ES2564679T3 - Método de preparación de octahidrociclopenta[c]pirrol - Google Patents

Método de preparación de octahidrociclopenta[c]pirrol Download PDF

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ES2564679T3
ES2564679T3 ES13700003.0T ES13700003T ES2564679T3 ES 2564679 T3 ES2564679 T3 ES 2564679T3 ES 13700003 T ES13700003 T ES 13700003T ES 2564679 T3 ES2564679 T3 ES 2564679T3
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Abstract

Método para la preparación de un compuesto de fórmula (I);**Fórmula** método que comprende una reacción (A), en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un reactivo (rea A) en presencia de un catalizador (cat A),**Fórmula** el reactivo (rea A) es hidrógeno; el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en catalizador metálico (catmet A), catalizador metálico (catmet A) en un soporte (sop A) y mezclas de los mismos; el catalizador metálico (catmet A) es una sustancia que se usa convencionalmente en las reacciones de reducción orgánica y se deriva de Pd (0), Pd (I), Pd (II), Ni (0), Ni (I), Ni (II), Pt (0), Pt (I), Pt (II), Pt (IV), Co (0), Co (II), Ru (0), Ir (0), Rh (0), Rh (I), Rh (III), Cr (III), Cu (0), Cu (I) o Cu (II); el soporte (sop A) es un soporte usado convencionalmente para soportar catalizadores metálicos que se usan en las reacciones de reducción orgánica.

Description

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DESCRIPCION
Metodo de preparacion de octahidrociclopenta[c]pirrol
La invention desvela un metodo para la preparacion de octahidrociclopenta[c]pirrol, tambien denominado 3- azabiciclo[3.3.0]octano, mediante la hidrogenacion de 1,2-dicianociclo-1-penteno. El octahidrociclopenta[c]pirrol es un producto intermedio importante para la preparacion de diversos compuestos biologicamente activos tales como antidiabeticos y antivirales.
El documento WO 2009/140279 A2 desvela el uso del compuesto de formula (I) como producto intermedio para la preparacion de la gliclazida de sulfonilurea antidiabetica, compuesto de formula (l-gli).
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Ademas, los derivados protegidos de 3-azabiciclo[3.3.0]octano se han usado como productos intermedios para la preparacion de antivirales tales como el telaprevir.
Se han publicado diversos metodos en la literatura para la preparacion del compuesto de formula (I). La mayoria de ellos se basa en una ciclacion de Dieckmann de adipato de dietilo o dimetilo, seguida de la formation de cianohidrina y la reduction de una amida o imida ciclica intermedia, como se desvela, por ejemplo, en el documento WO 2009/140279 A2. La reduccion de las amidas o imidas requiere reactivos reductores caros, tales como LiAlH4 o borano, que generan grandes cantidades de sales inorganicas como residuos. Como alternativa, la reduccion se puede lograr con un bajo rendimiento mediante la hidrogenacion en dos etapas de alta presion y alta temperatura de ester de acido 2-ciano-1-ciclopentenocarboxilico con, en primer lugar, un catalizador de Raney y, en segundo lugar, un catalizador de cromito de cobre segun lo desvelado, por ejemplo, en el documento JP 05-070429 A.
El documento DE 1695677 B desvela que se puede preparar 3-aza-biciclo-alcano en dos etapas mediante la conversion de los acidos 1,2-dicarboxilicos de ciclopropano, ciclobutano o ciclopentano correspondientes en sus imidas, y la posterior reduccion de estas imidas con hidruro de litio y aluminio. El documento EP 1127876 A1 desvela la preparacion de 3-aza-biciclo-alcano mediante la hidrogenacion de ftalonitrilo. El documento US 3 192 262 B desvela que el cis-1,2-dicianociclobutano se puede convertir por hidrogenacion en 3-aza(3.2.0)bicicloheptano.
Nada de la tecnica anterior desvela un metodo que parta de diciano-cicloalcano insaturado, en el que se realicen en una etapa tanto la reduccion del enlace C-C insaturado como la ciclacion de los dos residuos de ciano.
El 1,2-dicianociclopentano no se conoce en la literatura, y se tendria que sintetizar a partir del compuesto de formula (II), como se define a continuation, resultando de nuevo en una sintesis de dos etapas.
