ES2568517A1

ES2568517A1 - Composición para liberación controlada de compuestos

Info

Publication number: ES2568517A1
Application number: ES201431583A
Authority: ES
Inventors: Enrique ALÍA FERNÁNDEZ-MONTES; Elena CONDE MONTERO
Original assignee: Fundacion para la Investigacion Biomedica del Hospital Gregorio Marañon
Current assignee: Fundacion para la Investigacion Biomedica del Hospital Gregorio Marañon
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2014-10-29
Publication date: 2016-04-29
Anticipated expiration: 2034-10-29
Also published as: ES2568517B1

Abstract

Composición para liberación controlada de compuestos. La presente invención se refiere a una composición que comprende hidroxietilcelulosa en una concentración de entre un 2 y un 7% en peso, un conservante en una concentración del 0,4 al 0,8% en peso y un humectante en una concentración de entre el 2 y el 10% en peso y su uso para la liberación gradual a través de la piel de sustancias añadidas a esta composición, lo que permite su uso para el tratamiento y/o prevención de diversas afecciones cutáneas. Así, la invención también se relaciona con un kit que comprende dicha composición y el uso del mismo para el tratamiento y/o prevención de diversas afecciones cutáneas.

Description

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Composicion para liberacion controlada de compuestos

DESCRIPCION

La presente invention se refiere a una composicion que comprende hidroxietilcelulosa en una concentration de entre un 2 y un 7% en peso, en combination con un conservante en una concentracion de entre un 0,4 a un 0,8% en peso y humectante en una concentracion de entre un 2 a un 10% en peso para la liberacion gradual traves de la piel de sustancias anadidas a esta composicion, lo que permite su uso para el tratamiento y/o prevention de diversas afecciones cutaneas. Por lo tanto la presente invencion se puede englobar en el campo de la biomedicina.

ESTADO DE LA TECNICA

Se han descrito resultados beneficiosos con la aplicacion de plasma rico en plaquetas (PRP) y de factores de crecimiento aislados en diferentes aplicaciones en dermatologia y cosmetica, por ejemplo en el tratamiento y prevencion de heridas cutaneas, ulceras cutaneas cronicas, ulceras diabeticas, ulceras de decubito, tratamiento de la alopecia, uso para rejuvenecimiento facial, tratamiento cosmetico de cicatrices, uso tras exfoliaciones dermicas, uso en traumatologia, por ejemplo (Wroblewski AP et al.2010 Oper Tech Orthop 20:98-105; Martmez-Zapata MJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10.CD006899; Conde- Montero E, et al. 2014. Actas Dermosifiliogr S0001-7310(14)00179-3; Mei-Dan O et al. 2012 Oper Tech Orthop 22:56-63).

El PRP comprende, entre otros componentes, plaquetas y factores de crecimiento, por ejemplo el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento transformante (TGF-beta), el factor de crecimiento vascular (VEGF) el factor de crecimiento epitelial (EGF) y el factor de crecimiento insulmico (IGF) (Eppley BLMD et al. 2004 MyCells 114(6):1502-1508; Bertrand-Duchesne MP et al. 2010 J Periodontal Res 45(1):87-93). El PRP tiene propiedades quimiotacticas, mitogenicas y actua disminuyendo el tiempo de curacion de heridas.

En los ultimos anos se han publicado y comercializado diferentes metodos de obtencion ambulatoria del plasma rico en plaquetas (PRP). Para la obtencion y optimization del PRP, algunos autores proponen diferentes polimeros bioactivos, la

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mayoria de dificil empleo en la practica clmica diaria (Suzuki S1et al. 2013. J Biomater Appl 28(4):595-606). En el contexto de esta diversification destaca la ausencia de estandarizacion de preparation y uso. Por otro lado, la biotecnolog^a ha facilitado el desarrollo de factores de crecimiento recombinantes para su aplicacion como principios activos aislados.

Ante el reto terapeutico que supone el manejo de este tipo de las afecciones o usos cosmeticos anteriormente descritos, el PRP o los factores de crecimiento representan una alternativa de tratamiento con eficacia demostrada in vivo e in vitro, con un potencial impacto sobre la calidad de vida de los pacientes y la reduction de los costes sanitarios. Sin embargo, se hace necesario un metodo para que tanto los factores de crecimiento y las sustancias bioactivas presentes en el PRP asi como los factores de crecimiento aislado se liberen de forma progresiva en el lecho de la herida, ulcera o zona a tratar de modo que se mejore la cicatrization y el tratamiento de las afecciones descritas.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

Los inventores de la presente invention han descubierto que el empleo de hidroxietilcelulosa en una concentration de entre un 2 y un 7% en peso, en combination con un conservante en una concentracion del 0,4 al 0,8% en peso y un humectante en una concentracion de entre el 2 y el 10% en peso origina, sorprendentemente, la liberation gradual traves de la piel de las sustancias anadidas a esta composition sin producir reacciones de irritation ni interacciones quimicas sobre la piel. Estas propiedades permiten el empleo de dicha composicion como una via de administration topica en el tratamiento y/o prevention de diversas afecciones cutaneas. En base a este descubrimiento, se han desarrollado una serie de aspectos inventivos que seran descritos en detalle a continuation.

Composicion de la invencion

En un primer aspecto, la presente invencion se relaciona con una composicion, de aqu en adelante "composicion de la invencion”, que comprende

- hidroxietilcelulosa en una concentracion de entre un 2 y un 7% en peso,

- un conservante en una concentracion del 0,4 al 0,8% en peso, y

- un humectante en una concentracion de entre el 2 y el 10%.

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La combination de estos tres componentes en dichas concentraciones permite la liberation gradual traves de la piel de las sustancias anadidas a esta composition sin producir reacciones de irritation ni interacciones qwmicas sobre la piel.

En una realization particular comprende tambien agua.

En la presente invention se entiende por “hidroxietilcelulosa” al poKmero formado por celulosa y etileno, en donde sobre los grupos hidroxilo de la celulosa han sido adicionados grupos oxido de etileno, que se caracteriza por formar geles viscosos en agua. La composicion de la invencion comprende de entre un 2 y un 7% en peso de hidroxietilcelulosa. No obstante, en una realizacion particular, la hidroxietilcelulosa esta a una concentration de entre un 3 y un 7% (3, 4, 5, 6 o 7 %) en peso (p/p).

En la presente invencion se entiende por “conservante” al compuesto o sustancia utilizada para detener o minimizar el deterioro de la composicion debido a la presencia de microorganismos, tales como bacterias, levaduras, hongos, etc. En la composicion de la invencion, el conservante se encuentra en una concentracion del 0,4 al 0,8% en peso (es decir, un 0,4, 0,5, 0,6, 0,7 o 0,8%) (p/p). Cualquier conservante puede emplearse en composicion de la invencion en las concentraciones antes indicadas. No obstante, en una realizacion particular, el conservante se selecciona de la lista que consiste en fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno, isobutilparabeno, isopropilparabeno, bencilparabeno, cualquiera de sus sales, o cualquiera de sus combinaciones. En una realizacion mas preferida el conservante se selecciona de la lista que consiste en fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno. En una realizacion mas preferida el conservante es una combinacion de fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno y propilparabeno. En una realizacion aun mas preferida el conservante es Phenonip®XB.

El metilparabeno (metil 4-hidroxibenzoato, metil-p-hidroxibenzoato, metil para- hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de metilo, o metil parabeno), etilparabeno (etil-p-hidroxibenzoato, etil para-hidroxibenzoato, p- hidroxibenzoato de etilo, para-hidroxibenzoato de etilo, etilparabeno o etil parabeno), propilparabeno (propil-p-hidroxibenzoato, propil para-hidroxibenzoato o propil parabeno) butilparabeno (butil parabeno; butil parahidroxibenzoato o butil p-

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hidroxibenzoato) y fenoxietanol (2-fenoxietanol) son conocidos por el experto en la materia.

En la presente invention se entiende por “humectante” al compuesto o sustancia que estabiliza el contenido de agua de la composition de la invencion. El humectante se encuentra en una concentration de entre un 2 y un10% en peso (p/p) (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10%). En una realization particular el humectante se selecciona de la lista que consiste en: glicerina, sorbitol, butilenglicol, polietilenglicol y propilenglicol, o cualquiera de sus combinaciones. En una realizacion mas preferida el humectante es propilenglicol.

