ES2574478T3 - Procedimiento de producción y de control de películas de sustancias activas orales - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de producción y de control de películas de sustancias activas orales con una base, sobre la cual una solución conteniendo al menos una sustancia activa es aplicada, comprendiendo las etapas siguientes: * dosificación y mezcla de la fórmula de base, * revestimiento de la fórmula de base sobre un substrato, de modo que se forma una vía, * eventualmente secado de la vía de fórmula de base aplicada sobre el substrato, * impresión de una solución de colorante que contiene al menos una sustancia activa por el procedimiento de impresión flexografica en el lado superior de la vía de fórmula de base, * secado de la vía de fórmula de base revestida sobre el substrato así como la solución de sustancia activa aplicada, * irradiación de la vía de fórmula de base revestida sobre el substrato así como la solución de sustancia activa aplicada por el lado superior y/o inferior a través de una radiación que procede de una fuente de radiación, * medición de la transferencia de la radiación que ha penetrado en el lado opuesto de la vía de fórmula de base aplicada sobre el substrato así como de la solución de sustancia activa aplicada a través de al menos una unidad de recepción.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento de produccion y de control de pelfculas de sustancias activas orales
El invento se refiere a un procedimiento de produccion y de control de pelfculas de sustancias activas orales.
Las pelfculas de sustancias activas orales (en ingles "Oral Dissolvable Films: ODF") representan una tecnologfa comparactivamente nueva para la administracion oral de las sustancias activas. Dichas pelfculas son pelfculas de polfmero extremadamente delgadas, de una o varias capas, que utilizan la boca tanto para la aplicacion como para la absorcion de las sustancias activas.
La pelfcula se fabrica utilizando polfmeros hidrofilos tal como celulosa o maltodextrina. La sustancia activa puede estar presente en la matriz, separada, emulsionada o dispersada con respecto a los polfmeros. Tambien puede estar ligada en un complejo. De modo adicional, la sustancia activa puede estar aplicada sobre la matriz en una capa adicional. Lo importante es que los polfmeros se disuelven rapidamente en la lengua o en la cavidad bucal, liberando de este modo la sustancia activa cuando entra en contacto con un lfquido.
La absorcion de medicamentos en la cavidad bucal se efectua en primer lugar a traves de la mucosa bucal y sublingual. El riego sangumeo excelente de la mucosa bucal es asegurado a traves de una densa red de tubos capilares. La difusion de una sustancia activa en esta red de microcirculacion facilita una transicion inmediata hacia la circulacion sangumea.
Dichas pelfculas o respectivamente las tiras de pelfcula tienen una expansion limitada sobre la superficie, de modo tfpico con un tamano de entre 1 cm2 y 10 cm2 y un espesor de pelfcula de 20 a 500 pm.
Los ODF han encontrado una mayor propagacion en la forma de tiras de higiene bucal.
Unos procedimientos convencionales de fabricacion para dichos ODF comprenden los siguientes pasos de trabajo:
1. Dosificacion y mezcla de la formulacion de base a partir de celulosa o maltodextrina, incluyendo la sustancia activa
2. Aplicacion de la masa sobre una lamina de soporte auxiliar
3. Secado de la masa revestida sobre la lamina de soporte auxiliar
4. Corte y arrollamiento de bobinas primarias
5. Tronzado, separacion y cierre de los ODF en una bolsa sellada
De manera estandar, la sustancia activa muy valiosa ya es dosificada y anadida en el primer paso de trabajo, de modo que, en todos los pasos de trabajo consecutivos, los materiales de partida y de desecho que surgen ya estan revestidos de la sustancia activa. Unas perdidas innecesarias de la valiosa sustancia activa y unos trabajos muy laboriosos de limpieza y de conversion posteriores a la fabricacion son la consecuencia. Adicionalmente hace falta un control intermedio complejo del producto para poder vigilar con cada paso de trabajo la distribucion homogenea de la sustancia activa.