Existia la necesidad de un metodo para la preparacion del compuesto de formula (I) a partir de materiales de partida economicos sin el uso de hidruros o borano caros como reactivo reductor, o de hidrogenaciones de alta temperatura con cromito de cobre, o de un proceso de dos etapas tal como hidrogenaciones de dos etapas usando dos catalizadores diferentes o tal como una sintesis a partir de 1,2-dicianociclopentano.
En el texto, las siguientes abreviaturas significan:
DABCO diazabiciclo[2.2.2]octano,
Hexanos mezcla de hexanos isomericos,
THF tetrahidrofurano,
cuant. cuantitativo,
si no se indica lo contrario.
Es objeto de la invencion un metodo para la preparacion de un compuesto de formula (I);
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metodo que comprende una reaccion (A), en la que se hace reaccionar un compuesto de formula (II) con un reactivo
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el reactivo (rea A) es hidrogeno;
el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en catalizador metalico (catmet A), catalizador metalico (catmet A) en un soporte (sop A) y mezclas de los mismos;
el catalizador metalico (catmet A) es una sustancia que se usa convencionalmente en las reacciones de reduction organica y es, preferentemente, una sustancia derivada de Pd (0), Pd (I), Pd (II), Ni (0), Ni (I), Ni (II), Pt (0), Pt (I), Pt (II), Pt (IV), Co (0), Co (II), Ru (0), Ir (0), Rh (0), Rh (I), Rh (III), Cr (III), Cu (0), Cu (I) o Cu (II);
el soporte (sop A) es un soporte usado convencionalmente para soportar catalizadores metalicos que se usan en las reacciones de reduccion organica.
El compuesto de formula (II) es 1,2-dicianociclo-1-penteno.
La reaccion (A) es una reduccion. Se desconoce el mecanismo de reaccion. El compuesto insaturado de formula (II), que se carga en el reactor al principio, se puede convertir, en el curso de la reaccion (A), en uno de los otros compuestos insaturados de formula (II-c) o (Il-d) por isomerization, o se puede reducir en el compuesto saturado de formula (II-a) antes de que la ciclacion tenga lugar durante la reaccion (A); o primero se produce la ciclacion y luego se reduce el doble enlace; o el doble enlace C-C se reduce durante una de las etapas intermedias o entre dos etapas intermedias de la ciclacion.
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Preferentemente, la cantidad molar de reactivo (rea A) es de 6.000 equivalentes a 6 equivalentes, mas especialmente de 600 equivalentes a 6 equivalentes, incluso mas especialmente de 100 equivalentes a 6 equivalentes, basandose los equivalentes en la cantidad molar de compuesto de formula (II).
La reaccion (A) se puede realizar bajo presion, tal como desde la presion atmosferica a 60.000 kPa (600 bar).
La cantidad de reactivo (rea A) usada en la reaccion (A) esta en exceso molar con respecto al compuesto de formula (II) y se puede ajustar mediante la aplicacion y, opcionalmente, manteniendo la presion con reactivo (rea A), siendo dicha presion preferentemente de 60.000 a 1.000 kPa (600 a 10 bar), mas preferentemente de 30.000 a 2.000 kPa (300 a 20 bar), incluso mas preferentemente de 20.000 a 5.000 kPa (200 bar a 50 bar).
Preferentemente, la reaccion (A) se realiza a una temperatura (temp A) de 300 °C a 10 °C, mas preferentemente de 200 °C a 50 °C, incluso mas preferentemente de 150 °C a 80 °C, especialmente de 145 °C a 80 °C.
Preferentemente, el tiempo de reaccion de la reaccion (A) es de 10 min a 72 h, mas preferentemente de 60 min a 48 h, incluso mas preferentemente de 5 h a 36 h.
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Preferentemente, el catalizador metalico (catmet A) se selecciona de una sustancia derivada de Pd (0), Ni (0), Pt (0), Pt (IV), Co (0), Co (II), Ru (0), Ir (0), Rh (0), Rh (I), Cr (III), Cu (I) o Cu (II), o mezclas de las mismas; mas preferentemente, el catalizador metalico (catmet A) se selecciona de una sustancia derivada de Pd (0), Ni (0), Pt (0), Pt (IV), Ru (0), Rh (0) o Co (0), o mezclas de las mismas; incluso mas preferentemente, el catalizador metalico (catmet A) se selecciona de una sustancia derivada de Pd (0), Pt (0), Pt (IV), Ru (0) o Rh (0), o mezclas de las mismas.