Como entiende el experto en la materia, la composicion de la invencion puede comprender uno o mas compuestos dirigidos al tratamiento y/o prevention de diversas afecciones cutaneas que seran liberados gradualmente gracias a la composicion de la invencion. Asi, en una realizacion particular, la composicion de la invencion comprende, ademas, el factor de crecimiento epidermico (EGF).

En la presente invencion se entiende por "EGF" o "factor de crecimiento epidermico", al compuesto con capacidad mitogenica sobre una amplia variedad de celulas epiteliales, hepatocitos y fibroblastos, conocido por el experto en la materia. Esta actividad es importante en la regeneration de la piel y la cicatrization de heridas, situation en la que los macrofagos, los queratinocitos y otras celulas inflamatorias que migran a la zona danada segregan EGF, que se distribuye ampliamente en secreciones tisulares y fluidos. El EGF de la presente invencion tambien se entiende como una variante biologicamente activa del mismo, ortologos, homologos o un fragmento biologicamente activo del mismo.

El factor de crecimiento epidermico puede proceder de cualquier origen. No obstante, en una realizacion particular, el EGF es de origen autologo, heterologo o de origen sintetico.

En la presente invencion se entiende que el EGF es de origen “autologo” cuando el EGF ha sido obtenido a partir de la sangre del sujeto al que le va a administrar la composicion de la invencion. En contraposition, se entiende que el EGF es de origen “heterologo” cuando el EGF ha sido obtenido a partir de la sangre de un sujeto distinto del sujeto al que le va a administrar la composicion de la invencion. La tercera

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posibilidad es que el EGF sea de origen “sintetico”, es decir, que haya sido fabricado por tecnicas recombinantes, conocidas por el experto en la materia.

Asimismo, el EGF puede proceder de cualquier animal, preferiblemente un mam^fero, tal como un roedor, un primate no-humano o un humano. En una realization particular, el EGF procede de un humano (numero del gen en la base de datos HGNC: 3229; numero del GenBank X04571.1).

El EGF puede anadirse a la composition de la invention individualmente o acompanado de otras sustancias para formar una composicion, tal como un plasma rico en plaquetas. Asi, en una realizacion particular de la composicion de la invencion esta comprendido en una composicion de plasma rico en plaquetas o que, en otra realizacion mas particular, dicho plasma rico en plaquetas es de origen autologo o heterologo. Los terminos autologo y heterologo han sido definidos en parrafos anteriores.

En la presente invencion se entiende por plasma rico en plaquetas, o PRP, a un preparado con alta concentration de trombocitos obtenido por centrifugation de la sangre a baja velocidad. Su funcion esta directamente ligada a la liberation por parte de las plaquetas de distintos compuestos o MCLP como, por ejemplo, factores de crecimiento. La obtencion del PRP se puede realizar por los metodos conocidos por el experto en la materia (por ejemplo, descrito en Anitua E, et al. 2012 Oper Tech Orthop 22:25-32).

Por "MCLP", segun se emplea en la presente invencion, se refiere a una mezcla de compuestos liberados por plaquetas (MCLP) suspendidos en un medio plasmatico.

Por "compuestos liberados por plaquetas", segun se emplea en la presente invencion, se entienden los compuestos presentes en los granulos de almacenamiento y en el citosol de las plaquetas obtenidos tras la lisis de las plaquetas. Adicionalmente, dicho MCLP comprende ademas suero, y puede obtenerse del liquido resultante tras la coagulation de la sangre total. La MCLP tiene una variada composicion en factores de crecimiento por lo que permite aportar a la piel o mucosa, mediante una unica aplicacion, cualquier factor necesario para la activation de diferentes tipos celulares implicados en la regeneration de la piel o mucosa. La MCLP carece de fragmentos estructurales, entre ellos membranas celulares incluso de pequeno tamano, por lo que

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no estan presentes fragmentos potencialmente inmunogenicos al carecer de membranas que posean el complejo mayor de histocompatibilidad. Ensayos para analizar si la composition de la invention es no inmunogenica son ampliamente conocidos en el estado de la tecnica, entre ellos destacan las pruebas cutaneas de hipersensibilidad.

En otra realization mas particular, el plasma rico en plaquetas esta activado. En la presente invencion se entiende que el plasma rico en plaquetas esta activado cuando las plaquetas del plasma liberan al medio los distintos compuestos que activan la coagulation y/o la cicatrization de las heridas. La activation del PRP se lleva a cabo, por ejemplo, con cloruro calcico (Cl2Ca) o con la adicion de trombina exogena.

Al igual que el EGF, el plasma rico en plaquetas puede proceder de cualquier animal, preferiblemente un mamifero, tal como un roedor, un primate no-humano o un humano. En una realizacion particular, el plasma rico en plaquetas es de origen humano.

La composicion de la invencion tambien puede comprender un antioxidante.

El termino “antioxidante” se refiere a aquella sustancia que es capaz de retardar o prevenir la oxidation. Como agentes antioxidante pueden utilizarse los conocidos en el estado de la tecnica, por ejemplo tocoferol, acido ascorbico, ascorbato sodico, acido tartarico, butilhidroxianisol, acido dtrico, vitamina A o vitamina E.

La composicion ademas puede comprender al menos otro principio activo. Como se emplea aqui, los terminos “principio activo”, “sustancia activa”, sustancia farmaceuticamente activa”, “ingrediente activo” o “ingrediente farmaceuticamente activo” se refiere a cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacologica u otro efecto diferente en el diagnostico, cura, mitigation, tratamiento o prevencion de una enfermedad, o que afecte a la estructura o funcion del cuerpo del ser humano u otros animales.

La composicion de la invencion puede comprender otros compuestos dirigidos al tratamiento y/o prevencion de diversas afecciones cutaneas. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, compuestos para curar heridas, agente antiinflamatorios

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y/o analgesicos, agentes protectores de la piel, agentes antiinfecciosos de la piel, agentes antiprurito, agentes cicatrizantes y compuestos emolientes.

Ejemplos ilustrativos de compuestos para curar heridas incluyen, sin limitar extractos vegetales seleccionados del grupo de Equisetum anense, Aloe barbadensis, Amica montana, Amica chamissonis, Symphytum oficinales, Solanum dulcamara, Echinacea pallida, Potentilla erecta, Trigonellafoenumgraecum, Juglans regia, Linum usitatissimum, Terminalia sericea, Oenothera biennis, Centella asiatica, Arctium lappa, Capsella bursa-pastoris, Hypericum perforatum, Matricaria recutita, Chamomille recutita, Agrimonia eupatoria, Centaurea cyanus, Larrea tridentata, Populus spec., Echinacea pupurea, Calendula officinalis, Aescu/us hippocastanum, Salvia officinalis, Plantago lanceolada, Quercus robot, Glycyrhiza glabra, Quercus petraea, Hamamelis virgian, Cardiospermumhalicacabum, Betuna, Urtica dioica, Buxus chinensis, Lavandula angustifolia, Lavandula hybrida, Crocus sativus, Smilax aspera, Melaleuca alternifolia o Viola tricolor o sus sales o derivados o mezclas de al menos dos de las mencionadas.

Ejemplos ilustrativos de agentes antiinflamatorios y/o analgesicos incluyen, aunque no se limitan, a madecasosido, equinacina, aceite de semilla de amaranto, aceite de madera de sandalo, extracto de hoja de melocotonero, extractos de Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum, Calendula officinalis, Capsicum, Centipeda cunninghamii, Chamomilla recutita, Crinum asiaticum, Hamamelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Lilium candidum, Malva sylvestris, Melaleuca alternifolia, Origanum majorana, Origanum vulgare, Prunus laurocerasus, Rosmarinus officialis, Salix alba, Silybum marianum, Tanacetum parthenium, Thymus vulgaris, Uncaria guianensis o Vaccinum myrtillus, furoato de mometasona y prednisolona, anti-inflamatorios no esteroideos, inhibidores de ciclooxigenasa o lipoxigenasa, benzidamina, acido acetilsalicflico, acido rosmarinico, acido ursolico, derivados de glicirricinato, [alpha]-bisabolol, azuleno y analogos, sericosida, ruscogenina, escina, escolina, rutina y analogos, hidrocortisona, clobetasol, dexametasona, prednisona, paracetamol, amoxiprin, benorilato, salicilato de colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salsalato, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, oxametacina, proglumetacina, sulindaco, tolmetina, ibuprofeno, dexibuprofeno, carprofeno, fenbufen, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, dexketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, miroprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, acido

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tiaprofenico, suprofeno, acido mefenamico, meclofenamato, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido tolfenamico, nabumetona, fenilbutazona, azapropazona, clofezona, kebuzona, metamizol, mofebutazona, oxifenbutazona, fenazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, naproxcinod, fluprocuazona o licofelona; morfina, codema, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, brupenorfina, benzocama, lidocama, cloroprocama, tetracama, procama,

antidepresivos tridclicos, amitriptilina, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, pantenol, biotina, fosfato lauriminodipropionato de tocoferilo y disodio, ciclopirox olamina, acido nordihidroguaiaretico y eteres de alquilglicerina.

