ES2561825T3 - Péptidos - Google Patents

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ES2561825T3
ES2561825T3 ES11766930.9T ES11766930T ES2561825T3 ES 2561825 T3 ES2561825 T3 ES 2561825T3 ES 11766930 T ES11766930 T ES 11766930T ES 2561825 T3 ES2561825 T3 ES 2561825T3
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María R. Díaz-Torres
Brian Miller
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Abstract

Un péptido seleccionado de uno de: (i) SEC ID Nº: 196, 197, 198, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210; o (ii) SEC ID Nº: 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 230, 231, 232, 233; para uso en un método de prevención o tratamiento de enfermedad alérgica provocada por el alérgeno proteico de Alternaria alternata Alt a 1.

Description

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DESCRIPCIÓN
Péptidos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a péptidos capaces de prevenir o tratar una enfermedad fúngica y particularmente, aunque no exclusivamente, a péptidos útiles en la prevención o en el tratamiento de enfermedad de alergia fúngica.
Antecedentes de la invención
El Aspergillus y otros hongos transportados por el aire Infecciosos tales como especies de Alternaría (por ejemplo, Alternaría altemata) son causas Importantes de enfermedad de alergia fúngica. Por ejemplo, la hlpersenslbllldad a alérgenos de Aspergillus puede dar como resultado asma mediada por IgE (2), sinusitis o rinitis alérgica o, en situaciones graves, ABPA. Los alérgenos pueden ser proteínas fúngicas, pero se desconoce lo que determina qué proteínas son alérgenos. El tratamiento existente de la alergia fúngica es mediante el uso de esteroides o agentes antifúngicos de moléculas pequeñas. Estos se dirigen a aliviar los síntomas de la alergia, por ejemplo, rinitis alérgica, dificultad al respirar, hinchazón, prurito, o a reducir o controlar el grado de infección fúngica. Los alérgenos fúngicos pueden agruparse en varias categorías incluyendo proteasas, glucosidasas, componentes de la producción de proteínas, proteínas de respuesta a la tensión oxidativa y enzimas implicadas en la gluconeogénesis o la derivación de pentosa fosfato (1).
Además de actuar como un alérgeno los hongos tales como Aspergillus y Alternaría tienen capacidad de germinación activa en el hospedador lo que conduce a infección. Esto se diferencia de otros alérgenos tales como ácaros del polvo caseros, caspa de gato o polen de hierba. Por lo tanto, las proteínas fúngicas pueden actuar como alérgenos y también pueden provocar daño de las vías respiratorias mediante infección. También se ha indicado que inducen un “efecto espectador” potenciando el potencial alérgeno de otras proteínas (1).
SAFS
La infección fúngica de los pulmones puede conducir a una afección alérgica conocida como asma grave con sensibilización fúngica (SAFS) (1). Este término se ha propuesto por Denning et al (1) para pacientes que tengan asma grave o frágil persistente (a pesar del tratamiento) y pruebas de sensibilización fúngica, como se define por ensayo intradérmico positivo, o ensayos de IgE en sangre específicos de antígeno fúngico o de hongo, y que no cumplen los criterios para ABPA.
Los pacientes con SAFS tienen asma aguda con función pulmonar alterada. Los pacientes con SAFS pueden presentar síntomas nasales tales como hidrorrea nasal, estornudos y sistemas de tipo fiebre del heno pero no producen tapones de esputo como se ve en pacientes con ABPA. Las exploraciones con TC pueden mostrar moco en las vías respiratorias y es común la eosinofilia.
Los criterios de diagnóstico de SAFS son: (i) asma grave (etapa 4 o peor de la Sociedad Torácica Británica), (ii) exclusión de ABPA (IgE total <1 OOOUl/ml), (iii) pruebas de sensibilización a uno o más hongos, por ensayo intradérmico o ensayos de RAST.
Algunos pacientes se sensibilizan a muchos hongos, pero la mayoría reaccionan solamente a uno o dos hongos. Los hongos habituales a los que se sensibilizan los pacientes SAFS incluyen: Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Alternaría altemata, Tríchopyton spp, Cladosporíum herbarum, Penicillium chrysogenum y Botrytis cinérea.
Los modos existentes de tratamiento para pacientes con SAFS consisten habitualmente en programas de medicación múltiple. Se usan corticosteroides inhalados y orales para el control a largo plazo de los síntomas más graves pero se asocian con acontecimientos adversos a lo largo del periodo más largo, por ejemplo, osteoporosis y aumento de peso. Pueden usarse agonistas beta-2 de acción corta o larga o antagonistas de leucotrieno con algunos beneficios.
El tratamiento con el antifúngico itraconazol tiene algún efecto beneficioso en los síntomas pulmonares y nasales. Se requiere control farmacológico para optimizar la exposición a fármaco y esto puede requerir el cambio entre formulaciones farmacológicas y cambios en la cantidad de dosificación.
ABPA
La Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica (ABPA) es una afección alérgica producida en respuesta a Aspergillus. Es habitual en asmáticos. Los síntomas son similares a los de asma con episodios intermitentes de tos y sibilación. Algunos pacientes expulsan al toser tapones marrones de moco. Puede realizarse el diagnóstico por rayos x o por ensayos de esputo, piel y sangre. A mayor plazo, y particularmente si no se trata, ABPA puede conducir a daño pulmonar permanente mediante fibrosis.
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El tratamiento existente es mediante el uso de esteroides tales como prednisona por administración por aerosol u oral pero esto tiene efectos secundarios a más largo plazo como se ha descrito anteriormente con respecto al uso de esteroides en el tratamiento de SAFS. Puede usarse itraconazol para reducir la cantidad de esteroide requerido.
Inmunoterapia
La inmunoterapia convencional para enfermedad alérgica ha contemplado la administración de alérgenos proteicos completos, pero esto requiere con frecuencia años de inyecciones para la desensibilización exitosa y puede conducir a efectos secundarios graves provocados por reacciones alérgicas mediadas por IgE, incluyendo anafilaxis. Se ha propuesto la inmunoterapia basada en péptidos como un tratamiento de vacuna para alergia a los gatos (3, 13). La incapacidad de abordar la restricción del MHC de péptidos ha conducido a un éxito ilimitado (4).
Una característica principal de las moléculas del MHC es su polimorfismo alélico, se conocen al menos 707 moléculas de clase 2. Los alelos del MHC han surgido bajo presión evolutiva dando como resultado diversidad geográfica. Cualquier vacuna poliepitópica que se dirija a la población completa necesitaría unirse con una serie de moléculas HLA. El polimorfismo de MHC complica de este modo en gran medida el desarrollo de vacunas basadas en epítopos, particularmente con respecto a la cobertura poblacional (15).
Las vacunas de alergias basadas en péptidos pueden ser más seguras porque no contienen epítopos de unión a IgE capaces de reticular con IgE. Sin embargo, el diseño de una vacuna peptídica eficaz para inmunización humana se complica por el polimorfismo de las moléculas de MHC humano y la complejidad antigénica de los alérgenos. La diversidad de secuencias inmunodominantes reconocidas en el contexto de los genotipos del HLA ampliamente polimórficos en el hombre representa un obstáculo para el desarrollo de péptidos sintéticos como herramientas de diagnóstico potenciales o vacunas (14). Esto apunta a la necesidad de un cóctel peptídico para proporcionar protección a alergia para una mayoría de los pacientes humanos (13).
Sumario de la invención
El documento WO-A1-022157 desvela péptidos en la región marco de Alt-A1. Estos péptidos tienen uno o más epítopos inmunodominantes, no reticulan con IgE y pueden usarse en el tratamiento y prevención de alergia provocada por Alternaría altemata. Estos péptidos se han hecho solubles mediante sustituciones apropiadas.
Los inventores han identificado péptidos que se ha propuesto que son útiles en inmunoterapia. La invención proporciona péptidos y péptidos para su uso en un método para prevenir o tratar una enfermedad alérgica provocada por el alérgeno de proteína Alternaría altemata Alt a 1 como se expone en las reivindicaciones.
Los péptidos son preferentemente epítopos de linfocitos T capaces de unirse con moléculas de HLA-DR humanas o animales y estimular una respuesta inmunitaria. Los péptidos son preferentemente epítopos de proteínas fúngicas. En particular, los péptidos son preferentemente epítopos de linfocitos T identificados a partir de proteínas de Alternaría altemata.
También se proporcionan péptidos modificados en los que la secuencia de un ácido de epítopo peptídico fúngico de tipo silvestre se ha modificado pero aún conserva su capacidad para estimular una respuesta inmunitaria.
En consecuencia, la presente invención proporciona composiciones terapéuticas y métodos para el tratamiento de afecciones en seres humanos y animales asociados con una respuesta inmunitaria específica de antígenos por el ser humano o animal a un antígeno tal como un antígeno proteico.
De acuerdo con lo anterior, se proporciona un péptido, eligiéndose el péptido de uno de:
í ID N°:
Péptido
1-3
FTTIASLFA MQFTTIASL IASLFAAAG
4
LAAAAPLES
5
WKISEFYGR
6
YYNSLGFNI
7
LGFNIKATN
8
FNIKATNGG
9
IKATNGGTL
10
ITYVATATL
11
YVATATLPN
12
LPNYCRAGG
13
LPNYVRAGG (*'
SEC ID N°: Péptido
30 LRIINEPTA
31
LRRLRTACE
32
IQGFPTIKL
33
VVGLRSGQI
34
FVSTGTLGG
35
VVIVTGASG
36
LVITSSMSG
37
LVITSSLSG (*]
38
IVLLSLCQL
39
IVLLSLVQL (*)
40
FRDDRIEII
5
10
15
20
25
30
35
40
45
14
FVCQGVADA 41 VAMNPVNTV
15
FVVQGVADA (*) 42 VALNPVNTV (*)
16
YITLVTLPK 43 LVTIAKVDA
17
ITLVTLPKS 44 MKHLAAYLL
18
LFAAAGLAA 45 LKHLAAYLL(*)
19
FAAAGLAAA 46 YQKLKALAK
20
YNSLGFNIK 47 LKSCNALLL
21
YCRAGGNGP 48 LKSVNALLL (*)
22
YVRAGGNGP (*) 49 WGVMVSHRS
23
LDFTCSAQA 50 WGVLVSHRS (*;
24
LDFTVSAQA (*) 51 GYKTAFSML
25
WYSCGENSF 52 GYKTAFSLL (*)
26
WYSVGENSF (*) 53 FVPQDIQKL
27
VSDDITYVA 54 YVYFASDAS
28
LVNHFTNEF 55 YFIEPTIFS
29
ILLLDVAPL 56 YIQTKTVSI
57 IRLGDVLFG
58 WVNSYNTLH
En lo anterior, SEC ID N°: 13, 15, 22, 24, 26, 37, 39, 42, 45, 48, 50 y 52 (indicado por (*)) son variantes de sustitución de Cys/Val y/o Met/Leu de SEC ID de tipo silvestre N.°: 12, 14, 21, 23, 25, 36, 38, 41, 44, 47, 49 y 51, respectivamente. En algunos aspectos, SEC ID N°: 13, 15, 22, 24, 26, 37, 39, 42, 45, 48, 50 y 52 se prefieren en comparación con su secuencia correspondiente respectiva seleccionada de una de las SEC ID N°: 12, 14, 21, 23, 25, 36, 38, 41, 44, 47, 49 y 51.
En otro aspecto se proporciona un péptido, consistiendo dicho péptido en o comprendiendo dicho péptido la secuencia de una de las SEC ID N°: 1-58. La secuencia de aminoácidos de la SEC ID N°: seleccionada se incluye preferentemente en el péptido como una secuencia de aminoácidos contigua.
En otro aspecto se proporciona un péptido que tiene al menos un 60 % de identidad de secuencia de aminoácidos con una de SEC ID N°: 1-58. Más preferentemente, el grado de identidad de secuencia es uno de 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100% de identidad.
El epítopo mínimo para reconocimiento de HLA DR puede ser cualquiera de 7-11 aminoácidos de longitud y es normalmente un epítopo de 9 unidades. La unión mejorada puede proporcionarse incluyendo al menos uno, dos o tres aminoácidos en uno o ambos extremos del epítopo mínimo. En consecuencia, se proporcionan péptidos que tienen una secuencia de aminoácidos central de una cualquiera de las SEC ID N°: 1-58 así como uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, (o más) aminoácidos adicionales de cualquier tipo o combinación en el extremo N-terminal, extremo C-terminal o en los extremos tanto N como C-terminal de la secuencia. Por ejemplo, un péptido puede tener una secuencia de aminoácidos central de una cualquiera de las SEC ID N°: 1-58 así como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, aminoácidos adiciones en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal o los extremos tanto N como C-terminal de la secuencia.
Los aminoácidos adicionales corresponden preferentemente a aminoácidos de la secuencia de aminoácidos de la proteína parental de la que deriva el péptido, es decir la secuencia de aminoácidos de tipo silvestre de la proteína. Por ejemplo, SEC ID N°: 65, 112, 127, 142, 157, 172, 187, 202, 217, 255, 285, 300, 324, 359, 354, 384, 414, 444 y 459 son de la proteína Alt a 1 (la posición del péptido en el polipéptido Alt a 1 se indica en la Figura 21). En la proteína parental (Alt a 1) la leucina N-termina de SEC ID N°: 112 está precedida de los aminoácidos AAG y la serina C-terminal está seguida de los aminoácidos RQD.
En algunos casos, la adición de aminoácidos correspondientes a los de la secuencia proteica parental da como resultado de esta manera un aminoácido inestable como, por ejemplo, cisteína (C), que aparece en el extremo N y/o C-terminal del péptido. En dichos casos, un aminoácido inestable puede sustituirse por un aminoácido más estable. Por ejemplo, puede realizarse una sustitución C/V y/o M/L (véase, por ejemplo, SEC ID N°: 217, 255, 285, 384, 414, 444, 609, 639, 654, 688, 718, 760, 790, 820, 850).
En un aspecto se proporciona un péptido, consistiendo el péptido en o comprendiendo el péptido la secuencia de aminoácidos de una de las SEC ID N°: 1-913 o un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos contigua que tiene al menos 60 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de una de las SEC ID N°: 1-913, en el que el péptido tiene una longitud de aminoácidos de 8 a 50 aminoácidos.
El grado de identidad de secuencia puede seleccionarse de uno de 80 %, 85 %, 90 % o 95 %. El péptido puede tener una longitud máxima de 30 aminoácidos y una longitud mínima de 9 aminoácidos, o una longitud máxima de 20 aminoácidos y una longitud mínima de 11 aminoácidos, o una longitud máxima 15 aminoácidos y una longitud
mínima de 9 aminoácidos, o una longitud máxima de 11 aminoácidos y una longitud mínima de 8 aminoácidos, o una longitud de 9 o 15 aminoácidos. El péptido es preferentemente capaz de estimular una respuesta inmunitaria.
En un aspecto se proporciona un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de una de las SEC ID N°: 1- 5 58 o un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos contigua que tiene al menos 80 % de identidad de
secuencia con la secuencia de aminoácidos de una de las SEC ID N°: 1-58, en la que el péptido tiene una longitud
de aminoácidos de 8 a 50 aminoácidos.
En un aspecto se proporciona un péptido, que se elige de uno de:
10
(i) SEC ID N°: 1, SEC ID N°: 59-80; o (¡i) SEC ID N°: 2, SEC ID N°: 81-92; o
(iii) SEC ID N°: 3, SEC ID N°: 93-105; o
(iv) SEC ID N°: 4, SEC ID N°: 106-120; o
(v) SEC ID N°: 5, SEC ID N°: 121-135; o
(vi) SEC ID N°: 6, SEC ID N°: 136-150; o
(vii) SEC ID N°: 7, SEC ID N°: 151-165; o
(viii) SEC ID N°: 8, SEC ID N°: 166-180; o
(ix) SEC ID N°: 9, SEC ID N°: 181-195; o
(x) SEC ID N°: 10, SEC ID N°: 196-210; o
(xi) SEC ID N°: 11, SEC ID N°: 211-233; o
(xii) SEC ID N°: 12, SEC ID N°: 234-248; o
(xiii) SEC ID N°: 13, SEC ID N°: 249-263; o
(xiv) SEC ID N°: 14, SEC ID N°: 264-278; o
(xv) SEC ID N°: 15, SEC ID N°: 279-293; o
(xvi) SEC ID N°: 16, SEC ID N°: 294-307; o
(xvii) SEC ID N°: 17, SEC ID N°: 308-317; o (xvi¡i) SEC ID N°: 18, SEC ID N°: 318-332; o
(xix) SEC ID N°: 19, SEC ID N°: 333-347; o
(xx) SEC ID N°: 20, SEC ID N°: 348-362; o
(xxi) SEC ID N°: 21, SEC ID N°: 363-377; o
(xxii) SEC ID N°: 22, SEC ID N°: 378-392; o (xxi¡i) SEC ID N°: 23, SEC ID N°: 393-407; o
(xxiv) SEC ID N°: 24, SEC ID N°: 408-422; o
(xxv) SEC ID N°: 25, SEC ID N°: 423-437; o
(xxvi) SEC ID N°: 26, SEC ID N°: 438-452; o
(xxvii) SEC ID N°: 27, SEC ID N°: 453-467; o
(xxviii) SEC ID N°: 28, SEC ID N°: 468-482; o
(xxix) SEC ID N°: 29, SEC ID N°: 483-497; o
(xxx) SEC ID N°: 30, SEC ID N°: 498-512; o
(xxxi) SEC ID N°: 31, SEC ID N°: 513-527; o
(xxxii) SEC ID N°: 32, SEC ID N°: 528-542; o
(xxxiii) SEC ID N°: 33, SEC ID N°: 543-557; o
(xxxiv) SEC ID N°: 34, SEC ID N°: 558-572; o
(xxxv) SEC ID N°: 35, SEC ID N°: 573-587; o
(xxxvi) SEC ID N°: 36, SEC ID N°: 588-602; o
(xxxvii) SEC ID N°: 37, SEC ID N°: 603-617; o
(xxxviii) SEC ID N°: 38, SEC ID N°: 618-632; o
(xxxix) SEC ID N°: 39, SEC ID N°: 633-647; o (xl) SEC ID N°: 40, SEC ID N°: 648-662; o (xli) SEC ID N°: 41, SEC ID N°: 667-681; o (xlii) SEC ID N°: 42, SEC ID N°: 682-696; o (xliii) SEC ID N°: 43, SEC ID N°: 697-711; o (xliv) SEC ID N°: 44, SEC ID N°: 712-717; o (xlv) SEC ID N°: 45, SEC ID N°: 718-723; o (xlvi) SEC ID N°: 46, SEC ID N°: 724-738; o (xlvii) SEC ID N°: 47, SEC ID N°: 739-753; o (xlviii) SEC ID N°: 48, SEC ID N°: 754-768; o
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(xlix) SEC ID N°: 49, SEC ID N°: 769-783; o (I) SEC ID N°: 50, SEC ID N°: 784-798; o (li) SEC ID N°: 51, SEC ID N°: 799-813; o (lii) SEC ID N°: 52, SEC ID N°: 814-828; o (liii) SEC ID N°: 53, SEC ID N°: 829-843; o (liv) SEC ID N°: 54, SEC ID N°: 844-862; o (Iv) SEC ID N°: 55, SEC ID N°: 863-877; o (Ivi) SEC ID N°: 56, SEC ID N°: 878-892; o (Ivii) SEC ID N°: 57, SEC ID N°: 893-898; o (Iviii) SEC ID N°: 58, SEC ID N°: 899-913.
En un aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica, comprendiendo la composición farmacéutica un péptido de acuerdo con cualquiera de los aspectos y las realizaciones descritos en el presente documento. La composición farmacéutica puede comprender además un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser una vacuna.
En algunos aspectos de la presente invención los péptidos y/o las composiciones farmacéuticas se proporcionan para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedad. La enfermedad puede ser una enfermedad alérgica. La enfermedad puede seleccionarse de alergia fúngica, asma fúngico, infección fúngica, SAFS, ABPA, o Aspergilosis. La enfermedad puede ser una enfermedad alérgica provocada por un alérgeno no proteico de Alternaría altemata o por infección de tejido por Alternaría alternata.
En otro aspecto se proporciona un método para tratar o prevenir la enfermedad en un paciente que necesite tratamiento de la misma, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad de un péptido o composición farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos y las realizaciones descritos en el presente documento.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para la producción de una composición farmacéutica, comprendiendo el método proporcionar un péptido de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos y realizaciones descritos en el presente documento, y mezclar el péptido con un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un ácido nucleico, preferentemente un ácido nucleico aislado y/o purificado, que codifica un péptido de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos y las realizaciones descritos en el presente documento. También se proporciona una célula, que tiene integrada en su genoma un ácido nucleico que codifica un péptido de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos y las realizaciones descritos en el presente documento unido operativamente con una secuencia de ácido nucleico de control de la transcripción. También se proporciona un vector de expresión de ácido nucleico que tiene un ácido nucleico que codifica un péptido de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos y las realizaciones descritos en el presente documento unido operativamente a una secuencia de ácido nucleico de control de la transcripción, en el que el vector se configura para expresión de un péptido de acuerdo con uno cualquiera de los aspectos y las realizaciones descritos en el presente documento cuando se transfecta a una célula adecuada. En consecuencia, se proporciona también una célula transfectada con el vector de expresión de ácido nucleico.
En otro aspecto se proporciona un método para identificar un péptido que es capaz de estimular una respuesta inmunitaria, comprendiendo el método las etapas de:
(i) proporcionar un péptido candidato que tiene una secuencia de aminoácidos contigua que tiene al menos el 70 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de una de las SEC ID N°: 1-913, en el que el péptido tiene una longitud de aminoácidos de 8 a 50 aminoácidos, y
(ii) ensayar la capacidad el péptido candidato para inducir una respuesta inmunitaria.
La etapa (i) puede comprender proporcionar un péptido que tiene la secuencia de una de las SEC ID N°: 1-913 y modificar químicamente la estructura del péptido para proporcionar el péptido candidato. La etapa (ii) puede comprender poner en contacto el péptido candidato con una población de linfocitos T in vitro y ensayar la proliferación de linfocitos T. La etapa (ii) puede comprender o comprender además el control de la producción de IL- 4 y/o IFNy.
Descripción de realizaciones preferidas
En aspectos y realizaciones se proporciona un péptido, comprendiendo o consistiendo el péptido en una de las SEC ID N°: 59-913 expuestas posteriormente. En las secuencias mostradas a continuación, el péptido de 9 unidades de la secuencia correspondiente seleccionada de una de las SEC ID N°: 1-58 se muestra en negrita.
Péptido
SEC ID N°:
LQFTTIASLFA
59
QFTTIASLFA
60
FTTIASLFAAAGL
61
FTTIASLFAAAG
62
FTTIASLFAAA
63
FTTIASLFAA
64
LQFTTIASLFAAAGL
65
QFTTIASLFAAAGL
66
QFTTIASLFAAAG
67
QFTTIASLFAAA
68
QFTTIASLFAA
69
LQFTTIASLFAAAG
70
QFTTIASLFAAAG
71
LQFTTIASLFAAA
72
QFTTIASLFAAA
73
LQFTTIASLFAA
74
QFTTIASLFAA
75
MQFTTIASLFA
76
MQFTTIASLFAAAGL
77
MQFTTIASLFAAAG
78
MQFTTIASLFAAA
79
MQFTTIASLFAA
80
5
SEC ID N°: 59-80 corresponden a SEC ID N°: 1 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y los extremos tanto N- como C-term¡nales. Se ha realizado una sustitución M/L en SEC ID N°: 59, 65, 70, 72, 74.
Péptido
SEC ID N°:
MQFTTIASLFAAAGL
81
MQFTTIASLFAAAG
82
MQFTTIASLFAAA
83
MQFTTIASLFAA
84
MQFTTIASLFA
85
MQFTTIASLF
86
LQFTTIASLFAAAGL
87
LQFTTIASLFAAAG
88
LQFTTIASLFAAA
89
LQFTTIASLFAA
90
LQFTTIASLFA
91
LQFTTIASLF
92
SEC ID N°: 81-92 corresponden a SEC ID N°: 2 en la que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 1 se incorporan en el extremo C-terminal. Se ha realizado una sustitución M/L en SEC ID N°: 87-92.
Péptido
SEC ID N°:
LQFTTIASLFAAAGL
93
LQFTTIASLFAAAG
94
QFTTIASLFAAAG
95
FTTIASLFAAAG
96
TTIASLFAAAG
97
TIASLFAAAG
98
QFTTIASLFAAAGL
99
FTTIASLFAAAGL
100
TTIASLFAAAGL
101
TIASLFAAAGL
102
IASLFAAAGL
103
MQFTTIASLFAAAGL
104
MQFTTIASLFAAAG
105
SEC ID N°: 93-105 corresponden a SEC ID N°: 3 en la que uno, dos, tres, cuatro o cinco aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, y un único aminoácido se incorpora opcionalmente en el extremo C-terminal y opcionalmente en los extremos tanto N- como C- 5 terminal.
Péptido
SEC ID N°:
AAGLAAAAPLES
106
AGLAAAAPLES
107
GLAAAAPLES
108
LAAAAPLESRQD
109
LAAAAPLESRQ
110
LAAAAPLESR
111
AAGLAAAAPLESRQD
112
AG LAAAAPLESRQD
113
GLAAAAPLESRQD
114
AAG LAAAAPLESRQ
115
AGLAAAAPLESRQ
116
GLAAAAPLESRQ
117
AAGLAAAAPLESR
118
AGLAAAAPLESR
119
GLAAAAPLESR
120
SEC ID N°: 106-120 corresponden a SEC ID N°: 4 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los 10 extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
DYVWKISEFYGR
121
YVWKISEFYGR
122
VWKISEFYGR
123
WKISEFYGRKPE
124
WKISEFYGRKP
125
WKISEFYGRK
126
DYVWKISEFYGRKPE
127
DYVWKISEFYGRKP
128
DYVWKISEFYGRK
129
YVWKISEFYGRKPE
130
YVWKISEFYGRKP
131
YVWKISEFYGRK
132
VWKISEFYGRKPE
133
VWKISEFYGRKP
134
VWKISEFYGRK
135
SEC ID N°: 121-135 corresponden a SEC ID N°: 5 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los 15 extremos tanto N- como C-terminal.
Péptldo
SEC ID N°:
EGTYYNSLGFNI
136
GTYYNSLGFNI
137
TYYNSLGFNI
138
YYNSLGFNIKAT
139
YYNSLGFNIKA
140
YYNSLGFNIK
141
EGTYYNSLGFNI KAT
142
EGTYYNSLGFNIKA
143
EGTYYNSLGFNI K
144
GTYYNSLGFNI KAT
145
GTYYNSLGFNIKA
146
GTYYNSLGFNIK
147
TYYNSLGFNI KAT
148
TYYNSLGFNIKA
149
TYYNSLGFNIK
150
SEC ID N°: 136-150 corresponden a SEC ID N°: 6 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se Incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los 5 extremos tanto N- como C-terminal.
Péptldo
SEC ID N°:
YNSLGFNIKATN
151
NSLGFNIKATN
152
SLGFNIKATN
153
LGFNIKATNGGT
154
LGFNIKATNGG
155
LGFNIKATNG
156
YNSLGFNIKATNGGT
157
YNSLGFNIKATNGG
158
YNSLGFNIKATNG
159
NSLGFNIKATNGGT
160
NSLGFNIKATNGG
161
NSLGFNIKATNG
162
SLGFNIKATNGGT
163
SLGFNIKATNGG
164
SLGFNIKATNG
165
SEC ID N°: 151-165 corresponden a SEC ID N°: 7 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los 10 extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
SLGFNIKATNGG
166
LGFNIKATNGG
167
GFNIKATNGG
168
FNIKATNGGTLD
169
FNIKATNGGTL
170
FNIKATNGGT
171
SLGFNIKATNGGTLD
172
SLGFNIKATNGGTL
173
SLGFNIKATNGGT
174
LGFNIKATNGGTLD
175
LGFNIKATNGGTL
176
LGFNIKATNGGT
177
G FNIKATNGGTLD
178
GFNIKATNGGTL
179
GFNIKATNGGT
180
SEC ID N°: 166-180 corresponden a SEC ID N°: 8 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opclonalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-term¡nal.
Péptido
SEC ID N°:
GFNIKATNGGTL
181
FNIKATNGGTL
182
NIKATNGGTL
183
IKATNGGTLDFT
184
IKATNGGTLDF
185
IKATNGGTLD
186
GFN IKATNGGTLDFT
187
GFNIKATNGGTLDF
188
GFNIKATNGGTLD
189
FNIKATNGGTLDFT
190
FNIKATNGGTLDF
191
FNIKATNGGTLD
192
NIKATNGGTLDFT
193
NIKATNGGTLDF
194
N IKATNGGTLD
195
SEC ID N°: 181-195 corresponden a SEC ID N°: 9 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
SDDITYVATATL
196
DDITYVATATL
197
DITYVATATL
198
ITYVATATLPNY
199
ITYVATATLPN
200
ITYVATATLP
201
SDDITYVATATLPNY
202
SDDITYVATATLPN
203
SDDITYVATATLP
204
DDITYVATATLPNY
205
DDITYVATATLPN
206
DDITYVATATLP
207
DITYVATATLPNY
208
DITYVATATLPN
209
DITYVATATLP
210
15
SEC ID N°: 196-210 corresponden a SEC ID N°: 10 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opclonalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido SEC ID N°:

DITYVATATLPN 211

ITYVATATLPN 212

TYVATATLPN 213

YVATATLPNYVR 214
YVATATLPNYV
215
YVATATLPNY
216
DITYVATATLPNYVR
217
DITYVATATLPNYV
218
DITYVATATLPNY
219
ITYVATATLPNYVR
220
ITYVATATLPNYV
221
ITYVATATLPNY
222
TYVATATLPNYVR
223
TYVATATLPNYV
224
TYVATATLPNY
225
YVATATLPNYCR
226
YVATATLPNYC
227
DITYVATATLPNYCR
228
DITYVATATLPNYC
229
ITYVATATLPNYCR
230
ITYVATATLPNYC
231
TYVATATLPNYCR
232
TYVATATLPNYC
233
SEC ID N°: 211-233 corresponden a SEC ID N°: 11 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opclonalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal. Se ha realizado una sustitución C/V en SEC ID N°: 214, 215, 217, 218, 220, 221, 5 223, 224.
Péptldo
SEC ID N°:
TATLPNYCRAGG
234
ATLPNYCRAGG
235
TLPNYCRAGG
236
LPNYCRAGGNGP
237
LPNYCRAGGNG
238
LPNYCRAGGN
239
TATLPNYCRAGGNGP
240
TATLPNYCRAGGNG
241
TATLPNYCRAGGN
242
ATLPNYCRAGGNGP
243
ATLPNYCRAGGNG
244
ATLPNYCRAGGN
245
TLPNYCRAGGNGP
246
TLPNYCRAGGNG
247
TLPNYCRAGGN
248
SEC ID N°: 234-248 corresponden a SEC ID N°: 12 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales
la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en extremos tanto N- como C-terminal.
el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en
Péptido
SEC ID N°:
TATLPNYVRAGG
249
ATLPNYVRAGG
250
TLPNYVRAGG
251
LPNYVRAGGNGP
252
LPNYVRAGGNG
253
LPNYVRAGGN
254
TATLPNYVRAGGNGP
255
TATLPNYVRAGGNG
256
TATLPNYVRAGGN
257
ATLPNYVRAGGNGP
258
ATLPNYVRAGGNG
259
ATLPNYVRAGGN
260
TLPNYVRAGGNGP
261
TLPNYVRAGGNG
262
TLPNYVRAGGN
263
5
SEC ID N°: 249-263 corresponden a SEC ID N°: 13 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
PKDFVCQGVADA
264
KDFVCQGVADA
265
DFVCQGVADA
266
FVCQGVADAYIT
267
FVCQGVADAYI
268
FVCQGVADAY
269
PKD FVCQGVADAYIT
270
PKDFVCQGVADAYI
271
PKDFVCQGVADAY
272
KDFVCQGVADAYIT
273
KDFVCQGVADAYI
274
KDFVCQGVADAY
275
DFVCQGVADAYIT
276
DFVCQGVADAYI
277
DFVCQGVADAY
278
10
SEC ID N°: 264-278 corresponden a SEC ID N°: 14 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
PKDFWQGVADA
279
KDFWQGVADA
280
DFWQGVADA
281
FWQGVADAYIT
282
FWQGVADAYI
283
FWQGVADAY
284
PKDFWQGVADAYIT
285
PKDFWQGVADAYI
286
PKDFWQGVADAY
287
KDFWQGVADAYIT
288
KDFWGVADAYI
289
KD FWQGVADAY
290
DFWQGVADAYIT
291
DFWQGVADAYI
292
DFWQGVADAY
293
SEC ID N°: 279-293 corresponden a SEC ID N°: 15 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
VADAYITLVTLPK
294
ADAYITLVTLPK
295
DAYITLVTLPK
296
AYITLVTLPK
297
YITLVTLPKSS
298
YITLVTLPKS
299
VADAYITLVTLPKSS
300
VADAYITLVTLPKS
301
ADAYITLVTLPKSS
302
ADAYITLVTLPKS
303
DAYITLVTLPKSS
304
DAYITLVTLPKS
305
AYITLVTLPKSS
306
AYITLVTLPKS
307
SEC ID N°: 294-307 corresponden a SEC ID N°: 16 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opclonalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los 5 extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido SEC ID N°:

VADAYITLVTLPKS 308

ADAYITLVTLPKS 309

DAYITLVTLPKS 310

AYITLVTLPKS 311

YITLVTLPKS 312

VADAYITLVTLPKSS 313

ADAYITLVTLPKSS 314

DAYITLVTLPKSS 315

AYITLVTLPKSS 316

YITLVTLPKSS 317
SEC ID N°: 308-317 corresponden a SEC ID N°: 17 en la que uno, dos, tres, cuatro o cinco aminoácidos adicionales contiguos de la secuencia proteica de Alt a 1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, y un único 10 aminoácido se incorpora opcionalmente en el extremo C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
IASLFAAAGLAA
318
ASLFAAAGLAA
319
SLFAAAGLAA
320
LFAAAGLAAAAP
321
LFAAAGLAAAA
322
LFAAAGLAAA
323
IASLFAAAGLAAAAP
324
IAS LFAAAGLAAAA
325
IASLFAAAGLAAA
326
ASLFAAAGLAAAAP
327
ASLFAAAGLAAAA
328
ASLFAAAGLAAA
329
SLFAAAGLAAAAP
330
SLFAAAGLAAAA
331
SLFAAAGLAAA
332
SEC ID N°: 318-332 corresponden a SEC ID N°: 18 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los
extremos tanto N- como C-terminal.
Péptldo
SEC ID N°:
ASLFAAAGLAAA
333
SLFAAAGLAAA
334
LFAAAGLAAA
335
FAAAGLAAAAPL
336
FAAAG LAAAAP
337
FAAAGLAAAA
338
ASLFAAAGLAAAAPL
339
ASLFAAAGLAAAAP
340
ASLFAAAGLAAAA
341
SLFAAAGLAAAAPL
342
SLFAAAGLAAAAP
343
SLFAAAGLAAAA
344
LFAAAGLAAAAPL
345
LFAAAGLAAAAP
346
LFAAAGLAAAA
347
SEC ID N°: 333-347 corresponden a SEC ID N°: 19 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de 5 la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptldo
SEC ID N°:
GTYYNSLGFNIK
348
TYYNSLGFNIK
349
YYNSLGFNIK
350
YNSLGFNIKATN
351
YNSLGFNIKAT
352
YNSLGFNIKA
353
GTYYNSLGFNIKATN
354
GTYYNSLGFNIKAT
355
GTYYNSLGFNIKA
356
TYYNSLGFNIKATN
357
TYYNSLGFNIKAT
358
TYYNSLGFNIKA
359
YYNSLGFNIKATN
360
YYNSLGFNIKAT
361
YYNSLGFNIKA
362
SEC ID N°: 348-362 corresponden a SEC ID N°: 20 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en
extremos tanto N- como C-termlnal.
Péptido
SEC ID N°:
LPNYCRAGGNGP
363
PNYCRAGGNGP
364
NYCRAGGNGP
365
YCRAGGNGPKDF
366
YCRAGGNGPKD
367
YCRAGGNGPK
368
LPNYCRAGGNGPKDF
369
LPNYCRAGGNGPKD
370
LPNYCRAGGNGPK
371
PNYCRAGGNGPKDF
372
PNYCRAGGNGPKD
373
PNYCRAGGNGPK
374
NYCRAGGNGPKDF
375
NYCRAGGNGPKD
376
NYCRAGGNGPK
377
SEC ID N°: 363-377 corresponden a SEC ID N°: 21 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-term¡nal.
Péptido
SEC ID N°:
LPNYVRAGGNGP
378
PNYVRAGGNGP
379
NYVRAGGNGP
380
YVRAGGNGPKDF
381
YVRAGGNGPKD
382
YVRAGGNGPK
383
LPNYVRAGGNGPKDF
384
LPNYVRAGGNGPKD
385
LPNYVRAGGNGPK
386
PNYVRAGGNGPKDF
387
PNYVRAGGNGPKD
388
PNYVRAGGNGPK
389
NYVRAGGNGPKDF
390
NYVRAGGNGPKD
391
NYVRAGGNGPK
392
SEC ID N°: 378-392 corresponden a SEC ID N°: 22 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-term¡nal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
GGTLDFTCSAQA
393
GTLDFTVCSAQA
394
TLDFTCSAQA
395
LDFTCSAQADKL
396
LDFTCSAQADK
397
LDFTCSAQAD
398
GGTLDFTCSAQADKL
399
GGTLDFTCSAQADK
400
GGTLDFTCSAQAD
401
GTLDFTCSAQADKL
402
GTLDFTCSAQADK
403
GTLDFTCSAQAD
404
TLDFTCSAQADKL
405
TLDFTCSAQADK
406
TLDFTCSAQAD
407
15
SEC ID N°: 393-407 corresponden a SEC ID N°: 23 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se Incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
GGTLDFTVSAQA
GTLDFNSAQA
TLDFNSAQA
SEC ID N°:
408
409
410
LDFTVSAQADKL
411
LDFTVSAQADK
412
LDFNSAQAD
413
GGTLDFNSAQADKL
414
GGTLDFTVSAQADK
415
GGTLDFTVSAQAD
416
GTLDFTVSAQADKL
417
GTLDFTVSAQADK
418
GTLDFTVSAQAD
419
TLDFTVSAQADKL
420
TLDFTVSAQADK
421
TLDFTVSAQAD
422
5
SEC ID N°: 408-422 corresponden a SEC ID N°: 24 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptldo
SEC ID N°:
DHKWYSCGENSF
423
HKWYSCGENSF
424
KWYSCGENSF
425
WYSCGENSFLDF
426
WYSCGENSFLD
427
WYSCGENSFL
428
DHKWYSCGENSFLDF
429
DHKWYSCGENSFLD
430
DHKWYSCGENSFL
431
HKWYSCGENSFLDF
432
HKWYSCGENSFLD
433
HKWYSCGENSFL
434
KWYSCGENSFLDF
435
KWYSCGENSFLD
436
KWYSCGENSFL
437
SEC ID N°: 423-437 corresponden a SEC ID N°: 25 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a1 se Incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptldo
SEC ID N°:
DHKWYSVGENSF
438
HKWYSVGENSF
439
KWYSVGENSF
440
WYSVGENSFLDF
441
WYSVGENSFLD
442
WYSVGENSFL
443
DHKWYSVGENSFLDF
444
DHKWYSVGENSFLD
445
DHKWYSVGENSFL
446
HKWYSVGENSFLDF
447
HKWYSVGENSFLD
448
HKWYSVGENSFL
449
KWYSVGENSFLDF
450
KWYSVGENSFLD
451
KWYSVGENSFL
452
Péptido
SEC ID N°:
KQKVSDDITYVA
453
QKVSDDITYVA
454
KVSDDITYVA
455
VSDDITYVATAT
456
VSDDITYVATA
457
VSDDITYVAT
458
KQKVSDDITYVATAT
459
KQKVSDDITYVATA
460
KQKVSDDITYVAT
461
QKVSDDITYVATAT
462
QKVSDDITYVATA
463
QKVSDDITYVAT
464
KVSDDITYVATAT
465
KVSDDITYVATA
466
KVSDDITYVAT
467
SEC ID N°: 453-467 corresponden a SEC ID N°: 27 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales la secuencia proteica de Alt a1 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en
extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
DNRLVNHFTNEF
468
NRLVNHFTNEF
469
RLVNHFTNEF
470
LVNHFTNEFKRK
471
LVNHFTNEFKR
472
LVNHFTNEFK
473
DNRLVNHFTNEFKRK
474
DNRLVNHFTNEFKR
475
DNRLVNHFTNEFK
476
NRLVNHFTNEFKRK
477
NRLVNHFTNEFKR
478
NRLVNHFTNEFK
479
RLVNHFTNEFKRK
480
RLVNHFTNEFKR
481
RLVNHFTNEFK
482
10
SEC ID N°: 468-482 corresponden a SEC ID N°: 28 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 3 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
TSEILLLDVAPL
483
SEILLLDVAPL
484
EILLLDVAPL
485
ILLLDVAPLSIG
486
ILLLDVAPLSI
487
ILLLDVAPLS
488
TSEILLLDVAPLSIG
489
TSEILLLDVAPLSI
490
TSEILLLDVAPLS
491
SEILLLDVAPLSIG
492
SEILLLDVAPLSI
493
SEILLLDVAPLS
494
EILLLDVAPLSIG
495
EILLLDVAPLSI
496
EILLLDVAPLS
497
SEC ID N°: 483-497 corresponden a SEC ID N°: 29 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 3 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-term¡nal.
Péptido
SEC ID N°:
LNVLRIINEPTA
498
NVLRIINEPTA
499
VLRIINEPTA
500
LRIINEPTAAAI
501
LRIINEPTAAA
502
LRIINEPTAA
503
LNVLRIINEPTAAAI
504
LNVLRIINEPTAAA
505
LNVLRIINEPTAA
506
NVLRIINEPTAAAI
507
NVLRIINEPTAAA
508
NVLRIINEPTAA
509
VLRIINEPTAAAI
510
VLRIINEPTAAA
511
VLRIINEPTAA
512
SEC ID N°: 498-512 corresponden a SEC ID N°: 30 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 3 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
ARALRRLRTACE
513
RALRRLRTACE
514
ALRRLRTACE
515
LRRLRTACERAK
516
LRRLRTACERA
517
LRRLRTACER
518
ARALRRLRTACERAK
519
ARALRRLRTACERA
520
ARALRRLRTACER
521
RALRRLRTACERAK
522
RALRRLRTACERA
523
RALRRLRTACER
524
ALRRLRTACERAK
525
ALRRLRTACERA
526
ALRRLRTACER
527
SEC ID N°: 513-527 corresponden a SEC ID N°: 31 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 3 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido SEC ID N°:
PDEIQGFPTIKL 528
DEIQGFPTIKL 529
EIQGFPTIKL
530
IQGFPTIKLFPA
531
IQGFPTIKLFP
532
IQGFPTIKLF
533
PDEIQGFPTIKLFPA
534
PDEIQGFPTIKLFP
535
PDEIQGFPTIKLF
536
DEIQGFPTIKLFPA
537
DEIQGFPTIKLFP
538
DEIQGFPTIKLF
539
EIQGFPTIKLFPA
540
EIQGFPTIKLFP
541
EIQGFPTIKLF
542
SEC ID N°: 528-542 corresponden a SEC ID N°: 32 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 4 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-term¡nal.
Péptido
SEC ID N°:
ADIWGLRSGQI
543
DIWGLRSGQI
544
IWGLRSGQI
545
WGLRSGQIKTG
546
WGLRSGQIKT
547
WGLRSGQIK
548
ADI WGLRSGQIKTG
549
ADIWGLRSGQI KT
550
ADI WGLRSGQIK
551
DIWGLRSGQI KTG
552
DI WGLRSGQIKT
553
DIWGLRSGQIK
554
WGLRSGQIKTG
555
WGLRSGQIKT
556
WGLRSGQIK
557
SEC ID N°: 543-557 corresponden a SEC ID N°: 33 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 6 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
AGVFVSTGTLGG
558
GVFVSTGTLGG
559
VFVSTGTLGG
560
FVSTGTLGGGQE
561
FVSTGTLGGGQ
562
FVSTGTLGGG
563
AGVFVSTGTLGGGQE
564
AGVFVSTGTLGGGQ
565
AGVFVSTGTLGGG
566
GVFVSTGTLGGGQE
567
GVFVSTGTLGGGQ
568
GVFVSTGTLGGG
569
VFVSTGTLGGGQE
570
VFVSTGTLGGGQ
571
VFVSTGTLGGG
572
Péptido
SEC ID N°:
KGKWIVTGASG
573
GKWIVTGASG
574
KWIVTGASG
575
WIVTGASGPTG
576
WIVTGASGPT
577
WIVTGASGP
578
KGKWIVTGASG PTG
579
KGKWIVTGASG PT
580
KGKWIVTGASG P
581
GKWIVTGASG PTG
582
GKWIVTGASGPT
583
GKWIVTGASG P
584
KWIVTGASGPTG
585
KWIVTGASG PT
586
KWIVTGASGP
587
5
SEC ID N°: 573-587 corresponden a SEC ID N°: 35 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 8 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
TGSLVITSSMSG
588
GSLVITSSMSG
589
SLVITSSMSG
590
LVITSSMSGHIA
591
LVITSSMSGHI
592
LVITSSMSGH
593
TGSLVITSSMSGHIA
594
TGSLVITSSMSGHI
595
TGSLVITSSMSGH
596
GSLVITSSMSGHIA
597
GSLVITSSMSGHI
598
GSLVITSSMSGH
599
SLVITSSMSGHIA
600
SLVITSSMSGHI
601
SLVITSSMSGH
602
10
SEC ID N°: 588-602 corresponden a SEC ID N°: 36 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 8 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
TGSLVITSSLSG
603
GSLVITSSLSG
604
SLVITSSLSG
605
LVITSSLSGHIA
606
LVITSSLSGHI
607
LVITSSLSGH
608
TGSLVITSSLSGHIA
609
TGSLVITSSLSGHI
610
T GSLVITSSLSGH
611
GSLVITSSLSGHIA
612
GSLVITSSLSGHI
613
GSLVITSSLSGH
614
SLVITSSLSGHIA
615
SLVITSSLSGHI
616
SLVITSSLSGH
617
5
SEC ID N°: 603-617 corresponden a SEC ID N°: 37 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 8 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
VWAIVLLSLCQL
618
WAIVLLSLCQL
619
AIVLLSLCQL
620
IVLLSLCQLTTP
621
IVLLSLCQLTT
622
IVLLSLCQLT
623
VWAIVLLSLCQLTTP
624
VWAIVLLSLCQLTT
625
VWAIVLLSLCQLT
626
WAIVLLSLCQLTTP
627
WAIVLLSLCQLTT
628
WAIVLLSLCQLT
629
AIVLLSLCQLTTP
630
AIVLLSLCQLTT
631
AIVLLSLCQLT
632
SEC ID N°: 618-632 corresponden a SEC ID N°: 38 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 10 se Incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
VWAIVLLSLVQL
633
WAIVLLSLVQL
634
AIVLLSLVQL
635
IVLLSLVQLTTP
636
IVLLSLVQLTT
637
IVLLSLVQLT
638
VWAIVLLSLVQLTTP
639
VWAIVLLSLVQLTT
640
VWAIVLLSLVQLT
641
WAIVLLSLVQLTTP
642
WAIVLLSLVQLTT
643
WAIVLLSLVQLT
644
AIVLLSLVQLTTP
645
AIVLLSLVQLTT
646
AIVLLSLVQLT
647
SEC ID N°: 633-647 corresponden a SEC ID N°: 39 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 10 se Incorporan opclonalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptldo SEC ID
N°:
VGIFRDDRIEII 648
GIFRDDRIEII 649
IFRDDRIEII
650
FRDDRIEIIAND
651
FRDDRIEIIAN
652
FRDDRIEIIA
653
VGI FRDDRIEIIAND
654
VGI FRDDRIEIIAN
655
VGIFRDDRIEIIA
656
GIFRDDRIEIIAND
657
GIFRDDRIEIIAN
658
GIFRDDRIEIIA
659
IFRDDRIEIIAND
660
IFRDDRIEII AN
661
I FRDDRIEIIA
662
SEC ID N°: 648-662 corresponden a SEC ID N°: 40 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 3 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-term¡nal.
Péptido
SEC ID N°:
KNQVAMNPVNTV
667
NQVAMNPVNTV
668
QVAMNPVNTV
669
VAMNPVNTVFDA
670
VAMNPVNTVFD
671
VAMNPVNTVF
672
KNQVAMNPVNTVFDA
673
KNQVAMNPVNTVFD
674
KNQVAMNPVNTVF
675
NQVAMNPVNTVFDA
676
NQVAMNPVNTVFD
677
NQVAMNPVNTVF
678
QVAMNPVNTVFDA
679
QVAMNPVNTVFD
680
QVAMNPVNTVF
681
10
SEC ID N°: 667-681 corresponden a SEC ID N°: 41 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 3 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
KNQVALNPVNTV
682
NQVALNPVNTV
683
QVALNPVNTV
684
VALNPVNTVFDA
685
VALNPVNTVFD
686
VALNPVNTVF
687
KNQVALNPVNTVFDA
688
KNQVALNPVNTVFD
689
KNQVALNPVNTVF
690
NQVALNPVNTVFDA
691
NQVALNPVNTVFD
692
NQVALNPVNTVF
693
QVALNPVNTVFDA
694
QVALNPVNTVFD
695
QVALNPVNTVF
696
Péptldo
SEC ID N°:
LSKLVTIAKVDA
697
SKLVTIAKVDA
698
KLVTIAKVDA
699
LVTIAKVDATLN
700
LVTIAKVDATL
701
LVTIAKVDAT
702
LSKLVTIAKVDATLN
703
LSKLVTIAKVDATL
704
LSKLVTIAKVDAT
705
SKLVTIAKVDATLN
706
SKLVTIAKVDATL
707
SKLVTIAKVDAT
708
KLVTIAKVDATLN
709
KLVTIAKVDATL
710
KLVTIAKVDAT
711
SEC ID N°: 697-711 corresponden a SEC ID N°: 43 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 4 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en
los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
MKHLAAYLLLGLGGN
712
MKHLAAYLLLGLGG
713
MKHLAAYLLLGLG
714
MKHLAAYLLLGL
715
MKHLAAYLLLG
716
MKHLAAYLLL
717
SEC ID N°: 712-717 corresponden a SEC ID N°: 44 en la que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 5 se incorporan opcionalmente en el extremo C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
LKHLAAYLLLGLGGN
718
LKHLAAYLLLGLGG
719
LKHLAAYLLLGLG
720
LKHLAAYLLLGL
721
LKHLAAYLLLG
722
LKHLAAYLLL
723
15 SEC ID N°: 718-723 corresponden a SEC ID N°: 45 en la que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 5 se incorporan opcionalmente en el extremo C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
AEVYQKLKALAK
724
EVYQKLKALAK
725
VYQKLKALAK
726
YQKLKALAKKTY
727
YQKLKALAKKT
728
YQKLKALAKK
729
AEVYQKLKALAKKTY
730
AEVYQKLKALAKKT
731
AEVYQKLKALAKK
732
EVYQKLKALAKKTY
733
EVYQKLKALAKKT
734
EVYQKLKALAKK
735
VYQKLKALAKKTY
736
VYQKLKALAKKT
737
VYQKLKALAKK
738
SEC ID N°: 724-738 corresponden a SEC ID N°: 46 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 6 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-termlnal.
Péptldo
SEC ID N°:
AIELKSCNALLL
739
IELKSCNALLL
740
ELKSCNALLL
741
LKSCNALLLKVN
742
LKSCNALLLKV
743
LKSCNALLLK
744
Al ELKSCNALLLKVN
745
AIELKSCNALLLKV
746
Al ELKSCNALLLK
747
I ELKSCNALLLKVN
748
IELKSCNALLLKV
749
IELKSCNALLLK
750
ELKSCNALLLKVN
751
ELKSCNALLLKV
752
ELKSCNALLLK
753
SEC ID N°: 739-753 corresponden a SEC ID N°: 47 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 6 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-termlnal.
Péptldo
SEC ID N°:
AIELKSVNALLL
754
IELKSVNALLL
755
ELKSVNALLL
756
LKSVNALLLKVN
757
LKSVNALLLKV
758
LKSVNALLLK
759
Al ELKSVNALLLKVN
760
Al ELKSVNALLLKV
761
Al ELKSVN ALLLK
762
IE LKSVNALLLKVN
763
IE LKSVNALLLKV
764
IELKSVNALLLK
765
ELKSVNALLLKVN
766
ELKSVNALLLKV
767
ELKSVNALLLK
768
SEC ID N°: 754-768 corresponden a SEC ID N°: 48 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 6 se Incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptldo
SEC ID N°:
GAGWGVMVSHRS
769
AGWGVMVSHRS
770
GWGVMVSHRS
771
WGVMVSHRSGET
772
WGVMVSHRSGE
773
WGVMVSHRSG
774
GAGWGVMVSHRSGET
775
GAGWGVMVSHRSGE
776
GAGWGVMVSHRSG
777
AGWGVMVSHRSGET
778
AGWGVMVSHRSGE
779
AGWGVMVSHRSG
780
GWGVMVSHRSGET
781
GWGVMVSHRSGE
782
GWGVMVSHRSG
783
SEC ID N°: 769-783 corresponden a SEC ID N°: 49 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 6 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en 5 los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptldo
SEC ID N°:
GAGWGVLVSHRS
784
AGWGVLVSHRS
785
GWGVLVSHRS
786
WGVLVSHRSGET
787
WGVLVSHRSGE
788
WGVLVSHRSG
789
GAGWGVLVSHRSGET
790
GAGWGVLVSHRSGE
791
GAGWGVLVSHRSG
792
AGWGVLVSHRSGET
793
AGWGVLVSHRSGE
794
AGWGVLVSHRSG
795
GWGVLVSHRSGET
796
GWGVLVSHRSGE
797
GWGVLVSHRSG
798
SEC ID N°: 784-798 corresponden a SEC ID N°: 50 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 6 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en 10 los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
VPLGYKTAFSML
799
PLGYKTAFSML
800
LGYKTAFSML
801
GYKTAFSMLANL
802
GYKT AFSM LAN
803
GYKTAFSMLA
804
VPLGYKTAFSMLANL
805
VPLGYKTAFSMLAN
806
VPLGYKTAFSMLA
807
PLGYKTAFSMLANL
808
PLGYKTAFSMLAN
809
PLGYKTAFSMLA
810
LGYKTAFSMLANL
811
LGYKTAFSMLAN
812
LGYKTAFSMLA
813
5
10
SEC ID N°: 799-813 corresponden a SEC ID N°: 51 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 7 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
VPLGYKTAFSLL
814
PLGYKTAFSLL
815
LGYKTAFSLL
816
GYKTAFSLLANL
817
GYKTAFSLLAN
818
GYKTAFSLLA
819
VPLGYKTAFSLLANL
820
VPLGYKTAFSLLAN
821
VPLGYKTAFSLLA
822
PLGYKTAFSLLANL
823
PLGYKTAFSLLAN
824
PLGYKTAFSLLA
825
LGYKTAFSLLANL
826
LGYKTAFSLLAN
827
LGYKTAFSLLA
828
SEC ID N°: 814-828 corresponden a SEC ID N°: 52 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 7 se Incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
LSDFVPQDIQKL
829
SDFVPQDIQKL
830
DFVPQDIQKL
831
FVPQDIQKLWHS
832
FVPQDIQKLWH
833
FVPQDIQKLW
834
LSDFVPQDIQKLWHS
835
LSDFVPQDIQKLWH
836
LSDFVPQDIQKLW
837
SDFVPQDIQKLWHS
838
SDFVPQDIQKLWH
839
SDFVPQDIQKLW
840
DFVPQDIQKLWHS
841
DFVPQDIQKLWH
842
DFVPQDIQKLW
843
SEC ID N°: 829-843 corresponden a SEC ID N°: 53 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 8 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido SEC ID N°:

