ES2587828T3 - Formulación tópica oftálmica de péptidos - Google Patents

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ES2587828T3 ES10810911.7T ES10810911T ES2587828T3 ES 2587828 T3 ES2587828 T3 ES 2587828T3 ES 10810911 T ES10810911 T ES 10810911T ES 2587828 T3 ES2587828 T3 ES 2587828T3
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Cristina HERNÁNDEZ PASCUAL
Jimena FERNÁNDEZ CARNEADO
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Josep Farrera Sinfreu
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Abstract

Composición tópica oftálmica seleccionada del grupo formado por colirios, pomadas y ungüentos, donde dicha composición contiene somatostatina o un análogo de somatostatina seleccionado del grupo formado por somatostatina-28, somatostatina-14, somatostatina-13, prosomatostatina, octreotide, lanreotide, vapreotide, pasireotide, seglitide, cortistatina y sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad del segmento posterior del ojo seleccionada del grupo formado por retinopatía diabética no-proliferativa, retinopatía diabética proliferativa, neovascularización de retina, retinopatía inducida por isquemia, retinopatía de la prematuridad, retinopatía de células falciformes, oclusión de la vena retinal, retinitis pigmentosa, uveítis, edema macular y edema macular cistoide mediante administración tópica ocular, caracterizada por que la concentración de somatostatina o análogo de somatostatina en dicha composición oscila entre 1 μg/mL y 10 mg /mL.

Description

DESCRIPCION
Formulacion topica oftalmica de peptidos CAMPO DE LA INVENCION
La presente invention pertenece al campo de la medicina, y en particular se refiere a una formulacion farmaceutica 5 en forma de composition topica oftalmica de somatostatina y analogos de somatostatina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Las patologlas de la retina y el cuerpo vltreo son causas principales de ceguera, y entre ellas destacan la retinopatla diabetica y la degeneration macular asociada con la edad.
Aunque hay referencias en el estado de la tecnica del potencial uso de somatostatina y analogos, en el tratamiento 10 de enfermedades del segmento posterior del ojo, basadas en la evidencia de la sobreexpresion de receptores de somatostatina en estas patologlas, no hay ejemplos claros de un efecto terapeutico.
Recientemente se ha descrito la presencia de somatostatina endogena y de receptores de somatostatina en distintas partes del ojo humano. As! por ejemplo, los receptores de somatostatina sstrl, sstr2 y sstr5 han sido detectados en las glandulas lacrimales, conjunctiva, cornea y conductos nasolacrimales [Minsel et al., Endocrinology, 2009, 150(5): 15 2254-2263], En el segmento posterior del ojo se ha descrito la presencia de genes correspondientes a los receptores
de somatostatina sstrl, sstr2, sstr3, sstr4 y sstr5 en la retina, cuerpo ciliar y coroides en ojos humanos sanos [Klisovic et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2001, 42(10) : 2193-2201], la presencia de mRNA de sstr2 y sstr3 en retina [van Hagen et al., European Journal of Endocrinology, 2000, 143 : S43-S51; Cervia et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 2008, 286: 112-122] y tambien la presencia de somatostatina endogena en el 20 humor vltreo y retina [Simo et al., Diabetes Care, 2002, 25(12): 2282-2286]. Tambien es conocido en el estado de la tecnica que hay una menor expresion de somatostatina en retina en las primeras fases de la retinopatla diabetica, posiblemente asociada a la neurodegeneracion retiniana [Carrasco et al., Diabetes Care, 2007, 30(11): 1-7],
Existen distintas vlas de administration de farmacos para el tratamiento de enfermedades en el segmento posterior del ojo tales como sistemica, topica, intraocular y periocular.
25 El documento WO 02/09739 A1 describe el uso de somatostatina o un analogo suyo para el tratamiento o prevention de desordenes oculares. Entre las formas de administracion nombradas en ese documento, la preferida es la administracion sistemica parenteral, subcutanea o intramuscular, y no existen indicios en dicho documento de una formulacion en forma de colirio para la administracion de somatostatina o un analogo suyo. Sin embargo, en el caso de la administracion sistemica es diflcil alcanzar concentraciones terapeuticas en el segmento posterior del ojo 30 debido a la barrera hemato-retiniana, que limita la penetration de farmacos en el ojo. Otra desventaja general de la administracion sistemica es que su efecto no es local y no esta dirigido en exclusiva al segmento posterior del ojo. Ademas, en el caso de somatostatina, serlan necesarias dosis altas debido a su inestabilidad en sangre. En el caso del analogo octreotide distintos estudios cllnicos han evaluado sus efectos mediante administracion sistemica subcutanea, si bien los resultados no muestran un efecto terapeutico claro [Wegewitz et al., Current Pharmaceutical 35 Design, 2005, 11: 2311-2330; Palii et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2008, 49(11): 5094-5102],
De forma similar, CA 2263042 describe un metodo para el tratamiento de un desorden ocular, siendo preferida la via de administracion subcutanea.