Para la aplicacion de las sustancias activas en la industria farmaceutica se conoce el empleo de unos procedimientos de impresion, a saber, en primer lugar para marcar e identificar pastillas, tabletas o capsulas. Ello puede desprenderse de los documentos uS 2009/026286 A1 o WO 2006/047695 A1. De modo adicional, las zonas de rotura sobre las capsulas o pastillas son identificadas a traves de un procedimiento de impresion temporizado, es decir, no continuo, tal como se muestra en los documentos US 2007/0014852 A1 o WO 2006/058247. Habitualmente se utilizan procedimientos de chorro de tinta o procedimientos de tampograffa. Los colorantes de impresion utilizados en estos casos contienen en la mayona de los casos ceras y/o grasas o ingredientes que aumentan la resistencia a los artanazos en las superficies. Ello se describe en el documento WO 2005/053599 A1.
En estas aplicaciones mencionadas no se requiere una alta precision de la cantidad de la tinta de impresion o tampoco una homogeneidad elevada en la transferencia de la tinta de impresion sobre el substrato lo que, ademas, tecnicamente no es posible con un procedimiento temporizado.
Por el documento DE 34 23 328 A1 se conoce el procedimiento de huecograbado y de serigraffa como procedimiento de impresion continuo para la transferencia de adhesivos que pueden contener unas sustancias activas.
Un problema adicional en la fabricacion de los ODF consiste en el hecho de que el control obligatorio del porcentaje de sustancia activa se realiza en la mayona de los casos como verificacion destructiva de producto, es decir, el ODF individual es analizado en lo que se refiere a sus componentes, y se compara el contenido comprobado de sustancias activas con el contenido predeterminado de sustancias activas. En caso de que se constata una desviacion, ello puede llevar a la perdida de un cargo entero.
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Para el manejo economico de las sustancias activas, por lo tanto, es necesario que el control tiene lugar durante el procedimiento continuo de fabricacion y que el procedimiento de control, a ser posible, da un resultado inmediatamente, en seguida si posible, para poder reaccionar de manera inmediata frente a desviaciones del contenido de las sustancias activas, parando el procedimiento. De esta manera se asegura que las perdidas de las sustancias activas pueden ser reducidas considerablemente en su totalidad.
Una composicion ffpica de una peffcula de sustancias activas orales se presenta como sigue:
• sustancia activa con efectos farmaceuticos 1 bis 30 % en peso
• pelfcula de poffmero soluble en agua, como Pharmacoat o Methocel (hidroxipropilmetilcelulosa) 40 a 50 % en peso
• plastificante como glicerol 0 a 20 % en peso
• cargas de relleno, colorantes, aromatizantes y otros aditivos 0 a 40 % en peso
Por otra parte, se hace referencia al arffculo "Advances in orodisperible films for drug delivery" de los autores Hoffmann, Breitenbach y Breitkreuz de la revista tecnica Expert Opinion on Drug Delivery - 03/18/11 que, entre otros, tambien describe en la pagina 303 los ingredientes ffpicos de las pelfculas de base, y por lo demas ofrece un resumen muy bueno de la fabricacion y las caracteffsticas de diversas pelfculas de sustancias activas orales.
Es un objeto de la invencion indicar un procedimiento para la fabricacion y el control de pelfculas de sustancias activas orales que, a traves de un procedimiento preciso de fabricacion y un procedimiento eficiente de control, lleve al menor numero posible de perdidas de sustancias activas y que, a ser posible, suprima las fluctuaciones del contenido de sustancias activas en las peffculas de sustancias activas orales.
Se soluciona este objeto mediante un procedimiento tal como esta depositado en la reivindicacion principal. Unas formas ventajosas de realizacion del procedimiento son objeto de las reivindicaciones dependientes.