KGAYVYFASDAS 844

GAYVYFASDAS 845

AYVYFASDAS 846

YVYFASDASSYV 847
YVYFASDASSY
848
YVYFASDASS
849
KGAYVYFAS DASSYV
850
KGAYVYFASDASSY
851
KGAYVYFASDASS
852
GAYVYFASDASSYV
853
GAYVYFAS DASSY
854
GAYVYFASDASS
855
AYVYFASDASSYV
856
AYVYFASDASSY
857
AYVYFASDASS
858
YVYFASDASSYC
859
KGAYVYFASDASSYC
860
GAYVYFASDASSYC
861
AYVYFASDASSY C
862
5
SEC ID N°: 844-862 corresponden a SEC ID N°: 54 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 8 se Incorporan opcionalmente en el extremo N-termlnal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal. Se ha realizado una sustitución C/V en SEC ID N°: 847, 850, 853, 856.
Péptido
SEC ID N°:
DKGYFIEPTIFS
863
KGYFIEPTIFS
864
GYFIEPTIFS
865
YFIEPTIFSNVT
866
YFIEPTIFSNV
867
YFIEPTIFSN
868
DKGYFIEPTIFSNVT
869
DKGYFIEPTIFSNV
870
DKGYFIEPTIFSN
871
KGYFIEPTIFSNVT
872
KGYFIEPTIFSNV
873
KGYFIEPTIFSN
874
GYFIEPTIFSNVT
875
GYFIEPTIFSNV
876
GYFIEPTIFSN
877
10
SEC ID N°: 863-877 corresponden a SEC ID N°: 55 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 10 se Incorporan opcionalmente en el extremo N-termlnal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
LDNYIQTKTVSI
878
DNYIQTKTVSI
879
NYIQTKTVSI
880
YIQTKTVSIRLG
881
YIQTKTVSIRL
882
YIQTKTVSIR
883
LDNYIQTKTVSIRLG
884
LDNYIQTKTVSI RL
885
LDNYIQTKTVSI R
886
DNYIQTKTVSI RLG
887
DNYIQTKTVSI RL
888
DNYIQTKTVSIR
889
10
NYIQTKTVSIRLG
890
NYIQTKTVSIRL
891
NYIQTKTVSIR
892
SEC ID N°: 878-892 corresponden a SEC ID N°: 56 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de
la secuencia proteica de Alt a 10 se incorporan opcionalmente los extremos tanto N- como C-terminal.
en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en
Péptido
SEC ID N°:
QTKTVSIRLGDVLFG
893
TKTVSIRLGDVLFG
894
KTVSIRLGDVLFG
895
TVSIRLGDVLFG
896
VSIRLGDVLFG
897
SIRLGDVLFG
898
SEC ID N°: 893-898 corresponden a SEC ID N°: 57 en la que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 10 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal.
Péptido
SEC ID N°:
GTVWVNSYNTLH
899
TVWVNSYNTLH
900
VWVNSYNTLH
901
WVNSYNTLHWQL
902
WVNSYNTLHWQ
903
WVNSYNTLHW
904