Una alternativa a la baja disponibilidad en el segmento posterior del ojo de la ruta de administracion sistemica es la administracion local en el segmento posterior del ojo mediante inyecciones intraoculares e inyecciones perioculares 40 como subconjuntiva, sub-Tenon y retrobulbar, o bien implantes subconjuntivales en dicho segmento [Geroski et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2000, 41(5) : 961-964 ; Kiagiadaki et al. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2008, 49(7): 3080-3089]. Sin embargo, estas formas de administracion no son confortables para el paciente y presentan efectos secundarios cuya frecuencia aumenta si se realizan reiteradamente. Ademas en el caso de implantes, conllevan una intervention quirurgica. Aunque este tipo de tratamientos han demostrado ser 45 efectivos en estudios precllnicos, requieren la aplicacion de inyecciones con regularidad lo que en ciertos casos provoca efectos secundarios como desprendimiento de retina, cataratas, rubeosis o endoftalmitis [Geroski et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2000, 41(5): 961-964 ; Herrero-Vanrell et al, Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2007, 17(1) : 11-17 ; Robertson et al., Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 1997, 13(2) : 171-177].
50 Otra alternativa a las vlas anteriores para la administracion de farmacos en el ojo es la administracion topica ocular. Sin embargo, la via topica ocular, como via de administracion de un farmaco con diana en el segmento posterior del
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ojo, ha sido limitada hasta ahora debido a la estimation de que el porcentaje de sustancia activa capaz de alcanzar el segmento posterior resulta insignificante en la mayoria de los casos [Andres-Guerrero et al., Archivos de la Sociedad Espanola de Oftalmologia, 2008, 83: 683-686],
Dentro del estado de la tecnica se han mencionado varias opciones para la administration topica ocular de somatostatina y analogos. Asi por ejemplo, el documento US 2005/074497 A1 describe un hidrogel que contiene un farmaco anti-angiogenico, como por ejemplo octreotide, para el tratamiento de enfermedades en el segmento posterior del ojo, Octreotide se describe en esta solicitud de patente dentro de una extensa lista de farmacos. Ademas, no se describe ningun ejemplo de octreotide o de algun otro farmaco en este documento, El hidrogel se pone en contacto con el ojo mediante una lente de contacto o alternativamente se adhiere al ojo mediante adhesivos o por intervention quirurgica. En este documento queda explicitamente excluida la administracion en forma de gotas en el ojo, Sin embargo, la administracion a traves de una lente de contacto conlleva un riesgo de infection en el ojo por patogenos y ademas no es tolerada en pacientes con elevada tension ocular
Otra posibilidad es la administracion topica en forma de pomada o unguento en el interior del parpado. Sin embargo, las pomadas tienden a ser poco confortables y disminuyen la agudeza visual debido a su excesiva viscosidad y lenta absorcion.
Asimismo, el documento WO 99/24019 A1 describe una formulation seca, solida, de distintos farmacos, entre ellos somatostatina, que se reconstituye en una disolucion liquida y se administra en forma de gotas oftalmicas. Aunque este documento no aporta ningun ejemplo de una formulacion de somatostatina, ni ninguna indication de este u otro farmaco que llegue al segmento posterior del ojo aplicado mediante un colirio.
Por otro lado, el documento US 5182258 A describe una formulacion en forma de colirio que a traves del sistema nasolacrimal, se utiliza para la administracion sistemica, donde el principio activo que se administra puede ser somatostatina, entre muchos otros. Sin embargo, nada se dice en este documento sobre la administracion de este u otro principio activo para el tratamiento de enfermedades en el segmento posterior del ojo. Lo mismo sucede para otras formulaciones del estado de la tecnica donde se administra octreotide por via topica sin que se indique una posible aplicacion para el tratamiento y/o prevention de enfermedades del segmento posterior del ojo [Danesi et al., Clinical Cancer Research, 1997, 3: 265-272 ; Demir et al. Documenta Ophthalmologica, 2003, 107: 87-92].
As^ pues, existe en el estado de la tecnica la necesidad de encontrar una forma de administracion topica ocular de somatostatina o un analogo suyo para el tratamiento y/o prevencion local de enfermedades en el segmento posterior del ojo que resuelva conjuntamente los problemas de comodidad para el paciente y baja disponibilidad terapeutica en una formulacion farmaceuticamente aceptable.
