ES2575206T3 - Disoluciones de cebado para derivación cardiopulmonar - Google Patents

Abstract

Disolución de cebado para derivación cardiopulmonar que comprende una disolución de sal equilibrada y una combinación de moléculas de dextrano oncóticas y no oncóticas para su uso en el mantenimiento de la presión oncótica durante un procedimiento de derivación cardiopulmonar, en la que una molécula de dextrano oncótica tiene un peso molecular medio de entre 35 y 45 kDa y una molécula de dextrano no oncótica tiene un peso molecular medio menor de 5 kDa y en la que el dextrano oncótico está a una concentración equivalente a de entre 35 y 55 g/l de dextrano 40 y el dextrano no oncótico está a una concentración equivalente a de entre 1 y 10 g/l de dextrano 1.

Description

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DESCRIPCION

Disoluciones de cebado para derivacion cardiopulmonar.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a disoluciones de cebado que se usan durante procedimientos de derivacion cardiopulmonar.

Antecedentes de la invencion

El primer procedimiento de derivacion cardiopulmonar exitoso lo realizo John Gibbon en 1953 en el Hospital de la Universidad Thomas Jefferson en Filadelfia. Hoy en dfa, se realizan cientos de miles de procedimientos cada ano en todo el mundo.

Las disoluciones de cebado para derivacion cardiopulmonar (DCP), tambien conocida como circulacion extracorporea (CEC), se usan para llenar secciones de un circuito de derivacion, tales como los tubos, la bomba y el deposito. El proposito principal de la disolucion es eliminar aire del sistema que podrfa provocar de otro modo embolias gaseosas cuando el circuito se conecte a un paciente.

En los comienzos de la DCP, se uso sangre de donante para cebar el circuito, siendo la propia sangre del paciente la mejor disolucion para perfundir. Sin embargo, esta practica se ha abandonado en gran medida hoy en dfa, debido al coste, la falta de sangre y los efectos secundarios con los que se ha asociado la transfusion de sangre de donante, tales como el riesgo de transmision de enfermedades infecciosas y la inmunosupresion.

En uso, el paciente esta conectado al circuito, y la disolucion de cebado se mezcla con la sangre del paciente. Esto provoca una dilucion significativa de la sangre, que puede ser danina para el paciente. Por tanto, es importante reducir los efectos daninos de la hemodilucion y la disolucion de cebado. El volumen de sangre se refiere al tamano del paciente, teniendo un paciente mas pequeno menos volumen y un paciente mas grande mas volumen. Sin embargo, el volumen de la disolucion de cebado depende en gran medida del circuito usado. Generalmente, se usan de 1,5 a 2 litros de disolucion de cebado para llenar el sistema, independientemente del tamano del paciente.

La distribucion de lfquido en seres humanos se divide entre el lfquido extracelular (LEC) y el lfquido intracelular (LIC). El LEC esta distribuido ademas entre el espacio vascular, que contiene aproximadamente el 25% del volumen de LEC total, y el espacio intersticial, que contiene aproximadamente el 75% del volumen de LEC total (Griffel et al., 1992). Disoluciones isotonicas tales como lactato de Ringer tienen una presion osmotica similar a la del plasma y, por tanto, al anadirlas a la circulacion no se forma un gradiente de potencial hfdrico. Esto significa que despues de la dilucion de la sangre con una disolucion de cristaloide isotonica, el 75% de la disolucion permanecera de manera intersticial y el 25% permanecera en la vasculatura (Griffel et al., 1992). Cuanto mas cristaloide tenga la disolucion que se administra, se forma mas edema intersticial.

A pesar de la larga historia del procedimiento y su uso frecuente, todavfa no existe un consenso acerca de que disolucion de cebado, cristaloide o coloide, usar (Boldt et al., 2009, Gu et al., 2005). Las disoluciones de cristaloide que se usan para DCP generalmente son disoluciones de sal equilibradas tales como solucion salina y lactato de Ringer o disoluciones de dextrosa/manitol. A menudo contienen una mezcla de sales y/o azucares. Se ha usado una solucion salina hipertonica para DCP (McDaniel et al., 1994). Tal solucion de cristaloide hipertonica crea un gradiente de potencial hfdrico, provocando de ese modo que se mueva agua del compartimento intersticial a la vasculatura, debido a la alta presion osmotica que proporciona. Sin embargo, el efecto se pierde pronto en cuanto los electrolitos se mueven al intersticio.

Las disoluciones coloidales generalmente son una mezcla de una disolucion de sal equilibrada y una molecula grande, que no puede entrar facilmente en el intersticio y por tanto permanece mas tiempo en la vasculatura, proporcionando de ese modo una presion oncotica. Las moleculas grandes que se han usado a lo largo de los anos en disoluciones de cebado coloidales incluyen albumina, gelatina, hidroxietil-almidon (HES) y, en cierta medida, dextranos. Estas moleculas proporcionan una presion osmotica coloidal o una presion oncotica coloidal. Los terminos “presion osmotica coloidal” y “presion oncotica coloidal” se usan de manera intercambiable dentro de la presente solicitud. En la practica, esto significa que una disolucion coloidal hiperoncotica administrada a la vasculatura expulsa agua del compartimento intersticial a la vasculatura. Esto cambia la distribucion entre los LEC, residiendo menos lfquido en el compartimento intersticial. Por tanto, una disolucion hiperoncotica aumenta el volumen total en la vasculatura en una mayor cantidad que el volumen total que se administra. Por ejemplo, una disolucion de albumina al 25% aumenta el volumen en la vasculatura casi cinco veces el volumen administrado (Griffel et al., 1992). La presion oncotica humana normal en el plasma es de aproximadamente 28 mmHg y una disolucion hiperoncotica debe proporcionar una presion oncotica mayor que esta. Cuanto mas alta sea la presion oncotica, se desplazara mas agua desde el intersticio a la vasculatura.

Por tanto se reduce el edema con disoluciones hiperoncoticas y, como consecuencia, disminuye la resistencia

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vascular, proporcionando microcirculacion mejorada y riesgo reducido de hipoperfusion. El cerebro es una de las regiones que mas se beneficia de este cambio. Se ha notificado que la disfuncion cognitiva tras derivacion cardiopulmonar para cirugfa a corazon abierto es de hasta el 70% (Iriz et al., 2005). Se mostro una mejora en la funcion cognitiva cuando se uso una disolucion coloidal (HES) en comparacion con una disolucion de cristaloide (Iriz et al., 2005).