GTVWVNSYNTLHWQL 905

GTVWVNSYNTLHWQ 906

GTVWVNSYNTLHW 907

TVWVNSYNTLHWQL 908

TVWVNSYNTLHWQ 909

TVWVNSYNTLHW 910

VWVNSYNTLHWQL 911

VWVNSYNTLHWQ 912

VWVNSYNTLHW 913
SEC ID N°: 899-913 corresponden a SEC ID N°: 58 en la que uno, dos o tres aminoácidos contiguos adicionales de la secuencia proteica de Alt a 10 se incorporan opcionalmente en el extremo N-terminal, el extremo C-terminal y en los extremos tanto N- como C-terminal.
15 Los aspectos desvelados en el presente documento pueden excluir opcionalmente péptidos que comprendan una o más de las siguientes secuencias, o péptidos que tengan una secuencia contigua de 7, 8 o 9 aminoácidos que tenga uno de 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con una o más de las siguientes secuencias:
■ YYNSLGFNI (por ejemplo SEC ID N°: 6 y 136-150)
■ LGFNIKATN (por ejemplo SEC ID N°: 7 y 151-165)
■ FNIKATNGG (por ejemplo SEC ID N°: 8 y 166-180)
■ IKATNGGTL (por ejemplo SEC ID N°: 9 y 181-195)
■ ITYVATATL (por ejemplo SEC ID N°: 10 y 196-210)
■ VATATLPNY [SEC ID N°: 914 ](por ejemplo SEC ID N°: 199, 202, 205, 208)
■ YVATATLPN (por ejemplo SEC ID N°: 11 y 211-233)
■ YITLVTLPK (por ejemplo SEC ID N°: 16 y 294-307)
■ ITLVTLPKS (por ejemplo SEC ID N°: 17 y 308-317)
■ VYQKLKALA [SEC ID N°: 915] (por ejemplo SEC ID N°: 724-726, 730-738)
■ YQKLKALAK (por ejemplo SEC ID N°: 46 y 724-738)
■ KLKALAKKT [SEC ID N°: 916] (por ejemplo SEC ID N°: 727, 728, 730, 731, 733, 732, 736, 737
■ LKALAKKTY [SEC ID N°: 917] (por ejemplo SEC ID N°: 727, 730, 733, 736
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■ FGAGWGVMV [SEC ID N°: 918]
■ WGVMVSHRS (por ejemplo SEC ID N°: 49 y 769-783)
■ WGVLVSHRS (por ejemplo SEC ID N°: 50 y 784-798)
■ GVMVSHRSG [SEC ID N°: 919] (por ejemplo SEC ID N°:
■ VMVSHRSGE [SEC ID N°: 920] (por ejemplo SEC ID N°: 772, 773, 775, 776, 778, 779, 781,782)
■ MVSHRSGET [SEC ID N°: 921] (por ejemplo SEC ID N°: 772, 775, 778, 781)
■ YVWKISEFY [SEC ID N°: 922]
■ LLLKQKVSD [SEC ID N°: 923]
■ LLKQKVSDD [SEC ID N°: 924]
■ VVLVAYFAA [SEC ID N°: 925]
■ VVGRQILKS [SEC ID N°: 926]
■ VVGRQIMKS [SEC ID N°: 927]
La divulgación puede excluir opcionalmente péptldos que comprendan una o más de SEC ID N°: 933-1163 (Figura 27), o péptldos que tengan una secuencia contigua de 7, 8 o 9 aminoácidos que tenga uno de 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad de secuencia con una o más de las SEC ID N°: 933-1163 (Figura 27).
En otro aspecto se proporciona un péptido en el que el péptido comprende la secuencia de una de las SEC ID N°: 1- 913. La secuencia de aminoácidos de la SEC ID N°: seleccionada se incluye preferentemente en el péptido como una secuencia de aminoácidos contigua.
En otro aspecto se proporciona un péptido que tiene al menos 60 % de identidad de secuencia de aminoácidos con una de las SEC ID N°: 1-913. Más preferentemente, el grado de identidad de secuencia es uno de 65%, 70%, 75 %, 80 %, 85 %, 87 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de identidad.
Un péptido de acuerdo con la presente Invención puede tener una longitud máxima de 50 aminoácidos y menos de la longitud completa del alérgeno proteico correspondiente. Más preferentemente la longitud peptídica máxima es de 40 aminoácidos, aún más preferentemente 30 aminoácidos, aún más preferentemente la longitud máxima se elige de uno de 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10 o 9 aminoácidos. Por ejemplo, un péptido puede tener una longitud máxima de 20 aminoácidos o 15 aminoácidos.
Un péptido de acuerdo con la presente invención puede tener una longitud mínima de 7 aminoácidos. Más preferentemente, la longitud mínima se elige de uno de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 aminoácidos.
Un péptido de acuerdo con la presente invención puede tener cualquier longitud entre dicho mínimo y dicho máximo. Por tanto, por ejemplo, un péptido puede tener una longitud de 8 a 30, 10 a 25, 12 a 20, 9 a 15 aminoácidos, 8 a 11 aminoácidos, 9 a 11 aminoácidos, 9 a 13 aminoácidos o 9 a 14 aminoácidos. En particular, el péptido puede tener una longitud de aminoácidos elegida de una de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 aminoácidos, tal como 9 o 15 aminoácidos.
La presente divulgación incorpora derivados peptídicos y peptidomiméticos de una cualquiera de las SEC ID N°: 1- 913.
Los derivados peptídicos incluyen variantes de una SEC ID N°: proporcionada y pueden incluir variantes alélicas de origen natural y variantes sintéticas que tengan identidad de secuencia de aminoácidos sustancial con la secuencia peptídica como se identifica en el alérgeno proteico de longitud completa de tipo silvestre.
Los derivados peptídicos pueden incluir los péptidos que tienen al menos 60 % de identidad de secuencia de aminoácidos con una de las SEC ID N°: 1-913 y que son capaces de estimular una respuesta inmunitaria.
Normalmente un derivado peptídico muestra unión con el MHC similar o mejorado en comparación con la secuencia parental, por ejemplo una de las SEC ID N°: 1-913. Preferentemente un derivado peptídico muestra unión promiscua con moléculas del MHC de Clase II.
Los derivados peptídicos pueden incluir péptidos que tienen al menos una modificación de aminoácido (por ejemplo adición, sustitución y/o supresión de uno o más aminoácidos) en comparación con una de las SEC ID N°: 1-913.
Los derivados peptídicos preferentemente difieren de una de las SEC ID N°: 1-913 en menos de 5 aminoácidos. Más preferentemente, el número de aminoácidos diferentes es de 4 aminoácidos o menos, 3 aminoácidos o menos, 2 aminoácidos o menos o solamente 1 aminoácido.
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Los derivados peptídicos pueden surgir mediante variaciones naturales o polimorfismos que pueden existir entre los miembros de una familia de alérgenos proteicos de la que deriva el péptido. Todos estos derivados se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los derivados peptídicos pueden resultar de intervenciones naturales o no naturales (por ejemplo, sintéticas) que conducen a adición, reemplazo, supresión o modificación de la secuencia de aminoácidos de una de las SEC ID N°: 1-913.
Los reemplazos y las modificaciones conservativos que pueden hallarse en dichos polimorfismos pueden ser entre aminoácidos dentro de los siguientes grupos:
(i) alanina, serina, treonina;
(ii) ácido glutámico y ácido aspártico;
(iii) arginina y leucina;
(iv) asparagina y glutamina;
(v) isoleucina, leucina y valina;
(vi) fenilalanina, tirosina y triptófano;
(vii) metionina y leucina;
(viii) cisterna y valina.
Los derivados peptídicos pueden ser truncados peptídicos de una o más de la SEC ID N°: 1-913, por ejemplo una o más de la SEC ID N°: 59-913. Un truncado peptídico tiene la misma secuencia de aminoácidos que una de las SEC ID N°: 1-913 excepto por la supresión de uno o más aminoácidos. Pueden suprimirse 1, 2, 3, 4 o 5 aminoácidos para proporcionar un truncado peptídico. Puede prepararse un conjunto de truncados peptídicos en los que 1, 2, 3, 4 o 5 aminoácidos están ausentes del extremo N o C terminal de una de las SEC ID N°: 1-913, por ejemplo una de las SEC ID N°: 59-913 para proporcionar un conjunto de hasta 10 truncados peptídicos. Aunque los truncados peptídicos pueden prepararse retirando el número requerido de aminoácidos del extremo C o N terminal de una de las SEC ID N°: 1-913, se prefiere sintetizar directamente el péptidos más corto requerido de acuerdo con la secuencia de aminoácidos del truncado peptídico deseado.
Los truncados peptídicos también pueden sintetizarse para tener una secuencia que corresponde a una de la SEC ID N°: 1-913, por ejemplo una de la SEC ID N°: 59-913, en las que 1, 2, 3, 4 o 5 aminoácidos en posiciones internas en el péptido están suprimidos.
También pueden proporcionarse derivados peptídicos modificando una de la SEC ID N°: 1-913 para resistir la degradación del péptido. La Figura 24 resume modificaciones que pueden realizarse a los péptidos para ayudar a resistir la degradación peptídica y potenciar la semivida del péptido in vitro e in vivo. Estas modificaciones pueden mejorar la estabilidad del péptido in vitro y el almacenamiento a largo plazo. La Figura 24 también indica secuencias de potenciación que pueden aumentar la tasa de reacción de un aminoácido adyacente o cercano.
Pueden proporcionarse derivados peptídicos modificando una de las SEC ID N°: 1-913 para resistencia a proteasa, por ejemplo mediante inclusión de bloques químicos para exoproteasas.
Las SEC ID N°: 444, 609, 688, 718, 790, 820 son derivados porque cada péptido comprende una sustitución M/L en comparación con la secuencia de alérgeno parental correspondiente.
De forma similar, las SEC ID N°: 217, 255, 285, 384, 414, 444, 639, 760, 850 son derivados porque cada péptido comprende una sustitución CA/ en comparación con la secuencia de alérgeno parental.
Los derivados peptídicos también pueden proporcionarse modificando una de las SEC ID N°: 1-913, por ejemplo, una de la SEC ID N°: 59-913, para alterar las propiedades inmunomoduladoras del péptido. Estos derivados se denominan en ocasiones ligandos peptídicos alterados (APL) (25). Los APL producen normalmente una respuesta inmunitaria alterada en comparación con el péptido no alterado (por ejemplo de tipo silvestre). Por ejemplo, un APL puede inducir activación de linfocitos T aumentada o reducida, perfil de citocinas alterado en linfocitos T activados y/o unión con MPIC alterada en comparación con el péptido inalterado. Preferentemente un APL presenta unión promiscua en moléculas del MHC como se describe en el presente documento.
Pueden ensayarse derivados peptídicos con respecto a su capacidad para inducir una respuesta inmunitaria, por ejemplo proliferación de linfocitos T y/o producción de citocinas en una población de linfocitos T, para identificar un farmacóforo peptídico que representa el epítopo peptídico mínimo u optimizado capaz de estimular una respuesta inmunitaria y que puede ser útil en terapia. La respuesta inmunitaria inducida por un péptido puede ser una o más de:
(i) proliferación de linfocitos T in vitro, por ejemplo como se mide por estimulación peptídica de
bromodesoxiuridina o incorporación de (i) * 3H-timid¡na en PBMC cultivadas in vitro, y/o
(¡i) secreción de citocinas, por ejemplo IFNyy/o IL-4, por PBMC o linfocitos T cultivados in vitro, por ejemplo
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linfocitos T auxiliares y/o
(iii) una respuesta de Th1 o Th2 (por ejemplo como se mide por secreción de citocinas tales como IFNy o IL-4 respectivamente).
Pueden explorarse derivados peptídlcos tales como APL con respecto a unión de MHC, en particular con respecto a unión con moléculas de HLA de Clase II.
La divulgación incluye un método para Identificar un derivado peptídico de una de la SEC ID N°: 1-913 que es capaz de estimular una respuesta inmunltarla. El método comprende las etapas de (i) proporcionar un derivado peptídico candidato y (¡i) ensayar la capacidad del derivado peptídico candidato para inducir una respuesta inmunitaria.
La parte (i) puede comprender sintetizar el derivado peptídico candidato, que puede ser un péptido mimético o APL. Como alternativa, la parte (i) puede comprender modificar químicamente la estructura de una de las SEC ID N°: 1- 913 para producir un derivado peptídico candidato. La parte (i) puede comprender la síntesis de truncados o derivados peptídicos. El derivado peptídico candidato preferentemente tendrá al menos 60 % de identidad de secuencia con una de las SEC ID N°: 1-913.
La modificación química de una de la SEC ID N°: 1-913 puede, por ejemplo, comprender supresión de uno o más aminoácidos, adición de uno o más aminoácidos o modificación química de una o más cadenas laterales de aminoácidos.
La parte (ii) puede comprender explorar un derivado peptídico candidato con respecto a unión con el MHC, en particular con respecto a unión con moléculas de HLA de Clase II. Especialmente, la parte (ii) puede comprender ensayar un derivado peptídico candidato con respecto a unión promiscua con moléculas del MHC de Clase II. Puede llevarse a cabo exploración por ordenador usando matrices de HLA de Clase II virtuales, tales como el software ProPred descrito en el presente documento. Puede usarse un ensayo de unión in vitro para evaluar la unión con moléculas de HLA de Clase II, tales como el ensayo Prolmmune Reveal® descrito en el presente documento.
Preferentemente un derivado peptídico, por ejemplo un APL, es un agente de unión promiscuo de alelos del MHC de Clase II. normalmente un epítopo de unión promiscuo se une con más del 50 %, por ejemplo, al menos 60 % o al menos 70 %, de los alelos de HLA-DR expresados por Americanos de origen Europeo. Los 11 alelos más comunes expresados por Americanos de origen Europeo se muestran en la Figura 25. Preferentemente un epítopo de unión promiscua se une con uno de al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o los 11 de los alelos de HLA-DR en la Figura 25. En un aspecto un derivado peptídico puede unirse con al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 de los alelos en la Figura 25 y también el alelo de HLA-DR *1401. El método puede comprender por lo tanto seleccionar un péptido que se une de forma promiscua.
La parte (ii) puede comprender poner en contacto el derivado peptídico candidato con una población de linfocitos T y ensayar la proliferación de linfocitos T. Adícíonalmente, o como alternativa, la parte (ii) puede comprender poner en contacto el derivado peptídico candidato con una población de linfocitos T y controlar la producción de citocinas, tal como producción de IFNy y/o IL-4. Los linfocitos T son preferentemente linfocitos T auxiliares. Los linfocitos T pueden proporcionarse como un cultivo in vitro de PBMC.
El método puede comprender además la etapa de seleccionar uno o más derivados peptídicos candidatos que estimulan la proliferación de linfocitos T y detectar la producción de citocinas para determinar la Inducción de una respuesta de Th1 o Th2. Preferentemente, el método comprende la detección de IFNyy/o IL-4. El método puede
comprender además seleccionar un péptido que induce una respuesta de Th1 o Th2.
Los métodos de acuerdo con la presente invención pueden realizarse in vitro o in vivo. Se entiende que la expresión “in vitro” abarca experimentos con células en cultivo mientras que se entiende que la expresión “in vivo" abarca experimentos con organismos multicelulares intactos. Cuando el método se realiza in vitro este puede comprender un ensayo de exploración de alto rendimiento. Los compuestos de ensayo usados en el método pueden obtenerse de una biblioteca peptídica combinatoria sintética, o puede ser péptidos sintéticos o moléculas peptidomiméticas. Las etapas (I) y (¡I) del método se realizan preferentemente in vitro, por ejemplo en células cultivadas. Las células pueden ser de cualquier tipo celular adecuado, por ejemplo mamífero, bacteriano o fúngico. La célula o las células hospedadoras pueden ser no humanas, por ejemplo de conejo, de cobaya, de rata, de ratón o de otro roedor
(Incluyendo células de cualquier animal en el orden Rodentla), gato, perro, cerdo, oveja, cabra, vaca, caballo,
primate no humano u otro organismo vertebrado no humano; y/o mamífero no humano; y/o ser humano. Las células adecuadas, por ejemplo PBMC, pueden obtenerse tomando una muestra sanguínea.
La parte (¡I) del método puede comprender adicionalmente ensayar un derivado peptídico candidato en modelos animales o poblaciones de pacientes con respecto a efectos terapéuticos en alergia fúngica o infección fúngica.
Los péptidos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedad. En particular, los péptidos de acuerdo con la presente invención pueden usarse para preparar composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender medicamentos o vacunas.
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Puede proporcionarse una composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada de uno o más péptidos de acuerdo con la presente invención. Pueden formularse composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención para uso clínico y pueden comprender un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son preparaciones reproducibles purificadas que son adecuadas para terapia humana. Las composiciones preferidas de la invención comprenden al menos un péptido aislado, purificado, libre de todos los otros polipéptidos o contaminantes, teniendo el péptido una secuencia definida de restos de aminoácidos que comprende al menos un epítopo de linfocitos T de un antígeno de interés.
Como se usa en el presente documento, el término “aislado” se refiere a un péptido que está libre de todos los otros polipéptidos, contaminantes, reactivos de partida u otros materiales, y que no está conjugado con ninguna otra molécula.
Una composición farmacéutica de la invención es capaz de regular negativamente una respuesta inmunitaria específica de antígeno a un antígeno de interés en una población de seres humanos o animales sometidos a la respuesta inmunitaria específica de antígeno de modo que los síntomas de enfermedad se reduzcan o eliminen y/o la aparición o la progresión de síntomas de enfermedad se evita o se ralentiza.
Pueden usarse composiciones y métodos de la invención para tratar la sensibilidad a alérgenos proteicos en seres humanos tales como alergias a hongos, particularmente a Alternaría spp.
En consecuencia, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un péptido de acuerdo con la presente invención para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedad.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un péptido de acuerdo con la presente invención para su uso en un método de tratamiento médico. El tratamiento médico puede comprender tratamiento de una enfermedad, por ejemplo enfermedad alérgica.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un péptido de acuerdo con la presente invención en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedad.
En otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para prevenir o tratar la enfermedad en un paciente que necesite tratamiento, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con la presente invención también se proporcionan métodos para la producción de composiciones farmacéuticamente útiles, que pueden basarse en un péptido o un derivado peptídico de acuerdo con la presente invención. Además de estas etapas de los métodos descritos en el presente documento, dichos métodos de producción pueden comprender además una o más etapas seleccionadas de:
(a) identificar y/o caracterizar la estructura de un péptido o derivado peptídico seleccionado;
(b) obtener el péptido o derivado peptídico;
(c) mezclar el péptido o derivado peptídico seleccionado con un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para formular o producir una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedad, comprendiendo el método identificar un péptido o derivado peptídico de acuerdo con uno o más de los métodos descritos en el presente documento, y que comprende además una o más de las etapas de:
(i) identificar el péptido o derivado peptídico; y/o
(ii) formular una composición farmacéutica mezclando el péptido o derivado peptídico seleccionado, con un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Como tal, el método puede comprender proporcionar un péptido comprendiendo dicho péptido la secuencia de una de la SEC ID N°: 1-913, y formular una composición farmacéutica mezclando el péptido o derivado peptídico seleccionado con un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
El péptido o derivado peptídico puede estar presente en la composición farmacéutica en forma de una sal fisiológicamente aceptable.
Los métodos de tratamiento médico pueden implicar administrar más de un péptido de acuerdo con la invención al paciente. La administración de dos, tres o más péptidos derivados de un único alérgeno, o derivados de múltiples alérgenos, puede usarse para asegurar que se proporcionen epítopos peptídicos que se unan con un gran número de alelos de HLA. Por ejemplo, puede desearse asegurar que el tratamiento incluya la administración de epítopos
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peptídicos derivados de un alérgeno dado que se unan colectivamente con los 11 alelos de la Figura 25. La administración de múltiples péptidos puede ser simultánea, separada o secuencial y puede formar parte de una terapia de combinación.
En consecuencia, una composición farmacéutica o medicamento de acuerdo con la invención puede comprender más de un epítopo peptídico de la invención y puede estar activo contra uno o más alérgenos. El o los alérgenos pueden derivar de una o más especies, por ejemplo especies fúngicas tales como Alternaría spp. Dichas composiciones y dichos medicamentos pueden contener más de un péptido y/o derivado peptídico y/o peptidomimético de acuerdo con la invención, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más péptidos, derivados peptídicos y/o peptidomiméticos. Estos pueden derivar de los mismos alérgenos o alérgenos proteicos o diferentes.
Por ejemplo, en algunas realizaciones una composición farmacéutica puede comprender 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 o 27 péptidos seleccionados de la siguiente lista pero en los que no están presentes más de tres (preferentemente no más de dos o uno) péptidos de cada uno de los siguientes grupos numerados:
(i) SEC ID N°: 1, SEC ID N°: 59-80
(ii) SEC ID N°: 2, SEC ID N°: 81-92
(iii) SEC ID N°: 3, SEC ID N°: 93-105
(iv) SEC ID N°: 4, SEC ID N°: 106-120
(v) SEC ID N°: 5, SEC ID N°: 121-135
(vi) SEC ID N°: 6, SEC ID N°: 136-150
(vii) SEC ID N°: 7, SEC ID N°: 151-165
