diana en la iteracion actual han sido etiquetadas. La propagacion por pasos se lleva a cabo de esta manera hasta que se etiquetan todas las imagenes en el conjunto de datos.

N es un parametro importante, ya que determina el numero de imagenes etiquetadas durante cada iteracion y, por lo tanto, afecta de manera considerable al numero esperado de etapas intermedias que se realizan antes de que se segmente una imagen diana. M define el numero de imagenes del atlas utilizadas para cada aplicacion de segmentacion multi-atlas. Una eleccion natural es establecer M como el numero de atlas iniciales. Independientemente de la eleccion de N, el numero de registros necesarios para segmentar K imagenes es M * K. El proceso de la propagacion de la segmentacion en la variedad aprendida se resume en el Algoritmo 1:

Algoritmo 1: Propagacion de la segmentacion en la variedad aprendida

L representa el conjunto inicial de atlas U representa todas las imagenes restantes

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mientras ||j| > 0 hacer

para todo / e U hacer

calcular d{Iu,L) finalizar para

Reordenar el indice fijado U para que coincida con el orden de d(Iu,L) para /= 1 a N hacer

Seleccionar/W imagenes de ItJ e L que estan mas cerca de Iu Registrar los atlas seleccionados en I

Generar una estimacion de la segmentacion multi-atlas de Iu

finalizar para

Transferir los indices [u{,,UN } de U a L finalizar mientras

Propagacion multi-atlas y refinamiento de la segmentacion

Cada propagacion de la etiqueta se lleva a cabo mediante la aplicacion de una version modificada del metodo para la segmentacion del hipocampo descrita en van der Lijn et al. (2008). En este metodo las segmentaciones fj, j = 1,..., M obtenidas del registro de M atlas no se fusionan con la segmentacion dura como en Heckemann et al. (2006) sino que en su lugar sirven para formar un atlas probabilfstico en el sistema de coordenadas de la imagen diana I. Este es un ejemplo de una tecnica de “fusion clasificadora”.

En el trabajo original, este atlas espedfico del sujeto se combina con los modelos de intensidad previamente aprendidos para el primer plano y de fondo para dar una caractenstica de energfa que esta optimizada por los recortes del grafico. Anteriormente hemos ampliado este metodo de una manera que calcula directamente los modelos de intensidad de la imagen no visualizada y que generaliza el enfoque a mas de una estructura (Wolz et al., 2009). Se estima una distribucion gaussiana para una estructura particular a partir de todos los voxeles que al menos el 95 % de los atlas asignan a esta estructura particular. La distribucion de fondo para una estructura particular i con la etiqueta fi se estima a partir de las distribuciones de la intensidad Gaussiana de todas las otras estructuras con etiqueta fj, j t i y de las distribuciones gaussianas para las clases de tejido Tk, k = 1,...,3 en areas donde no se define ninguna estructura particular.

Cada registro utilizado para construir el atlas probabilfstico espedfico del sujeto se puede llevar a cabo en tres etapas: ngida, afrn y no ngida. Los registros ngidos y afines se llevan a cabo para corregir las diferencias globales entre las imagenes. En la tercera etapa, dos imagenes se alinean no ngidamente utilizando un modelo de deformacion de forma libre en el que un entramado regular de vectores de puntos de control se ponderan utilizando funciones de base B-spline para proporcionar desplazamientos en cada ubicacion en la imagen (Rueckert et al., 1999). La deformacion esta determinada por la informacion mutua normalizada (Studholme et al., 1999) del par de imagenes. El espaciamiento de los puntos de control B-spline define la flexibilidad local del registro no ngido. Una secuencia de separaciones de puntos de control se puede utilizar de una manera multi-resolucion (20 mm, 10 mm, 5 mm y 2,5 mm).

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Se apreciara que, en nuestro metodo, se utiliza la segmentacion multi-atlas para etiquetar sistematicamente atlas intermedios que luego se utilizan para la segmentacion multi-atlas de imagenes diana que se seleccionan en funcion de su similitud con las imagenes del atlas previamente etiquetadas. En comparacion con trabajos anteriores, aqu se trata de un conjunto muy diverso de imagenes. En tal escenario, el beneficio de registrar solo imagenes similares tiene mas probabilidades de contrarrestar la acumulacion de errores de registro.