El objeto de la presente invention es una composition topica oftalmica, una formulacion farmaceutica liquida de administracion topica en el ojo, de somatostatina o un analogo suyo, que llega al segmento posterior del ojo, se une a los receptores de somatostatina alli presentes y que tiene aplicacion para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del segmento posterior del ojo que se benefician de la union de somatostatina o sus analogos a los receptores de somatostatina. Esta invencion proporciona un gran paso sin precedentes en la administracion topica oftalmica de peptidos, y en particular, somatostatina y sus analogos.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invencion describe una composicion topica oftalmica seleccionada del grupo formado por colirios, pomadas y unguentos, donde dicha composicion contiene somatostatina o un analogo de somatostatina seleccionado del grupo formado por somatostatina-28, somatostatina-14, somatostatina-13, prosomatostatina, octreotide, lanreotide, vapreotide, pasireotide, seglitide, cortistatina y sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de una enfermedad del segmento posterior del ojo seleccionada del grupo formado por retinopatia diabetica no-proliferativa, retinopatia diabetica proliferativa, neovascularization de retina, retinopatia inducida por isquemia, retinopatia de la prematuridad, retinopatia de celulas falciformes, oclusion de la vena retinal, retinitis pigmentosa, uveitis, edema macular y edema macular cistoide mediante administracion topica ocular, caracterizada por que la concentration de somatostatina o analogo de somatostatina en dicha composicion oscila entre 1 pg/mL y 10 mg /mL.
Sorprendentemente, la presente invencion resuelve los problemas descritos anteriormente. En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion topica oftalmica que contiene un peptido caracterizada por que una cantidad terapeuticamente eficaz de este peptido alcanza el segmento posterior del ojo. En una realization particular, la composicion topica oftalmica se selecciona del grupo formado por colirios, pomadas y unguentos. En un aspecto adicional, esta invencion se refiere a un colirio que contiene un peptido caracterizado porque una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho peptido llega al segmento posterior del ojo.
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En el contexto de la presente invencion el termino “colirio” se refiere a una formulacion farmaceutica llquida que se administra en forma de gotas en la superficie externa del ojo y que tiene un efecto local en el segmento posterior del ojo.
En el contexto de la presente invencion el termino “segmento posterior del ojo” incluye coroides, epitelio pigmentado retinal, retina, macula, fovea, nervio optico y humor vltreo.
El peptido se selecciona de entre somatostatina o un analogo de somatostatina, preferentemente la somatostatina o el analogo de somatostatina se seleccionan del grupo formado por somatostatina-28, somatostatina-14, somatostatina-13, prosomatostatina, octreotide, lanreotide, vapreotide, pasireotide, seglitide, cortistatina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion particular, la somatostatina o el analogo de somatostatina estan sustituidos con un grupo acilo o una unidad de polietilenglicol. Preferentemente, el grupo acilo se selecciona del grupo formado por acetilo, terc- butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleilo. Preferentemente, la unidad de polietilenglicol tiene un peso molecular entre 200 y 35.000 daltons.
La concentracion del peptido esta entre 1 pg/mL y 10 mg /mL, mas preferentemente entre 10 pg/mL y 1 mg/mL.
En otra realizacion particular, el pH del colirio esta entre 3 y 8, preferentemente entre 4 y 7. Para ajustar el pH del colirio se anadiran los acidos y/o bases conocidos por el experto en la materia para alcanzar los valores de pH anteriores.
En otra realizacion particular, el vehlculo del colirio de la invencion es una disolucion acuosa isotonica, tal como la disolucion isotonica de cloruro de sodio o de acido borico, o es una disolucion acuosa de alcohol polivinllico o sus mezclas.
En otra realizacion particular, el peptido de la composicion de la invencion puede estar incorporado tambien en liposomas, liposomas mixtos, niosomas, etosomas, nanopartlculas, nanopartlculas solidas lipldicas, transportadores lipldicos nanoestructurados, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas de tensioactivos-fosfollpidos, nanoesferas, lipoesferas y nanocapsulas.
En otra realizacion particular, el colirio de la presente invencion opcionalmente contiene un conservante. Un experto en la materia reconoce los agentes conservantes del estado de la tecnica tales como cloruro de benzalconio, acido benzoico, alquil parabenos, alquil benzoatos, clorobutanol, clorocresol, alcoholes cetllicos, alcoholes grasos como hexadecil alcohol, compuestos organometalicos de mercurio tales como acetato, nitrato o borato de fenilmercurio, diazolidinil urea, adipato de diisopropilo, dimetil polisiloxano, sales de EDTA, vitamina E y sus mezclas.
En otra realizacion particular, el colirio de la presente invencion opcionalmente contiene un agente que aumenta la permeabilidad del peptido, preferentemente del peptido somatostatina o un analogo de somatostatina, al segmento posterior del ojo. Preferentemente el agente que aumenta la permeabilidad se selecciona del grupo formado por cloruro de benzalconio, saponinas, acidos grasos, eteres grasos de polioxietileno, esteres alqullicos de acidos grasos, pirrolidonas, polivinilpirrolidona, acidos piruvicos, acidos piroglutamicos y sus mezclas, entre otros.