A veces se usan disoluciones de sal equilibradas simples como lactato de Ringer o acetato de Ringer. Estas disoluciones simples proporcionan una baja presion oncotica a la sangre circulante, lo que conduce a que se escape agua al tejido y los espacios intersticiales, formandose de ese modo edema. Esto puede evitarse usando una disolucion hiperosmotica. Sin embargo, para mantener una presion oncotica estable existe la necesidad de una disolucion coloidal.

Existen en el mercado nuevas maquinas de derivacion cardiopulmonar que funcionan con un volumen de cebado mucho menor. Estos sistemas de tamano reducido son caros y su uso puede conducir a riesgos aumentados ya que los volumenes reducidos proporcionan al perfusionista menos volumen de reserva con el que trabajar, aumentando de ese modo el riesgo de que se introduzca aire en la vasculatura. Por tanto, solo estan indicados durante determinadas circunstancias.

La albumina endogena es la principal protefna en plasma, proporcionando aproximadamente el 80% de la presion oncotica en una persona sana. Por supuesto, es la molecula optima para usar cuando es endogena y durante la funcion corporal normal. Sin embargo, si se usa albumina no endogena, es cara y nunca puede descartarse por completo el riesgo de transmision de enfermedades infecciosas. Los productos hemoderivados tambien pueden provocar inmunosupresion (Spiess, 2001), y la administracion de albumina humana conlleva un pequeno riesgo de reacciones anafilacticas.

Las gelatinas son derivados de colageno modificados. El colageno generalmente se obtiene a partir de material bovino. Las gelatinas usadas son polfmeros de peptidos heterogeneos con puentes de urea o conectados de otro modo. Aparte del aparente riesgo de transmision de enfermedades infecciosas, se sabe que las gelatinas modificadas provocan reacciones anafilacticas. Las reacciones o bien pueden deberse a la liberacion de histamina o bien pueden estar mediadas por anticuerpos.

El hidroxietil-almidon (HES) es una molecula derivada de la amilopectina. La amilopectina es un polfmero de glucosa altamente ramificado y se modifica a HES mediante sustituciones de hidroxietilo. Las sustituciones hacen que sea menos vulnerable a la degradacion por amilasas y, por tanto, mas estable en la sangre. HES es una mezcla heterogenea de partfculas de diferentes tamanos y grados de sustitucion. Las moleculas mas pequenas se excretan rapidamente en la orina, mientras que las moleculas mas grandes pueden captarse por tejido y permanecer en el organismo durante semanas, meses e incluso anos. Existen diferentes versiones de HES disponibles en el mercado, que varfan en la distribucion de tamano molecular, cadenas laterales y grado de sustitucion. La administracion conlleva un riesgo de reacciones anafilacticas, asf como alteraciones en los sistemas del complemento y la coagulacion. Un efecto secundario subestimado es el prurito persistente, que se cree que esta relacionado con la acumulacion de las moleculas mas grandes en el organismo. La aparicion de prurito a menudo se retrasa y, por tanto, no siempre se asocia con el uso de HES.

El dextrano es un polfmero de glucosa heterogeneo, producido por bacterias con pesos moleculares que oscilan entre miles y millones de Dalton. Sin embargo, el dextrano producido comercialmente generalmente se hidroliza en fracciones mas pequenas. Los dextranos comerciales tienen a menudo un peso molecular medio de 1, 40, 60 o 70 kDa. El peso real de las moleculas de dextrano individuales en cada muestra comercial puede variar. Por ejemplo, una muestra de dextrano 40 incluira moleculas con una variedad de pesos, pero el peso molecular medio sera de 40 kDa. El dextrano 1 no se usa para crear presion oncotica en disoluciones coloidales debido a su pequeno tamano molecular medio. Los dextranos estan mucho menos ramificados que las moleculas de HES y, por tanto, tambien estan mas extendidos que HES o albumina, que son mas globulares. Las moleculas de dextrano tampoco estan cargadas, a diferencia de las protefnas. Los dextranos pueden modificarse de diversas maneras para alterar sus propiedades. Tales dextranos modificados se contemplan para su uso en la disolucion tal como se da a conocer.

A pesar del hecho de que los dextranos se consideran farmacologicamente inertes, proporcionan diversos efectos sobre el sistema inmunitario asf como sobre el sistema de coagulacion. No se conocen los mecanismos exactos implicados, pero se cree que se debe a efectos estericos. Por ejemplo, se sabe que el dextrano reduce la trombogenesis y se ha usado en vez de o en combinacion con la heparina anticoagulante para este fin. Se han conjeturado muchas interacciones de factores de coagulacion, pero las interacciones mejor documentadas son con las plaquetas y el factor VIII (Grocott et al., 2002).

Las propiedades del dextrano hacen que sea muy favorable para su uso en disoluciones de cebado coloidales. Es barato en comparacion con albumina y tiene mejores propiedades de recubrimiento que HES. Tambien se ha mostrado que reduce la lesion por reperfusion isquemica, y se extrae facilmente del organismo.

El dextrano tiene un riesgo de reaccion anafilactica. Sin embargo, este riesgo puede reducirse mediante la

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administracion previa de un dextrano con un bajo peso molecular, tal como dextrano 1. Esta administracion previa significa que dextrano tiene un menor riesgo de reaccion anafilactica en comparacion con el de otras moleculas grandes. Se cree que las moleculas de dextrano pequenas se unen a las inmunoglobulinas implicadas en la reaccion, impidiendo de ese modo la agregacion de las inmunoglobulinas y una reaccion anafilactica (documento USP 4.201.772). Debido al pequeno peso molecular del dextrano 1, una pequena dosis en terminos de gramos supera en numero las moleculas mas grandes de preparaciones coloidales, creando de ese modo una profilaxis eficaz.

Se sabe que el dextrano aumenta el flujo capilar. Esto se consigue en parte reduciendo la viscosidad de la sangre y la accion oncotica, reduciendo de ese modo el hinchamiento y la apertura de los capilares, y en parte porque impide que se adhieran leucocitos a la microvasculatura, lo que podrfa provocar de otro modo un estrechamiento adicional de los vasos. Sin embargo, el motivo principal de que los dextranos no se usen mas ampliamente en disoluciones de cebado de DCP es el riesgo de hemorragia dependiente de la dosis en su administracion. Puede ser el efecto del dextrano sobre el sistema de coagulacion lo que aumenta el riesgo de hemorragia cuando se usa en concentraciones suficientes como para proporcionar una presion hiperoncotica funcional. Por supuesto, la hemorragia es una preocupacion importante durante la cirugfa a corazon abierto y la derivacion cardiopulmonar. Por tanto, un riesgo aumentado de hemorragia excesiva puede pesar mas que los efectos positivos que podrfa proporcionar la disolucion coloidal.