Preferentemente, el soporte (sop A) es un soporte usado convencionalmente para soportar catalizadores metalicos que se usan en reacciones organicas catalizadas heterogeneamente.
Mas preferentemente, el soporte (sop A) es carbono o una sustancia inorganica usada convencionalmente para soportar catalizadores metalicos que se usan en reacciones organicas catalizadas heterogeneamente.
Incluso mas preferentemente, el soporte (sop A) se selecciona del grupo que consiste en carbono, alumina, oxidos, sulfatos y carbonatos de metales, seleccionandose dichos metales del grupo que consiste en metales alcalinoterreos, Al, Si, Ce, Zr, La, Ti y Zn, oxidos de metales mixtos de dichos metales, carbonatos de metales mixtos de dichos metales, carbonatos de oxidos de metales mixtos de dichos metales y sus mezclas.
Especialmente, el soporte (sop A) se selecciona del grupo que consiste en carbono, alumina, oxidos alcalinoterreos, carbonatos alcalinoterreos, silice, zeolitas, oxidos, oxidos de metales mixtos y carbonatos de metales mixtos de Ce, Zr, La, Ti y Zn, y mezclas de los mismos.
Mas especialmente, el soporte (sop A) es carbono o alumina.
El carbono como soporte comprende cualquier tipo de carbono, preferentemente, el carbono como soporte se selecciona del grupo que consiste en carbon vegetal y grafito.
Preferentemente, si el catalizador metalico (catmet A) se deriva de Pd (0), Pd (I) o Pd (II), entonces, el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en: Pd, PdO, PdCh, Pd(OAc)2, Pd sobre carbono, sobre AhO3 o sobre BaSO4, y sus mezclas; mas preferentemente, se selecciona del grupo que consiste en: Pd, PdO, Pd sobre carbono, sobre AhO3 o sobre BaSO4, y sus mezclas; incluso mas preferentemente se selecciona del grupo que consiste en: Pd, PdO, Pd sobre carbono, y mezclas de los mismos; especialmente, se selecciona del grupo que consiste en Pd y Pd sobre carbono.
Preferentemente, si el catalizador metalico (catmet A) se deriva de Ru (0), entonces el catalizador (cat A) es Ru sobre un soporte (sop A), y el soporte (sop A) es preferentemente carbono o alumina.
Preferentemente, si el catalizador metalico (catmet A) se deriva de Ni (0), Ni (I) o Ni (II), entonces, el catalizador (cat A) es Ni de Raney o Ni sobre un soporte (sop A), y el soporte (sop A) es preferentemente SiO2.
Preferentemente, si el catalizador metalico (catmet A) se deriva de Cu (0), Cu (I) o Cu (II), entonces el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en Cu, CuCl, cromito de cobre y CuCl2.
Preferentemente, si el catalizador metalico (catmet A) se deriva de Co (0) o Co (II), entonces el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en cobalto Raney, Co(OH)2 y CoO.
Preferentemente, si el catalizador metalico (catmet A) se deriva de lr (0), entonces el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en Ir, Ir sobre carbono, Ir sobre AbO3 e Ir sobre carbonato de calcio.
Preferentemente, si el catalizador metalico (catmet A) se deriva de Rh (0), Rh (I) o Rh (III), entonces el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en Rh, Rh sobre carbono, Rh sobre alumina, Rh sobre AbO3, Rh2O3 y RhCl(PPh3)3.
Preferentemente, si el catalizador metalico (catmet A) se deriva de Pt (0), Pt (II) o Pt (IV), entonces el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en Pt, Pt sobre carbono, Pt sobre AhO3, Pt sobre carbonato de calcio, Pt sobre sulfato de bario, Pt sobre dioxido de silicio, PtO2 y PtCh.
Preferentemente, si el catalizador metalico (catmet A) se deriva de Cr (III), entonces el catalizador (cat A) es cromito de cobre.
Preferentemente, el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en cromita de cobre, niquel Raney, cobalto Raney, platino sobre carbono, paladio sobre carbono, rutenio sobre carbono, rodio sobre alumina y rodio sobre carbono; mas preferentemente, el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en niquel Raney, cobalto Raney, platino sobre carbono, paladio sobre carbono, rutenio sobre carbono, rodio sobre alumina y rodio sobre carbono; incluso mas preferentemente, el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en platino sobre carbono, rutenio sobre carbono, rodio sobre alumina y rodio sobre carbono; incluso mas preferentemente, el
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catalizador (cat A) es platino sobre carbono, radio sobre alumina o radio sobre carbono.