En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere al colirio de la presente invencion para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del segmento posterior del ojo segun la reivindicacion 1. Preferentemente, el tratamiento y/o prevencion de las enfermedades del segmento posterior del ojo se beneficia de la union de somatostatina o sus analogos a los receptores de somatostatina. Mas preferentemente, las enfermedades del segmento posterior del ojo se seleccionan del grupo formado por retinopatla diabetica no-proliferativa, retinopatla diabetica proliferativa, degeneracion macular asociada con la edad, neovascularizacion de retina, retinopatla inducida por isquemia, retinopatla de la prematuridad, retinopatla de celulas falciformes, oclusion de la vena retinal, retinitis pigmentosa, neovascularizacion de coroides, uveitis, edema macular, edema macular cistoide. En el caso de somatostatina, su mayor estabilidad en el humor vitreo del segmento posterior del ojo respecto a su tiempo de semivida en suero favorece su accion a nivel local para el tratamiento y/o prevencion de las enfermedades del segmento posterior del ojo citadas anteriormente.
En un tercer aspecto, la presente invencion se refiere a un metodo de tratamiento y/o prevencion de enfermedades del segmento posterior del ojo que comprende la administracion topica de una cantidad terapeuticamente eficaz de un peptido mediante una composicion topica oftalmica seleccionada del grupo formado por colirios, pomadas y unguentos segun la reivindicacion 1.
El peptido se selecciona de entre somatostatina o un analogo de somatostatina, preferentemente somatostatina o el analogo de somatostatina se seleccionan del grupo formado por somatostatina-28, somatostatina-14, somatostatina- 13, prosomatostatina, octreotide, lanreotide, vapreotide, pasireotide, seglitide, cortistatina y sus sales farmaceuticamente aceptables.
5 En otra realizacion particular, la frecuencia de administracion puede variar enormemente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto y de la severidad de la enfermedad a ser tratada o prevenida, con una recomendacion de un rango de administracion desde una vez a la semana a diez veces al dla, preferentemente desde tres veces a la semana a tres veces al dla, incluso mas preferentemente una o dos veces al dla.
En otra realizacion particular, el metodo de tratamiento y/o prevencion comprende adicionalmente la administracion 10 de otro agente terapeutico para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del segmento posterior del ojo. Agentes terapeuticos para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del segmento posterior del ojo son por ejemplo, y sin sentido limitativo, aquellos agentes seleccionados del grupo formado por anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), analogos de prostaglandina, antagonistas beta-adrenergicos, agonistas alfa-2- adrenergicos, inhibidores de la anhidrasa carbonica, agentes mioticos, anticuerpos monoclonales, corticosteroides, 15 glucocorticoides, inhibidores de quinasas, cicloplejicos o antimetabolitos. La administracion de estos agentes terapauticos para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del segmento posterior del ojo puede ser por via topica, oral o parenteral. En el contexto de esta invencion el termino “parenteral” incluye inyecciones intravltreas, intraoculares, intracorneales, subcutaneas, intradermicas, intravasculares, tales como intravenosas, intramusculares y cualquier otra inyeccion similar o tecnica de infusion.
20 Los siguientes ejemplos especlficos que se proporcionan aqul sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invencion. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invencion que aqul se reivindica.
DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
Figura 1: La figura 1 muestra las retinas de 2 ratones (1 y 2) que recibieron somatostatina en el ojo derecho (+) y 25 placebo en el ojo izquierdo (-)
Figura 2: La figura 2 muestra la diferencia entre la amplitud del segundo potencial oscilatorio (OP) en ratas control (Grupo 1); ratas diabeticas (Grupo 2); ratas diabeticas tratadas con somatostatina (Grupo 3) y ratas diabeticas tratadas con octreotide (Grupo 4)
Figura 3: La figura 3 muestra las imagenes de microscopla confocal. Inmunohistoqulmica confocal GFAP 40X. Una 30 mayor expresion de GFAP (marcaje mas brillante) se observo en la capa de celulas ganglionares de las ratas con diabetes inducida por STZ (Grupo 2). El tratamiento con somatostatina (Grupo 3) u octreotide (Grupo 4) previno la activacion de celulas gliales que se correlaciono con niveles de GFAP similares al control (Grupo 1)
Figura 4: La figura 4 muestra las imagenes de microscopla confocal. Imagenes confocales de TUNEL 40X. La degeneracion de la retina se correlaciono con un numero mayor de celulas apoptoticas (marcaje mas brillante 35 significa TUNEL positivo) especialmente en la capa nuclear externa (ONL) observado en ratas con diabetes inducida por STZ (Grupo 2). El tratamiento con somatostatina (Grupo 3) y octreotide (Grupo 4) previno la degeneracion retiniana y mostro un numero similar de celulas que el encontrado en ratas sanas control (Grupo 1).
EJEMPLOS
Ejemplo 1 (no incluido en el alcance de la reivindicacion 1):
40 Colirio que contiene somatostatina-14
Se preparo una composicion farmaceutica de somatostatina en forma de colirio mediante la adicion de 125 pL de cloruro sodico al 0,9% sobre 5 mg de somatostatina-14
Ejemplo 2: Evaluacion de la concentracion de somatostatina topica oftalmica en retina.