La coagulopatfa aumentada con dextrano en comparacion con HES se describe en Tigchelaar et al., 2010, que indica que “... el hidroxietil-almidon no puede etiquetarse como un agente antitrombotico como el dextrano”. Petroianu et al., 2000 indica que “...se sugiere que deben usarse con precaucion preparaciones de dextrano (especialmente dextrano 40 al 10%) y HES cuando la hemorragia pueda tener potencialmente graves consecuencias para el paciente”. Aunque los autores de estos artfculos tienen diferentes opiniones sobre HES, lo que probablemente podrfa explicarse por las diferentes preparaciones usadas, concuerdan en cuanto a los riesgos con dextrano.

Los dextranos se usaron a veces en disoluciones de reanimacion para pacientes de traumatologfa debido a sus propiedades beneficiosas. Debido al riesgo de hemorragia, existe un lfmite de referencia de 1,5 g de dextrano por kg de peso corporal y 24 horas. Este lfmite no se ha especificado para el uso de dextranos en disoluciones de cebado coloidales para DCP. Sin embargo, la hemorragia es incluso una mayor preocupacion en relacion con DCP, dado que el paciente ya esta en riesgo de complicaciones de hemorragia debido a la heparinizacion y al procedimiento como tal. Por tanto, se argumenta que el lfmite de dosis recomendado para dextranos puede ser menor que de 1 a 1,5 g/kg de peso corporal y 24 horas durante DCP (Gu et al., 2006).

La dependencia de la dosis es una preocupacion ya que la DCP es un procedimiento normalizado que no tiene en cuenta el peso corporal del paciente. Un paciente de 50 kg recibe tanta disolucion de cebado como un paciente de 100 kg, lo que da como resultado una dosis doble en el paciente mas pequeno. Otro punto es que la administracion de la dosis completa durante el cebado de la DCP es instantanea y no se retrasa durante 24 horas.

Aunque gran parte de la investigacion a la que se ha hecho referencia con relacion a la distribucion de lfquido y los efectos de coloides y cristaloides proceden del campo de la reanimacion y no de la DCP, deben recordarse las diferencias entre estos dos campos. La diferencia principal es que en la reanimacion, un volumen de sangre perdido se repone mediante un lfquido infundido con el objetivo de aumentar el volumen en la vasculatura y restablecer de ese modo la tension arterial. Durante la DCP, la disolucion de cebado no se usa para reponer el volumen perdido, sino que en vez de eso anade volumen circulante para poder llenar no solo la vasculatura, sino tambien el circuito extracorporeo, con lfquido. Otra diferencia es que la DCP en sf misma provoca cambios en las rutas inflamatorias y de coagulacion, en parte a traves del contacto con las superficies del circuito de derivacion. Tambien se usa heparina conjuntamente con la DCP, afectando adicionalmente a la ruta de coagulacion.

Se usaron disoluciones de dextrano a baja concentracion que no proporcionan presion hiperoncotica funcional para el cebado de los circuitos de DCP, tal como se comenta a continuacion.

Lancon et al., 1975 usaron una disolucion de cebado que consistfa en una mezcla de 1,5 litros de dextrano 40 al 3,5% y 0,5 litros de solucion de Ringer. La disolucion funciona de manera similar a una disolucion que contiene albumina. La disolucion de dextrano usada contiene una concentracion de dextrano 40 relativamente baja, que puede que no proporcione una presion hiperoncotica funcional. No existe ninguna mencion de la adicion de un dextrano de menor peso molecular.

Mellbye et al., 1988 describen el uso de 1,5 litros de Macrodex (dextrano 70 al 10%) en una disolucion de cebado con un volumen total de 2,4 litros de disolucion para DCP. El estudio tenia como objetivo investigar el efecto sobre el sistema del complemento de plasma o dextrano como cebador. El artfculo afirma que se sabe que el dextrano activa la ruta alternativa del complemento. No se comenta la hemorragia y no existe ninguna mencion de la adicion de un dextrano de menor peso molecular.

Lee et al., 1975 es un estudio clfnico que compara los resultados con tres disoluciones de cebado diferentes. La

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disolucion 1 es una disolucion de cristaloide, la disolucion 2 es lactato de Ringer con dextrano 40 al 1% y la disolucion 3 es una disolucion de HES. La disolucion de dextrano usada contiene una concentracion de dextrano 40 relativamente baja y no existe ninguna mencion de adicion de un dextrano de un menor peso molecular.

McGrath et al., 1989 dan a conocer una disolucion de cebado que consiste en una mezcla de 500 ml de dextrano 40 al 10% y 1500 ml de lactato de Ringer. Los pacientes se pretratan con dextrano 1. La concentracion de dextrano 40 es menor que la concentracion de la presente invencion. Dicha disolucion es menos eficaz para mantener la presion oncotica durante el procedimiento de derivacion cardiopulmonar.

Sumario de la invencion

Para los fines de esta solicitud, se define un dextrano no oncotico como un dextrano con un peso molecular medio menor de 5 kDa. Se define un dextrano oncotico como un dextrano con un peso molecular medio de entre 35 y 45 kDa.

Una disolucion de sal equilibrada es la que comprende iones en concentraciones que son similares a las de la sangre. Preferiblemente, la disolucion de sal es isotonica o casi isotonica, y puede ejemplificarse por lactato de Ringer, acetato de Ringer, solucion salina normal, PBS o un medio de cultivo celular.

Para los fines de esta solicitud, una presion hiperoncotica funcional es una presion oncotica tal que cuando una disolucion con la presion hiperoncotica funcional se mezcla con sangre en el paciente, la presion oncotica en la sangre se mantiene dentro de valores de paciente normales. El motivo para usar esta definicion es porque la presion oncotica eficaz proporcionada por una disolucion de dextrano mezclada con sangre en un paciente no puede calcularse simplemente usando la ley de van't Hoff. Cuando se mide la presion oncotica en disoluciones de dextrano 40 frente a una membrana de punto de corte de 10 kDa, 35 g/l corresponde a aproximadamente a 37 mmHg o 1,3 veces la presion oncotica del plasma, 45 g/l corresponde a aproximadamente a 48 mmHg o aproximadamente 1,7 veces la presion oncotica del plasma y 55 g/l corresponde a aproximadamente a 63 mmHg o aproximadamente 2,1 veces la presion oncotica del plasma. Sin embargo, los valores exactos variaran de unos metodos de medicion a otros. La situacion in vivo tambien cambia inmediatamente la presion oncotica funcional.