Cuando el catalizador (cat A) es platino sobre carbono, rutenio sobre carbono o radio sobre carbono, entonces el carbono como soporte es preferentemente carbon vegetal.
Preferentemente, la cantidad molar de catalizador metalico (catmet A) es del 0,001 al 1.000 %, mas preferentemente del 0,001 al 100 %, incluso mas preferentemente del 0,5 al 30 %, estando el % basado en la cantidad molar del compuesto de formula (II).
Preferentemente, cuando el catalizador (cat A) comprende un soporte ort (sop A), la cantidad de soporte (sop A) es del 20 % al 99,99 %, mas preferentemente del 40 % al 99,9 %, incluso mas preferentemente del 70 % al 99,5 %, siendo el porcentaje % en peso y estando basado en el peso total del catalizador (cat A).
En una realizacion, la reaccion (A) se realiza o se lleva a cabo en presencia de una sustancia auxiliar (aux A), sustancia auxiliar (aux A) que se selecciona del grupo que consiste en N(R1)(R2)R3, diazabiciclo[2.2.2]octano, [N(R4)(R5)(R6)R7+][X-], fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonatos de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, acido acetico, acido formico y cloruro de hidrogeno; R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; X- se selecciona del grupo que consiste en fluoruro, cloruro, hidroxido y carbonato.

Preferentemente, R1, R2 y R3 son identicos, y se seleccionan del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; mas

preferentemente, son identicos y se seleccionan del grupo que consiste en H, metilo, etilo y butilo; incluso mas
preferentemente son identicos y son metilo o etilo.

Preferentemente, R4, R5, R6 y R7 son identicos y se seleccionan del grupo que consiste en H y alquilo C1-4; mas

preferentemente, son identicos y se seleccionan del grupo que consiste en H, metilo, etilo y butilo; incluso mas
preferentemente, son identicos y son butilo.
Preferentemente, X- es fluor.
En particular, la sustancia auxiliar (aux A) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, trimetilamina, trietilamina, diazabiciclo[2.2.2]octano, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonatos de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, acido acetico, acido formico y cloruro de hidrogeno.
Preferentemente, la cantidad molar de la sustancia auxiliar (aux A) es del 1.000 al 1 %, mas preferentemente del 500 al 10 %, incluso mas preferentemente del 300 al 50 %, estando el % basado en la cantidad molar del compuesto de formula (II).
La reaccion (A) se puede realizar en fase gaseosa. La reaccion (A) se puede realizar con el compuesto gaseoso de formula (II).
En una realizacion, la reaccion (A) se realiza o se lleva a cabo sin un disolvente. En otra realizacion, la reaccion (A) se realiza o se lleva a cabo en un disolvente (dis A). Preferentemente, el disolvente (dis A) se selecciona del grupo que consiste en agua, acido acetico, acido propionico, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dioxano, 1,2- dimetoxietano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, pentanol, etilenglicol, glicerol y mezclas de los mismos; mas preferentemente, del grupo que consiste en acido acetico, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1-propanol y mezclas de los mismos; incluso mas preferentemente, el disolvente (dis A) es tetrahidrofurano.
Preferentemente, la cantidad de disolvente (dis A) es de 0,5 a 200 veces, mas preferentemente de 2 a 100 veces, incluso mas preferentemente de 5 a 60 veces, del peso del compuesto de formula (II).
Preferentemente, la reaccion (A) se realiza con bajo contenido de agua o incluso en ausencia de agua. La ausencia de agua significa que el agua no se usa como disolvente, y que el disolvente (dis A) se usa preferentemente en forma seca; el agua residual del disolvente (dis A) es preferentemente no superior al 1 % (p/p), mas preferentemente no superior al 0,1 % (p/p), incluso mas preferentemente no superior al 0,05 % (p/p), especialmente no superior al
0,01 % (p/p).