Ejemplos ilustrativos de agentes protectores de la piel incluyen, aunque no se limitan, aceites y unguentos que forman una barrera oleaginosa que puede ayudar a retener la humedad y filtros solares que crean una pantalla contra la luz ultravioleta.

Ejemplos ilustrativos de agentes antiinfecciosos de la piel incluyen, aunque no se limitan a antibioticos para evitar el crecimiento de infecciones causadas por germenes de la flora habitual de la piel o debidos a los usualmente responsables (particularmente S. aureus y S. pyogenes grupo A) procedentes de otras fuentes, entre ellos penicilina G y aminopenicilina, aminopenicilinas/IBL, cefaslosporinas (cefalexina, cefradina, cefrazolina), macrolidos, clindamicina, fluoroquinolonas, metronidazol, aminoglucosidos (gentamicina, amilacina), glucopeptidos (vancomicina y teicoplanina) y agentes para tratar infecciones fungicas como clotrimazol, ketoconazol y miconazol.

Ejemplos ilustrativos de agentes antiprurito incluyen, aunque no se limitan, a la manzanilla, el eucalipto, el alcanfor, el mentol, el oxido de zinc, el talco, la glicerina y la calamina.

Por "compuesto emoliente" tal y como se emplea en la presente invencion se refiere a un compuesto que ablanda los tejidos, especialmente la piel y las mucosas, atenuando el estado inflamatorio. Dicho compuesto emoliente forma una pelicula oclusiva o semioclusiva sobre la piel que impide la evaporacion del agua y, por tanto, aumenta la hidratacion de la epidermis permitiendo una correcta cicatrizacion, por tanto dicho compuesto emoliente es cicatrizante.

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Por "compuesto cicatrizante" segun se emplea en la presente invention se refiere a un compuesto que induce el proceso de reparation o regeneration de un tejido alterado, dando como resultado final la formation de un tejido cicatrizal o un tejido igual al existente previamente.

Asimismo, la composition de la invencion puede administrate conjuntamente con medios protectores de la piel como las vitaminas o similares, sulfato de glucosamina, alantoma, biotina, sulfato de chondroitina, coenzima Q10, dexpantenol, miel/extracto de miel, niacinamida, propolis, vitamina A o sus esteres, vitamina E y sus esteres o sus sales o derivados o mezclas de al menos dos de los mencionados.

La composicion de la invencion puede estar, por ejemplo, en forma semisolida (geles, cremas, etc.), liquida o espuma y puede contener cualquiera de los excipientes conocidos por un experto en la materia. De acuerdo con una realization preferida, la composicion de la presente invencion es una formulation semisolida, por ejemplo gel, cremigel o crema.

La composicion de la invencion puede ser conservada, por ejemplo, mediante ultracongelacion o liofilizacion entre otras tecnicas. La ultracongelacion consiste en una congelation muy rapida (120 minutos como maximo) a una temperatura muy baja (inferior a -40°C). La liofilizacion, tambien conocida como criodeshidratacion o secado por congelacion, es un metodo de separacion del agua de una sustancia, entendiendo por sustancia productos puros, mezclas, o preparaciones, incluyendo disoluciones acuosas que por congelacion y posterior sublimation del hielo formado, generalmente a presion reducida, da lugar, en general, a un material solido y seco (liofilizado) que puede ser reconstituido e hidratarse con facilidad. Un liofilizado, tal como aqu se menciona, puede estar constituido unicamente por una sola sustancia, en forma liofilizada que forma parte de la composicion, o bien puede estar compuesto por los diversos compuestos que forman la composicion de la invencion, todos ellos en forma liofilizada. El proceso de liofilizacion se lleva a cabo, en general, en un liofilizador.

Como entiende el experto en la materia, debido al uso sanitario de la composicion de la invencion, esta puede ser formulada como una composicion farmaceutica y, alternativamente, debido al uso cosmetico de la composicion de la invencion, como una composicion cosmetica. Asi, en una realizacion particular, la composicion de la invencion es una composicion farmaceutica o una composicion cosmetica que, en otra

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realization particular, ademas comprende un vehteulo farmaceutica- o cosmeticamente aceptable.

El termino "vehteulo farmaceuticamente aceptable" o “vehteulo cosmeticamente aceptable” se refiere a un vehiculo que debe estar aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o un gobierno estatal o enumerado en la Farmacopea Estadounidense o la Farmacopea Europea, u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y mas concretamente en humanos.

El termino "vehiculo" se refiere a un diluyente, coadyuvante, excipiente o portador con el que se deben administrar la composition de la invention; obviamente, dicho vehteulo debe ser compatible con dichas composiciones. Tales vehiculos farmaceuticos pueden ser liquidos, tales como agua, disolventes, aceites o surfactantes, incluyendo los de origen petrolifero, animal, vegetal o sintetico, como por ejemplo, y sin sentido limitativo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, aceites de ricino, polisorbatos, esteres de sorbitano, eter sulfatos, sulfatos, betamas, glucosidos, maltosidos, alcoholes grasos, nonoxinoles,

poloxameros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol, digitonina y similares.

Las composiciones de la invencion se pueden administrar junto con un vehiculo de liberation sostenida. El termino "liberation sostenida" se utiliza en sentido convencional refiriendose a un sistema de vehiculizacion de un compuesto que proporciona la liberacion gradual de dicho compuesto durante un periodo de tiempo y preferiblemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberacion del compuesto relativamente constantes a lo largo de un periodo de tiempo. Ejemplos ilustrativos de vehiculos o sistemas de liberacion sostenida incluyen, aunque no se limitan a, liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicapsulas, microcapsulas, nanocapsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesiculas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolipidotensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, miniparticulas, miliparticulas, microparticulas, nanoparticulas, nanoparticulas solidas lipidicas y soportes lipidicos nanoestructurados.

Las composiciones de la invencion se pueden presentar en forma de una formulacion seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones multiples, composiciones

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anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcoholicas, soluciones hidroglicolicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champus, acondicionadores, serums, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices, vaporizadores, aerosoles, capsulas, capsulas de gelatina, capsulas blandas, capsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azucar, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacaridos, jaleas y gelatina.

En otra realization particular, la composition de la invention se presente en una forma adaptada a la administration topica.

Como entiende el experto en la materia, la composicion de la invencion puede administrarse de forma topica con ayuda de un soporte. Por lo tanto, en otro aspecto, la invencion se relaciona con un producto sanitario que comprende la composicion de la invencion y un soporte.

En la presente invencion se entiende por "producto sanitario” a todo material que es usado en el ambiente clmico para tratar una enfermedad o afeccion. Ejemplos de productos sanitarios que incluyen, sin limitar a, vendas, gasas, camisetas, medias, calcetines, ropa interior, fajas, guantes, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microelectricos y mascarillas faciales. En el contexto de la presente invencion, dicho producto sanitario es usado para administrar por via topica la composicion de la invencion. Para ello, la composicion de la invencion tiene que ir acompanado de un soporte que incorpore la composicion de la invencion. Ejemplos de soportes incluyen, sin limitar a, siliconas, espumas y apositos hidrocoliodes.

Usos de la composicion de la invencion

Las distintas aplicaciones de la composicion de la composicion de la invencion permiten tanto su uso terapeutico como su uso cosmetico.

Por lo tanto, en otro aspecto, la invencion se relaciona con el uso de la composicion de la invencion para la elaboration de un medicamento. Tecnicas sobre como elaborar medicamentos son ampliamente conocidas en el estado de la tecnica y su

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uso por el experto en la materia es practica de rutina. La invention se refiere al uso de la composition de la invencion como medicamento.