(viii) SEC ID N°: 8, SEC ID N°: 166-180
(ix) SEC ID N°: 9, SEC ID N°: 181-195
(x) SEC ID N°: 10, SEC ID N°: 196-210
(xi) SEC ID N°: 11, SEC ID N°: 211-233
(xii) SEC ID N°: 12, SEC ID N°: 234-248
(xiii) SEC ID N°: 13, SEC ID N°: 249-263
(xiv) SEC ID N°: 14, SEC ID N°: 264-278
(xv) SEC ID N°: 15, SEC ID N°: 279-293
(xvi) SEC ID N°: 16, SEC ID N°: 294-307
(xvii) SEC ID N°: 17, SEC ID N°: 308-317
(xviii) SEC ID N°: 18, SEC ID N°: 318-332
(xix) SEC ID N°: 19, SEC ID N°: 333-347
(xx) SEC ID N°: 20, SEC ID N°: 348-362
(xxi) SEC ID N°: 21, SEC ID N°: 363-377
(xxii) SEC ID N°: 22, SEC ID N°: 378-392
(xxiii) SEC ID N°: 23, SEC ID N°: 393-407
(xxiv) SEC ID N°: 24, SEC ID N°: 408-422 (XXV) SEC ID N°: 25, SEC ID N°: 423-437
(xxvi) SEC ID N°: 26, SEC ID N°: 438-452
(xxvii) SEC ID N°: 27, SEC ID N°: 453-467.
En algunas realizaciones una composición farmacéutica puede comprender 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 péptidos seleccionados de la siguiente lista pero en los que no están presentes más de tres (preferentemente no más de dos o uno) péptidos de cada uno de los siguientes grupos numerados:
(i) SEC ID N°: 4, SEC ID N°: 106-120
(ii) SEC ID N°: 5, SEC ID N°: 121-135
(iii) SEC ID N°: 8, SEC ID N°: 166-180
(iv) SEC ID N°: 9, SEC ID N°: 181-195
(v) SEC ID N°: 11, SEC ID N°: 211-233
(vi) SEC ID N°: 13, SEC ID N°: 249-263
(vii) SEC ID N°: 22, SEC ID N°: 378-392
(viii) SEC ID N°: 24, SEC ID N°: 408-422
(ix) SEC ID N°: 26, SEC ID N°: 438-452
(x) SEC ID N°: 27, SEC ID N°: 453-467.
En algunas realizaciones una composición farmacéutica puede comprender 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 péptidos seleccionados de la siguiente lista pero en los que no están presentes más de tres (preferentemente no más de dos o uno) péptidos de cada uno de los siguientes grupos numerados:
(i) SEC ID N°: 1, SEC ID N°: 59-80
(ii) SEC ID N°: 6, SEC ID N°: 136-150
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(iii) SEC ID N°: 7, SEC ID N°: 151-165
(iv) SEC ID N°: 10, SEC ID N°: 196-210
(v) SEC ID N°: 15, SEC ID N°: 279-293
(vi) SEC ID N°: 16, SEC ID N°: 294-307 (viI) SEC ID N°: 18, SEC ID N°: 318-332
(viii) SEC ID N°: 19, SEC ID N°: 333-347
(ix) SEC ID N°: 20, SEC ID N°: 348-362.
En algunas realizaciones una composición farmacéutica puede comprender 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 péptidos seleccionados de la siguiente lista pero en los que no están presentes más de tres (preferentemente no más de dos o uno) péptidos de cada uno de los siguientes grupos numerados:
(i) SEC ID N°: 28, SEC ID N°: 468-482 (¡i) SEC ID N°: 31, SEC ID N°: 513-527
(iii) SEC ID N°: 32, SEC ID N°: 528-542
(iv) SEC ID N°: 33, SEC ID N°: 543-557
(v) SEC ID N°: 35, SEC ID N°: 573-587
(vi) SEC ID N°: 37, SEC ID N°: 603-617 (viI) SEC ID N°: 43, SEC ID N°: 697-711
(viii) SEC ID N°: 45, SEC ID N°: 718-723
(ix) SEC ID N°: 46, SEC ID N°: 724-738
(x) SEC ID N°: 50, SEC ID N°: 784-798
(xi) SEC ID N°: 53, SEC ID N°: 829-843
(xii) SEC ID N°: 57, SEC ID N°: 893-898.
En algunas realizaciones una composición farmacéutica puede comprender 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 péptidos seleccionados de la siguiente lista pero en los que no están presentes más de tres (preferentemente no más de dos o uno) péptidos de cada uno de los siguientes grupos numerados:
(i) SEC ID N°: 29, SEC ID N°: 483-497 (¡i) SEC ID N°: 30, SEC ID N°: 498-512
(iii) SEC ID N°: 34, SEC ID N°: 558-572
(iv) SEC ID N°: 39, SEC ID N°: 633-647
(v) SEC ID N°: 40, SEC ID N°: 648-662
(vi) SEC ID N°: 42, SEC ID N°: 682-696
(vii) SEC ID N°: 48, SEC ID N°: 754-768
(viii) SEC ID N°: 52, SEC ID N°: 814-828
(ix) SEC ID N°: 54, SEC ID N°: 844-862
(x) SEC ID N°: 55, SEC ID N°: 863-877
(xi) SEC ID N°: 56, SEC ID N°: 878-892
(xii) SEC ID N°: 58, SEC ID N°: 899-913.
En un aspecto adicional más se proporcionan ácidos nucleicos que codifican péptidos de acuerdo con la presente invención, junto con sus secuencias complementarias. El ácido nucleico puede tener una longitud máxima de 1000 nucleótidos, más preferentemente una de 200, 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 25 nucleótidos. El ácido nucleico puede tener una longitud mínima de 24 nucleótidos, más preferentemente uno de 27, 30, 35, 40, 45, 50, 55 o 60 nucleótidos.
También se proporciona un vector de ácido nucleico que tiene ácido nucleico que codifica un péptido de la presente invención. El vector puede ser un vector de expresión, por ejemplo un plásmido, en el que una secuencia de ácido nucleico que codifica un péptido de la presente invención está unida operativamente con un promotor adecuado y/u otra secuencia reguladora. También se proporciona una célula hospedadora transfectada con dicho vector.
En la presente memoria descriptiva la expresión “unido operativamente” puede incluir la situación en la que una secuencia de nucleótidos seleccionada y secuencia de nucleótidos reguladora o de control se unen covalentemente de tal manera que coloque la expresión de una secuencia de nucleótidos bajo la influencia o el control de la secuencia reguladora. Por lo tanto una secuencia reguladora o de control está unida operativamente con una secuencia de nucleótidos seleccionada si la secuencia reguladora es capaz de efectuar transcripción de una secuencia de nucleótidos que forma parte de o toda la secuencia de nucleótidos seleccionada. Cuando sea apropiado, el transcrito resultante puede después traducirse a un péptido deseado.
El vector puede configurarse para permitir la transcripción de ARNm que codifica el péptido tras la transfecclón a una célula adecuada. El ARNm transcrito puede después traducirse por la célula de modo que la célula exprese el péptido.
También se proporciona una célula que tiene una secuencia de ácido nucleico que codifica un péptido de la presente
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invención unido operativamente con un promotor adecuado y/u otro elemento regulador de la transcripción o secuencia de control integrado en el genoma de la célula.
Los ácidos nucleicos de acuerdo con la invención pueden ser mono o bicatenarios y pueden ser ADN o ARN.
Las enfermedades o afecciones que pueden prevenirse o tratarse incluyen enfermedad alérgica. Los ejemplos de enfermedad alérgica incluyen asma, asma alérgica, asma fúngica, asma SAFS, ABPA, micosis broncopulmonares alérgicas, sinusitis alérgica, rinitis, rinitis alérgica, neumonitis de hipersensibilidad, eccema atópico. Otras enfermedad o afecciones que pueden prevenirse o tratarse incluyen infección fúngica, Aspergilosis (por ejemplo invasiva, no invasiva, pulmonar crónica, aspergiloma).
La terapia peptídica puede comprender el uso de péptidos de acuerdo con la invención en la prevención/profilaxis de enfermedad o en el tratamiento de enfermedad. Como tal, la terapia puede comprender alivio o reducción de síntomas tales como inflamación de las vías respiratorias, dificultad al respirar, hinchazón, prurito, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, eosinofilia, hipersensibilidad a alérgenos y/o esporas fúngicos. Una reducción en los síntomas asmáticos puede medirse por técnicas convencionales, tal como midiendo el flujo pico, recuento de glóbulos blancos, ensayo con parches.
Los péptidos de acuerdo con la presente invención pueden ser útiles como productos profilácticos para la prevención de respuestas alérgicas a alérgenos fúngicos, particularmente alérgenos de Alternaría alternata.
Los pacientes para tratar pueden ser cualquier animal o ser humano. El paciente puede ser un mamífero no humano, pero es más preferentemente un ser humano. Los sujetos, individuos o pacientes para tratar pueden ser hombres o mujeres. En un aspecto, los pacientes son de una etnia seleccionada, que puede incluir uno o más de (por nacimiento o residencia): (i) Europea, (ii) de un Miembro Estado de la Unión Europea, (i¡¡) Norteamericano, por ejemplo, de Estados Unidos y/o Canadá. Los pacientes para tratar pueden ser Americanos de origen Europeo y/o Caucásicos.
Los medicamentos y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con aspectos de la presente invención pueden formularse para administración por varias vías, incluyendo intravenosa, intradérmica, intramuscular, oral y nasal. Los medicamentos y composiciones pueden formularse en forma fluida o sólida. Las formulaciones fluidas pueden formularse para administración por inyección a una región seleccionada del cuerpo humano o animal. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender péptidos encapsulados en liposomas, por ejemplo formados a partir de poliglicerol ésteres.
La administración de péptidos o composiciones farmacéuticas para fines terapéuticos es preferentemente en una “cantidad terapéuticamente eficaz”, siendo esto suficiente para mostrar beneficio al individuo. La cantidad real administrada, y la tasa y el ciclo temporal de administración, dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trate. La receta del tratamiento, por ejemplo decisiones sobre dosificación etc., está dentro de la responsabilidad de los practicantes generales y otros doctores en medicina, y normalmente tiene en cuenta el trastorno para tratar, la condición del paciente individual, el sitio de suministro, el método de administración y otros factores conocidos por los practicantes. Pueden encontrarse ejemplos de las técnicas y los protocolos mencionados anteriormente en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a Edición, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins.
Puede administrarse una composición sola o en combinación con otros tratamientos, bien simultáneamente o bien secuencialmente, dependiendo de la afección para tratar.
La inmunoterapia peptídica eficaz puede requerir la administración repetida de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, puede requerirse un régimen de dosificación que comprenda una serie de inyecciones de la composición farmacéutica para tratar síntomas de enfermedad alérgica existentes y para proporcionar un efecto de vacunación contra enfermedad alérgica futura provocada por alérgenos fúngicos.
Se desvelan péptidos que comprenden o consisten en SEC ID N°: 1-913 con variantes y derivados de los mismos, incluyendo péptidos que tienen alteraciones conservativas. Estos péptidos se proponen cada uno para su uso en el tratamiento de alergia fúngica, preferentemente enfermedad alérgica provocada por A. alternata.
Los péptidos identificados pueden sintetizarse por técnicas convencionales (por ejemplo usando servicios de síntesis de péptidos disponibles en el mercado tales como el proporcionado por Invitrogen, Carlsbad, CA, Estados Unidos) y ensayarse para su uso como un producto terapéutico o una vacuna contra infección fúngica o alergia fúngica.
Se conocen en la técnica diversos métodos para sintetizar químicamente péptidos tales como síntesis de fase sólida que ha sido completamente o semiautomática en sintetizadores peptídicos disponibles en el mercado. Los péptidos producidos de forma sintética pueden después purificarse hasta su homogeneidad (es decir al menos 90 %, más preferentemente al menos 95 % y aún más preferentemente al menos 97 % de pureza), libres de todos los otros polipéptidos y contaminantes.
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Las composiciones peptídicas pueden después caracterizarse por diversas técnicas bien conocidas por los expertos en la materia tales como espectroscopia de masas, análisis y secuenciación de aminoácidos y HPLC.
También pueden producirse péptidos útiles en los métodos de la presente invención usando técnicas de ADN recombinante en una célula hospedadora transformada con una secuencia de ácido nucleico que codifique dicho péptido. Cuando se producen por técnicas recombinantes, las células hospedadoras transformadas con ácido nucleico que codifica el péptido deseado se cultivan en un medio adecuado para las células y los péptidos aislados pueden purificarse de medio de cultivo celular, células hospedadoras, o ambos usando técnicas conocidas en este campo para purificar péptidos y proteínas incluyendo cromatografía de intercambio iónico, ultrafiltración, electroforesis o inmunopurificación con anticuerpos específicos para el péptido deseado. Los péptidos producidos de forma recombinante pueden aislarse y purificarse hasta su homogeneidad, libres de material celular, otros polipéptidos o medio de cultivo para su uso de acuerdo con los métodos descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención deberían ser estériles, estables en condiciones de fabricación, almacenamiento, distribución y uso y deberían conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. Un medio preferido para fabricar una composición farmacéutica de la invención para mantener la integridad de la composición es preparar la formulación de péptido y vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables de modo que la composición pueda estar en forma de un polvo liofilizado que se reconstituye en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, justo antes de su uso.
Se han sugerido partículas de ácido poli(D,L-láctico-co-glicólíco) (PGLA) biodegradables para suministro de péptidos para el tratamiento de la alergia (Scholl et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 2006. 26: 349-364.).
Puede realizarse validación de epítopos de linfocitos T ensayando la proliferación inducida por péptidos de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) obtenidas de sujetos que tienen alergia fúngica o infección fúngica y de sujetos de control que no tienen alergia fúngica o infección fúngica. También puede realizarse tipificación de HLA- DR de PMBC objeto para confirmar la naturaleza de unión promiscua de los péptidos.
El estado de los linfocitos T auxiliares proliferados también puede determinarse y usarse para ayudar en la validación de péptidos como candidatos terapéuticos o de vacuna. Las células Th1 participan en respuestas inmunológicas mediadas por células. Las células Th2 participan en inmunidad mediada por anticuerpos.
El estado de Th1/Th2 puede determinarse examinando el perfil de citocinas de las células proliferadas (27). La producción de interferón y (IFNy) y opcionalmente uno o más de interleucina 2 (IL-2), factor de necrosis tumoral (3 (TNFP) y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) es indicativa del estado de Th1. normalmente esto indica una respuesta inmunitaria celular no alérgica. La producción de interleucina 4 (IL-4) y opcionalmente una o más de interleucina 3 (IL-3), interleucina 5 (IL-5), interleucina 6 (IL-6), interleucina 10 (IL-10) e interleucina 13 (IL-13) es indicativa del estado de Th2. Con frecuencia esto se asocia con una respuesta de Th2 alérgica. La producción tanto de INFy como de IL-4 es indicativa del estado de ThO. La producción de IL-10 está asociada con una respuesta de Treg no alérgica (27).
Las células Th2 desempeñan un papel importante en los procesos inmunológicos de asma alérgica (11) y citocinas asociadas con Th2 tales como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 están implicadas en el desarrollo de células Th2 específicas de alérgeno, producción de IgE, eosinofilia de las vías respiratorias e hipersensibilidad de las vías respiratorias. La inhibición o supresión de células Th2 específicas de alérgeno y sus citocinas proporciona una estrategia para intervención.
Dicha inhibición o supresión puede conseguirse seleccionando péptidos estimulantes de Th1 lo que conduce a supresión de la respuesta de Th2 (11). Como alternativa, los péptidos estimulantes de Th2 administrados mediante diferentes vías (oral, inyección en ganglios linfáticos o intravenosa) y por variación de dosis específica pueden usarse para suprimir una respuesta de Th2 inducida por alérgenos mediante un efecto espectador. El efecto espectador se define como una influencia en la respuesta inmunitaria a un antígeno o antígenos particulares de interés por la respuesta inmunitaria a otros antígenos no relacionados, habitualmente mediada por una citocina local y el ambiente celular. El efecto espectador puede dar como resultado una amplificación de una respuesta inmunitaria (22) o una supresión de una respuesta (23).
Se ha propuesto que los péptidos epitópicos de linfocitos T de baja dosis de proteínas alérgenas provocan hiposensibilidad específica de antígeno asociada con la inducción de una población supresora de linfocitos T CD4+, junto con la regulación positiva de niveles de CD5 en superficie en linfocitos T específicos de antígeno (12). La inyección intravenosa de un único péptido induce una supresión de espectador y por lo tanto puede proporcionar protección contra un desencadenante de alérgeno multicomponente (13).
En consecuencia, además de ensayar con respecto a la proliferación de linfocitos T (por ejemplo basándose en la incorporación de Bromodesoxiuridina (BRdU) o 3FI timidina), pueden realizarse ensayos de citocinas para detectar la secreción de uno o más de IFNy, IL-2, TNF(3, GM-CSF, IL-4, IL-3, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. También pueden realizarse ensayos adicionales para detectar la presencia de una respuesta de IgE y/o eosinofilia.
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Puede ensayarse la actividad estimulante de linfocitos T humanos cultivando linfocitos T obtenidos de un individuo sensible a un antígeno proteico predeterminado con un péptido derivado del antígeno y determinando si se produce proliferación de linfocitos T en respuesta al péptido como se mide, por ejemplo, por captación celular de 3H timidina. Los índices de estimulación para respuestas por linfocitos T a péptidos pueden calcularse como los recuentos máximos por minuto (CPM) en respuesta a un péptido dividido por el CPM de control. Un índice de estimulación (I.E.) de linfocitos T igual a o mayor que el doble del nivel de fondo se considera “positivo”. Se usan resultados positivos para calcular el índice de estimulación medio para cada péptido para el grupo de péptidos ensayados.
Los péptidos preferidos tienen un índice de estimulación de linfocitos T medio de más de o igual a 2,0. Un péptido que tiene un índice de estimulación de linfocitos T mayor de o igual a 2,0 se considera útil como un agente terapéutico. Los péptidos preferidos tienen un índice de estimulación de linfocitos T medio de al menos 2,5, más preferentemente al menos 3,5, o más preferentemente al menos 4,0 y más preferentemente al menos 5,0.
El índice de positividad (I.P.) para un péptido se determina multiplicando el índice de estimulación de linfocitos T medio por el porcentaje de individuos, en una población de individuos ensayados, sensibles al antígeno que se ensaya (por ejemplo, preferentemente al menos 9 individuos, más preferentemente al menos 16 individuos o más, más preferentemente al menos 20 individuos o más, o aún más preferentemente al menos 30 individuos o más), que tienen linfocitos T que responden al péptido. El índice de positividad representa la fuerza de una respuesta de linfocitos T a un péptido (I.E.) y la frecuencia de una respuesta de linfocitos T a un péptido en una población de individuos sensibles al antígeno que se ensaya. Los péptidos preferidos también pueden tener un índice de positividad (I.P.) de al menos aproximadamente 100, más preferentemente al menos 150, aún más preferentemente al menos aproximadamente 200 y más preferentemente al menos aproximadamente 250.
La producción de citocinas puede analizarse usando cualquiera de los métodos descritos en el presente documento. Uno de dichos métodos emplea un ensayo de ImmunoSpot ligado a Enzimas (ELISPOT). El ensayo de ELISPOT permitirá el análisis de células en el nivel de células individuales con respecto a producción de citocinas, y por lo tanto proporciona un método para determinar el número de linfocitos T individuales que secretan una cítocina después de la estimulación con un antígeno o un péptido específico (28). El ensayo de ELISPOT normalmente usa dos anticuerpos específicos de citocinas de alta afinidad dirigidos contra diferentes epítopos en la misma molécula de citocina. Se generan puntos con una reacción colorimétrica en la que se escinde sustrato soluble, dejando un precipitado insoluble en el sitio de la reacción. El punto representa una huella de la célula productora de citocinas original. El número de puntos es una medida directa de la frecuencia de linfocitos T productores de citocinas.
La producción de citocinas por linfocitos T en cultivos celulares de PBMC en respuesta al alérgeno índica que se ha producido estimulación y la identificación del patrón de citocinas permite una comparación del tipo de respuesta celular.
Los péptidos seleccionados mediante ensayos de validación in vitro tales como los descritos anteriormente pueden ensayarse en modelos animales o poblaciones de pacientes con respecto a efectos terapéuticos en la alergia fúngica o una infección fúngica, por ejemplo como se describe en Kheradmand et al (24). Por ejemplo, puede usarse un modelo de ratón, tal como ratones BALB/c(H2d). Los pacientes o animales pueden recibir una serie de formulaciones peptídicas, por ejemplo por inyección, y supervisarse la infección fúngica o los síntomas y las características de alergia. Dichos síntomas y características pueden incluir inflamación de las vías respiratorias, eosinofilia, rinitis, secreción de citocinas, estado de respuesta de Th1 o Th2. Convenientemente, una población de pacientes de control que recibe formulaciones de placebo puede usarse para evaluar la eficacia de la formulación peptídica.
Peptidomiméticos