El compuesto de formula (II) es un compuesto conocido y se puede preparar mediante metodos conocidos. La ciclacion de adiponitrilo en 1-ciano-2-amino-1-ciclopenteno y la hidrolisis de este producto en 2-cianociclopentanona se han publicado, por ejemplo, en Thompson, J. Am. Chem. Soc, 1958, 80, 5483-5487. La conversion de 2- cianociclopentanona en 1,2-dicianociclo-1-penteno, es decir, el compuesto de formula (II), tambien se ha publicado, por ejemplo, en Cariou et al., Compt. Rend. Acad. Sci. Paris Serie C, 1974, 278, 1457-1460. El compuesto de formula (II) tambien se puede preparar a partir de ciclopentanona como se desvela en el documento WO 95/06631
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A1.
La reaccion (A) se puede realizar bajo atmosfera inerte. La atmosfera inerte se puede crear a partir de un gas (gas A) seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, helio, neon, argon, dioxido de carbono y mezclas de los mismos.
El metodo se puede realizar por lotes o de forma continua. En el caso de una manera continua, es dedr, que la reaccion (A) se realice de forma continua en un reactor para reacciones continuas, denominado reactor continuo de aqui en adelante, preferentemente, se anaden un material fundido o una mezcla, preferentemente una solucion, de compuesto de formula (II) en un disolvente (dis A) y el reactivo (rea A) de manera continua al reactor continuo, tal como un reactor de tubo o un microrreactor; pudiendose anadir el compuesto de la formula (II) y el reactivo (rea A) como una mezcla o por separado. Preferentemente, el reactor continuo se carga previamente con el catalizador (cat A), calentado, preferentemente precalentado, a la temperatura deseada (temp A), y el producto se retira en el otro extremo del reactor continuo. Preferentemente, toda la zona del reactor continuo, en la que tiene lugar la reaccion (A) y en la que se encuentra un posible catalizador (cat A), se calienta hasta la temperatura deseada (temp A). El tiempo de contacto del compuesto de formula (II) con el reactivo (rea A) dependera de la concentracion del compuesto de formula (II) y del reactivo (rea A), de la velocidad de adicion del compuesto de formula (II) y del reactivo (rea A) en el reactor continuo, del caudal (caudal A) del compuesto de formula (II) y del reactivo (rea A), y opcionalmente, del caudal de un gas opcional (gas A).
En caso de una reaccion continua (A), los parametros del proceso se pueden ajustar de manera que se obtenga una alta conversion del compuesto de formula (II) en el compuesto de formula (I), pero que se mantenga baja la cantidad de productos secundarios.
En otra realizacion, se puede realizar una reaccion continua (A) de modo que solo se obtenga una tasa de conversion del compuesto de formula (II) en el compuesto de formula (I) baja, preferentemente igual o inferior al 40 %, estando el % de tasa de conversion en % en peso de compuesto de formula (I) basado en el peso del compuesto de formula (II). Opcionalmente, en el caso de una reaccion continua (A), la mezcla de producto en bruto que comprende el compuesto de formula (I) y el compuesto de formula (II), y el reactivo (rea A) se pueden volver a cargar en el reactor continuo y volverse a someter a las condiciones de reaccion (A). Dicha tecnica seria adecuada para una preparacion de reactor de bucle continuo.
Un metodo continuo o reaccion continua (A) tiene la ventaja de que el tiempo de residencia del producto, es decir, del compuesto de formula (I), a la temperatura elevada (temp A) y, opcionalmente, en el disolvente (dis A) se puede reducir al minirno, pudiendose asi evitar reacciones secundarias o al menos reducirlas al minimo.
El compuesto de formula (II) se puede anadir, entre otros, a un reactor, bien en forma de gas, en forma de masa fundida, o como una mezcla con o una solucion en disolvente (dis A).
Si se obtiene una mezcla de compuesto de formula (I) y compuesto de formula (II), el compuesto de formula (I) se puede separar mediante tecnicas de separation convencionales tales como filtration, destilacion o cristalizacion.
El compuesto de formula (I) se puede aislar, purificar y analizar usando tecnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia. Por ejemplo, en el caso de una reaccion por lotes, la mezcla de reaccion se puede filtrar para retirar el catalizador y, a continuation, destilarse. Por ejemplo, en el caso de una reaccion continua, los gases que salen de un reactor se pueden enfriar, y los productos de la reaccion se pueden recoger en una trampa de congelation. Como alternativa, los gases que salen de un reactor se pueden transportar en un disolvente inerte frio, tal como un disolvente (dis A) o diclorometano, preferentemente diclorometano, acetonitrilo o tolueno. La solucion o mezcla resultante se pueden destilar. El compuesto de formula (I) se puede purificar, preferentemente por destilacion, opcionalmente a presion reducida o por cristalizacion.