En otro aspecto, la invencion se relaciona con el uso de la composicion de la invencion para la elaboration de un medicamento para el tratamiento y/o prevention en un sujeto de heridas y/o ulceras cutaneas, alopecia, para la reparation tisular en un sujeto, o como adyuvante para la viabilidad de injertos. Por lo tanto, la invencion tambien se refiere al uso de la composicion de la invencion en el tratamiento y/o prevencion en un sujeto de heridas y/o ulceras cutaneas, alopecia, para la reparacion tisular en un sujeto, o como adyuvante para la viabilidad de injertos.

El termino "sujeto" segun se entiende en la presente invencion se refiere a un individuo mamifero, de cualquier especie, por ejemplo, un primate no-humano o un humano. En una realization particular el sujeto es un ser humano.

El termino "herida" se refiere a la perdida de la continuidad de la piel o de las mucosas provocando la comunicacion del interior del cuerpo con el exterior. Usado en el presente contexto significa cualquier herida y en cualquier fase particular del proceso de curacion, incluyendo la fase antes de haberse iniciado cualquier curacion o incluso antes de producirse una herida espedfica, como una incision quirurgica (tratamiento profilactico). Las heridas se clasifican tipicamente en uno de cuatro grados dependiendo de la profundidad de la herida. Una herida puede ser el resultado de un defecto o una lesion de los tejidos blandos o de una condition subyacente. Se considera ulcera cutanea cronica a una perdida de sustancia que afecta a la epidermis, la dermis y, en ocasiones, a planos mas profundos, que no cura en el tiempo esperado, presentando una escasa tendencia a la cicatrization. Las ulceras cutaneas cronicas mas prevalentes en nuestro medio son las vasculares de extremidades inferiores, las del pie diabetico y las ulceras por presion. A pesar de un diagnostico y un manejo adecuados, incluso en unidades especializadas de ulceras cronicas, hasta un 20% de las ulceras no evolucionan favorablemente (Velasco M. 2011 Actas Dermosifiliogr 102:780-90.), estas ulceras se denominarian ulceras cronicas recalcitrantes.

En el presente contexto, el termino "piel" se relaciona con la superficie mas externa del cuerpo de un animal, incluido un humano, y abarca la piel intacta o casi intacta, asi como una superficie cutanea lesionada. El termino "mucosa" se relaciona con una

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mucosa no danada o danada de un animal, tal como un humano, y puede tratarse de la mucosa oral, bucal, anal, nasal, pulmonar, ocular, gastrointestinal, vaginal o rectal.

Son ejemplos de heridas que se pueden prevenir y/o tratar segun la presente invencion, por ejemplo, las heridas abiertas y las heridas cerradas. Heridas abiertas que pueden ser tratadas con las composiciones de la invencion incluyen, pero sin limitarse a, quemaduras por frio o calor, incisiones, ulceras, laceraciones, abrasiones, acne, mordeduras, pinchazos o heridas de bala o heridas cerradas tales como contusiones o hematomas, lesiones de los vasos sangumeos y linfaticos tales como enfermedad de Buerger, linfedema y ulcus cruris, heridas postcirugia tales como heridas tras un trasplante de piel y heridas suturadas, ulcera decubito, ulcera por presion, ulcera diabetica, ulceras post-herpeticas y lesiones por irradiacion. Heridas cerradas que pueden ser tratadas con las composiciones de la invencion incluyen sin limitacion contusiones o hematomas. En una realizacion particular las ulceras son ulceras diabeticas, vasculares o de decubito.

Los tipos de heridas para tratamiento segun la invencion incluyen tambien i) heridas generales, tales como, por ejemplo, heridas quirurgicas, traumaticas, infecciosas, isquemicas, termicas, qdmicas y bullosas ; ii) heridas espedficas de la cavidad oral, tales como, por ejemplo, heridas posteriores a extracciones, heridas endodonticas especialmente en relacion con el tratamiento de quistes y abscesos, ulceras y lesiones de origen bacteriano, virico o autoinmune, heridas mecanicas, qdmicas, termicas, infecciosas y liquenoides ; las ulceras herpeticas, la estomatitis aftosa, la gingivitis ulcerosa necrosante aguda y el smdrome de la boca ardiente son ejemplos espedficos; y iii) heridas sobre la piel, tales como, por ejemplo, quemaduras (qdmicas, termicas etc.), lesiones (bacterianas, vmcas), mordeduras e incisiones quirurgicas. Otra forma de clasificar las heridas es como i) pequena perdida de tejido debida a incisiones quirurgicas, abrasiones menores y mordeduras menores, o como ii) perdida significativa de tejido. Este ultimo grupo incluye las ulceras isquemicas, las llagas por presion, las fistulas, las laceraciones, las mordeduras graves, las quemaduras termicas y las heridas en sitios donantes (en tejidos blandos y duros) e infartos.

Segun se usa en la presente invencion "curacion" de una herida se refiere al proceso fisiologico en donde el area herida (danada) vuelve a su estado normal. Si se trata de una herida abierta, la curacion se refiere al proceso por el que la piel o mucosa vuelve

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a formar una barrera continua mediante el aumento de tejido conectivo y de celulas epiteliales. El experto en la materia apreciara que, tras la curacion, la zona de la herida puede comprender tejido de cicatriz que no es identico al tejido de lo rodea. Segun se usa en la presente invention, el termino curacion de una herida implica la cicatrizacion.

Por "cicatrization" segun se emplea en la presente invencion se refiere al proceso natural para regenerar los tejidos de la dermis y epidermis que han sufrido una herida. Cuando se sufre una herida se producen una serie de complejos fenomenos bioqwmicos que se suceden para reparar el dano. Estos fenomenos ocurren con cierto solapamiento temporal y pueden ser divididos para su estudio en las siguientes fases: inflamatoria, proliferativa y de remodelacion. En la fase inflamatoria, se fagocitan y eliminan las bacterias y suciedad, y se liberan factores que producen la migration y division de las celulas que toman parte en la fase proliferativa. La fase proliferativa se caracteriza por la angiogenesis, la deposicion de colageno, la formation de tejido granular, la epitelizacion y la contraction de la herida. En la angiogenesis, crecen nuevos vasos sangumeos a partir de celulas endoteliales. En la fibroplasia y formacion de tejido granular, los fibroblastos crecen y forman una nueva matriz extracelular provisoria (ECM, por las siglas en ingles: Extra Cellular Matrix) mediante la excrecion de colageno y fibronectina. En la epitelizacion, las celulas epiteliales se desplazan sobre la herida cubriendola. En la contraccion, los miofibroblastos ayudan a reducir el tamano la herida; ellos se toman de los bordes de la herida y se contraen utilizando un mecanismo similar al que poseen las celulas de los musculos lisos. Cuando las celulas han cumplido con su cometido, las celulas no utilizadas sufren una apoptosis. En la fase de maduracion y remodelado, el colageno es remodelado y realineado a lo largo de las lmeas de tension y las celulas que ya no se precisan son eliminadas mediante una apoptosis.

Se entiende por alopecia a la perdida o caida patologica del cabello. La alopecia puede estar causada por diversos factores y puede tratarse de cualquier tipo de alopecia conocida por el experto en la materia, por ejemplo, calvicie de patron masculino, alopecia areata, alopecia senilis, alopecia congenitalis, alopecia que acompana al disbolismo (por ejemplo, endocrinopatia), tropopatia o a enfermedades sistemicas (por ejemplo, fiebre alta prolongada), alopecia causada por enfermedades cutaneas sobre el cuero cabelludo o la alopecia inducida por farmacos.

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Adicionalmente, la invention se relaciona con el uso de la composition de la invention en la elaboration de una composicion farmaceutica para la estimulacion del crecimiento de fibroblastos, o expresado alternativamente, a la composicion de la invencion para su uso en la estimulacion del crecimiento de fibroblastos.

Respecto al uso cosmetico de la composicion de la invencion, esta puede emplearse en el tratamiento de condiciones no patologicas en las que es necesario aumentar la reparation tisular en la piel o mucosa de un individuo. Asi, en otro aspecto, la invencion se relaciona con un uso cosmetico que comprende la administration de la composicion de la invencion para mejorar el aspecto, tersura y elasticidad de la piel.