De acuerdo con ello, la invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion y el control de pelfculas de sustancias activas orales con una base, sobre la cual una solucion conteniendo al menos una sustancia activa es aplicada, comprendiendo los pasos siguientes:
• dosificacion y mezcla de la formula de base,
• aplicacion de la formula de base sobre un substrato de tal modo que resulta una via,
• eventualmente secado de la via de formulacion de base revestida sobre el substrato,
• impresion de una solucion de colorante que contiene al menos una sustancia activa a traves del procedimiento de impresion en flexograffa en el lado superior de la via de formula de base,
• secado de la via de formula de base revestida sobre el substrato asf como la solucion de sustancia activa aplicada,
• irradiacion de la via de formula de base revestida sobre el substrato asf como la solucion de sustancia activa aplicada por el lado superior y/o inferior a traves de una radiacion que procede de una fuente de radiacion,
• medicion de la transferencia de la radiacion que ha penetrado en el lado opuesto de la via de formula de base aplicada sobre el substrato asf como de la solucion de sustancia activa aplicada
De modo sorprendente se ha encontrado que el procedimiento de impresion en flexograffa que habitualmente se emplea en la industria del embalaje, es la mejor manera de fabricacion para la transferencia de las sustancias activas de medicamentos sobre la via de formula de base.
El procedimiento de impresion en flexograffa es un procedimiento de impresion continuo, ofrece la alta precision requerida y garantiza la uniformidad elevada en la transferencia de sustancias activas de medicamentos a la via de formula de base. La estructura sencilla de una impresora flexografica permite la realizacion de un proceso seguro de revestimiento con las mas reducidas perdidas de cantidades de tinta de impresion. La cantidad de aplicacion puede ser determinada por una configuracion diferente del rodillo anilox altamente preciso y, de esta manera, tambien facilita una uniformidad segura de la cantidad de aplicacion.
De acuerdo con la norma DIN 16514: 1982-11 la impresion flexografica es un procedimiento de la impresion de altorrelieve directa.
El cliche es de caucho o de un plastico elastico fotopoffmero. La coloracion del cliche se realiza por medio de un rodillo anilox grabado, o grabado al acido, hecho de acero con cromado o ceramica (oxido de cromo), cuyas celdas son llenadas directamente con tinta de impresion a traves de una racleta de camara o un rodillo inmersor. La tinta sobrante se quita del rodillo reticulado por medio de una raqueta o (en maquinas mas antiguas) se aplasta con un rodillo de goma. La velocidad de impresion asciende, segun el tipo del material de impresion y el motivo, a 100 a 300 m/min en la impresion de embalajes. El sector principal de empleo es la impresion de embalajes.
Tambien cabe la posibilidad de que varias impresoras flexograficas estan dispuestas una tras la otra para poder aumentar el tamano del pedido de modo correspondiente.
Para este caso es ventajoso si, posteriormente a cada impresion, se realiza una medicion de la transferencia.
En una variante alternativa, la via impresa de formula de base es enrollada (despues de la medicion) y es alimentada de nuevo a una de las impresoras flexograficas. Este proceso puede ser efectuado varias veces consecutivas hasta que se obtenga la cantidad deseada de sustancias activas.
La impresion no tiene porque realizarse en toda la superficie, una transmision parcial de la solucion de colorante que contiene por lo menos una sustancia activa tambien es posible.
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Habitualmente, el contenido de sustancia(s) activa(s) en la solucion de colorante que contiene al menos una sustancia activa, asciende a un valor entre 0,01 y 25 % en peso, en particular 5 a 15 % en peso. Sin embargo, el valor de 25 % en peso tambien puede ser sobrepasado hacia arriba - segun las exigencias - en caso de que resulta ser necesario para lograr el efecto deseado. El contenido de colorante(s) en la solucion de colorantes que contiene al menos una sustancia activa asciende a 0,01 y 10 % en peso, en particular 1 a 5 % en peso. No obstante, tambien el valor de 10 % en peso puede ser sobrepasado hacia arriba - segun las exigencias - si es necesario para lograr el efecto deseado.