Se utilizaron ratones C57BL/6 de 8 semanas. La manipulacion y cuidado de los animales se realizo siguiendo el 45 protocolo del Institut de Recerca del Hospital Universitari Vall d'Hebron y las normativas internacionales de la Comunidad Economica Europea (orden 86/609/CEE) y de la A.R.V.O. (Association for Research in Vision and Opthalmology). Los animales estuvieron en jaulas individuales en el estabulario en condiciones controladas de temperatura (20°) y humedad (60%), bajo ciclos constantes de luz-oscuridad de 12 horas y tuvieron libre acceso a comida y bebida. Se administro el colirio del ejemplo 1 de somatostatina-14 (1 gota de 5 pL) en el ojo derecho y
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placebo (suero fisiologico) en el ojo izquierdo. Se administraron dos gotas por dla, una por la manana y otra por la tarde, durante 5 dlas. Los animales se sacrificaron mediante dislocacion cervical bajo anestesia a las 2 horas de la ultima dosis. Inmediatamente despues se extrajeron los globos oculares que se congelaron a -80° hasta su procesamiento. Se separo el segmento posterior (retina y humor vltreo) del resto del globo ocular mediante diseccion bajo lupa. La cantidad de somatostatina-14 en retina se determino mediante Western blot. Las protelnas se extrajeron con la solucion 50 mM Tris-HCl, pH 7,9, 300 mM KCl, 1.5 mM MgCh, 0,1% Nonidet P-40 y 20% glicerol que contenla Complete™ protease inhibitor cocktail a 4° C durante 12 horas. Posteriormente se centrifugaron las muestras (12,000 rpm a 4° C) durante 10 min. Con las protelnas se realizo un Western blot con anticuerpos de conejo contra la somatostatina-14 (ab53165, abcam). Para normalizar la concentracion de somatostatina-14 obtenida se utilizo como control b-actina. Los complejos especlficos anticuerpo-antlgeno fueron identificados usando anticuerpos de cabra contra IgG de conejo marcados con HRP o anticuerpos de conejo contra IgG de cabra junto con substratos quemiluminiscentes (Pierce Biotechnology Inc., Rockfort, Illinois, EEUU) mediante exposicion en pellculas radiograficas. Se realizo un analisis densitometrico (Densitometro GS-800. Bio-Rad Laboratories, Hercules, California, EEUU) y los resultados se expresan como unidades arbitrarias. La figura 1 muestra las retinas de 2 ratones (1 y 2) que recibieron somatostatina en ojo derecho (+) y placebo en el izquierdo (-). Como puede apreciarse la cantidad de somatostatina fue mayor en el ojo tratado en ambos animales. En ratones control, que recibieron placebo en ambos ojos, no se detectaron diferencias en la concentracion de somatostatina entre ambos ojos.
Ejemplo 3: Estabilidad de somatostatina en humor vftreo humano y suero humano.
La somatostatina se incubo con suero humano o humor vltreo humano al 90% a 37°C. Se extrajeron allcuotas a distintos tiempos de incubacion. Se anadio acetonitrilo para precipitar las protelnas del suero, se centrifugo y el sobrenadante se filtro e inyecto en el RP-HPLC (Gradiente: 20-80% B en 30 min, B=0,07%TFA en acetonitrilo). Se analizo la desaparicion del producto inicial utilizando el area correspondiente al producto inicial y se calculo el tiempo de semivida. El tiempo de semivida de somatostatina es de 2,7 h en suero y 64 h en humor vltreo.
Ejemplo 4: Colirio que contiene somatostatina-14.
Se preparo una composition farmaceutica de somatostatina en forma de colirio mediante la adicion de 1 mL de una disolucion acuosa de cloruro sodico al 0,9% sobre 10 mg de somatostatina-14. Finalmente, la disolucion se filtro a traves de un filtro esterilizante de 0,22 pm.
Ejemplo 5: Colirio que contiene octreotide.
Se preparo una composicion farmaceutica de octreotide en forma de colirio mediante la adicion de 1 mL de una disolucion acuosa de cloruro sodico al 0,9% sobre 10 mg de octreotide. Finalmente, la disolucion se filtro a traves de un filtro esterilizante de 0,22 pm.
Ejemplo 6: Colirio que contiene vapreotide.
Se preparo una composicion farmaceutica de vapreotide en forma de colirio mediante la adicion de 1 mL de una disolucion acuosa de cloruro sodico al 0,9% sobre 10 mg de vapreotide. Finalmente, la disolucion se filtro a traves de un filtro esterilizante de 0,22 pm.
Ejemplo 7: Colirio que contiene cortistatina
Se preparo una composicion farmaceutica de cortistatina en forma de colirio mediante la adicion de 1 mL de una disolucion acuosa de cloruro sodico al 0,9% sobre 10 mg de cortistatina. Finalmente, la disolucion se filtro a traves de un filtro esterilizante de 0,22 pm.