Validacion experimental

Hemos validado nuestro nuevo metodo experimental de la siguiente manera: Empezamos tomando un conjunto inicial de atlas etiquetados de forma manual que consisten en 30 imagenes de RM de sujetos jovenes y sanos (intervalo de edad 20-54, mediana de la edad 30,5 anos), junto con mapas de etiquetas manuales que definen 83 estructuras anatomicas de interes. En este conjunto, las imagenes de Rm ponderadas en T1 se habfan adquirido con un escaner de RM GE usando una secuencia eco de gradiente con destruccion rapida preparada de recuperacion-inversion con los siguientes parametros: TE/TR 4,2 ms (grasa y agua en fase)/15,5 ms, tiempo de inversion (TI) 450 ms, angulo de inclinacion 20°, para obtener 124 cortes de 1,5 mm de grosor con un campo de vision de 18 x 24 cm con una matriz de imagen 192 x 256.

A continuacion, utilizamos nuestro metodo para propagar este conjunto inicial de los atlas a un conjunto de datos de 796 imagenes de RM adquiridas de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y deterioro cognitivo leve (DCL), asf como controles emparejados por edad de la base de datos Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) (
www.loni.ucla.edu/ADNl). En el estudio ADNI las imagenes de RM cerebrales se habfan adquirido en el momento basal y a intervalos regulares en aproximadamente 200 sujetos de edad avanzada cognitivamente normales, 400 sujetos con DCL y 200 sujetos con Ea precoz.

De los resultados analizados a continuacion, se vera que este enfoque proporciona segmentaciones mas precisas debido, al menos en parte, a las reducciones asociadas en el error de registro entre sujetos.

Integracion del sistema de coordenadas

Se aplico el metodo para la integracion del sistema de coordenadas descrito anteriormente a un conjunto de imagenes que contienen los 30 atlas iniciales y las 796 imagenes de ADNI. Utilizamos las dos primeras funciones del analisis del grafico espectral para integrartodas las imagenes en un sistema de coordenadas 2D. Los resultados de la integracion del sistema de coordenadas se muestran en la Figura 4. Los atlas originales forman un grupo distinto en el lado izquierdo de la grafica con bajos valores de la primera caractenstica. Ademas se puede observar que los sujetos de control se situan principalmente en valores mas bajos, mientras que la mayona de los sujetos con Ea se situan en valores mas altos. El area del hipocampo para los sujetos de ejemplo elegidos se muestra en la Figura 4. Estos tipos de observaciones apoyan la impresion de que las inmediaciones en la integracion del sistema de coordenadas representan imagenes que son similares en cuanto a la apariencia del hipocampo.

Las 796 imagenes se dividieron en segmentos utilizando cinco enfoques diferentes:

I. Segmentacion directa usando la segmentacion multi-atlas estandar.

II. Segmentacion directa usando la segmentacion multi-atlas en combinacion con un refinamiento de la intensidad basado en cortes de graficos.

III. Nuestro nuevo metodo, con M = 30 y N = 300 y sin refinamiento de la intensidad despues de la segmentacion multi-atlas.

IV. Nuestro nuevo metodo, con M = 30 y N = 1.

V. Nuestro nuevo metodo, con M = 30 y N = 300.

Evaluacion de las segmentaciones

Para la evaluacion se comparo la segmentacion automatica de las imagenes de ADNI con una segmentacion del hipocampo manual. Esta comparacion se llevo a cabo para todas las imagenes para las que ADNI proporciona una segmentacion manual (182 de 796). La comparacion de estos 182 sujetos (Tabla 1) con toda la poblacion de 796 sujetos (Tabla 2) muestra que el subgrupo es caractenstico de toda la poblacion en terminos de edad, sexo, MMSE y patologfa.

Tabla 1: Caractensticas de los sujetos utilizados para la comparacion entre la segmentacion manual y automatica

N M/F Edad MMSE

Normal

57 27/30 77,10 ± 4,60 [70-89] 29,29 ± 0,76 [26-30]

DCL

84 66/18 76,05 ± 6,77 [60-89] 27,29 ± 3,22 [24-30]

EA

41 21/20 76,08 ± 12,80 [57-88] 23,12 ± 1,79 [20-26]

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Tabla 2: Informacion relativa a los sujetos cuyas imagenes se utilizaron en este trabajo

N M/F Edad MMSE

Normal

222 106/216 76,00 ± 5,08 [60-90] 29,11 ± 0,99 [25-30]