Como colorantes se debenan utilizar solamente aquellos que tambien estan autorizados en los farmacos. Estos colorantes de encuentran por ejemplo en las listas que son emitidas por la Food and Drug Administration (FDA) bajo la denominacion de "Summary of Color Additives for Use in United States in Foods, Drugs, Cosmetics, and Medical Devices". Entre estos colorantes, mencionamos los siguientes:
• Azul brillante FCF o E 133
(Dihidrogeno(etil)[4-[4-[etil-(3-sulfonatobencil)]amino]-2'-sulfonato-benchidriden]-ciclohexa-2,5-dien-1-iliden]-(3- sulfonatobencil)amonio, sal disodica)
• Indigo carmin o E 132 (Indigotin-5,5'-acido disulfuroso sal disodica)
El secado de la via de formula de base revestida sobre el substrato con la solucion de sustancia activa aplicada se realiza preferentemente de modo continuo. Los procedimientos adecuados de secado continuo son, entre otros, el secado al aire caliente, el secado con rayos infrarrojos, el secado por alta frecuencia y/o unas combinaciones de todos los procedimientos. El perfil del secado (temperatura y tiempo) se ajusta de tal manera que se obtenga el contenido restante mas reducido posible de solventes. Las temperaturas adecuadas se situan entre 40 °C y 150 °C, los tiempos adecuados de secado entre 1 y 30 minutos.
De acuerdo con la invencion, la determinacion del contenido de sustancias activas se realiza a traves de la anadidura de colorante en la solucion de tinta de impresion que contiene la sustancia activa, y a traves de un procedimiento ffsico de medicion de la transmision.
En lo que se refiere a la transparencia o al grado de transmision - que tambien suele llamarse simplemente transferencia - que, por lo general, se indica en %, se refiere a la relacion entre la potencia lummica que incide en el dorso de un cuerpo irradiado con luz y la potencia lummica que incide en su lado frontal. La transferencia es reducida por la reflexion y la absorcion.
Es decir, el grado de transferencia = (1 - grado de reflexion - grado de absorcion).
De acuerdo con la invencion, el concepto de la transferencia es ampliado en el sentido de que, con independencia del tipo de radiacion utilizado, como transferencia se califica la perdida de radiacion al pasar a traves de la capa de formula de base con la aplicacion de colorante y sustancia activa.
La fuente de radiacion irradia la via de formula de base con la solucion de sustancia activa colorada imprimida. Durante la irradiacion se producen unas perdidas de radiacion que pueden ser detectadas a traves de un detector correspondiente en el lado opuesto de la via.
A este efecto, en un primer tiempo hay que realizar una medicion cero, es decir, la via de formula de base imprimida con la concentracion deseada de colorante y sustancia activa (de forma preventiva, el contenido real de sustancia activa debena ser confirmado a traves de un segundo procedimiento de medicion diferente), es irradiada y se determina el valor de transferencia.
A continuacion, en un procedimiento adicional, se compara el valor de transferencia que acaba de ser medido con el valor cero. En caso de divergencias entre el valor medido real y el valor determinado deseado se puede reaccionar inmediatamente, por ejemplo parando el procedimiento para eliminar el fallo. De esta manera, las perdidas se reducen de modo eficiente.
Justamente en caso de que el valor de transferencia cambia de modo continuo, por ejemplo si aumenta de modo continuo, lo que apunta a una reduccion del contenido de sustancia activa y colorante, pero encontrandose el valor aun dentro de los lfmites de tolerancia, mediante una reaccion correspondente, a saber, mediante una adaptacion inmediata del contenido de sustancia activa y colorante, incluso es posible evitar completamente una perdida de sustancias activas.
En la solucion de tinta de impresion que contiene la sustancia activa, por ejemplo, puede estar contenido un colorante que absorbe la radiacion lummica de una fuente de luz roja. Si se imprime una cantidad reducida de colorante, significando al mismo tiempo sustancia activa, la absorcion de la luz es reducida y una cantidad mayor de luz es captada por una fotocelula, que si se imprime una cantidad elevada de colorante y por lo tanto de sustancia activa. El grado de transferencia depende directamente de la cantidad de colorante (coincidiendo con ello la cantidad de sustancia activa), y por lo tanto un procedimiento directo de ensayo sin contacto, para determinar el contenido de sustancia activa, sin que setenga que destruir la probeta.