El diseño de miméticos para un compuesto farmacéuticamente activo conocido es un enfoque conocido para el desarrollo de productos farmacéuticos basados en un compuesto “candidato”. Esto podría ser deseable cuando el compuesto activo es difícil o caro de sintetizar o cuando sea inadecuado para un método de administración particular, por ejemplo algunos péptidos pueden ser agentes activos inadecuados para composiciones orales ya que tienden a degradarse rápidamente por proteasas en el canal alimentario. Generalmente se usa diseño mimético, síntesis y ensayo para evitar la exploración aleatoria de grandes números de moléculas con respecto a una propiedad diana.
Hay varias etapas que se realizan habitualmente en el diseño de un mimético de un compuesto que tiene una propiedad diana dada. En primer lugar, se determinan las partes particulares del compuesto que son críticas y/o importantes en la determinación de la propiedad diana. En el caso de un péptido, esto puede realizarse variando sistemáticamente los restos de aminoácidos en el péptido, por ejemplo sustituyendo cada resto por turnos. Estas partes o estos restos que constituyen la región activa del compuesto se conocen como su “farmacóforo”.
Una vez que se ha descubierto el farmacóforo, su estructura se modela de acuerdo con sus propiedades físicas, por ejemplo estereoquímica, enlace, tamaño y/o carga, usando datos de una serie de fuentes, por ejemplo técnicas espectroscópicas, datos de difracción de rayos X y RMN. Puede usarse análisis computacional, mapeo de
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similitudes (que modela la carga y/o el volumen de un farmacóforo, en lugar del enlace entre los átomos) y otras técnicas en este proceso de modelación.
En una variante de este enfoque, se modela la estructura tridimensional del ligando y su compañero de unión. Esto puede ser especialmente útil cuando el ligando y/o el compañero de unión cambian de conformación tras su unión, lo que permite que el modelo incorpore esto en el diseño del mimético.
Después se selecciona una molécula molde en la que pueden injertarse grupos químicos que imitan el farmacóforo. La molécula molde y los grupos químicos injertados en ella pueden seleccionarse convenientemente de modo que el mimético sea fácil de sintetizar, sea probablemente farmacológicamente aceptable, y no se degrade in vivo, mientras que conserva la actividad biológica del compuesto candidato. El mimético o los miméticos hallados por este enfoque pueden después explorarse para ver si tienen la propiedad diana, o en qué grado la muestran. Después puede llevarse a cabo optimización o modificación adicional para llegar a uno o más miméticos finales para ensayo clínico o in vivo.
Con respecto a la presente invención, un peptidomimético es una forma de derivado peptídico. Un método para identificar un derivado peptídico capaz de estimular una respuesta inmunitaria puede comprender la etapa de modificar la estructura peptídica para producir un peptidomimético. Este peptidomimético puede someterse opcionalmente a pruebas en un ensayo de proliferación de linfocitos T, y/o en ensayos de secreción de citocinas (por ejemplo ensayando con respecto a la producción de IFNy o IL-4). Este proceso de modificación del péptido o peptidomimético y ensayo puede repetirse varias veces, según se desee, hasta que se identifique un péptido que tenga el efecto, o nivel de efecto, deseado en la proliferación de linfocitos T y/o secreción de citocinas.
Las etapas de modificación empleadas pueden comprender truncar la longitud del péptido o peptidomimético (esto puede implicar sintetizar un péptido o peptidomimético de longitud más corta), sustitución de uno o más restos de aminoácidos o grupos químicos y/o modificar químicamente el péptido o peptidomimético para aumentar la estabilidad, resistencia a degradación, transporte a través de membranas celulares y/o resistencia a eliminación del cuerpo.
Liaandos oeptídicos alterados (APU
Los ligandos peptídicos alterados (APL) son versiones modificadas de epítopos peptídicos, con propiedades inmunomoduladoras alteradas (25).
Se ha presentado un APL sesgado hacia Th1, que tiene una única sustitución 336N/A en comparación con el epítopo peptídico de tipo silvestre (implicado en el asma alérgica) y que inhibe la respuesta de Th2 alérgica en un modelo de ratón de asma alérgica (11).
También se ha presentado un APL de un epítopo inmunodominante del alérgeno del lipocalina Bos d2 que produce una respuesta de Th1/Th0 in vitro en comparación con la respuesta de Th2/Th0 inducida por el epítopo de tipo silvestre (29). La población de linfocitos T inducida por el APL reacciona de forma cruzada con el epítopo de tipo silvestre (29).
Se han presentado cambios en los restos que flanquean el epítopo central del péptido 84-102 de proteína básica de mielina (MBP) inmunodominante que alteran tanto la unión con el MHC como la activación de linfocitos T, esto último independientemente de la unión con el MHC (30). Se ha sugerido que los restos básicos C terminales pueden potenciar el procesamiento y la presentación de un epítopo.
Con respecto a la presente invención, un APL es una forma de derivado peptídico.
Un APL normalmente induce una respuesta inmunitaria alterada en comparación con el péptido inalterado (habitualmente de tipo silvestre).
Las propiedades inmunomoduladoras que pueden alterarse incluyen una o más de:
Activación de linfocitos T
La activación de linfocitos T en respuesta al APL puede aumentarse o reducirse en comparación con el péptido no modificado. La activación puede producirse a una dosis mayor o menor del péptido. Algunos APL son incapaces de originar señalización de linfocitos T y conducen a una alteración de la activación de linfocitos T (APL antagonistas). Algunos APL inducen algunas, pero no todas, de las señales para activación de linfocitos T completa (APL agonistas parciales) (25).
Perfil de citocinas
Los linfocitos T activados por el péptido pueden secretar un patrón diferente de citocinas que los linfocitos T
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activados por el péptido no modificado. Por lo tanto, un péptido modificado puede inducir un tipo diferente de respuesta de linfocitos T, por ejemplo Th1 en lugar de Th2, Treg en lugar de Th2 o Th1 en lugar de Treg.
Unión con MHC
Un APL puede mostrar unión con el MHC alterada en comparación con el péptido no modificado. En el presente caso se prefiere que un APL muestre una unión con el MHC similar o mejorada en comparación con el péptido inalterado. En particular se prefiere que un APL sea un agente de unión promiscuo de alelos del MHC de Clase II.
Los linfocitos T activados por el APL pueden tener reactividad cruzada con el epítopo no modificado o de tipo silvestre.
Un método para identificar un derivado peptídico capaz de estimular una respuesta inmunitaria como se describe en el presente documento puede comprender la etapa de modificar la estructura peptídica para producir un APL con propiedades inmunomoduladoras alteradas como se describe en el presente documento.
La modificación del péptido puede comprender modificar, sustituir, añadir o suprimir uno o más aminoácidos. Se describen en el presente documento modificaciones que pueden encontrarse en derivados peptídicos.
Por ejemplo, la modificación de un péptido puede comprender alterar sistemáticamente uno o más aminoácidos en el péptido, por ejemplo sustituir cada aminoácido por turnos. Por ejemplo, una exploración inicial puede usar una exploración de alanina para preparar un conjunto de derivados peptídicos a partir de un péptido de partida, sustituyéndose cada derivado con una alanina en una única posición (11).
La modificación de un péptido puede comprender añadir 1, 2 o 3 (o más) aminoácidos en el extremo N terminal, el extremo C terminal o en los extremos tanto N como C-terminal.
La modificación puede ser en un aminoácido dentro de cualquiera de la SEC ID N°: 1-913. Como alternativa, la modificación puede ser en un aminoácido en una región que flanquea cualquiera de estas secuencias, tal como los 1, 2, 3, 4, 5 o 6 aminoácidos N terminales y/o C terminales. Por ejemplo, pueden añadirse, sustituirse o modificarse químicamente uno o más aminoácidos adicionales en la región N terminal y/o C terminal de un epítopo. Preferentemente se incluyen uno o más aminoácidos básicos en el extremo C terminal de un péptido.
Los 9meros centrales de unión de epítopos de DR de clase II tienen un patrón general de cadenas laterales de aminoácidos importante en la unión con el MHC e importantes para la unión del complejo de MHC/péptido con el receptor de linfocitos T. Para un epítopo peptídico típico, las alteraciones de los restos P1, P4, P6 o P9 pueden alterar la fuerza de unión del péptido con alelos del MHC mientras que alteraciones de P2, P3, P5, P7 y P8 pueden alterar las interacciones del complejo de MHC/péptido con receptores de linfocitos T. Se sabe que la alteración de la fuerza de unión del complejo de MHC/péptido con el receptor de linfocitos T tiene la capacidad de cambiar el destino del clon de receptor de linfocitos T original con respecto a polarización de citocinas y/o interaccionar con clones de receptores de linfocitos T estructuralmente relacionados no inducidos por el péptido original.
El APL o los APL candidatos pueden evaluarse con respecto a unión con moléculas del MHC de Clase II, en particular moléculas de HLA de Clase II tales como alelos de HLA-DR. normalmente se ensaya un APL con respecto a unión con alelos de HLA DR que aparecen a una frecuencia de al menos 40 % en la población Americana de origen Europeo, por ejemplo al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 % en la población. Preferentemente se ensaya un APL con respecto a unión con al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 de los alelos en la Figura 25 (y opcionalmente también con el alelo de HLA DR *1401).
Preferentemente un APL muestra unión sustancialmente similar o mejorada en comparación con el péptido inalterado. Preferentemente un APL muestra unión promiscua con moléculas del HLA de Clase II como se describe en el presente documento.
La unión con el MHC puede evaluarse usando exploración por ordenador, normalmente la exploración por ordenador, tal como el software ProPred descrito en el presente documento, comprende el uso de matrices de HLA de Clase II virtuales. Adicionalmente o como alternativa, la unión con el MHC puede evaluarse usando un ensayo de unión in vitro, tal como el ensayo Prolmmune REVEAL® descrito en el presente documento.
El APL o los APL candidatos pueden someterse a pruebas en un ensayo de proliferación de linfocitos T y/o en ensayos de secreción de citocinas (por ejemplo ensayando con respecto a producción de IFNy o IL-4) para determinar la naturaleza de la respuesta de linfocitos T al APL. Por ejemplo, pueden aislarse líneas de linfocitos T y clones específicos de epítopo a partir de donantes alérgicos sensibilizados. Un APL modificado de la secuencia nativa puede reaccionar de forma cruzada con los clones originales inducidos por el péptido nativo y/o puede inducir nuevos clones de receptores de linfocitos T. El uso de una línea original o clon inducido por el epítopo nativo para ensayar con APL permite la caracterización precisa de cambios en el patrón de proliferación/citocinas en la población original de clones debido a cambios de aminoácidos en el péptido. Los APL específicos que muestran las
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propiedades deseadas pueden ensayarse con respecto a efectos en poblaciones de TCR completas de la población de pacientes diana.
Los APL seleccionados mediante ensayos de validación in vitro tales como los descritos anteriormente pueden ensayarse en modelos animales o poblaciones de pacientes con respecto a efectos terapéuticos en la alergia fúnglca o infección fúngica como se describe en el presente documento.
Este proceso de modificación del péptido y ensayo puede repetirse varias veces, según se desee, hasta que se Identifique un péptido que tenga el efecto, o nivel de efecto, deseado, en la proliferación de llnfocltos T y/o secreción de atocinas.
En un aspecto un derivado peptídico del presente documento se refiere a un APL de una cualquiera de las SEC ID N°: 1-913.
Solubilidad del péptido
Para algunas aplicaciones es deseable que el péptido sea soluble en un líquido, por ejemplo agua, solución salina u otro vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. Algunos péptidos hidrófobos pueden disolverse en primer lugar en DMSO u otros disolventes y diluirse en solución acuosa. Cuando el carácter hidrófobo del péptido evite dicho enfoque el péptido puede modificarse para mejorar la solubilidad. La modificación del péptido puede conseguirse de varias maneras bien conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las siguientes.
Un tipo de modificación implica la alteración de la secuencia de aminoácidos del péptido para proporcionar un derivado peptídico en el que uno o más aminoácidos hidrófobos se sustituyen con aminoácidos de hidrofobicidad moderada o baja o con aminoácidos polares con carga o sin carga.
Otro tipo de modificación implica la modificación de los extremos N y/o C terminales del péptido. Pueden proporcionarse derivados peptídicos en los que el extremo N terminal está libre y con carga (NH2-) o bloqueado con un grupo acetilo (AC-) o con Biotina. El extremo C terminal también puede estar libre y con carga (-COOH) o bloqueado (-CONH2).
Otro tipo de modificación implica la adición de uno, dos o tres aminoácidos al extremo N y/o C terminal del péptido para proporcionar un derivado peptídico más largo. Los aminoácidos adicionales pueden ser cualquier aminoácido. En realizaciones preferidas los aminoácidos adicionales se seleccionan de los aminoácidos adyacentes al extremo N o C terminal de la secuencia peptídlca como se encuentra en la secuencia de aminoácidos de la proteína de la que deriva el péptido. Sin embargo, estos pueden modificarse para aumentar la solubilidad.
Después de modificación para proporcionar un derivado peptídico el derivado peptídico se ensayaría con respecto a conservación de la actividad biológica y con respecto a mejora de la solubilidad.
Identidad de secuencias
Algunos aspectos de la Invención se refieren a compuestos que son péptidos/polipéptidos aislados que comprenden una secuencia de aminoácidos que tiene una Identidad de secuencia de al menos 60 % con una secuencia dada. Como alternativa, esta Identidad puede ser una cualquiera de 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 % de Identidad de secuencia.
El porcentaje (%) de Identidad de secuencia se define como el porcentaje de restos de aminoácidos en una secuencia candldata que son idénticos a restos en la secuencia enumerada dada (indicada por la SEC ID N°) después de alinear las secuencias e Introducir huecos si es necesario, para conseguir la máxima identidad de secuencia, y sin tener en cuenta ninguna sustitución conservativa como parte de la identidad de secuencia. La identidad de secuencia se calcula preferentemente sobre la longitud completa de las secuencias respectivas.
Puede conseguirse alineamiento para el fin de determinar el porcentaje de identidad de secuencia de aminoácidos de diversas maneras conocidas por un experto en la materia, por ejemplo, usando software informático disponible públicamente tal como ClustalW 1.82. T-coffee o software Megalign (DNASTAR). Cuando se usa dicho software, se usan preferentemente los parámetros por defecto, por ejemplo para penalización de hueco y penalización de extensión. Los parámetros por defecto de ClustalW 1.82 son: Penalización de Apertura de Hueco de Proteína = 10,0, Penalización de Extensión de Hueco de Proteína = 0,2, matriz Proteica = Gonnet, HUECO FINAL de Proteína/ADN = -1, DISTANCIA DE HUECO de Proteína/ADN = 4.
La identidad de secuencias de ácido nucleico puede determinarse de una manera similar que implica alinear las secuencias e introducir huecos si es necesario, para conseguir la identidad de secuencia máxima, y calcular la identidad de secuencia sobre la longitud completa de las secuencias respectivas.
La invención incluye la combinación de los aspectos y características preferidas descritos excepto cuando dicha
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combinación claramente no sea permisible o se evite de forma expresa.
Los encabezamientos de sección usados en el presente documento son solamente para fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita.
Se ilustrarán ahora, como ejemplo, aspectos y realizaciones de la presente invención, con referencia a las figuras adjuntas. Los aspectos y las realizaciones adicionales resultarán evidentes para los expertos en la materia. Todos los documentos mencionados en este texto se incorporan en el presente documento por referencia.
Breve descripción de las figuras
Se analizarán ahora realizaciones y experimentos que ilustran los principios de la invención con referencia a las figuras adjuntas en las que:
Figura 1. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 frente a DRB*0101.
Figura 2. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 frente a DRB*1501.
Figura 3. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 frente a DRB*0301.
Figura 4. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 frente a DRB*0401.
Figura 5. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 frente a DRB*1101.
Figura 6. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 frente a DRB*1301.
Figura 7. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 frente a DRB*0701.
Figura 8. Tabla de datos de ensayo de unión REVEAL® Panalélico para SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 (mostradas en la tabla como Péptido ID n.° 1-24).
Figura 9. Gráfica que muestra los datos de ensayo de unión REVEAL® Panalélico para SEC ID N°: 65, 112, 928,
127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489
(mostradas en la tabla como Secuencias Peptídicas 1-24).
Figura 10. Datos de índice de Estabilidad de REVEAL® Panalélico para SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 (mostradas en la tabla como Péptido ID n.° 1-24).
Figura 11. Gráfica que muestra los datos de Estabilidad de REVEAL® Panalélico para SEC ID N°: 65, 112, 928,
127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489
(mostradas en la tabla como Secuencias Peptídicas 1-24).
Figura 12. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905 frente a DRB*0101.
Figura 13. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905 frente a DRB*1501.
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Figura 14. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905 frente a DRB*0301.
Figura 15. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905 frente a DRB*0401.
Figura 16. Tabla de puntuaciones de REVEAL® e índices de estabilidad para SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905 frente a DRB*0701.
Figura 17. Tabla de datos de ensayo de unión REVEAL® Panalélico para SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760; 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905 (mostradas en la tabla como Péptldo ID n.° 1-24).
Figura 18. Gráfica que muestra datos de ensayo de unión REVEAL® Panalélico para SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905 (mostradas en la tabla como Secuencias Peptídicas 1-24).
Figura 19. Datos de índice de Estabilidad de REVEAL® Panalélico para SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905 (mostradas en la tabla como Péptido ID n.° 1-24).
Figura 20. Gráfica que muestra datos de Estabilidad de REVEAL® Panalélico para SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905 (mostradas en la tabla como Secuencias Peptídicas 1-24).
Figura 21. Tabla que muestra péptldos sometidos a ensayo REVEAL® Prolmmune (SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489). La
posición del epítopo de 9 unidades derivado de ProPred en el 15mero ensayado mostrado en rojo, las
sustituciones M/L y CA/ se destacan en azul claro. Se indica el polipéptido alérgeno parental, por ejemplo Alt a 1, y también se indican las posiciones de inicio y terminación del 9mero en la secuencia de polipéptido alérgeno parental. Se proporcionan las propiedades físicas del 15mero (peso molecular, carga neta, hidrofilla promedio). Los agentes de unión negativos en el ensayo REVEAL® Prolmmune se sombrean en la columna de “Código de ALG de 15 unidades” (34.2, 36.2 y L6-1 fueron negativos). Obsérvese que el 15mero de SEC ID N°: 65 comienza en el Alt a 1 N terminal y el 15mero de SEC ID N°: 300 comienza en el Alt a 1 C terminal.
Figura 22. Tabla que muestra péptidos sometidos a ensayo REVEAL® Prolmmune (SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905). La
posición del epítopo de 9 unidades derivado de ProPred en el 15mero ensayado mostrado en rojo, las
sustituciones M/L y C/V se destacan en azul claro. Se indica el polipéptido alérgeno parental, por ejemplo Alt a 3, y también se indican las posiciones de inicio y terminación del 9mero en la secuencia de polipéptido alérgeno parental. Se proporcionan las propiedades físicas del 15mero (peso molecular, carga neta, hidrofilla promedio). Los agentes de unión negativos en el ensayo REVEAL® Prolmmune se sombrean en la columna de “Código de ALG de 15 unidades” (54.2 y 49.2.1 fueron negativos). Obsérvese que el 15mero y 9mero de SEC ID N°: 730 comienza en el Alt a 5 N terminal y el 15mero y 9mero de SEC ID N°: 893 comienza en el Alt a 10 C terminal.
Figura 23. Tabla que muestra secuencias del epítopo de 9 unidades identificadas por análisis de ProPred en Alt a 1.
Figura 24. Tabla de modificaciones de aminoácidos conservativas que indican modificaciones de aminoácidos que pueden realizarse a péptidos de la invención para aumentar la resistencia del péptido a la degradación.