Segun un aspecto de la invencion, se proporciona una disolucion de cebado para derivacion cardiopulmonar que comprende una disolucion de sal equilibrada y una combinacion de moleculas de dextrano oncoticas y no oncoticas, para su uso en el mantenimiento de la presion oncotica durante un procedimiento de derivacion cardiopulmonar, en la que una molecula de dextrano oncotica tiene un peso molecular medio de entre 35 y 45 kDa y una molecula de dextrano no oncotica tiene un peso molecular medio menor de 5 kDa y en la que el dextrano oncotico esta a una concentracion equivalente a de entre 35 y 55 g/l de dextrano 40 y el dextrano no oncotico esta a una concentracion equivalente a de entre 1 y 10 g/l de dextrano 1.

Se encontro de manera inesperada que la disolucion tal como se da a conocer no provoca hemorragia dependiente de la dosis cuando se usa como disolucion de cebado para derivacion cardiopulmonar. Preferiblemente, el dextrano oncotico es dextrano 40, y el dextrano no oncotico es dextrano 1. La presion hiperoncotica funcional debe ser suficiente para mantener la presion oncotica en el paciente durante el procedimiento de DCP y es preferiblemente similar la presion hiperoncotica proporcionada por de 35 a 55 g/l de dextrano 40. Tal como se menciono anteriormente, una muestra de dextrano 40 comprende moleculas de dextrano con una variedad de pesos moleculares, pero con un peso molecular medio de 40 kDa.

Tambien se dan a conocer otras fracciones moleculares de dextranos, tales como dextrano 60 disponible comercialmente, que tendrfa un efecto similar al dextrano 40 y podrfa usarse como alternativa. Se necesitarfa optimizar las concentraciones para el dextrano de nuevo peso molecular medio. Esto se logra facilmente a traves de la comparacion de la presion oncotica medida con una disolucion de dextrano 40 de las concentraciones anteriores para obtener esencialmente la misma presion oncotica en la disolucion de cebado. Usando esta metodologfa, un dextrano con una distribucion de tamano molecular medio de entre 20 y 80 kDa, preferiblemente de entre 20 y 60 kDa, mas preferiblemente de entre 30 y 55 kDa o incluso mas preferiblemente de entre 35 y 45 kDa podrfa optimizarse para una disolucion alternativa. Cuanto mayor sea el peso molecular medio, mas gramos de dextrano se requeriran para la misma presion oncotica.

La concentracion del dextrano oncotico es equivalente a de entre 35 y 55 g/l de dextrano 40 y la concentracion de dextrano no oncotico es equivalente a de entre 1 y 10 g/l de dextrano 1, preferiblemente equivalente a de entre 1 y 5 g/l de dextrano 1. Cuando el dextrano no oncotico es dextrano 1, la concentracion de dextrano 1 puede ser de entre 1 y 10 g/l, preferiblemente de entre 1 y 5 g/l de dextrano 1. Esto no debe inducir un riesgo de hemorragia dependiente de la dosis aumentado.

Un mecanismo en el que los dextranos provocan un hemorragia en exceso es a traves de la formacion de complejos de factores de coagulacion, retirando de ese modo los factores de la circulacion (Petroianu et al., 2000). Las moleculas de dextrano no oncoticas, mas pequenas podrfan impedir esto mediante union competitiva.

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En comparacion con una disolucion de cristaloide en un modelo animal, el hematocrito era significativamente menor con la disolucion tal como se da a conocer, indicando que el lfquido aportado por la disolucion de cebado oncotica permanecio dentro de la vasculatura, creando una resistencia vascular sistemica (RVS) y una tension arterial media (TAM) significativamente menores. La presion oncotica tambien disminuyo significativamente con la disolucion de cristaloide, mientras que permanecio sin cambios o incluso aumento ligeramente con la disolucion tal como se da a conocer.

Otra mejora con la disolucion tal como se da a conocer puede observarse claramente siguiendo el nivel de lfquido en el deposito venoso durante la derivacion. Con la disolucion tal como se da a conocer, el nivel aumento en todos los casos y no hubo necesidad de lfquido adicional. Sin embargo, con una disolucion de cristaloide el nivel disminuyo en todos los casos, y tuvo que anadirse lfquido para mantener el nivel de lfquido en el deposito venoso por encima del nivel mmimo establecido por motivos de seguridad y para poder mantener el flujo de perfusion. El gasto cardiaco y la TAM fueron significativamente mayores en las 2 horas posteriores al momento de la CEC con la disolucion tal como se da a conocer, reflejando un mayor volumen de sangre. No hubo signos de hemorragia en exceso en los animales a los que se les administro la disolucion de cebado segun la disolucion tal como se da a conocer. Por tanto, la disolucion tal como se da a conocer proporciona una presion hiperoncotica funcional segun lo previsto, sin inducir hemorragia en exceso ni durante ni tras el procedimiento.

En un estudio clmico en seres humanos, se encontro que la cantidad de hemorragia no se correlacionaba con el peso del paciente cuando se usaba la disolucion tal como se da a conocer. Tambien se mostro que la presion oncotica se mantema y era estable durante la DCP cuando se usaba una disolucion tal como se da a conocer.

En conclusion, se encontro que una disolucion de dextrano y sal equilibrada, que comprende moleculas de dextrano oncoticas y no oncoticas, proporciona suficiente presion oncotica como para mantener la presion oncotica en la sangre del paciente durante la DCP, sin provocar hemorragia dependiente de la dosis. Para lograr esto, la concentracion de la molecula de dextrano oncotica debe ser equivalente a de entre 35 y 45 g/l de dextrano 40 y la concentracion del dextrano no oncotico debe ser equivalente a de entre 1 y 10 g/l de dextrano 1. Preferiblemente, la concentracion del dextrano no oncotico debe ser equivalente a de entre 1 y 5 g/l de dextrano 1.

Breve descripcion de los dibujos

Se describiran ahora realizaciones de la invencion, a modo de ejemplo unicamente, con referencia a los dibujos adjuntos, de los cuales:

la figura 1 es un grafico que muestra la infusion en ml durante el procedimiento tanto para la disolucion tal como se da a conocer como para acetato de Ringer;

la figura 2 es un grafico que muestra la cantidad de lfquido que permanece en el deposito del circuito extracorporeo al final del procedimiento tanto para la disolucion tal como se da a conocer como para el acetato de Ringer;

la figura 3 es un grafico que muestra el volumen de orina producido durante el procedimiento tanto con la disolucion tal como se da a conocer como con el acetato de Ringer;

la figura 4 es un grafico que muestra los volumenes que quedan en zonas espedficas tanto con la disolucion tal como se da a conocer como con el acetato de Ringer;

la figura 5 es un grafico que muestra la presion oncotica durante el procedimiento tanto con la disolucion tal como se da a conocer como con el acetato de Ringer;

la figura 6 es un grafico que muestra como vana el tiempo de coagulacion activado durante el procedimiento tanto con la disolucion tal como se da a conocer como con el acetato de Ringer;

la figura 7 es un grafico que muestra como vana la hemorragia durante el procedimiento tanto con la disolucion tal como se da a conocer como con el acetato de Ringer;

la figura 8 es un grafico que muestra la correlacion entre la cantidad de hemorragia intraoperatoria y el peso del paciente; y

la figura 9 es un grafico que muestra la correlacion entre la cantidad de hemorragia intraoperatoria y el peso del paciente.