Los productos brutos condensados de la reaccion (A) tambien se pueden tratar con agua, opcionalmente con agua que comprende una base, es decir, de pH alcalino, con el fin de hidrolizar el compuesto sin reaccionar de formula (II), y que el compuesto de formula (I) se pueda aislar mediante la separacion de fases y la destilacion.
El compuesto de formula (I) tambien se puede purificar mediante disolucion en un acido acuoso, seguida de la extraction del compuesto residual de formula (II) y de otros subproductos, no basicos, con un disolvente organico inmiscible con el agua tal como tolueno, diclorometano o esteres de acido acetico, seguida de la basificacion de la fase acida, acuosa, y la extraccion o destilacion del compuesto de formula (I).
El compuesto de formula (I) se puede purificar ademas mediante la conversion en una sal (por ejemplo, un clorhidrato, un acetato, un benzoato o un formiato), la recristalizacion en un disolvente adecuado, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos, seguida de la liberation del compuesto desprotonado de formula (I) de dicha sal mediante el tratamiento con una base.
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El metodo de la presente invencion se puede realizar de forma continua, lo que proporciona una calidad del producto mas constante que los procesos por lotes. Un proceso continuo tambien es mas conveniente para la produccion a gran escala de compuestos, ya que se requieren menos operaciones y menos operadores, porque no se produce ninguna acumulacion peligrosa de materiales de partida, y porque el proceso es mas facil de controlar. Como alternativa, el metodo de la presente invencion se puede realizar por lotes.
El metodo de la presente invencion usa materiales de partida economicos, no requiere el uso de hidruros o borano caros como reactivo reductor, se puede realizar a temperaturas relativamente bajas y no requiere el uso de cromito de cobre. Ademas, el metodo de la presente invencion requiere menos etapas de proceso que los metodos desvelados anteriormente, lo que genera menos costes de produccion para el compuesto de formula (I) y sus sales.
Ejemplos
Metodo de GC
Columna: ZS-G000111, HP-5 ms, 30 m x 0,25 mm x 0,25 |jm
temperatura inicial: 60 °C
tiempo inicial: 1,0 min
numero de rampas: 1
velocidad: 20 K/min
temperatura final: 280 °C.
Metodo de GC-MS
Para la parte de GC de GC-MS, se usaron los mismos parametros enumerados anteriormente relativos a la GC sola. Ejemplo A - Preparacion del compuesto de formula (II)
Se enfrio una mezcla de 2-cianociclopentanona (20,0 g, 183 mmol, preparada como se describe en Fleming et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 1431-1436 en la informacion de apoyo), agua (24,7 ml) y cianuro de sodio (14,8 g, 302 mmol) con un bano de hielo hasta una temperatura de 5 °C a 10 °C. Se anadio una mezcla de acido sulfurico (29,3 ml, 550 mmol) y agua (24,7 ml), teniendo dicha mezcla una temperatura de 10 °C, gota a gota en 0,5 h mientras se agitaba. Despues, se retiro el bano de hielo, y se agito la mezcla durante 2,5 h a temperatura ambiente. Se anadio agua (50 ml), y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron los extractos combinados con sulfato de magnesio, y se anadio piridina (51 ml, 631 mmol). Se enfrio la solucion con un bano de hielo hasta una temperatura de 5 °C a 10 °C, y se anadio cloruro de acetilo (40,0 ml, 561 mmol) gota a gota. Se agito la mezcla resultante a 0 °C durante 2 h, y despues a temperatura ambiente durante la noche. Tras la filtracion y la concentracion a presion reducida, se anadieron tolueno (100 ml) y etildiisopropilamina (94 ml, 553 mmol) al residuo, y se agito la mezcla a 100 °C durante 6 h, y a temperatura ambiente durante la noche. Se vertio la mezcla en una mezcla de acido clorhidrico concentrado, acuoso, (68 ml) y agua (70 ml), se separaron las fases, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 150 ml), se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a presion reducida, proporcionando 22,5 g de un aceite oscuro. La destilacion (0,2 kPa [2 mbar]) proporciono 8,6 g (40 %) del compuesto de formula (II) (punto de ebullicion = 66-71 °C).
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz), compuesto de formula (II): 5 2,17 (quint, J = 7 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 7 Hz, 4H).