DCL

392 138/254 74,68 ± 7,39 [55-90] 27,02 ± 1,79 [23-30]

EA

182 91/91 75,84 ± 7,63 [55-91] 23,35 ± 2,00 [18-27]

En la Figura 5 se muestra un ejemplo de la segmentacion del hipocampo derecho de un sujeto con EA, donde las imagenes (b), (c), (d), (e) corresponden a los metodos I, II, III y V, respectivamente. Se puede observar una clara hiper-segmentacion en el espacio sobre el LCR y especialmente una infra-segmentacion en la parte anterior del hipocampo, tanto en el caso de la segmentacion multi-atlas con y sin refinamiento basado en la intensidad (metodos I y II). El hecho de que el refinamiento basado en la intensidad no puede compensar este error es debido a la alta prioridad espacial en esta zona que es causada por una desalineacion importante de la mayona de los atlas en esta area. La elevada priorizacion espacial resultante no puede ser superada por el esquema de correccion basado en la intensidad. Cuando se usa el marco propuesto, sin refinamiento de la intensidad (metodo III), se pueden evitar los errores topologicos, pero la hiper-segmentacion en el espacio sobre el LCR esta todavfa presente. La figura tambien muestra que todos los problemas observados se pueden evitar usando el marco propuesto. En la Figura 5 (y tambien en la figura 6 y en la Tabla 3 a continuacion), los resultados obtenidos usando nuestro nuevo metodo se identifican con el termino “LEAP” (abreviatura de Learning Embeddings for Atlas Propagation).

El promedio de la superposicion, medida por el coeficiente de Dice o el mdice de similitud (SI) (Dice, 1945) para la segmentacion del hipocampo izquierdo y derecho en las 182 imagenes usadas para la evaluacion se muestra en la Tabla 3. La diferencia entre todos los pares de los cinco metodos es estadfsticamente significativa con p <0,001 en la prueba t de Student para muestras pareadas de dos colas.

Tabla 3: Superposiciones de Dice para la segmentacion del hipocampo

Hipocampo izquierdo Hipocampo derecho

Directa Directa, GC LEAP, N = 300, sin GC LEAP, N = 1 LEAP, N = 300

0,775 ± 0,087 [0,470-0,904] 0,820 ± 0,064 [0,461-0,903] 0,820 ± 0,054 [0,626-0,904] 0,838 ± 0,023 [0,774-0,888] 0,820 ± 0,033 [0,676-0,903] 0,820 ± 0,080 [0,440-0,900] 0,825 ± 0,065 [0,477-0,901] 0,814 ± 0,053 [0,626-0,900] 0,820 ± 0,024 [0,753-0,882] 0,848 ± 0,030 [0,729-0,905]

Estos resultados muestran claramente una precision y robustez de la segmentacion mejoradas para el metodo propuesto. Nuestra hipotesis es que al evitar el registro directo de las imagenes cuya distancia en el espacio integrado es demasiado grande, y en su lugar registrar las imagenes a traves de multiples imagenes intermedias mejora significativamente la exactitud de segmentacion y la robustez de la segmentacion multi-atlas. Para probar esta hipotesis hemos investigado el desarrollo de la exactitud de la segmentacion como una funcion de las distancias en la integracion en el sistema de coordenadas, asf como el numero de etapas intermedias. La Figura 6 muestra esto para los cinco metodos de segmentacion en forma de diez graficos de barras: cada grafico de barras corresponde a la superposicion media SI de 18 imagenes (20 en el ultimo grafico). El primer grafico representa las 18 imagenes mas cercanas a los atlas originales, el siguiente grafico representa imagenes ligeramente mas distanciadas de los atlas originales y asf sucesivamente. Estos resultados muestran la superioridad del metodo propuesto sobre los enfoques de segmentacion directa multi-atlas directa en la segmentacion de imagenes que son diferentes del conjunto de atlas originales.