Descripcion detallada de la invencion

Estudio preclmico en animales de una disolucion segun la invencion y controles.

Animales y cuidado de los animales

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Se usaron dieciseis cerdos domesticos suecos con un peso corporal medio de 63 kg (intervalo de 60 - 72 kg) para los experimentos. Todos los animales recibieron cuidados de acuerdo con la “Guide for the Care and Use of Laboratory Animals” (publicacion de NIH 85-23 revisada, 1985). Antes del experimento, se sometieron a ayuno todos animales durante la noche con acceso libre a agua. Despues de los experimentos, se sacrificaron todos los animales por induccion de fibrilacion ventricular con una inyeccion intravenosa de cloruro de potasio.

Preparacion de los animales

Todos animales recibieron medicacion previa con ketamina intramuscular 10 mg/kg de peso corporal y xilacina 0,2 mg/kg de peso corporal. Para la induccion de la anestesia, se usaron tiopental sodico 5 mg/kg de peso corporal y atropina 0,02 mg/kg de peso corporal por via intravenosa. Se administro pancuronio por via intravenosa antes de la traqueotomfa y la introduccion del tubo traqueal. Durante el experimento, se mantuvo la anestesia usando una mezcla de 8 g de ketamina y 300 mg de bromuro de pancuronio disuelto en glucosa al 5% hasta 500 ml como una infusion continua de 35 ml por hora. Se uso una ventilacion de volumen controlado para mantener la condicion venosa normal (volumen por minuto de 150 - 200 ml/kg, 20 respiraciones/min, PEFP = 5 cm de H2O, fraccion de oxfgeno inspirado = 0,5).

Protocolo experimental

Se asignaron aleatoriamente los cerdos o bien al grupo de cristaloide (1500 ml de acetato de Ringer, n=8) o bien al grupo de producto oncotico (1500 ml de disolucion de PrimeECC segun la disolucion tal como se da a conocer, cuya composicion se muestra a continuacion). Se uso un sobre con dieciseis notas identicas. Las notas se marcaron o bien como grupo de cristaloide o bien como grupo de producto oncotico. Despues de la preparacion de los animales, comenzo un periodo de estabilizacion de 30 minutos, durante el cual se registraron los ultimos 15 minutos como nivel inicial. Se establecio CEC (circulacion extracorporea) y se mantuvo durante 60 minutos. Entonces se desconecto la CEC y se monitorizaron los animales durante otros 120 minutos.

Composicion de PrimeECC:

Molecula:

Cantidad:

Dextrano 40

45,0 g

Dextrano 1

3,00 g

Cloruro de sodio

5,84 g

Cloruro de potasio

298 mg

Cloruro de magnesio 6H2O

203 mg

Cloruro de calcio 2H2O

294 mg

Lactato de sodio

3,36 g

Acido clorhfdrico (para el pH)

c.s.

Agua para iny.

hasta 1000 ml

Cirugfa y perfusion

Cada experimento se realizo como una derivacion veno-arterial y se mantuvo durante 1 hora. Todas las cirugfas se realizaron en condiciones limpias. Despues de realizar una esternotomfa media, se extirparon cuidadosamente el timo y la parte anterior del pericardio y se expusieron el corazon y el cayado aortico. Despues de la heparinizacion sistemica (300 Ul/kg), se canularon la auricula derecha y el cayado aortico. El tiempo de coagulacion activado (TCA) se mantuvo por encima de 350 segundos mediante inyecciones intermitentes de heparina. Todas las perfusiones se realizaron a normotermia (37°C).

Se uso un deposito venoso/de cardiotomfa de carcasa rfgida con un oxigenador y un filtro arterial en todas las perfusiones. Se ensamblaron los circuitos de perfusion y se cebaron segun las instrucciones del fabricante. Se eligio una bomba centrffuga como bomba arterial para las perfusiones. No tuvo lugar ninguna filtracion para reducir el numero de plaquetas antes de la perfusion. Se establecio el flujo de la bomba a 65 ml/kg/min, se mantuvo la razon del flujo de la bomba/gas a 1:1,2 y se establecio el FO2 a 0,5 durante el periodo de perfusion de 60 min. La ventilacion se desconecto en todo momento durante la CEC.

Monitorizacion y mediciones

Se establecieron dos vfas venosas centrales y dos arteriales a traves de los vasos del cuello para la toma de muestras de sangre, administracion de farmacos y monitorizacion de la presion. Se puso una via arterial pulmonar mediante puncion directa de la arteria pulmonar despues de realizar la esternotomfa media. La razon para tener dos vfas venosas y arteriales era para permitir la toma de muestras de sangre con alteracion minima de la monitorizacion de la presion en las otras vfas. Antes de la insercion, se calibraron los tres cateteres de monitorizacion de presion a presion atmosferica al nivel de la auricula derecha, la aorta intratoracica y la arteria pulmonar, respectivamente. Se midieron y se monitorizaron continuamente la tension arterial, la TAM (tension arterial media), PVC (presion venosa

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central), la TAP (tension arterial pulmonar), la frecuencia cardiaca, el flujo de la bomba, las rpm de la bomba, la presion de la bomba y la temperature con un fluoroscopio. Se realizo cistotomfa para las mediciones de diuresis en todos los animales. Se midio la temperature corporal central en la nasofaringe. Tambien, se pusieron dos sondas de flujo de sangre por ultrasonidos alrededor de la arteria carotida derecha y la arteria pulmonar.

Se incorporo un transductor calibrado entre el tubo traqueal y el respirador para medir el dioxido de carbono al final de la espiracion.

Se tomaron muestras de sangre para determinar la gasometrfa, lactato, glucosa, presion oncotica, TCA y osmolaridad como base, 30 min y 60 min de CEC y 30 min, 60 min, 90 min y 120 min tras la CEC.

Se tomaron muestras de sangre de la auricula derecha, la arteria carotida y las arterias pulmonares y se analizaron para determinar la gasometrfa y saturacion de oxigeno, hemoglobina y hematocrito.