Por "tratamiento cosmetico", segun se usa en la presente invencion, se entiende cualquier tratamiento que mejora la apariencia fisica o el olor de un sujeto.

Los defectos que pueden ser tratados de forma cosmetica usando las composiciones de la invencion incluyen, sin limitation, defectos en la piel tales como acne, celulitis, cicatrices, envejecimiento prematuro de la piel producido por la exposicion al sol o a la radiation ultravioleta, defectos en la piel asociados al envejecimiento tales como arrugas, estiramiento, marcas de envejecimiento, y similares.

Preferiblemente, el uso del extracto de la invencion en un metodo cosmetico requiere de su formulation como parche, una capsula, una crema, un detergente, un champu, un jabon o dermojabon, sales de bano, una locion corporal acuosa, alcoholica o grasa, un aerosol, un gel, una emulsion, una barra de labios, esmalte de unas, manicuras, espuma de afeitar, un desodorante, un aftershave y similares. Alternativamente, el extracto de la invencion se formula en forma de liposomas o de cualquier otro tipo de formulacion que permite una liberation sostenida del extracto. Las formulaciones cosmeticas comprenden, ademas uno o mas principios activos adicionales y uno o mas excipientes cosmeticamente aceptables.

La expresion "excipiente cosmeticamente aceptable", segun se usa aqui, se refiere a un excipiente que puede ser usado en distintas partes del cuerpo sin provocar toxicidad, irritation, alergia o cualquier otra reaction indeseada. Excipientes adecuados para su uso en la presente invencion incluyen, sin limitacion, fragancias, perfumes, emolientes, antisepticos, pigmentos, colorantes, humectantes, formadores

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de peKculas, vitaminas y otros tipos de materiales cuya presencia puede resultar interesante desde el punto de vista cosmetico, dermatologico o farmaceutico.

En otro aspecto, la invention se relaciona con un metodo cosmetico de regeneration de la piel que comprende la administration a un individuo de la composition cosmetica de la invencion.

En otro aspecto, la invencion se relaciona con un metodo cosmetico para mejorar el aspecto, tersura y elasticidad de la piel que comprende la administracion a un sujeto de la composicion de la invencion.

En una realization particular, la composicion es administrada por via topica. El termino "via topica" ha sido definido anteriormente.

Kit de la invencion y sus usos

La puesta en practica de la presente invencion requiere disponer de los materiales y reactivos adecuados para llevar cabo el tratamiento y/o la prevention de heridas tales como ulceras cutaneas, alopecia, la reparation tisular en un sujeto o para los tratamientos indicados anteriormente. Todos los materiales necesarios para ello pueden encontrarse formando parte de un kit.

Asi, en otro aspecto, la invencion se relaciona con un kit, de aqu en adelante “kit de la invencion”, que comprende

- la composicion de la invencion,

- los componentes necesarios para elaborar la composicion de la invencion, como son (i) hidroxietilcelulosa en una concentration de entre un 2 y un 7% en peso, (ii) un conservante en una concentracion del 0,4 al 0,8% en peso, y (iii) un humectante en una concentracion de entre el 2 y el 10%, o

- el producto sanitario de la invencion.

- la composicion farmaceutica de la invencion y un soporte.

Los terminos “hidroxietilcelulosa”, “conservante” y “humectante” han sido definidos previamente en aspectos inventivos anteriores, y las realizaciones particulares anteriormente descritas para la composicion de la invencion son igualmente aplicables al kit de la invencion.

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As^ en una realization particular, la hidroxietilcelulosa esta a una concentration de entre un 3 y un 7% (un 3, 4, 5, 6 o 7%) en peso.

En una realizacion particular del kit de la invention, el conservante se selecciona de la lista que consiste en fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, isopropilparabeno, bencilparabeno, cualquiera de sus sales, o cualquiera de sus combinaciones. En una realizacion mas preferida el conservante se selecciona de la lista que consiste en fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno, o cualquiera de sus combinaciones. En una realizacion mas preferida el conservante es una combination de fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno y propilparabeno. En una realizacion aun mas preferida el conservante es Phenonip®XB. El conservante esta a una concentracion del 0,4, 0,5, 0,6, 0,7 o 0,8% en peso.

En el kit de la presente invencion, el humectante esta a una concentracion del 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o del 10% en peso. En una realizacion particular el humectante se selecciona de la lista que consiste en: glicerina, sorbitol, butilenglicol, polietilenglicol y propilenglicol, o cualquiera de sus combinaciones. En una realizacion mas preferida el humectante es propilenglicol.

En otra realizacion particular, el kit de la invencion ademas comprende el factor de crecimiento epidermico (EGF).

En otra realizacion particular, el EGF es de origen autologo, heterologo o de origen sintetico.

En otra realizacion particular, el factor de crecimiento epidermico esta comprendido en una composition de plasma rico en plaquetas.

En otra realizacion particular, el plasma rico en plaquetas es de origen autologo o heterologo.

En otra realizacion particular, el plasma rico en plaquetas esta activado.

En otra realizacion particular, el plasma rico en plaquetas es de origen humano.

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En otra realization particular, el soporte se selecciona de la lista que consiste en silicona, espuma y aposito hidrocoloide.

Todas estas realizaciones particulares han sido explicadas en detalle para aspectos inventivos anteriores y son aplicables al kit de la invention.

En otro aspecto, la invencion se relaciona con el uso del kit de la invencion para el tratamiento y/o prevention en un sujeto de heridas y/o ulceras cutaneas, alopecia, para la reparation tisular en un sujeto, o como adyuvante para la viabilidad de injertos.

Metodo de tratamiento de la invencion

En otro aspecto, la invencion se relaciona con un metodo de tratamiento y/o prevencion de ulceras cutaneas, alopecia, para reparacion tisular y/o como adyuvante para la viabilidad de injertos que comprende la administration a un sujeto de una composition que comprende factor de crecimiento epidermico, hidroxietilcelulosa en una concentration entre un 2 y un 7% en peso, un conservante en una concentration del 0,4 al 0,8 % en peso y un humectante en una concentracion al 2-10 % en peso.

En una realizacion particular, el metodo de tratamiento ademas comprende la administracion intradermica de un factor de crecimiento, por ejemplo EGF. En una realizacion preferida el conservante se selecciona de la lista que consiste en fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, isopropilparabeno, bencilparabeno, cualquiera de sus sales, o cualquiera de sus combinaciones. En una realizacion preferida el conservante se selecciona de la lista que consiste en fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno, o cualquiera de sus combinaciones. En una realizacion aun mas preferida el conservante es la combination de fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabenol. En una realizacion aun mas preferida el conservante es Phenonip®XB. En una realizacion particular el humectante se selecciona de la lista que consiste en: glicerina, sorbitol, butilenglicol, polietilenglicol y propilenglicol. En una realizacion mas preferida el humectante es propilenglicol.

A lo largo de la description y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caracteristicas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caracteristicas de la invencion se desprenderan en parte de la descripcion y en parte de la practica de la

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invention. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invencion.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

FIG. 1 Se muestra una comparativa de la liberation de EGF con diferentes concentraciones de hidroxietilcelulosa en distintos tiempos.

FIG. 2 Se muestran imagenes antes (A) y despues (B) de la administration de la composition de la invencion con PRP en el individuo denominado "caso 1 con PRP”.

FIG. 3 Se muestran imagenes antes (A y C, detalle) y despues (B y D, detalle) de la administracion de la composicion de la invencion con PRP en el individuo denominado "caso 2 con PRP”.

FIG. 4 Se muestran imagenes antes (A) y despues (B) de la administracion de la composicion de la invencion con PRP en el individuo denominado "caso 3 con PRP”.

FIG. 5 Se muestran imagenes antes (A y C, detalle) y despues (B) de la administracion de la composicion de la invencion con PRP en el individuo denominado "caso 4 con PRP”.

FIG. 6 Se muestran imagenes antes (A) y despues (B) de la administracion de la composicion de la invencion con PRP en el individuo denominado "caso 5 con PRP”.

FIG. 7 Se muestran imagenes antes (A) y despues (B) de la administracion de la composicion de la invencion con PRP en el individuo denominado "caso 6 con PRP”.

FIG. 8 Se muestran imagenes antes (A) y despues (B) de la administracion de la composicion de la invencion con Epifactor® en el individuo denominado "caso 1 con EGF”.