A medida que aumenta la distancia de los atlas originales en la variedad aprendida, la precision de la segmentacion directa multi-atlas (metodo I), asf como la segmentacion multi-atlas con refinamiento basado en la intensidad (metodo II) disminuye de forma constante. Por el contrario, nuestro nuevo metodo con los dos ajustes de parametros muestra un nivel constante de precision de la segmentacion. Es interesante ver que nuestro metodo con un ancho de paso de N = 1 (metodo IV) conduce a peores resultados que los metodos directos multi-atlas hasta una cierta distancia de los atlas originales. Esto se puede explicar por los errores de registro acumulados a traves de muchas etapas de registro. Al aumentar la distancia de los atlas, sin embargo, el beneficio de la utilizacion de plantillas intermedias, contrarresta este error de registro. Por otra parte, no parece que los errores de registro acumulados aumenten drasticamente despues de un cierto numero de registros. Esto se debe en parte a la correccion basada en la intensidad en cada etapa de segmentacion multi-atlas que corrige los errores de registro pequenos. La segmentacion de las 300 imagenes mas cercanas con nuestro nuevo metodo antes de realizar la siguiente etapa intermedia (N = 300, metodo V), conduce a resultados al menos tan buenos como y a menudo mejores que los obtenidos con los metodos directos para las imagenes en todas las distancias respecto al atlas inicial. La importancia de una etapa de refinamiento basada en la intensidad despues de la segmentacion multi-atlas tambien se ve subrayada por los resultados del metodo III. Al aplicar nuestro nuevo metodo sin este etapa, el beneficio en comparacion con el metodo I se vuelve mas y mas significativo con mas etapas intermedias, pero la precision todavfa disminuye significativamente, lo que puede explicarse por un deterioro de los atlas propagados (tengase en cuenta que para las 300 primeras imagenes, el metodo II y el metodo V son identicos, como lo son los metodos I y III). La influencia de N en la precision de la segmentacion se rige por el equilibrio entre el uso de los atlas que estan

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lo mas cercanos posible a la imagen diana (N pequeno) y el uso de un diseno en el que se utilizan un numero mmimo de etapas intermedias para evitar la acumulacion de errores de registro (N grande). Debido a la complejidad computacional de la evaluacion del marco, se ha limitado la evaluacion a dos valores.

Mediciones del volumen

Una reduccion en el volumen del hipocampo es un factor bien conocido asociado con el deterioro cognitivo (por ejemplo, Jack et al. (1999); Reiman et al. (1998)). Para medir la capacidad de nuestro metodo para discriminar grupos clmicos por el volumen del hipocampo, se compararon los volumenes medidos en las 182 imagenes etiquetadas manualmente con los obtenidos a partir de nuestro metodo automatico (metodo V, LEAP con M = 30 y N = 300). Los diagramas de caja que muestran estos volumenes del hipocampo izquierdo y derecho se presentan en la Figura 7, la cual muestra los volumenes promedio del hipocampo para la segmentacion manual y automatica, utilizando el metodo IV. La potencia discriminatoria para el volumen del hipocampo izquierdo y derecho entre todos los pares de grupos clmicos es estadfsticamente significativa con p <0,05 en la prueba t de Student, pero es un poco menos significativa que la discriminacion manual.

La Figura 8 es una representacion grafica de Bland-Altman que muestra la concordancia entre la medicion del volumen basada en la segmentacion manual y automatica del hipocampo (Metodo IV), donde la lmea continua representa la media y las lmeas discontinuas representan desviaciones estandar de ±1,96. Esta grafica respalda la impresion de las medidas de volumen de la Figura 7 de que el metodo automatizado tiende a sobrestimar ligeramente los volumenes del hipocampo. Esta hiper-segmentacion es mas significativa para los hipocampos pequenos. El mismo fenomeno se ha descrito para un metodo de segmentacion automatica antes de Hammers et al. (2007). El coeficiente de correlacion intraclase (CCI) entre las mediciones del volumen basadas en la segmentacion manual y automatica es 0:898 (ICC (3,1) fiabilidad Shrout-Fleiss (Shrout y Fleiss, 1979)). Este valor es comparable con el valor de 0:929 referido en Niemann et al. (2000) para la fiabilidad entre calificadores.

Discusion y conclusion

En este trabajo hemos descrito nuestro nuevo metodo para la propagacion de un conjunto inicial de atlas del cerebro a una poblacion diversa de imagenes no visualizadas a traves de la segmentacion multi-atlas. Comenzamos con la integracion de todos los atlas y las imagenes diana en un sistema de coordenadas donde las imagenes similares de acuerdo con una medida elegida se encuentran cerca. El conjunto inicial de atlas se propaga a continuacion en varias etapas a traves de la variedad representada por este sistema de coordenadas. Esto evita la necesidad de estimar grandes deformaciones entre las imagenes con una anatoirna significativamente diferente y la correspondencia entre ellas se divide en una secuencia de deformaciones comparativamente pequenas. La formulacion del marco es general y no esta vinculada a ninguna medida de similitud en particular, integracion en las coordenadas o algoritmo de registro.