Analisis de datos

Todos los resultados se expresan como la media +/- el error estandar de la media (E.E.M.). Se analizaron puntos de tiempo individuales (nivel inicial) con la prueba de la t de Student para datos independientes y se hicieron interpretaciones globales de datos mediante el area bajo la curva.

Resultados

Los dos grupos no diferian significativamente en ninguna variable medida en el nivel inicial.

Durante el periodo de la CEC el flujo de la bomba era numericamente casi el mismo, si bien la pequena diferencia era estadfsticamente significativa. Durante la CEC, no tuvo que administrarse ninguna infusion al grupo de producto oncotico mientras que tuvieron que administrarse 1,3 litros al grupo de cristaloide (p<0,001). Tras la CEC, tambien tuvieron que administrarse significativamente mas (p<0,05) infusiones al grupo de cristaloide (figura 1).

Existia significativamente mas (p<0,001) liquido sobrante en el circuito extracorporeo y su deposito (“bolsa de restos”) del grupo de producto oncotico y la produccion de orina era aproximadamente 400 ml mayor (p<0,001) en comparacion con el grupo de cristaloide (figuras 2 y 3).

El balance de liquido total era +1,8 litros en el grupo de cristaloide en comparacion con -18 ml en el grupo de producto oncotico (p<0,001) (figura 4).

La presion oncotica era significativamente mayor (p<0,001) en el grupo de producto oncotico, con un promedio de 19 mmHg en comparacion con 13 mmHg en el grupo de cristaloide, durante la CEC asf como tras la CEC. No existia ninguna diferencia significativa en la osmolaridad entre los dos grupos. El hematocrito era significativamente mas bajo (p<0,001) durante la CEC y tras la CEC en el grupo de producto oncotico (figura 5).

Durante el periodo de la CEC, la TAM era significativamente mas baja (p<0,05) en el grupo de producto oncotico (alrededor de 65 mmHg) en comparacion con el grupo de cristaloide (alrededor de 85 mmHg), mientras que sucedio lo contrario tras la CEC. De base, el gasto cardiaco era de alrededor de 4 l/min en ambos grupos y era similar tras la CEC en el grupo de cristaloide. Sin embargo, en el grupo de producto oncotico era significativamente mayor (p<0,001) 30 min tras la CEC (alrededor de 6 l/min) y entonces disminuyo y se nivelo a alrededor de 5 l/min al final del tiempo de observacion. La resistencia vascular sistemica (RVS) y la resistencia vascular pulmonar (RVP) eran mas bajas en el grupo de producto oncotico durante la CEC y tras la CEC, pero la diferencia era significativa solo para la RVS.

Las tensiones de oxigeno y dioxido de carbono arteriales no diferian significativamente entre los dos grupos durante el periodo de observacion.

No existia ninguna diferencia significativa en la TCA ni la hemorragia entre los grupos (figuras 6 y 7).

Comentarios

Este estudio demuestra las consecuencias hemodinamicas de mantener la presion oncotica dentro de lfmites fisiologicos durante y despues de la CEC. El hematocrito era significativamente mas bajo en el grupo de producto oncotico, indicando que el liquido aportado por la disolucion de cebado oncotica permanecfa dentro de la vasculatura, dando una RVS y una TAM significativamente mas bajas en ese grupo. La presion oncotica cayo significativamente por 7 mmHg en el grupo de cristaloide, mientras que permanecfa sin cambios o incluso aumentaba ligeramente en el grupo de producto oncotico. Esta diferencia pudo observarse de manera mas clara siguiendo el nivel de liquido en el deposito venoso durante la derivacion. En el grupo de producto oncotico, el nivel aumento en todos los casos y no hubo necesidad de liquido adicional. En el grupo de cristaloide, el nivel disminuyo en todos los casos, y tuvo que anadirse liquido para mantener el nivel de liquido en el deposito venoso por encima

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del nivel mfnimo establecido por razones de seguridad y para poder mantener el flujo de perfusion a 65 ml/kg y min. El balance de lfquido era sorprendentemente diferente en los dos grupos; +1900 ml en el grupo de cristaloide y -18 ml en el grupo de producto oncotico. El gasto cardiaco y la TAM eran significativamente mayores en el momento 2 horas tras la CEC en el grupo de producto oncotico, reflejando volumen de sangre mayor en ese grupo. Tal como se mostro anteriormente, no hubo signos de hemorragia en exceso en los animales a los que se les administro una disolucion de cebado tal como se da a conocer. Por tanto el estudio mostro que una disolucion tal como se da a conocer funciona como esta previsto en relacion con la presion oncotica, sin inducir ninguna hemorragia en exceso ni durante ni tras el tratamiento.

Estudio clfnico en seres humanos de una disolucion segun la invencion y controles Materiales y metodo

El estudio se realizo segun las recomendaciones de orientacion a medicos en investigacion biomedica que implica sujetos humanos adoptadas por la 18a World Medical Assembly, Helsinki, Finlandia, 1964. Se obtuvo la aprobacion del comite etico para el estudio. Todos los pacientes que entraron en el estudio dieron su consentimiento por escrito. El estudio se diseno y se realizo como un estudio ciego para el usuario, aleatorizado, prospectivo, con dos grupos, el grupo control y el grupo de PrimeECC™ (de prueba), funcionando en paralelo entre ellos. Un bioestadfstico del Centro de Competencia para la Investigacion Clfnica del Hospital Universitario de Lund preparo la aleatorizacion. La lista de aleatorizacion se guardo en la farmacia del hospital, que envaso la disolucion del estudio. Con el fin de mantener un estudio ciego, la farmacia local preparo tanto la disolucion de prueba como la disolucion de control en bolsas identicas. El dfa de la cirugfa, se le entregaron las bolsas de la farmacia al perfusionista. La farmacia preparo un cuaderno de registro de productos de estudio y tambien se verifico el numero de aleatorizacion del tratamiento de estudio en los registros del hospital. Se incluyeron 20 pacientes en cada grupo, con un total de 40 pacientes. El grupo de cristaloide (control) de pacientes recibio una disolucion de acetato de Ringer y manitol como disolucion de cebado y el grupo de producto oncotico (de prueba) (PrimeECC™) recibio una disolucion hiperoncotica basada en dextrano tal como se da a conocer.