Ello representa tambien una forma de realizacion preferente del procedimiento, a saber, si se utiliza como radiacion una luz visible y como unidad de recepcion una fotocelula. De modo preferible, el procedimiento de control es un procedimiento optico.
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De acuerdo con una primera variante del procedimiento, despues de la aplicacion de la formula de base sobre un substrato y del secado consecutivo opcional, se troquelan los segmentos individuals de las pelfculas de sustancias activas orales, a ser posible sin perdidas, a partir de la v^a resultante, a saber, o directamente antes del proceso de impresion o directamente despues del proceso de impresion.
De acuerdo con una segunda variante del procedimiento, posteriormente a la medicion de la transferencia de la radiacion que ha penetrado, se troquelan los segmentos individuales de las pelfculas de sustancias activas orales, a ser posible sin perdidas, a partir de la via de formula de base.
De manera ventajosa, el dispositivo de troquelado se compone de un rodillo de corte rotativo y un rodillo antagonico de marcha identica, donde la via de formula de base es guiada en la hendidura entre el rodillo de corte y el rodillo antagonico. De modo ventajoso, la via de formula de base esta situada sobre una lamina de separacion que es guiada a traves del rodillo antagonico. A continuacion, los contornos individuales de las piezas recortadas son troquelados a traves de la via, de modo preferente sin la rejilla de troquelado, y a ser posible sin danar la lamina de separacion (este procedimiento se conoce bajo el nombre de procedimiento de “Kiss cut” y se caracteriza por el hecho de que, durante el troquelado, la lamina de separacion no es danada o troquelada, o solamente de manera no sustancial).
De modo adicional, el dispositivo de troquelado se compone de una estampadora plana o de elevacion, en la cual se transporta la via de formula de base. Delante de la estampadora de elevacion puede estar previsto un alimentador de vaiven y/o detras de la estampadora de elevacion puede estar previsto un tope para asegurar, a pesar del funcionamiento temporizado y por ello propiamente discontinuo, una progresion continua del procedimiento.
Finalmente, los segmentos individuales de las pelfculas de sustancias activas orales, de modo ventajoso, son cerrados en una bolsa de manera hermetica al aire y al agua.
Segun una forma preferente de realizacion de la invencion, como radiacion se utiliza la radiacion con rayos infrarrojos, una luz visible, una radiacion ultravioleta y/o una radiacion radioactiva. Sin embargo, la invencion no se limita a las fuentes de radiacion mencionadas, tambien hay otras que estan apropiadas a este efecto.
Tambien cabe la posibilidad de emplear - segun la anchura de la via - no solamente un receptor de radiacion, sino dos o mas. En una variante del procedimiento, el receptor de radiacion oscila particularmente en la direccion transversal de la via de formula de base.
De acuerdo con una variante preferida, la via de formula de base es revestida sobre una lamina de soporte como substrato, preferiblemente de polietileno, que es guiada a traves del procedimiento, conjuntamente con la via de formula de base. De modo mas preferible, como substrato se emplea una lamina de poliester, de modo especialmente preferible hecha de polietilentereftalato (PET).
El espesor de la lamina de separacion esta situado particularmente entre 60 y 150 mm.
El espesor de la via de formula de base esta situado habitualmente entre 25 y 200 mm, en particular entre 65 hasta 100 mm.
Preferentemente, la anchura de la via de formula de base oscila entre 20 y 35 mm, 30 mm resultan ser especialmente ventajosos.
De manera preferente, el procedimiento se realiza de modo continuo en un paso de trabajo.
Sin embargo, tambien es posible, despues de la aplicacion de la formula de base sobre el substrato, preferentemente la lamina de separacion, y el secado eventualmente consecutivo de la via de formula de base, interrumpir el procedimiento en el sentido de que la via de formula de base es enrollada en un primer tiempo en rollos, por ejemplo con longitudes de 300 m a 500 m.