Ejemplo B - Preparacion del compuesto de formula (Il-a)
Se dispuso bajo hidrogeno una mezcla de isopropanol (1,0 ml), compuesto de formula (II) (0,10 g, 0,85 mmol), preparado de acuerdo con el ejemplo A y paladio sobre carbon vegetal (5 %, que contenia 57 % de agua; 0,10 g, 0,02 mmol), y se agito vigorosamente a 80 °C durante 21 h. Se filtro la mezcla, y se concentro el filtrado a presion reducida, proporcionando 0,10 g del compuesto de formula (Il-a).
RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) compuesto de formula (Il-a): 5 1,82 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,17 (m, 4H), 3,14 (m, 2H). El analisis por GC-MS indico una pureza del 73 % para el compuesto de formula (Il-a).
El compuesto de formula (Il-a) se puede usar como sustrato para la preparacion del compuesto de formula (I) de acuerdo con el ejemplo 1, en el que se usa el compuesto de formula (Il-a) en lugar del compuesto de formula (II).
Ejemplo 1
Se dispuso una mezcla del compuesto de formula (II) (496 mg, 4,20 mmol), preparado de acuerdo con el ejemplo A, THF (110 ml) y Pt sobre carbon vegetal (0,88 g, 0,45 mmol, 10 % en peso de Pt basado en el peso total de catalizador) en un autoclave y se agito bajo hidrogeno (5.500 kPa [55 bar]) a 140 °C durante 16 h. Se filtro la mezcla y se concentro a presion reducida, proporcionando 410 mg de un aceite. El analisis por GC-MS indico que se habia formado el 43 % de compuesto de formula (I).
5
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25
30
35
40
Ejemplo 2
Se dispuso una mezcla del compuesto de formula (II) (2,04 g, 17,3 mmol), preparado de acuerdo con el ejemplo A, THF (110 ml) y Pt sobre carbon vegetal (1,66 g, 0,85 mmol, 10 % en peso de Pt) en una autoclave y se agito bajo hidrogeno (5.500 kPa [55 bar]) a 88 °C durante 16 horas y luego a 100 °C durante 17 h. Se filtro la mezcla y se concentro a presion atmosferica, y se destilo el aceite residual, proporcionando 2,6 g de una mezcla de THF y el compuesto de formula (I). El analisis por GC-MS indico una pureza del 67 % para el compuesto de formula (I).
Ejemplo 3
Se dispuso una mezcla del compuesto de formula (II) (497 mg, 4,21 mmol), preparado de acuerdo con el ejemplo A, THF (109 ml) y Rh sobre carbon vegetal (0,87 g, 0,42 mmol, 5 % en peso de Rh) en una autoclave y se agito bajo
hidrogeno (5.500 kPa [55 bar]) a 130 °C durante 11 h. Se filtro la mezcla y se concentro a presion atmosferica, y se
analizo el aceite residual por GC y GC-MS. El analisis por GC indico una pureza del 73 % para el compuesto de formula (I). Se purifico una muestra por extraction y destilacion.
RMN de 1H (CDCbs, 500 MHz) 5 1,23 a 1,33 (m, 2H), 1,45 a 1,65 (m, 2H), 1,68 a 1,77 (m, 2H), 2,47 a 2,55 (m, 4H), 2,99 (m, 2H).
RMN de 13C (CDCb, 125 MHz) 5 26,42; 32,90; 44,45; 54,85.
Ejemplo 4
Se dispuso una mezcla del compuesto de formula (II) (494 mg, 4,18 mmol), preparado de acuerdo con el ejemplo A, THF (110 ml) y Ru sobre carbon vegetal (0,89 g, 0,44 mmol, 5 % en peso de Ru) en una autoclave y se agito bajo
hidrogeno (5.500 kPa [55 bar]) a 130 °C durante 24 h. Se filtro la mezcla y se concentro a presion atmosferica, y el
aceite residual se analizo por GC y GC-MS. El analisis por GC indico una pureza del 63 % para el compuesto de formula (I).