Hemos aplicado nuestro nuevo metodo a un conjunto de datos diana de 796 imagenes tomadas de pacientes de edad avanzada con demencia y controles emparejados por edad utilizando un conjunto de 30 atlas de sujetos jovenes sanos. En esta primera aplicacion del metodo, lo hemos aplicado a la tarea de segmentacion del hipocampo a pesar de que el marco propuesto tambien se puede aplicar a otras estructuras anatomicas. El metodo propuesto muestra resultados de segmentacion constantemente mejorados en comparacion con la segmentacion multi-atlas estandar. Tambien hemos demostrado un nivel constante de precision para el enfoque propuesto al aumentar la distancia del conjunto inicial de atlas y por tanto con mas etapas de registro intermedias. La precision de la segmentacion multi-atlas estandar, por otra parte, disminuye de forma constante. Esta observacion sugiere tres conclusiones principales:

(1) La precision decreciente de la segmentacion multi-atlas estandar sugiere que la integracion en el sistema de coordenadas utilizada tiene importancia. Los atlas iniciales son cada vez menos adecuados para la segmentacion al aumentar la distancia.

(2) La precision casi constante del metodo propuesto sugiere que, mediante el uso de varias deformaciones pequenas, es posible deformar indirectamente un atlas apropiadamente a una diana de una manera que no se corresponde con una deformacion directa dentro del marco de segmentacion multi-atlas utilizado.

(3) El beneficio de restringir registros a imagenes similares contrarresta la acumulacion de errores cuando se utilizan pequenas deformaciones sucesivas.

Nuestros resultados indican que, si se utilizan muchos registros intermedios, la precision de la segmentacion inicialmente disminuye rapidamente, pero a continuacion, se mantiene relativamente constante al aumentar la distancia de los atlas iniciales. La disminucion inicial puede explicarse por una acumulacion de errores de registro que resulta de muchas etapas intermedias de registro. La razon por la que la precision no disminuye monotonamente es probable que sea debido a la integracion del modelo de intensidad durante cada etapa de segmentacion multi-atlas. Al corregir automaticamente la segmentacion propagada basada en las intensidades de imagen, la calidad de los atlas se puede conservar a un cierto nivel.

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Aparte de la aplicacion obvia de la segmentacion de un conjunto de datos de diversas imagenes con un conjunto de atlas basado en una sub-poblacion, el metodo propuesto puede ser considerado como un metodo automatico para generar un gran repositorio de atlas para la posterior segmentacion multi-atlas con la seleccion de un atlas (Aljabar et al., 2009). Dado que la generacion manual de las grandes bases de datos de atlas es cara, consume tiempo y en muchos casos inviable, el metodo propuesto podna utilizarse potencialmente para generar automaticamente una base de datos tal.

No obstante el desaffo representado por la variabilidad debida a los protocolos de adquisicion de imagenes y la variabilidad inter-individual en un conjunto de datos tan grande y tan diverso como el del estudio ADNI, los resultados obtenidos con nuestro metodo se comparan bien con los metodos del estado de la tecnica aplicados a conjuntos de datos mas restringidos (van der Lijn et al, 2008., Morra et al, 2008., Chupin et al., 2009; Hammers y col., 2007) en terminos de precision y robustez.

Resumen

Hemos presentado un nuevo marco para la propagacion automatica de un conjunto de atlas cerebrales etiquetados manualmente a un conjunto diverso de imagenes de una poblacion de sujetos. Se aprende una variedad de la integracion en un sistema de coordenadas que permite la identificacion de las inmediaciones que contienen imagenes que son similares en base a un criterio elegido. Dentro del nuevo sistema de coordenadas, el conjunto inicial de atlas se propaga a todas las imagenes a traves de una sucesion de etapas de segmentacion multi-atlas. Esto transforma el problema del registro de imagenes que son muy “diferentes” en un problema de registrar una serie de imagenes que son “similares”. Al mismo tiempo permite potencialmente una gran deformacion entre las imagenes que se han de modelar como una secuencia de varias deformaciones mas pequenas.

Reconocimiento

El trabajo que ha conducido a esta invencion ha recibido financiacion del Septimo Programa Marco de la Comunidad Europea (FP7 / 2007-2011) en virtud del acuerdo de subvencion N.° 224.328.