FIG. 9 Se muestran imagenes antes (A) y despues (B) de la administracion de la composicion de la invencion con Epifactor® en el individuo denominado "caso 2 con EGF”.

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FIG. 10 Se muestran imagenes antes (A) y despues (B) de la administration de la composition de la invention con Epifactor® en el individuo denominado "caso 3 con EGF”.

FIG. 11 Se muestran imagenes antes (A) y despues (B) de la administracion de la composicion de la invencion con Epifactor® en el individuo denominado "caso 4 con EGF”.

FIG. 12 Se muestran imagenes antes (A) y despues (B) de la administracion de la composicion de la invencion con Epifactor® en el individuo denominado "caso 5 con EGF”.

EJEMPLOS

A continuation se ilustrara la invencion mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invencion.

Material y metodos:

Composicion de la invencion:

El gel utilizado en la presente invencion tiene la siguiente formula:

Hidroxietilcelulosa, 5 %

Propilenglicol, 5 %

Phenonip®XB, 0,6 %

Agua purificada csp, 100 g

La composicion se preparo calentando el agua en un bano de agua a 60° C, dispersando la hidroxietilcelulosa agitando durante al menos 2-3 minutos y manteniendo la solution en el bano durante 10 minutos y realizando varias agitaciones mas para dispersar la hidroxietilcelulosa. Pasado dicho tiempo, se saco la mezcla del bano de agua y se agito hasta enfriamiento. Se formo un gel consistente. Se disolvio el Phenonip®XB en el propilenglicol y se anadio la solucion resultante sobre el gel agitando hasta homogeneidad.

Al gel de hidroxietilcelulosa se anadio bien el PRP o el EGF (EPifactor®, que comprende EGF a una concentration de Imicrog/ml, y se anadio a 30g del gel de

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hidroxietilcelulosa indicado anteriormente). El PRP se activo previamente con cloruro calcico. Tras la activacion del PRP, se anadio al gel de hidroxietilcelulosa en proportion 1:1 y se aplico sobre la piel. Mediante jeringas graduadas, se midio la cantidad de gel necesaria para cada caso. La mezcla se realizo en un bote esteril, con ayuda de otra jeringa esteril. Una vez homogeneizado el producto resultante, se aspiro con esta segunda jeringa y se aplico sobre la superficie a tratar.

EJEMPLO 1: Estudio de farmacodinamica de la composition junto con PRP:

Selection de pacientes:

El PRP utilizado para comparar las concentraciones del gel de hidroxietilcelulosa se obtuvo de donantes de sangre sanos (cuatro voluntarios), que permitieron la extraction de sangre para este estudio.

Criterios de inclusion:

Para poder ser incluido en el estudio, los voluntarios otorgaron su consentimiento escrito para el estudio, tras haber leido y comprendido la information facilitada en la hoja de informacion al paciente.

Criterios de exclusion: menores de 18 anos, mujeres embarazadas, pacientes con anemia, pacientes con coagulopatias y/o pacientes inmunodeprimidos.

Extraccion de sangre y centrifugado:

Extrajimos sangre, mediante venopuncion, de 4 voluntarios en tubos de 4,5 ml cada uno (tubos citratados). Los tubos se centrifugan a 160 g durante 6 minutos. Se descartaron los tubos con plasma de apariencia turbia tras la centrifugation. El plasma obtenido se separo en fracciones mediante pipeteado: el tercio superior se denomina plasma pobre en factores de crecimiento y ocupa alrededor de 0,5 cc. En el tercio inmediatamente inferior, se encuentra el plasma con una concentration media y ocupa aproximadamente 0,5 cc. El tercio inmediatamente por encima del concentrado de hematies es la fraction rica en factores de crecimiento (por debajo de la capa de plasma de concentracion media). El total de cada fraccion se junto en un tubo de ensayo diferente. La fraccion pobre se desecho.

Determination de la cinetica del gel:

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Se activo el plasma medio y el rico (las fracciones de plasma del tercio medio e inferior). Para ello se aspiro con aguja esteril y se mezclo en una jeringuilla con CaCl2 10% (0,1 ml CaCl2 /1,0 ml de PRP). Se comparo el gel descrito anteriormente (con hidroxietilcelulosa al 5%) con un gel al 2,5% de hidroxietilcelulosa. Acto seguido, se agito la mezcla y la mitad del producto obtenido se mezclo con el gel de hidroxietilcelulosa al 2,5%. La otra mitad se mezclo con el gel al 5%. A los 20 minutos, un tercio del gel formado de cada tipo se separo y se almaceno a -80° C hasta su medicion. A los 60 minutos se separo y se congelo otro tercio. A las 24 horas se congelo el tercio restante, que se mantuvo incubado a 37°C.

Contaje y determination a traves de ELISA (ensayo por inmunoabsorcion ligado a enzimas):

Se realizo el recuento del EGF presente en el gel que comprendia PRP a los 20 minutos tras formation del gel, a los 60 minutos y a las 24 horas. Nuestro polimero favorece la liberation sostenida del EGF en el tiempo y, la concentration del factor liberado es mayor y mas retardada en la matriz con la hidroxietilcelulosa en mayor concentracion, 5%.

Resultados:

Proponemos un metodo de obtencion de gel de PRP con material mas economico y de manera mas rapida y sencilla. Ademas, con las caracteristicas del gel de hidroxietilcelulosa descritas anteriormente, se optimizan las propiedades del PRP y, por tanto, el potencial regenerativo del mismo. En el caso concreto del tratamiento de las ulceras cutaneas cronicas, el uso de este polimero evita la necesidad de emplear apositos bioactivos, con la consiguiente disminucion del gasto sanitario. Otro beneficio destacable de la adicion del polimero al PRP es la obtencion inmediata de una consistencia tipo gel. Los metodos comercializados consiguen esta consistencia con empleo de tiempo y medidas fisicas, como la agitation o el calentamiento. Este consumo de tiempo para la preparation del producto, que evitamos con el uso de nuestro gel, dificulta el uso del producto en la practica clmica habitual.

Los resultados muestran que el gel que comprendia hidroxietilcelulosa al 5% favoreda la liberacion sostenida de factores de crecimiento. En comparacion con otras concentraciones, el beneficio del gel de hidroxietilcelulosa al 5% se fundamenta

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esencialmente en los siguientes datos, que hemos obtenido de un estudio

comparativo usando gel al 2.5% y al 5%:

- el producto de la presente invention permite la obtencion de una consistencia

gel inmediatamente tras la mezcla con el plasma rico en plaquetas en proportion 1:1. El uso de geles con porcentajes menores de hidroxietilcelulosa, precisan mas tiempo y mas cantidad de gel para conseguir la consistencia deseada con la misma cantidad de plasma. El interes de la formation rapida del gel final radica en que, dado que la degranulacion de las plaquetas se

produce en los primeros minutos tras la activation de las mismas, lo

interesante es que esta tenga lugar en el lecho de la herida. Por otro lado, para conseguir la aplicacion de mayor principio activo, es interesante que por la misma cantidad de plasma, se precise la menor cantidad de polimero bioactivo.

- El gel al 5% favorece la liberation sostenida de factores de crecimiento.

EJEMPLO 2: Tratamiento de ulceras cutaneas cronicas con la composition de la invencion y PRP:

Selection de pacientes:

Pacientes en seguimiento en consultas externas de dermatologia por ulceras cutaneas cronicas de mas de un ano de evolution sin respuesta a tratamiento convencional que, voluntariamente, tras ser informados, decidieron iniciar el

tratamiento propuesto.

Criterios de inclusion:

para poder ser incluido en el estudio, los pacientes otorgaron su consentimiento para el estudio tras haber leido y comprendido la information facilitada en la hoja de information al paciente.

Criterios de exclusion:

menores de 18 anos, mujeres embarazadas, pacientes con anemia, pacientes con coagulopatias, enfermedades sistemicas, pacientes inmunodeprimidos, signos de sobreinfeccion en la ulcera o hallazgos histologicos de malignidad en biopsia de la ulcera.

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Extraction de sangre, centrifugado y obtencion del gel:

Extraction de sangre del paciente en tubos esteriles de 4,5 ml con citrato sodico al 3,8% (con 4 tubos se trataria la superficie correspondiente a la palma de una mano).