Ejemplo 8: Colirio que contiene somatostatina-14
Se preparo una composicion farmaceutica de somatostatina en forma de colirio mediante la adicion de 1 mL de una disolucion acuosa de cloruro sodico al 0,9% y de alcohol polivinllico al 1,4% sobre 0,27 mg de somatostatina-14. Finalmente, la disolucion se filtro a traves de un filtro esterilizante de 0,22 pm.
Ejemplo 9: Colirio que contiene somatostatina-28.
Se preparo una composicion farmaceutica de somatostatina en forma de colirio mediante la adicion de 1 mL de una disolucion acuosa de cloruro sodico al 0,9% sobre 0,05 mg de somatostatina-28. Finalmente, la disolucion se filtro a traves de un filtro esterilizante de 0,22 pm.
Ejemplo 10: Colirio que contiene somatostatina-14, hidroxibenzoatos y eteres grasos de polioxietileno.
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Se preparo una composition farmaceutica de somatostatina en forma de colirio mediante la adicion de 1 mL de una disolucion acuosa de cloruro sodico al 0,9% sobre 50 pg de 4-hidroxibenzoato de metilo, 100 pg de 4- hidroxibenzoato de propilo, 50 pg de polioxietilen-20-estearil eter (Brij-78) y 1 mg de somatostatina-14. Finalmente, la disolucion se filtro a traves de un filtro esterilizante de 0,22 pm.
Ejemplo 11: Colirio que contiene liposomas de somatostatina-14.
Se preparo una composicion farmaceutica de somatostatina en cloruro sodico al 0,9% conteniendo 20 mg de fosfatidilcolina y 2,7 mg de somatostatina-14 por mL. Brevemente, la fosfatidilcolina se anadio lentamente bajo agitation a una disolucion acuosa de cloruro sodico al 0,9% conteniendo somatostatina-14. La composicion se continuo agitando durante 15 minutos mas hasta que se formo una suspension de liposomas. A continuation los liposomas se extrudaron secuencialmente a traves de un filtro de policarbonato con un tamano de poro de 400 nm, un filtro de tamano de poro de 200 nm y finalmente diez veces con un filtro de tamano de poro de 100 nm. Finalmente, la disolucion de liposomas se filtro a traves de un filtro esterilizante de 0,22 pm.
Ejemplo 12: Colirio que contiene nanocapsulas de somatostatina-14.
Se preparo una disolucion al 10% del copollmero de acido lactico-co-glicolico (50:50) de peso molecular 5000, 1g, en diclorometano. Se disolvio somatostatina-14 (100 mg) en 1 mL de agua. La disolucion de somatostatina se anadio a la disolucion polimerica y se emulsiono utilizando una sonda de ultrasonidos. A continuacion, la nanoemulsion se filtro a traves de un filtro esterilizante de 0,22 pm. La nanoemulsion resultante se disperso entonces en una disolucion acuosa de alcohol polivinllico al 1% utilizando una sonda de ultrasonidos para reducir el tamano de partlcula hasta que se obtuvo una nanoemulsion. Las nanocapsulas se extrajeron en una disolucion acuosa de etanol al 40% y se purificaron mediante ultrafiltracion de flujo tangencial.
Finalmente, 70 mg de nanocapsulas que contenlan somatostatina (16 mg) se dispersaron en 100 mL de una disolucion acuosa de alcohol polivinllico al 1,4%.
Ejemplo 13: Pomada oftalmica que contiene somatostatina-14.
Se preparo una composicion farmaceutica de somatostatina en forma de pomada oftalmica por adicion de 50 mL de vaselina blanca USP a 200 mg a somatostatina-14.
Ejemplo 14: Efecto del tratamiento topico ocular con somatostatina y octreotide en la prevencion de la neurodegeneracion retiniana en ratas diabeticas.
Estreptozotocina (STZ), 60 mg/Kg, se administro en ratas Sprague Dawley. Los animales fueron divididos en cuatro grupos detallados en la Tabla 1:
Tabla 1: Diseno del estudio
Grupo /Identification
Dosis de STZ Dosis del tratamiento
(mg/kg) Gotas en ojo Derecho por dia Gotas en ojo Izquierdo por dia
1/ Vehiculo
0 1 2 4
2/ STZ + Vehiculo
60 1 2 4
3/ STZ + Somatostatina
60 1 2 8
4/ STZ + Octreotide
60 1 2 8
(Vehiculo =soluci6n acuosa 0,9% NaCI)
Dos dlas despues de la administration de STZ, los animales fueron tratados diariamente con una o dos gotas de vehiculo (Grupo 2), colirio del ejemplo 4 (Grupo 3) o colirio del ejemplo 5 (Grupo 4) durante 14 dlas adicionales. Las ratas sanas control fueron diariamente tratadas solo con una o dos gotas de vehiculo (Grupo 1).