Ejemplo 5
Se dispuso una mezcla del compuesto de formula (II) (3,86 g, 32,7 mmol), preparado de acuerdo con el ejemplo A, THF (89 ml) y Rh sobre alumina (1,35 g, 0,66 mmol, 5 % en peso de Rh) en una autoclave y se agito bajo hidrogeno (8.000 kPa [80 bar]) a 120 °C durante 22 h. Se filtro la mezcla y se concentro a 25 kPa (250 mbar), y se destilo el aceite residual (5,44 g) a 1,6 kPa (16 mbar). Se analizo la fraction destilada a 160 °C (1,64 g) mediante GC-MS, lo que indico una pureza del 40 % para el compuesto de formula (I).
Ejemplo 6
Se dispuso una mezcla del compuesto de formula (II) (1,10 g, 9,31 mmol), preparado de acuerdo con el ejemplo A, THF (90 ml) y Rh sobre alumina (0,39 g, 0,19 mmol, 5 % en peso de Rh) en una autoclave y se agito bajo hidrogeno (8.000 kPa [80 bar]) a 120 °C durante 22 h. Se filtro la mezcla y se concentro a 25 kPa (250 mbar), y se destilo el aceite residual (1,96 g) a 1,6 kPa (16 mbar). Se analizo la fraccion destilada a 160 °C (0,63 g) mediante GC-MS, lo que indico una pureza del 58 % para el compuesto de formula (I). Esto corresponde a un rendimiento del 35 % del compuesto de formula (I).

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Metodo para la preparation de un compuesto de formula (I);
    imagen1
    metodo que comprende una reaction (A), en la que se hace reaccionar un compuesto de formula (II) con un reactivo (rea A) en presencia de un catalizador (cat A),
    imagen2
    el reactivo (rea A) es hidrogeno;
    el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en catalizador metalico (catmet A), catalizador metalico (catmet A) en un soporte (sop A) y mezclas de los mismos;
    el catalizador metalico (catmet A) es una sustancia que se usa convencionalmente en las reacciones de reduction organica y se deriva de Pd (0), Pd (I), Pd (II), Ni (0), Ni (I), Ni (II), Pt (0), Pt (I), Pt (II), Pt (IV), Co (0), Co (II), Ru (0), Ir (0), Rh (0), Rh (I), Rh (III), Cr (III), Cu (0), Cu (I) o Cu (II);
    el soporte (sop A) es un soporte usado convencionalmente para soportar catalizadores metalicos que se usan en las reacciones de reduccion organica.
  2. 2. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el catalizador (cat A) se selecciona del grupo que consiste en niquel Raney, cobalto Raney, platino sobre carbono, paladio sobre carbono, rutenio sobre carbono, rodio sobre alumina y rodio sobre carbono.
  3. 3. Metodo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que la reaccion (A) se lleva a cabo en presencia de una sustancia auxiliar (aux A), sustancia auxiliar (aux A) que se selecciona del grupo que consiste en N(R1)(R2)R3, diazabiciclo[2.2.2]octano, [N(R4)(R5)(R6)R7+][X-], fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonatos de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, acido acetico, acido formico y cloruro de hidrogeno;
    R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-4;
    R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo
    C1-4;
    X- se selecciona del grupo que consiste en fluoruro, cloruro, hidroxido y carbonato.
  4. 4. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que la sustancia auxiliar (aux A) se selecciona del grupo que consiste en amoniaco, trimetilamina, trietilamina, diazabiciclo[2.2.2]octano, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonatos de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, acido acetico, acido formico y cloruro de hidrogeno.
  5. 5. Metodo de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la reaccion (A) se realiza en un disolvente (dis A), disolvente (dis A) que se selecciona del grupo que consiste en agua, acido acetico, acido propionico, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, 1-propanol, 2- propanol, butanol, pentanol, etilenglicol, glicerol y mezclas de los mismos.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3192262A (en) * 1961-03-22 1965-06-29 Du Pont Trans-1, 2-bis(amino-methyl)cyclobutane and its preparation by hydrogenation of 1, 2-dicyanocyclobutane
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JPH0570429A (ja) * 1991-03-14 1993-03-23 Honsyu Kagaku Kogyo Kk ３−アザビシクロ〔３， ３， ０〕オクタンの製造方法
AU7673194A (en) 1993-08-31 1995-03-22 E.I. Du Pont De Nemours And Company Polycyclic arthropodicides
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DE102008063521A1 (de) * 2008-12-18 2010-07-01 Huhtamaki Forchheim Zweigniederlassung Der Huhtamaki Deutschland Gmbh & Co. Kg Mehrschichtfolie mit einer aktivierbaren Klebeschicht

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