Los tubos se centrifugaron a 160 g durante 6 minutos. Se descartaron los tubos con plasma de apariencia turbia tras la centrifugation. Dado que se trata de una tecnica abierta, todo el proceso de manipulation del plasma se realiza en una sala blanca cumpliendo las exigencias de calidad de la normativa vigente. (informe/v1/23052013, informe de la agencia espanola de medicamentos y productos sanitarios sobre el uso de plasma rico en plaquetas, publicado el 23 de mayo de 2013). El plasma obtenido se separo en fracciones mediante pipeteado: el tercio superior se denomina plasma pobre en factores de crecimiento (PPP) y ocupa alrededor de 0,5 cc. En el tercio inmediatamente inferior, se encuentra el plasma con una concentration media y ocupa aproximadamente 0,5 cc. El tercio inmediatamente por encima del concentrado de hematies es la fraction rica en factores de crecimiento. El total de cada fraction se junto en un tubo de ensayo diferente. En funcion de la necesidad, segun el tamano de la ulcera, empleamos solo la fraccion rica o tambien la media. La pobre la desechamos. Para activar el plasma, se aspiro con aguja esteril y se mezclo con CaCl2 10% (0,1 ml CaCL2 /1,0 ml de PRP). Acto seguido, se agito la mezcla.

Obtencion del gel y modo de aplicacion:

El PRP o el EGF se mezclo con el gel (composition) de la invention que comprendia gel de hidroxietilcelulosa 5%, propilenglicol al 5 % y Phenonip®XB al 0,6 % en una proportion 1:1.

El gel junto con el PRP o el EGF se aplico de manera topica. En ciertos casos se utilizo un soporte de silicona.

En el paciente denominado 6, previa a la aplicacion de la composicion con PRP se le inyecto PRP de manera intralesional. La inyeccion del PRP se realizo inmediatamente tras la activation con CaCl2 (en los 10 minutos siguientes).

Seguimiento: Se levanto la cura a los 3-4 dias. Frecuencia de aplicacion de PRP: cada 7-15 dias. Sin limite de numero de sesiones, hasta conseguir la curacion de la ulcera o, en su defecto, el tejido de granulation adecuado para cubrir posteriormente con

injerto. Entre sesiones, las curas se realizaron con vaselinadas.

En la tabla 1 se resumen los seis pacientes (casos 1 a 5 recibio siete sesiones senales y 7 sesiones quincenales sesiones”).

suero fisiologico y gasas

6 con PRP). El paciente 3 (7/7 en el apartado “N° de

: Sexo Edad Localization Etiologia Evolution (arios) Frecuencia de sesiones N° de sesiones Respuesta Episodios de sobreinfeccion Cumplimiento

1: Mujer 48 Supramaleolar, Acroang iodeimatitis 0,5 semanal 8 Cierre completo 0 100%

2: Mujer 80 Supramaleolar, venosa 3 semanal 8 Cierre completo 0 100%

3: Mujer 88 Pierna, venosa 2 Semanal/ quincenal 7/7 En proceso de reepitelizacion 0 100%

4: Mujer 88 Pierna, postquirugica 2 semanal 13 Cierre completo 0 100%

5: Varon 45 Mu non subcondileo, presion 1 semanal 15 Lesion residual 0 100%

6: Mujer 69 Plantar, traumatica 1 semanal 6 Disminucion de tamano y profundidad D 100%

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Casos clmicos (casos 1-6 con PRP):

Casol: Paciente de mediana edad con ulcera supramaleolar de meses de evolucion, intensamente dolorosa, con estudio histologico compatible con acroangiodermatitis. Tras 8 sesiones semanales, logramos una reepitelizacion completa con desaparicion del dolor (figura 2A antes de tratamiento y figura 2B, despues de tratamiento).

Caso 2: Paciente con ulcera venosa supramaleolar en contexto de insuficiencia venosa, muy dolorosa, de 3 anos de evolucion. Tras 8 sesiones de tratamiento semanal, presenta cierre completo (figura 3A antes de tratamiento y figura 3B, despues de tratamiento).

Caso 3: Paciente con ulcera venosa de 2 anos de evolucion que habia precisado multiples ciclos de antibioticos en el ultimo ano por episodios de sobreinfeccion, e incluso tratamiento hospitalario para tratamiento intravenoso. Como podemos observar, presenta reepitelizacion practicamente total tras 13 semanas de tratamiento, semanales al inicio y, posteriormente, quincenales (figura 4A antes de tratamiento y figura 4B, despues de tratamiento).

Caso 4: Paciente de 86 anos con importante lipodermatoesclerosis que presenta una ulcera profunda muy dolorosa tras fracaso de injerto 2 anos antes. A los 3 meses de tratamiento, conseguimos la curacion (figura 5A antes de tratamiento y figura 5B, despues de tratamiento).

Caso 5: Paciente joven, con ulcera por presion en munon supracondfleo en contexto de traumatismo continuo por roce con protesis temporal. El cierre de la lesion tras tratamiento tras 3 meses y medio de tratamiento, va a permitir la implantacion de una protesis definitiva (figura 6A antes de tratamiento y figura 6B, despues de tratamiento).

Caso 6: paciente con ulcera profunda plantar tras manipulation de hiperqueratosis traumatica por podologo. Conseguimos una reepitelizacion completa, con resolution de las molestias, tras 7 semanas de tratamiento, con aplicacion de PRP combinada, topica en gel e inyectado (figura 7A antes de tratamiento y figura 7B, despues de tratamiento).

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Resultados:

En la tabla 1 se resume la experiencia de la composition de la invention con el PRP. Destaca la buena respuesta en los pacientes de nuestra serie con ausencia de episodios de sobreinfeccion y elevado cumplimiento de los pacientes, que indica un alto grado de satisfaction. Nuestros resultados son equiparables e incluso en algun caso mejores, a los descritos en la literatura con metodos comercializados (Ficarelli E et al. 2008 Dermatologic Therapy 21:S13-S17; Frykberg RG et al. 2010 Ostomy Wound Manage 56(6):36-44).

EJEMPLO 3: Tratamiento de ulceras cutaneas recalcitrantes con EPIfactor® en la composicion de la invencion

El gel que comprendia hidroxietilcelulosa se preparo de la manera anteriormente descrita y se anadio Epifactor® (EGF, a una concentration de Imicrog/ml, y se anadio a 30g del gel de hidroxietilcelulosa indicado anteriormente). Se seleccionaron pacientes con ulceras cronicas que no responden a tratamiento convencional. Ninguno de los pacientes tratados presentaba ulceras exudativas o signos de infection. La aplicacion del gel al 5% de hidroxietilcelulosa con Epifactor®, propilenglicol al 5% y Phenonip®XB al 0,6% se realizo de forma ambulatoria .Se aplico en capa gruesa y se cubrio con una lamina de silicona. Se colocaron gasas y vendaje o media de compresion. Las curas se realizan cada 48 horas y se realizo seguimiento fotografico semanal.

Casos clmicos (casos 1 a 5 con EGF):

Paciente 1. Varon de 55 anos, con antecedentes de obesidad, hipertension arterial y Diabetes Mellitus. Presentaba una ulcera venosa supramaleolar derecha de 3 ml de volumen, de un ano de evolution. Mejoria en los ultimos meses con aplicacion de plasma rico en plaquetas, que no se pudo mantener por finalization de ensayo clmico en el que participaba, con consecuente estancamiento de la cicatrization. Aplicamos EPIfactor® en la composicion de la invencion durante 4 semanas. Dos semanas despues de finalizar el tratamiento, presentaba una reepitelizacion completa (figura 8A antes de tratamiento y figura 8B, despues de tratamiento).

Paciente 2. Varon de 83 anos, con antecedentes de hipertension arterial, dislipemia e insuficiencia venosa cronica. Presentaba una ulcera pretibial derecha de meses de

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evolucion, secundaria a traumatismo, con mala evolucion a pesar de apositos bioactivos y compresion, intensamente dolorosa (Escala Visual Analogica, EVA, de dolor 9/10). Realizo tratamiento con EPIfactor® en la composition de la invention durante 4 semanas. Destaca la disminucion del dolor desde la primera aplicacion (EVA 0/10). A las 2 semanas de finalizar el tratamiento, presenta una reepitelizacion completa (figura 9A antes de tratamiento y figura 9B, despues de tratamiento).