Se excluyeron tres pacientes del estudio despues de haberse aleatorizado, pero antes de completar el estudio, un paciente debido a un acontecimiento adverso tras la DCP y dos pacientes debido a resultados de laboratorio anomalos la manana de la cirugfa. Para estos casos, el Centro de Competencia para la Investigacion Clfnica del Hospital Universitario de Lund habfa preparado procedimientos para gestionar la situacion. Se instruyo al investigador principal para que se pusiera en contacto con el bioestadfstico en el Centro para la Investigacion Clfnica, quien segun sus rutinas preparo y aleatorizo pacientes adicionales para que entrasen en el estudio de modo que el estudio, cuando terminase, tuviera dos grupos con 20 pacientes en cada grupo y un total de 40 pacientes.

Criterios de inclusion

• Pacientes destinados a cirugfa de derivacion coronaria programada por primera vez

• Pacientes que dieron su consentimiento por escrito para participar en el estudio

Criterios de exclusion

• Fraccion de expulsion < 30%

• S-creatinina > 200 pmol/l

• Hipersensibilidad conocida a dextrano

Producto de prueba (grupo de PrimeECC™)

1500 ml por sesion.

Composicion tal como sigue:

Molecula:

Cantidad:

Dextrano 40

45,0 g

Dextrano 1

3,00 g

Cloruro de sodio

5,84 g

Cloruro de potasio

298 mg

Cloruro de magnesio 6H2O

203 mg

Cloruro de calcio 2H2O

294 mg

Lactato de sodio

3,36 g

Acido clorhfdrico (para el pH)

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Agua para iny.

hasta 1000 ml

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Producto de referencia (grupo control)

Los productos de referencia se tomaron del almacen de comercializacion de la farmacia. Acetato de Ringer Fresenius Kabi 1250 ml por sesion Composicion tal como sigue:

Molecula:

Cantidad:

Cloruro de sodio

5,9 g

Cloruro de potasio

0,3 g

Cloruro de calcio

295 mg

Cloruro de magnesio 6H2O

0,2 g

Acetato de sodio 3H2O

4,1 g

Acido clorhfd rico

hasta pH 6

Agua para iny.

hasta 1000 ml

Manitol Fresenius Kabi 250 ml por sesion Composicion tal como sigue:

Molecula:

Cantidad:

Manitol

150 mg

Hidroxido de sodio

c.s.

Agua para iny.

hasta 1000 ml

Equipos de estudio

La HLM usada era una maquina HL20 (Jostra AG, Hechingen, Alemania). Se uso un deposito de cardiotomfa/venoso de carcasa rfgida con un oxigenador (Quadrox + VKD 4201, Jostra AG, Hechingen, Alemania) y un filtro arterial (Quart, Jostra AG, Hechingen, Alemania) en todas las perfusiones y los tubos eran de la misma empresa. Se ensamblaron los circuitos de perfusion y se cebaron segun las instrucciones del fabricante. Se midieron los parametros sangufneos con un instrumento ABL725 de Radiometer excepto la presion oncotica que se midio con un osmometro coloidal (Wescor Inc, Logan, Utah, EE.UU.) usando una membrana semipermeable con un tamano de 30.000 Dalton.

Datos de estudio

• Se registraron las mediciones de balance de lfquido como nivel inicial durante la preparacion anestesica pero antes del comienzo de la DCP, y despues de 30 minutos, 60 minutos y 120 minutos tras el comienzo de la DCP, y el primer dfa posoperatorio despues de la finalizacion de la DCP.

• Se registraron los valores de presion oncotica coloidal (POC) y hematocrito como nivel inicial durante la preparacion anestesica pero antes del comienzo de la DCP y despues de 30 minutos, 60 minutos y 120 minutos tras el comienzo de la DCP, y el primer dfa posoperatorio despues de la finalizacion de la DCP.

Datos estadfsticos

Se uso la prueba de la t de Student con correccion de Bonferroni para mediciones repetidas para la comparacion entre los dos grupos. Todos los datos se presentan como la media + desviacion estandar (D.E.).

Resultados

No existfa ninguna diferencia significativa en los datos demograficos entre los grupos (tabla 1).

Tabla 1

Datos demograficos

Todos datos se expresan como la MEDIA + D.E.

PrimeECC™

Control Valor de P Prueba

Numero de pacientes

20 n.s. 20

Edad

66 + 6 n.s. 70 + 7

Sexo M/F

18/2 n.s. 17/3

Peso (kg)

79 + 10 n.s. 82 + 12

Estatura (cm)

175 + 7 n.s. 173 + 9

SC (m2)

1,96 + 0 n.s. 1,98 + 0

El tiempo de la DCP, el tiempo del pinzamiento cruzado, el flujo de la bomba, la menor temperatura o volumen de cebado no diferfan significativamente entre los dos grupos (tabla 2).

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Tabla 2

Datos demograficos de DCP

Todos datos se expresan como la MEDIA + D.E.

PrimeECC™

Control Valor de P Prueba

Tiempo de la DCP (min)

75 + 20 n.s. 69 + 11

Tiempo del pinzamiento cruzado (min)

43 + 15 n.s. 40 + 7

Flujo de la bomba (l/min)

4,7 + 0 n.s. 4,7 + 0

Menor temperatura (°C)

35 + 0 n.s. 35 + 0

Volumen de cebado (ml)

1500 n.s. 1500

Presion osmotica coloidal (POC)

No existfa ninguna diferencia estadfstica en los valores de nivel inicial en cuanto a la POC entre los dos grupos. Los 10 valores eran de 23 mmHg + 2 en el grupo control en comparacion con de 22 mmHg + 1 en el grupo de PrimeECC™. A los 30 y 60 minutos de DCP, existfa una diferencia significativa en la POC entre los grupos, con 14 mmHg + 1 en el grupo control en comparacion con 21 mmHg + 1 en el grupo de PrimeECC™ a los 30 minutos de DCP (p<0,0001), y a los 60 min de DCP la POC era de 14 mmHg + 1 en el grupo control y de 20 mmHg + 1 en el grupo de PrimeECC™ (p<0,0001). A los 120 minutos tras la DCP, todavfa se observaba una diferencia estadfstica, con 16 15 mmHg + 1 en el grupo control en comparacion con 19 mmHg + 1 en el grupo de PrimeECC™ (p<0,001). No existfa ninguna diferencia significativa el dfa 1 de posoperatorio entre los dos grupos para la POC (tabla 3).

Tabla 3

Presion oncotica (control)

Media Mediana E.E.M. D.E. prueba de la t

Base

23 23 1 2 0,6546

30 min de CEC

14 14 1 2 0,0000

60 min de CEC

14 14 1 2 0,0001

120 min tras la CEC

16 17 1 2 0,0008

D1 de posoperatorio Presion oncotica (prueba)

20 20 1 2 0,0609

Media Mediana E.E.M. D.E.