A continuacion, dichos rollos pueden ser almacenados o enviados para un tratamiento suplementario. En caso de necesidad, los rollos son desenrollados, y el procedimiento segun la invencion comienza con la impresion de una solucion de colorante, que contiene al menos una sustancia activa, de acuerdo con el procedimiento de flexograffa, sobre el lado superior de la via de formula de base.
Las sustancias activas tfpicas son - sin querer reivindicar una totalidad en el marco de la presente invencion:
antialergicos, antiarritmicos, antibioticos, antidiabeticos, antiepilepticos, antihistammicos, antitusivos, cardiotonicos, diureticos, hipotensivos, narcoticos, blqueadores neuromusculares, hormonas sexuales asf como vasopresores. Dichas sustancias tambien pueden ser utilizadas en mezclas, segun el resultado terapeutico deseado.
De modo adicional, segun la invencion, como sustancias activas pueden ser empleados la sustancia de mentol conocida por las tiras de higiene bucal, y tambien otras sustancias aromaticas, perfumantes o fragancias, tal como se utilizan en el campo de la higiene bucal.
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Unos poKmeros tipicos para la formacion de la pelmula de la formula de base son derivados de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y/o hidroxipropilcelulosa as^ como maltodextrina. Los poUmeros pueden ser empleados de modo individual o en mezclas discrecionales.
Como fuentes de radiacion pueden ser empleadas unas fuentes de luz que emiten en la region deseada de longitudes de onda. Al margen de ellas tambien se emplean fuentes de radiacion radioactiva.
Como unidad de recepcion sirven las fotocelulas. En caso de una radiacion radioactiva basta con uno o varios contadores Geiger para detectar la radiacion.
A traves de la combinacion del procedimiento de impresion por flexograffa muy preciso y fiable con el procedimiento de medicion en lmea que suministra un resultado inmediato, la invencion evita unas perdidas excesivas de sustancias activas y los trabajos resultantes laboriosos de limpieza y eliminacion en caso de producciones defectuosas asf como los controles intermedios,
En resumen, el procedimiento tiene una estructura de maquina sencilla y compacta y permite una modificacion rapida hacia el uso de otras tintas de impresion conteniendo farmacos, de modo que se puede evitar una contaminacion mutua de sustancias activas diferentes.
Mas tarde se aplica la sustancia activa valiosa en el procedimiento en curso, mas reducidas son las perdidas de la misma en caso de que la concentracion se desvia del valor predeterminado.
Por causa de la combinacion muy ventajosa de la impresion flexografica con la medicion en lmea es posible realizar velocidades de procesamiento de hasta 100 m/min.
A continuacion, la invencion se describe en detalle a traves de un ejemplo, sin intencionar cualquier limitacion de la invencion.
Ejemplo
Una impresora flexografica ha sido equipada de un rodillo anilox cromado cuya lineatura es de 54 lmeas por cm, cuya profundidad de celda es de 40 mm y cuyo volumen teorico de caudal es de 11,7 cm3/m2. Como cilindro de impresion se ha empleado un rodillo de caucho revestido de EPDM. Un cilindro de contraimpresion forma con el cilindro de impresion una hendidura de rodillo en la cual se efectua la impresion segun el modo de impresion flexografica, conocida para el experto. La via de formula de base que ha sido guiada en la hendidura de rodillo a traves del cilindro de contraimpresion, ha sido un rollo de material de pelmulas de sustancias activas orales de base con una anchura de 20 mm y una longitud de 100 m cuyo componente principal es hidroxipropilmetilcelulosa.
La solucion de tinta de impresion que consiste de hidroxipropilcelulosa de 4,4 % en peso, sustancia activa de farmaco de 8,9 % en peso, colorante azul de 2,3 % en peso, y etanol de 84,4 % en peso es aplicada con una velocidad de impresion de 15 m/min sobre la via de formula de base.