Paciente 3. Varon de 79 anos con antecedente de quemadura con gasolina hace 50 anos en pierna derecha, tratado con injertos. Desde hada 7 anos, presentaba ulceras pretibiales resistentes a tratamiento convencional, con importante dolor en las que presentan exposition de periostio. Se aplico EPIfactor® en la composicion de la invencion durante 10 semanas con una evidente disminucion de las areas ulceradas. Desde las primeras aplicaciones, el paciente refiere disminucion del dolor limitante (EVA dolor 8/10 al inicio, 0/10 tras las primeras aplicaciones) (figura 10A antes de tratamiento y figura 10B, despues de tratamiento).

Paciente 4. Varon de 75 anos con antecedente de quemadura con brasero en la infancia en piernas. Presentaba ulcera en region pretibial izquierda secundaria a traumatismo, de un ano de evolucion. Tras 4 semanas de tratamiento con EPIfactor® en la composicion de la invencion conseguimos una practica reepitelizacion completa de la lesion (figura 11A antes de tratamiento y figura 11B, despues de tratamiento).

Paciente 5. Mujer de 92 anos con insuficiencia venosa cronica grado VI, que presenta una ulcera venosa supramaleolar en pierna derecha de anos de evolucion, que no ha respondido a tratamiento con diferentes apositos convencionales y compresion. Presentamos la evolucion tras 3 semanas de tratamiento con EPIfactor® en la composicion de la invencion. A las 3 semanas de finalizar el tratamiento, se evidencia una menor extension y profundidad de la lesion (figura 12A antes de tratamiento y figura 12B, despues de tratamiento).

: Sexo Ed ad Localizacion Etiologla Evolution Duration tratamiento (semanas) Respuesta EVA dolor pre y durante tratamiento Episodios de sobrein-feccion Cumplimiento

1: Varan 55 Supramaleolar, venosa 1 ana 4 semanas Reepitelizacion completa 0 100%

2: Varan 83 Pretibial, venosa meses 4 semanas Reepitelizacion completa 0 100%

3: Varan 79 Pretibial, venosa 7 afios 10 semanas Disminucion de extension y profundidad 9/10 0/10 0 100%

4: Varan 75 Pretibial, traumatica 1 ana 4 semanas Reepitelizacion completa 8/10 1/10 0 100%

5: Mujer 92 Supramaleolar, venosa a nos 3 semanas Disminucion de extension y profundidad 0 100%

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Resultados:

Los resultados con EPIfactor® en la composition de la invention observados en esta serie de pacientes con ulceras cutaneas cronicas resistentes a tratamiento convencional fueron muy buenos. Tres pacientes consiguieron reepitelizacion completa. Destaco la buena evolution en los cinco casos, con una disminucion significativa de extension y profundidad, y ausencia de signos de sobreinfeccion ni dermatitis de contacto. Habria que destacar la analgesia mantenida desde las primeras aplicaciones en los casos de ulceras dolorosas con exposition osea pretibial (pacientes 2 y 3).

Por lo tanto, a la vista de los resultados comprendidos en los ejemplos de la presente invencion, se ha demostrado que el gel de la presente invencion libera los factores de crecimiento presentes en el PRP y los factores de crecimiento recombinantes de forma gradual, prolongada y efectiva. Ademas, la composicion de la invencion mantiene la "cura en ambiente humedo”, que se describe como esencial para la curacion de estas lesiones. La composicion de la invencion forma una microcapa a modo de malla no oclusiva que permite la perspiracion normal de la piel evitando los tipicos fenomenos de congestion producida por otros tipos de geles hidrofflicos u oleosos (vaselinas), favorece la liberation sostenida de las moleculas bioactivas del PRP, no produce reacciones de irritation ni interacciones quimicas sobre la piel al ser no ionico y no depender del pH para su obtencion y ademas, produce cierto efecto refrescante descongestivo bien aceptado por los pacientes

Los resultados aqu descritos para ulceras son extrapolables a alopecia (por ejemplo, alopecia areata), rejuvenecimiento facial, uso tras exfoliaciones quimicas o fisicas, o tras laser resurfacing, o como adyuvante para la viabilidad de injertos o en las aplicaciones de EGF o de PRP conocidas por el experto en la materia. Con la composicion de la invencion se consigue la liberacion sostenida de factores de crecimiento del PRP, ejemplificado con el EGF.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Composicion que comprende hidroxietilcelulosa en una concentracion entre un 2 y un 7% en peso, un conservante en una concentracion entre un 0,4 y un 0,8 % en peso y un humectante en una concentracion entre un 2 y un 10 % en peso.
2. Composicion segun la reivindicacion 1, donde la hidroxietilcelulosa esta a una concentracion de un 3 a un 7%.
3. Composicion segun la reivindicacion 1 o 2, donde el conservante se selecciona de la lista que consiste en fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno y cualquiera de sus combinaciones.
4. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el humectante se selecciona de la lista que consiste en glicerina, sorbitol, butilenglicol, polietilenglicol y propilenglicol, o cualquiera de sus combinaciones.
5. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que ademas comprende factor de crecimiento epidermico (EGF).
6. Composicion segun la reivindicacion 5 donde el EGF es de origen autologo, heterologo o de origen sintetico.
7. Composicion segun la reivindicacion 6 donde el factor de crecimiento epidermico esta comprendido en una composicion de plasma rico en plaquetas.
8. Composicion segun la reivindicacion 7 donde el plasma rico en plaquetas es de origen autologo o heterologo.
9. Composicion segun la reivindicacion 7 u 8 donde el plasma rico en plaquetas esta activado.
10. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 donde el plasma rico en plaquetas es de origen humano.

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11. Composition segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 donde el factor de crecimiento epidermico es de origen humano.
12. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde la

composicion es una composicion farmaceutica o una composicion cosmetica.
13. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que ademas comprende al menos un excipiente o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
14. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde la

composicion se presenta en una forma adaptada a la administration topica.
15. Un producto sanitario que comprende una composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un soporte.
16. Producto sanitario segun la reivindicacion 15, donde el soporte se selecciona de la lista que consiste en silicona, espuma y aposito hidrocoloide.
17. Uso de la composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la elaboration de un medicamento.
18. Uso de la composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o del producto sanitario segun las reivindicaciones 15 o 16 para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento y/o prevention en un sujeto de ulceras cutaneas, alopecia, para la reparation tisular, o como adyuvante para la viabilidad de injertos.
19. Uso segun la reivindicacion 18, donde las ulceras son ulceras diabeticas, vasculares o de decubito.
20. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, donde el sujeto es un ser humano.
21. Uso segun cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, donde la composicion se administra por via topica.

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22. Un kit que comprende

- una composition segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o

- hidroxietilcelulosa en una concentration entre un 2 y un 7% en peso, un conservante en una concentracion del 0,4 al 0,8 % en peso y un humectante en una concentracion al 2-10 % en peso, o

- un producto sanitario segun la reivindicacion 15 o 16, o

- una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un soporte.
23. Kit segun la reivindicacion 22, donde el conservante se selecciona de la lista que consiste en fenoxietanol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno y cualquiera de sus combinaciones.
24. Kit segun la reivindicacion 22 o 23, donde la hidroxietilcelulosa esta a una concentracion de un 3 a un 7%.
25. Kit segun cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 donde el humectante se selecciona de la lista que consiste en glicerina, sorbitol, butilenglicol, polietilenglicol y propilenglicol, o cualquiera de sus combinaciones.
26. Kit segun cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25 que ademas comprende el factor de crecimiento epidermico (EGF).
27. Kit segun la reivindicacion 26 donde el EGF es de origen autologo, heterologo o de origen sintetico.
28. Kit segun la reivindicacion 26 o 27 donde el factor de crecimiento epidermico esta comprendido en una composicion de plasma rico en plaquetas.
29. Kit segun la reivindicacion 28 donde el plasma rico en plaquetas es de origen autologo o heterologo.
30. Kit segun la reivindicacion 28 o 29 donde el plasma rico en plaquetas esta activado.
31. Kit segun cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30 donde el plasma rico en plaquetas es de origen humano.
32. Kit segun cualquiera de la reivindicaciones 28 a 31, donde el soporte se selecciona

5 de la lista que consiste en silicona, espuma y aposito hidrocoloide.
33. Uso de un kit segun cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32 para el tratamiento y/o prevencion en un sujeto de heridas y/o ulceras cutaneas, alopecia, para la reparacion tisular, o como adyuvante para la viabilidad de injertos.

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