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   REIVINDICACIONES

   1. Un metodo implementado por ordenadorde procesamiento de imagenes medicas, realizado por un procesador de ordenador y que comprende las etapas de:

   a) obtener uno o mas atlas, comprendiendo cada atlas una o mas imagenes en las cuales una o mas caractensticas anatomicas se han etiquetado con datos de la etiqueta;

   b) obtener una pluralidad de imagenes no etiquetadas;

   c) comparar las imagenes etiquetadas y no etiquetadas y seleccionar una o mas imagenes no etiquetadas que se asemejan mas estrechamente a una o mas de las imagenes etiquetadas;

   d) propagar, a cada una de estas una o mas imagenes seleccionadas, los datos de la etiqueta de una o mas de las imagenes etiquetadas mas relacionadas, etiquetando de este modo la una o mas caractensticas anatomicas correspondientes de cada una de la una o mas imagenes seleccionadas y hacer que la una o mas imagenes seleccionadas se conviertan en una o mas imagenes etiquetadas y

   e) repetir de forma iterativa a partir de la etapa c), etiquetando de esta manera otras de las imagenes no etiquetadas.
2. 2. Un metodo como se reivindica en la reivindicacion 1, en el que la etapa de comparar las imagenes etiquetadas y no etiquetadas comprende la integracion de las imagenes en un sistema de coordenadas de baja dimensionalidad.
3. 3. Un metodo como se reivindica en cualquier reivindicacion precedente, en el que la etapa de comparar las imagenes etiquetadas y no etiquetadas comprende definir un conjunto de medidas de similitud por pares mediante la comparacion de una o mas caractensticas anatomicas respectivas para cada par de imagenes en el conjunto de imagenes.
4. 4. Un metodo como se reivindica en la reivindicacion 3, en el que la etapa de comparar las imagenes etiquetadas y no etiquetadas comprende ademas realizar una operacion de analisis espectral en las medidas de similitud por pares.
5. 5. Un metodo como se reivindica en la reivindicacion 3 o la reivindicacion 4, en el que las medidas de similitud por pares representan la similitud de intensidad entre un par de imagenes.
6. 6. Un metodo como se reivindica en la reivindicacion 3, la reivindicacion 4 o la reivindicacion 5, en el que las medidas de similitud por pares representan la cantidad de deformacion entre un par de imagenes.
7. 7. Un metodo como se reivindica en cualquier reivindicacion precedente, en el que la etapa de propagacion de los datos de la etiqueta comprende la propagacion de los datos de la etiqueta a partir de una pluralidad de las imagenes etiquetadas mas cercanas, basado en una tecnica de fusion clasificadora.
8. 8. Un metodo como se reivindica en cualquier reivindicacion precedente, que adicionalmente comprende, despues de la etapa d) y antes de la etapa e), una etapa de realizar una operacion de refinamiento basada en la intensidad en los datos de la etiqueta propagados recientemente.
9. 9. Un metodo como se reivindica en cualquier reivindicacion precedente, en el que las imagenes son de diferentes sujetos.
10. 10. Un metodo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que al menos algunas de las imagenes, son del mismo sujeto, pero tomadas en diferentes puntos en el tiempo.
11. 11. Un metodo como se reivindica en cualquier reivindicacion precedente, en el que las imagenes son imagenes de resonancia magnetica.
12. 12. Un metodo como se reivindica en cualquier reivindicacion precedente, que adicionalmente comprende etiquetar una caractenstica anatomica representativa de la presencia o ausencia de una afeccion y el uso de esa caractenstica para derivar un biomarcador para esa afeccion.
13. 13. Un metodo como se reivindica en la reivindicacion 12, que adicionalmente comprende al menos uno de:

    asignar un sujeto a una categona diagnostica sobre la base del biomarcador cuantificar una respuesta del sujeto a un tratamiento sobre la base del biomarcador y seleccionar un tratamiento del sujeto sobre la base del biomarcador.
14. 14. Un aparato dispuesto para implementar un metodo segun se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, siendo el aparato, opcionalmente, un escaner medico, siendo el aparato ademas opcionalmente un escaner de resonancia magnetica.
15. 15. Un medio legible por ordenador que codifica un programa informatico que comprende instrucciones codificadas para implementar un metodo como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 cuando se ejecuta en un procesador de ordenador.