La electroretinografia es una tecnica utilizada clinicamente en retinopatia diabetica para evaluar la funcionalidad de la retina. Varios parametros pueden estar afectados en estadios tempranos de la enfermedad: tiempo de latencia,
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amplitud y potenciales oscilatorios [Tzekov et al., Survey of Ophthalmology, 1999, 44(1) : 53-60], El incremento del tiempo de latencia y la disminucion de la amplitud de los potenciales oscilatorios (OPs) se observan tambien en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina [Hancok et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2004, 45(3) : 1002-1008].
Los resultados de electroretinografla mostraron que despues de 14 dlas de tratamiento, el tiempo de latencia de la onda b a 0 db aumentaba significativamente comparado con el pretratamiento en el grupo diabetico (Grupo 2) (15,5 ojo Derecho; 15,2 ojo Izquierdo) y no sufrla un aumento significativo en el grupo control (Grupo 1) (-2,3 ojo Derecho; -7,5 ojo Izquierdo) y grupos tratados con la composicion de somatostatina del ejemplo 4 (Grupo 3) (9,0 ojo Derecho; 4,9 ojo Izquierdo) o la composicion de octreotide del ejemplo 5 (Grupo 4) (8,8 ojo Derecho; 1,1 ojo Izquierdo).
Sobre la amplitud, somatostatina previno la disminucion de la amplitud de la onda b a -30 db, -10 db y 0 db respecto al grupo diabetico y octreotide previno la disminucion de la amplitud de la onda b a -30 db pero fue solo eficaz a la dosis mas alta a -10 db y 0 db.
El analisis de los potenciales oscilatorios (OP) de la onda b a 0 db indican que somatostatina y octreotide presentaron un efecto positivo previniendo la disminucion de la amplitud del segundo OP (OP2). Este efecto ya se observo el dla 8 y se conservo hasta el dla 14. La Figura 2 muestra la diferencia entre la amplitud del segundo OP en ratas control (Grupo 1: 17,0 ojo Derecho; 15,9 ojo Izquierdo); ratas diabeticas (Grupo 2: -2,5 ojo Derecho; -1,2 ojo Izquierdo); ratas diabeticas tratadas con somatostatina (Grupo 3: 44,8 ojo Derecho; 68,7 ojo Izquierdo) y ratas diabeticas tratadas con octreotide (Grupo 4: 45,5 ojo Derecho; 55,1 ojo Izquierdo).
El dla 14, los animales fueron sacrificados y los tejidos oculares parafinados. La activacion glial y el numero de celulas apoptoticas se evaluaron como marcadores de la primera etapa en el desarrollo de la retinopatla diabetica: la neurodegeneracion retiniana [Carrasco et al., Diabetes Care, 2007, 30(11): 1-7],
La activacion glial se determino analizando la inmunofluorescencia de la Proteina Gliofibrilar Acida (GFAP) por microscopla confocal. Secciones oculares de 7 pm de grosor se fijaron en cubreobjetos altamente adherentes (Visionbiosystems, Newcastle Upon Tyne, Reino Unido). Se desparafinaron, rehidrataron y lavaron en tampon fosfato salino (PBS). Las uniones inespeclficas fueron bloqueadas incubando las muestras durante 1h en PBS al 1% de BSA (Albumina Serica Bovina) 0,5% Triton X-100. Posteriormente, el anticuerpo primario de conejo anti GFAP humana (Sigma, Madrid, Espana) diluido en tampon de bloqueo (1:100) fue incubado durante 36 h a 4°C. Despues de tres lavados durante 5 min con PBS, las secciones fueron incubadas con un anticuerpo secundario anti IgG humana marcado con Alexa Fluor® 488 (Invitrogen, Eugene, Oregon) durante 1h a temperatura ambiente. Las secciones marcadas se lavaron y montaron con medio fluorescente que contenla 4,6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) para tenir los nucleos celulares (Vector Laboratories, Burlingame, California). Las secciones positivas para GFAP fueron capturadas en un microscopio confocal (FV1000, Olympus. Hamburgo, Alemania) obteniendose secciones opticas con un laser a 488nm para Alexa 488 y un laser a 405 nm para DAPI. La fluorescencia de GFAP se cuantifico en cada imagen con el programa Fluoview ASW 1.4 (Olympus, Hamburgo, Alemania). Los resultados se normalizaron respecto al area analizada (21705,33 pm2). La Figura 3 muestra las imagenes de microscopla confocal. Una mayor expresion de GFAP (marcaje mas brillante) se observo en la capa de celulas ganglionares de las ratas con diabetes inducida por STZ (Grupo 2). El tratamiento con somatostatina (Grupo 3) u octreotide (Grupo 4) previno la activacion de celulas gliales que se correlaciono con niveles de GFAP similares al control (Grupo 1).