Base

22 22 1 3

30 min de CEC

21 22 1 2

60 min de CEC

20 20 1 2

120 min tras la CEC

19 19 1 3

D1 de posoperatorio

21 21 1 2

Hematocrito

Tal como se esperaba, el hematocrito era menor en el grupo de prueba coloidal durante la DCP. La diferencia ya no era significativa a los 120 min tras la DCP y el 1er dfa tras la DCP, no existfa ninguna diferencia en absoluto (tabla 4).

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Tabla 4

Hematocrito (control)

Media Mediana E.E.M. D.E. prueba de la t

Base

123 123 4 11 0,7524

30 min de CEC

93 90 5 13 0,0087

60 min de CEC

93 91 5 14 0,0152

120 min tras la CEC

102 102 4 10 0,1671

D1 de posoperatorio Hematocrito (prueba)

103 100 5 15 0,9543

Media Mediana E.E.M. D.E.

Base

125 124 6 16

30 min de CEC

84 83 4 12

60 min de CEC

84 86 4 13

120 min tras la CEC

96 98 4 12

D1 de posoperatorio

103 103 4 11

Balance de liquido

No existfa ninguna diferencia significativa en cuanto a la diuresis o a la cantidad de cristaloides, coloides, SAG o plasma administrados de manera intraoperatoria entre los dos grupos. Sin embargo, existfa un balance de DCP significativamente menor en el grupo de PrimeECC™ en comparacion con el grupo control, con 2737 ml + 270 en el grupo control en comparacion con 1817 ml + 167 en el grupo de PrimeECC™ (p<0,0001). El balance de liquido total de manera intraoperatoria era significativamente mayor para el grupo control en comparacion con el grupo de PrimeECC™, con 4067 ml + 294 en el grupo control en comparacion con 3190 ml + 362 en el grupo de PrimeECC™ (p<0,01). Existfa una tendencia no significativa hacia mas hemorragia intraoperatoria en el grupo de prueba cuando se compararon las medias. Sin embargo, esto se debfa a datos de paciente individuales. Cuando se correlacionaba la hemorragia con el peso del paciente no existfa ninguna correlacion y por tanto no existfa un hemorragia dependiente de la dosis (figuras 8 y tabla 5).

Tabla 5

Balance de liquido intraoperatorio (control)

Media Mediana E.E.M. D.E. prueba de la t

Hemorragia intraoperatoria

584 600 62 175 0,0571

Produccion de orina total

589 470 136 385 0,0968

Cristaloide

2317 2210 220 623 0,7324

Coloide

25 0 40 112 1,0000

SAG

44 0 38 106 0,5038

Plasma

0 0 0 0 0,3299

Balance de CEC

2737 2650 270 764 0,0000

Deposito

90 0 83 236 0,2480

Op. total

4067 4045 294 831 0,0025

Balance de liquido intraoperatorio (prueba)

Media Mediana E.E.M. D.E.

Hemorragia intraoperatoria

1000 800 326,28 922,86

Produccion de orina total

395 300 119 337

Cristaloide

2427 2250 436 1232

Coloide

25 0 40 112

SAG

78 0 71 201

Plasma

26 0 42 117

Balance de la CEC

1817 1800 167 472

Deposito

130 0 98 277

Op. total

3190 3205 362 1024

No existfa ninguna diferencia entre los dos grupos en cuanto a la diuresis o las cantidades de cristaloides, plasma o SAG administrados de manera posoperatoria. Sin embargo, el grupo control recibio significativamente mas coloides en comparacion con el grupo de PrimeECC™, con 425 ml (+ 167) en el grupo control en comparacion con 174 ml (+ 84) en el grupo de PrimeECC™. Una vez en la UCI, se trataron todos pacientes segun los procedimientos convencionales lo que significa que los datos no muestran necesariamente el requerimiento de lfquidos de cada paciente.

Existfa una tendencia no significativa hacia mas hemorragia en el grupo de prueba cuando se compararon las medias. Sin embargo, esto se debfa a datos de paciente individuales. No existfa ninguna correlacion con el peso del paciente y por tanto tampoco con la dosis administrada (figura 9 y tabla 6).

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Tabla 6

Balance de liquido posoperatorio (control)

Media Mediana E.E.M. D.E. prueba de la t

Hemorragia posoperatoria

711 588 148 419 0,2465

Produccion de orina total

3079 2993 335 948 0,8635

Cristaloide

4076 4220 460 1302 0,2783

Coloide

425 250 167 474 0,0110

SAG

157 0 104 293 0,1516

TRC

34 0 54 152 0,7500

Plasma

132 0 136 386 0,0811

In. total

4825 4720 660 1867 0,3476

Posop. vb total

1194 1439 350 989 0,3488

Balance de liquido posoperatorio (prueba)

Media Mediana E.E.M. D.E.

Hemorragia posoperatoria

945 700 222 628

Produccion de orina total

3067 2680 429 1213

Cristaloide

4531 4548 459 1298

Coloide

174 0 84 238

SAG

326 0 181 512

TRC

51 0 58 165

Plasma

503 0 263 743

In. total

5299 5137 582 1645

Posop. vb total

1667 1328 549 1553

Bibliograffa

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Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   10
2. 2.
3. 3. 15
4. 4.

   20 5.
5. 6.

   25

   Disolucion de cebado para derivacion cardiopulmonar que comprende una disolucion de sal equilibrada y una combinacion de moleculas de dextrano oncoticas y no oncoticas para su uso en el mantenimiento de la presion oncotica durante un procedimiento de derivacion cardiopulmonar, en la que una molecula de dextrano oncotica tiene un peso molecular medio de entre 35 y 45 kDa y una molecula de dextrano no oncotica tiene un peso molecular medio menor de 5 kDa y en la que el dextrano oncotico esta a una concentracion equivalente a de entre 35 y 55 g/l de dextrano 40 y el dextrano no oncotico esta a una concentracion equivalente a de entre 1 y 10 g/l de dextrano 1.

   Disolucion de cebado para derivacion cardiopulmonar para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el dextrano oncotico es dextrano 40.

   Disolucion de cebado para derivacion cardiopulmonar para su uso segun cualquier reivindicacion anterior, en la que el dextrano no oncotico es dextrano 1.

   Disolucion de cebado para derivacion cardiopulmonar para su uso segun la reivindicacion 3, en la que la concentracion de dextrano 1 es de entre 1 y 5 g/l.

   Disolucion de cebado para derivacion cardiopulmonar para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la presion oncotica en la sangre de un paciente se mantiene dentro de valores de paciente normales durante un procedimiento de derivacion cardiopulmonar.

   Disolucion de cebado para derivacion cardiopulmonar para su uso segun la reivindicacion 5, en la que el paciente es humano.