Despues de la impresora sigue una unidad de secado en la cual se evapora a traves de secado por conveccion el disolvente en forma de etanol. A continuacion, la banda imprimida es enrollada formando un rollo y es imprimida tres veces seguidos, sin modificacion de la impresora flexografica.
Los valores medidos de transmision de la via de formula de base, imprimida en su lado superior con una solucion de colorante que contiene una sustancia activa, han sido medidos con un diodo luminoso rojo (= longitud de onda 650 nm) - tal como se representa en la figura 1 - y han ascendido a:
Sin impresion = valor cero = 80,9 %
1x imprimido: 74,7 %
2x imprimido: 64,7 %
3x imprimido: 56,7 %
La cantidad de sustancias activas de farmacos, determinada a traves de un procedimiento de analisis qmmica, sobre la via de formula de base ha ascendido a:
Sin impresion = valor cero = 0,00 mg / 6 cm2 1x imprimido: 0,34 mg / 6 cm2 2x imprimido: 0,63 mg / 6 cm2 3x imprimido: 0,87 mg / 6 cm2
Tal como se puede observar, el valor de transmision disminuye con el aumento de la concentracion de colorantes - y acompanada de la misma - la concentracion de sustancias activas. Para una concentracion predeterminada se averigua el valor de transmision. Las desviaciones con respecto al mismo, fuera de los lfmites de las tolerancias predeterminadas, son determinadas en lmea y por lo tanto en seguida, de tal manera que una intervencion en el procedimiento puede realizarse lo antes posible.
Lista de referencias
1 Fuenta de luz roja LED
2 Fotocelula (receptor)
3 Amplificador operacional
4 Visualizacion del valor de transmision
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Claims (9)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Procedimiento de produccion y de control de peKculas de sustancias activas orales con una base, sobre la cual una solucion conteniendo al menos una sustancia activa es aplicada, comprendiendo las etapas siguientes:• dosificacion y mezcla de la formula de base,• revestimiento de la formula de base sobre un substrato, de modo que se forma una via,• eventualmente secado de la via de formula de base aplicada sobre el substrato,• impresion de una solucion de colorante que contiene al menos una sustancia activa por el procedimiento de impresion flexografica en el lado superior de la via de formula de base,• secado de la via de formula de base revestida sobre el substrato asf como la solucion de sustancia activa aplicada,• irradiacion de la via de formula de base revestida sobre el substrato asf como la solucion de sustancia activa aplicada por el lado superior y/o inferior a traves de una radiacion que procede de una fuente de radiacion,• medicion de la transferencia de la radiacion que ha penetrado en el lado opuesto de la via de formula de base aplicada sobre el substrato asf como de la solucion de sustancia activa aplicada a traves de al menos una unidad de recepcion.
- 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por el hecho de que, posteriormente a la aplicacion de la formula de base sobre un substrato y el secado que eventualmente sigue, se troquelan en la via resultante las partes individuales de las pelfculas de sustancias activas orales, a saber, o directamente antes del proceso de impresion o directamente despues del proceso de impresion.
- 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por el hecho de que se troquelan las partes individuales de las pelfculas de sustancias activas orales en la via de formula de base despues de la medicion de la transferencia de radiacion que ha penetrado.
- 4. Procedimiento segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por el hecho de que las partes individuales de las pelfculas de sustancias activas orales son colocadas a continuacion en una bolsa sellada.
- 5. Procedimiento segun al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que se utiliza como radiacion una radiacion infrarroja, una luz visible, una radiacion ultravioleta y/o una radiacion radioactiva.
- 6. Procedimiento segun al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que se utiliza como radiacion una luz visible y como unidad de recepcion una fotocelula.
- 7. Procedimiento segun al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que la via de formula de base es aplicada sobre una lamina de separacion.
- 8. Procedimiento segun al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el espesor de la via de formula de base se situa entre 25 y 200 pm, en particular entre 65 y 100 pm.
- 9. Procedimiento segun al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de que el procedimiento es llevado a cabo de modo contmuo.
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