La eficacia del tratamiento topico ocular con somatostatina (Grupo 3) y octreotide (Grupo 4) en la prevencion de la activacion glial provocada por la diabetes se determino utilizando los valores de fluorescencia de GFAP, indicador de activacion glial. El valor de fluorescencia de GFAP fue de 2095 ± 26 para ratas sanas control Grupo 1; 6871 ± 159 para el Grupo 2; 2514 ± 90 para el Grupo 3 y 1696 ± 48 para el Grupo 4.
La evaluacion del nivel de apoptosis de la retina despues de 14 dlas de tratamiento se realizo utilizando la tecnica TUNEL ("Terminal Transferase dUTP Nick-End Labeling"). Se utilizo el kit “In Situ Cell Death Detection” (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania). Las secciones oculares se desparafinaron, rehidrataron y lavaron en PBS. Se obtuvieron tres imagenes confocales (40X) correspondientes a una superficie de 317,13 pm X 317,13 pm para cada seccion. El numero total de nucleos y nucleos positivos para TUNEL se cuantificaron con el programa Image J (
http://rsbweb.nih.gov/ij). El marcaje con ioduro de propidio (PI) se realizo para examinar la morfologla del nucleo y descartar falsos positivos. La Figura 4 muestra las imagenes de microscopla confocal. La degeneracion de la retina se correlaciono con un numero mayor de celulas apoptoticas (marcaje mas brillante significa TUNEL positivo) observado en ratas con diabetes inducida por STZ (Grupo 2). El tratamiento con somatostatina (Grupo 3) y octreotide (Grupo 4) previno la degeneracion retiniana y mostro un numero similar de celulas que el encontrado en ratas sanas control (Grupo 1).
La Tabla 2 muestra el porcentaje de celulas apoptoticas respecto al numero total de celulas en diferentes capas de la retina como el epitelio pigmentario de la retina (RPE), capa nuclear externa (ONL), capa nuclear interna (INL) y capa de celulas ganglionares (GCL). El incremento en el porcentaje de celulas apoptoticas es significativo en ratas
diabeticas (Grupo 2). El tratamiento topico ocular con somatostatina (Grupo 3) u octreotide (Grupo 4) redujo el numero de celulas apoptoticas hasta niveles del control (Grupo 1).
Tabla 2: Porcentaje de celulas apoptoticas
% Celulas apoptoticas
RPE ONL INL GCL
Grupo 1
6 2 0 9
Grupo 2
28 10 4 35
Grupo 3
6 3 1 14
Grupo 4
11 5 0,1 7
5 La neurodegeneracion de celulas de la retina es una de las primeras etapas en el desarrollo de la retinopatla diabetica. Los resultados de electroretinografla, activacion glial y apoptosis indicaron que la administration topica ocular de somatostatina u octreotide durante 14 dlas previno la degeneration retiniana en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion topica oftalmica seleccionada del grupo formado por colirios, pomadas y unguentos, donde dicha composition contiene somatostatina o un analogo de somatostatina seleccionado del grupo formado por somatostatina-28, somatostatina-14, somatostatina-13, prosomatostatina, octreotide, lanreotide, vapreotide, pasireotide, seglitide, cortistatina y sus sales farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento y/o prevention de una enfermedad del segmento posterior del ojo seleccionada del grupo formado por retinopatla diabetica no-proliferativa, retinopatla diabetica proliferativa, neovascularization de retina, retinopatla inducida por isquemia, retinopatla de la prematuridad, retinopatla de celulas falciformes, oclusion de la vena retinal, retinitis pigmentosa, uveitis, edema macular y edema macular cistoide mediante administration topica ocular, caracterizada por que la concentration de somatostatina o analogo de somatostatina en dicha composicion oscila entre 1 pg/mL y 10 mg /mL.
  2. 2. Composicion topica oftalmica para su uso segun la reivindicacion 1, donde dicha composicion oftalmica es una composicion colirio.
  3. 3. Composicion topica oftalmica para su uso segun la reivindicacion 1, caracterizada por que dicha somatostatina o analogo de somatostatina estan sustituidos con un grupo acilo o una unidad de polietilenglicol.
  4. 4. Composicion topica oftalmica para su uso segun la reivindicacion 2, caracterizada por que el pH del colirio esta entre 3 y 8.
  5. 5. Composicion topica oftalmica para su uso segun la reivindicacion 2, caracterizada por que el vehiculo del colirio es una disolucion acuosa isotonica, una disolucion acuosa de alcohol polivinilico o sus mezclas.
  6. 6. Composicion topica oftalmica para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde dicha composicion oftalmica contiene un conservante.
  7. 7. Composicion topica oftalmica para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde dicha composicion oftalmica contiene un agente que aumenta la permeabilidad.
  8. 8. Composicion topica oftalmica para su uso segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el tratamiento y/o prevencion se beneficia de la union de somatostatina o un analogo de somatostatina a los receptores de somatostatina.
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