Figura 25. Tabla de los 11 alelos de DRB1 superiores usados en la búsqueda de ProPred. Los alelos se muestran por porcentaje de frecuencia de población presente en Americanos de origen Europeo.
Figura 26. Tabla que muestra alelos para los que se identificaron epítopos de 9 unidades por análisis de ProPred para cada uno de Alt a 1, Alt a 3, Alt a 4, Alt a 5, Alt a 6, Alt a 7, Alt a 8 y Alt a 10.
Figura 27. Tabla que muestra SEC ID N°: 933-1163.
Figura 28. Tabla que muestra las secuencias de 9 unidades predlchas por ProPred y la unión de alelos de DRB predlcha seleccionados con el ajuste de umbral 3 (alta rigurosidad).
Figura 29. Gráfica que muestra la inducción de IL-4 en pacientes individuales en respuesta a péptidos solubles
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Figura 30. Gráfica que muestra la inducción de IL-4 en pacientes individuales en respuesta a péptidos de DMSO de Alt a 1 y el péptido de Alt a 8 47.2.1.
Figura 31. Gráfica que muestra la inducción de IL-4 en pacientes individuales en respuesta a péptidos de Alt a 3, Alt a 4, Alt a 6, Alt a 7, Alt a 8 y Alt a 10 individuales.
Figura 32. Gráfica que muestra la inducción de IL-4 en pacientes individuales en respuesta a preparaciones de combinación de Alt a 1 Sol, Alt a 1 DMSO, Alt a Ot Sol, Alt a Ot DMSO.
Descripción detallada de la invención
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la descripción adjunta posteriormente Incluyendo detalles específicos del mejor modo contemplado por los Inventores para llevar a cabo la Invención, por ejemplo. Resultará evidente para un experto en la materia que la presente invención puede practicarse sin limitarse a estos detalles específicos.
El tratamiento de enfermedad alérgica con epítopos peptídicos derivados de o correspondientes a fragmentos peptídicos o alérgenos proteicos ofrece ventajas sustanciales sobre el tratamiento con moléculas proteicas alérgenas de longitud completa debido al potencial reducido para reticulación de IgE unido a la superficie de mastocltos y basófilos (12).
Los genes del MHC de clase II codifican glucoproteínas de superficie celular que tienen similitud estructural con moléculas del MHC de Clase I pero expresadas solamente en Células Presentadoras de Antígenos (APC). Junto con fragmentos de alérgenos proteicos antigénicos las proteínas del MHC de clase II se reconocen por linfocitos T auxiliares (CD4+). Por lo tanto están implicadas moléculas del MHC de clase II en casi todas las respuestas a antígenos. En seres humanos las moléculas del MHC se denominan antígenos de leucocitos humanos (HLA) codificados por los genes HLA-DM, HLA-DO, HLA-DP, HLA-DQy HLA-DR.
Un epítopo de linfocito T es la unidad básica reconocida por un receptor de linfocitos T. Se cree que los epítopos de linfocitos T están implicados en el Inicio y la perpetuación de la respuesta ¡nmunitaria a un antígeno tal como un alérgeno proteico que es responsable de los síntomas clínicos de la alergia. Se cree que estos epítopos de linfocitos T desencadenan acontecimientos de respuesta ¡nmunitaria temprana al nivel del linfocito T auxiliar uniéndose con una molécula de HLA apropiada en la superficie de una célula presentadora de antígenos y estimulando la subpoblación de linfocitos T relevante. Estos acontecimientos conducen a la proliferación de linfocitos T, secreción de citocinas, reacciones inflamatorias locales, reclutamiento de células ¡nmunltarlas adicionales al sitio, y activación de la cascada de linfocitos B que conduce a producción de anticuerpos.
Un régimen de tratamiento terapéutico/profiláctico de acuerdo con la invención (que da como resultado la prevención de, o el retardo en, la aparición de síntomas de enfermedad provocados por un antígeno agresor o da como resultado la reducción, ralentizaclón de la progresión o alivio de los síntomas provocados por un antígeno agresor es decir regulación negativa de una respuesta ¡nmunitaria específica del antígeno) comprende la administración, en forma no inmunogénica (por ejemplo sin adyuvante) de una composición farmacéutica de la Invención que comprende al menos un péptido aislado que puede derivar de un antígeno proteico responsable de la afección que se trate. Aunque sin desear quedar limitado a ninguna teoría, se cree que la administración de una composición terapéutica de la invención puede: (I) provocar ausencia de sensibilidad de linfocitos T de subpoblaciones de linfocitos T apropiadas de modo que se hagan Insensibles al antígeno agresor y no participen en la estimulación de una respuesta ¡nmunitaria tras la exposición al antígeno proteico agresor (es decir mediante anergia o apoptosis); (¡i) modificar el perfil de secreción de citocinas en comparación con la exposición al antígeno agresor de origen natural (por ejemplo da como resultado una reducción de IL-4 y/o un aumento en INF-y); (iii) provocar que subpoblaciones de linfocitos T que normalmente participan en la respuesta al antígeno agresor se alejen de los sitios de exposición normal (por ejemplo mucosa nasal, piel y pulmón para alergia) hacia los sitios de administración de la composición (esta redistribución de subpoblaciones de linfocitos T puede aliviar o reducir la capacidad del sistema inmunitario de un Individuo para estimular la respuesta ¡nmunitaria habitual en el sitio de exposición normal al antígeno agresor, dando como resultado disminución de los síntomas alérgicos); o (iv) provocar la Inducción de linfocitos T supresores, por ejemplo inducción de linfocitos T Treg CD+ productores de IL-10 específicos de alérgeno.
Se prefiere que los péptidos de acuerdo con la presente Invención no se unan con ¡nmunoglobullna E (IgE) o se unan con IgE en un grado sustanclalmente menor (por ejemplo al menos 100 veces menos unión y más preferentemente al menos 1.000 veces menos unión) que el alérgeno proteico del que se ha identificado el péptido. Complicaciones importantes de la ¡nmunoterapla convencional Incluyen respuestas mediadas por IgE tales como anafllaxls. Por lo tanto por ejemplo, un método para Identificar un derivado peptídico puede comprender ensayar con respecto a la unión con IgE, y seleccionar un péptido con la unión requerida como antes.
Las moléculas de HLA-DR tienen una amplia serie de estructuras debido a que la molécula de HLA-DR se codifica
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por varios loci con varios genes en cada locus. Esto conduce a un gran número y diversidad de alelos de HLA-DR y variantes con un amplio intervalo de frecuencia alélicas entre poblaciones étnicas y geográficas. Adicionalmente la población de alelos de HLA-DR está en constante evolución.
Algunos fragmentos de alérgeno están unidos solamente con una o dos moléculas de HLA-DR y por lo tanto se consideran restringidos para MHC. Solo puede esperarse que el uso de dichos fragmentos como vacunas beneficien a los pacientes que expresan el alelo requerido y pueden por lo tanto limitar gravemente el uso de la vacuna para tratar a la mayoría de una población de pacientes que tiene una amplia diversidad de alelos de HLA-DR. Algunos fragmentos de alérgeno se unen con muchos alelos de HLA-DR y por lo tanto pueden proporcionar la base de vacunas capaces de tratar a una población de pacientes mucho mayor.
El análisis genómico de genes de alérgenos en Alternaría alternata ha identificado varios alérgenos proteicos y alérgenos potenciales mediante identidad con alérgenos de otra especie fúngica (6-7) incluyendo Alt a 1, Alt a 3, Alt a 4, Alt a 5, Alt a 6, Alt a 7, Alt a 8, Alt a 10. Estas secuencias se sometieron a análisis con respecto a epítopos que muestran unión promiscua con alelos de HLA-DR.
Los inventores identificaron en primer lugar péptidos de estos alérgenos proteicos que se ha predicho que son epítopos de linfocitos T para uno o más de los alelos enumerados en la Figura 25.
El primer estadio en la Identificación de péptidos como epítopos de linfocitos T candidatos para validación in vivo como vacunas para alergia fúngica se realizó mediante el uso de matrices de HLA de clase II virtuales. En dicho sistema se usa un algoritmo basado en matriz para extraer todos los marcos peptídicos posibles de una secuencia de alérgeno proteico dada. Posteriormente, la posición correspondiente y los valores de matriz específica de aminoácidos se asignan a cada resto de estos marcos peptídicos. Finalmente, la suma de estos valores de matriz se determina para cada marco. Los valores numéricos resultantes (puntuaciones peptídicas) se correlacionan con la afinidad de unión de ligandos de HLA-DR (16). Uno de dichos métodos para predecir epítopos de linfocitos T se proporciona por el software TEPITOPE (9, 10, 16).
En las realizaciones descritas en el presente documento los Inventores usaron el software de predicción de epítopos ProPred (8) í
http://www.¡mtech.res.in/raahava/propred/index.html1. realizando experimentos a los niveles 3, 6 y 10 (3 es el más riguroso). Esto calcula la fuerza de unión de cada alelo de HLA-DR de todos los marcos peptídicos en la secuencia de alérgenos seleccionada. El software ProPred contiene 51 alelos de HLA-DR. Se seleccionaron agentes de unión promiscuos potenciales de alérgenos proteicos fúngicos identificando secuencias epitópicas de 9 unidades que se ha predicho por ProPred que se unen con más de uno de los alelos de HLA-DR enumerados en la Figura 25. Los epítopos peptídicos identificados usando el software ProPred se muestran en la Figura 23.
Algunos de los epítopos identificados contienen restos de metionina o cisteína. Cuando se sintetizaron péptidos para ensayos in vitro se prepararon derivados peptídicos en los que se reemplazaron restos de Metionina con Leucina y restos de Cisteína con Valina (derivados M/L y C/V).
Los epítopos promiscuos identificados usando el software de ProPred se usaron para sintetizar péptidos de 15 unidades que comprendían la secuencia de 9 unidades central. Los aminoácidos flanqueantes adicionales corresponden normalmente a los aminoácidos que flanquean la secuencia de 9 unidades en la secuencia proteica fúngica de tipo silvestre de la que deriva la secuencia de 9 unidades. Por ejemplo, la mayoría de los 15meros se prepararon sintetizando una secuencia de 15 aminoácidos del alérgeno de tipo silvestre en el que el 9mero está centrado en la secuencia sintetizada, que está flanqueada por 3 aminoácidos en el extremo N terminal, y 3 aminoácidos adicionales en el extremo C terminal. En algunos casos la secuencia epitópica de 9 unidades aparece cerca del extremo N o C terminal del polipéptido alérgeno de tipo silvestre. En estos casos, el 9mero no se centró en el 15mero sintetizado. Los 15meros se muestran en las Figuras 21 y 22. En algunos 15meros, el péptldo sintetizado difiere de la secuencia de aminoácidos del alérgeno polipeptídico porque se reemplazaron restos de Metionina con Leucina y restos de Cisteína con Valina (derivados M/L y C/V).
Los péptidos de 15 unidades se ensayaron con respecto a unión con alelos de HLA de clase II usando el Ensayo de Unión de Péptido-HLA de Clase II Prolmmune REVEAL®
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http://www.pro¡mmune.com/ecommerce/paae.php?paae=reveal class2í (26). Los epítopos de linfocitos T potenciales predlchos por software pueden explorarse por la determinación experimental de su unión con moléculas del MHC específicas (Panigada et al. Infec. Immun. 2002. 70: 79-85). Se ha desarrollado un servicio de pago comercial para medir la unión de péptidos con moléculas del MHC por Prolmmune Ltd (Oxford Reino Unido) y se ha usado para predecir epítopos para alelos del MHC de Clase I (Westrop et al. J. Immunol. Methods. 2009. 341: 76-85) y DR del MHC de Clase II (Muixi et al. J. Immunol. 2008. 181: 795-807).
El ensayo de descubrimiento de epítopos rápido proinmune Clase II REVEAL® es un ensayo in vitro sin células que determina la unión de un péptido candidato con uno o más alelos de DRB1 de HLA de clase II en comparación con un péptido de control positivo y uno intermedio. El ensayo es una medida de la capacidad de cada péptido para estabilizar el complejo de MHC-péptido. La detección se basa en la presencia o ausencia de la conformación nativa de este complejo de MHC-péptido. Para el ensayo REVEAL convencional los péptidos para ensayar se sintetizan en primer lugar como 15meros (Módulo 1: síntesis peptídica PEPscreen) seguido de incubación con la proteína del
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MHC apropiada en dos diluciones durante 7 días a 10 °C seguido de una única medición de punto de “encendido” (Módulo 2: ensayo de unión del MHC REVEAL®). Se proporciona a cada péptido una puntuación relativa al péptido de control positivo que es un epítopo de linfocitos T conocido. También se muestran resultados para un péptido de control intermedio. El control Intermedio es un epítopo de linfocitos T conocido, o en el caso de ciertos alelos de clase II, un epítopo conocido para la cadena beta en el par de alelo alfa y beta. La puntuación se presenta de forma cuantitativa como un porcentaje de la señal generada por el péptido de ensayo en relación con el péptido de control positivo. Proinmune considera que los péptldos que se unen > 15 % en relación con el control están “aprobados”. Para confirmar adlclonalmente un péptido como un epítopo, después de la determinación del punto de “encendido” Inicial la temperatura de reacción se eleva hasta 37 °C seguido de mediciones de estabilidad a 0 y 24 horas a partir de lo que se calcula un índice de estabilidad multiplicando la semlvlda estimada por la puntuación de REVEAL módulo 2 (Módulo 4: ensayo de estabilidad de comprobación Rápida). Cuanto mayor sea el índice de estabilidad más lenta será la velocidad de disociación y más estable será el epítopo.
De los alelos disponibles para el ensayo, los inventores seleccionaron HLA-DRB1*0101, DRB1*1501, DRB1*0301, DRB1*0401, DRB1*0701, DRB1*1101 y DRB1*1301 para ensayo déla SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 y HLA-DRB1*0101, DRB1*1501, DRB1*0301, DRB1*0401 y DRB1*0701 para ensayo de las SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905.
DRB1*1501, DRB1*0301 y DRB1*0701 son los tres alelos de DRB1 que tienen la mayor frecuencia de aparición en la población Americana/Europea y juntos tienen una frecuencia total de 42,55 % en la población (véase Figura 25).
Por lo tanto, como se expone en los siguientes Ejemplos los inventores llevaron a cabo una exploración por ordenador con respecto a epítopos entre alérgenos fungióos conocidos y/o sospechados de Alternaría altemata, y dispusieron análisis in vitro de péptidos sintéticos que contenían los epítopos identificados para confirmar su carácter de unión promiscua.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Identificación de epítopos de linfocitos T promiscuos predichos
Se identificaron epítopos de linfocitos T predichos de alérgenos proteicos de Alternaría alternata Alt a 1, Alt a 3, Alt a 4, Alt a 5, Alt a 6, Alt a 7, Alt a 8, Alt a 10.
Las secuencias de aminoácidos de los polipéptidos se sometieron en primer lugar a análisis usando el software ProPred (
http://www.imtech.res.in/raqhava/propred/index.html, ref 8) para identificar epítopos peptídicos de unión a HLA-DR predichos dentro de cada alérgeno proteico. En total, ProPred incluye 51 alelos de HLA-DR contra los que puede evaluarse la unión de péptidos. Los epítopos que contenían péptidos se seleccionaron basándose en la unión predicha con los siguientes alelos: DRB1_0101, DRB1_0301, DRB1_0401, DRB1_0404, DRB1_0701, DRB1_0801, DRB1_1101, DRB1_1104, DRB1_1301, DRB1_1302 y DRB1_1501.
Los alelos enumerados anteriormente representan 11 de los 12 alelos de HLA-DR más comunes que aparecen en Americanos de origen Europeo (1401 no está presente en la base de datos PrePred). Los 11 alelos enumerados aparecen en 86,46 % de la población (21). Por lo tanto los epítopos que se ha predicho que se unen con 10 u 11 de estos alelos pueden considerarse agentes de unión de HLA-DR extremadamente promiscuos.
Se obtuvieron predicciones de ProPred para todos los alérgenos ensayados usando ajuste de umbral 3 (alta rigurosidad). Para Alt a 1 se obtuvieron predicciones adicionales usando ajustes de umbral 6 y 10. La Figura 28 muestra secuencias de 9 unidades predichas seleccionadas usando ajuste de umbral 3 e indica los alelos de DRB que se ha predicho que se unen con el 9mero.
Varios de los 9meros que se ha predicho que son epítopos promiscuos usando el software ProPred contenían un resto de Metionina (M). La metionina es un resto sensible a oxidación, y se sustituye en ocasiones con un resto de leucina (L), que es menos sensible a oxidación. En consecuencia, los inventores también idearon derivados de 9 unidades que tenían una sustitución o sustituciones M/L.
Varios de los 9meros que se ha predicho que son epítopos promiscuos usando el software ProPred contenían un resto de Cisteína (C). La presencia de restos de cisteína puede conducir a baja solubilidad lo que es indeseable para un producto terapéutico candidato. Por lo tanto, los inventores también han ideado derivados de 9 unidades que tienen una sustitución o sustituciones C/V.
En consecuencia, usando los datos de ProPred, los inventores identificaron epítopos de 9 unidades promiscuos predichos de cada alérgeno ensayado.
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Ejemplo 2 - Diseño de péptidos
Se sintetizaron péptidos que contenían epítopos de 9 unidades promiscuos predichos identificados en el Ejemplo 1 y se ensayaron con respecto a unión con linfocitos T usando el ensayo Prolmmune REVEAL®.
Cada péptido sintetizado comprendía un péptido de 15 aminoácidos (15mero). En la mayoría de los casos el epítopo 9mero identificado en el Ejemplo 1 se centró en el 15mero, de modo que el 9mero estaba flanqueado por 3 aminoácidos en cada uno de los extremos N y C terminal. El epítopo de 9 unidades y las secuencias flanqueantes se diseñaron partiendo de la secuencia de aminoácidos de tipo silvestre del 9mero correspondiente y secuencias flanqueantes correspondientes en el polipéptido alérgeno parental de modo que el péptido tenga 100 % de identidad de secuencia con una secuencia de 15 aminoácidos dentro del polipéptido alérgeno parental. En algunos casos, el epítopo de 9 unidades se localiza cerca del extremo N o C terminal de la secuencia de aminoácidos del polipéptido alérgeno parental de modo que existan menos de 3 aminoácidos flanqueantes en la secuencia de aminoácidos del polipéptido alérgeno parental. En estos casos, por ejemplo SEC ID N°: 65, 718 y 893 el 9mero no está centrado en el 15mero. Finalmente, la secuencia de 15mero se revisó con respecto a la presencia de restos de Metionina o Cisteína, y se realizó sustitución M/L y/o CA/.
Los péptidos diseñados y sintetizados de este modo se enumeran en las Figuras 21 y 22 como SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 y SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905, respectivamente.
La hidrofilia y carga neta se calculó para cada péptido candidato usando el Calculador de Propiedades Peptídicas Innovagen (Innovagen, Suecia) y se muestran en las Figuras 21 y 22. La hidrofilia promedio de > -0,1 indica una alta solubilidad peptídica en tampones fisiológicos.
Las secuencias de 15 unidades sintetizadas se sometieron al Ensayo de Unión de Péptido-HLA de Clase II Prolmmune REVEAL® í
http://www.Droimmune.com/ecommerce/Daae.DhD?paae=reveal class21 (ref 261.
Ejemplo 3 - Análisis in vitro de unión promiscua con alelos de DR de HLA
El Sistema de Descubrimiento de Epítopos Rápido REVEAL® consiste en varios módulos:
Módulo 1: síntesis de péptidos adaptada
Los péptidos se sintetizan en cantidades de 0,5-2 mg con alta pureza promedio. Se lleva a cabo control de calidad por Espectrometría de Masas MALDI-TOF en 100 % de las muestras.
Módulo 2: ensayo de unión de MHC-péptido REVEAL®
El ensayo de unión REVEAL® de alto rendimiento determina la capacidad de cada péptido candidato para unirse con uno o más alelos del MHC de clase II y estabiliza el complejo de MHC-péptido. Comparando la unión con la de epítopos de linfocitos T de afinidad alta e intermedia, pueden identificarse péptidos inmunogénicos. La detección se basa en la presencia o ausencia de la conformación activa del complejo MHC-péptido.
Se proporciona a cada péptido una puntuación relativa a un péptido de control positivo, que es un epítopo de linfocitos T conocido, o en el caso de ciertos alelos de clase II, un epítopo conocido para la cadena beta en el par de alelo alfa y beta. La puntuación del péptido de ensayo se proporciona cuantitativamente como un porcentaje de la señal generada por el péptido de control positivo. El rendimiento del ensayo se confirma incluyendo un péptido de control intermedio que se sabe que se une con afinidad más débil con el alelo que se investiga.
El ensayo de REVEAL® puede identificar péptidos que se unen con una amplia serie de alelos de DR.
Módulo 4: ensayos de velocidad de REVEAL®
Los ensayos de velocidad de REVEAL® evalúan las velocidades de asociación y disociación para unión del péptido con moléculas del MHC de clase II. Indicando cuanto tiempo se presentan epítopos individuales a linfocitos T pueden ayudar a identificar qué secuencias candidatas pueden presentarse el suficiente tiempo para ser buenos epítopos de linfocitos T.
Ensayo de estabilidad de comprobación rápida
Este ensayo mide la cantidad de péptido unido con el alelo en tiempo cero y en tiempo 24 horas, a 37 °C, y proporciona un indicio de la estabilidad del complejo de HLA-péptido. Se proporciona a cada péptido un “índice de estabilidad”, que permite la comparación de la estabilidad relativa de los diferentes epítopos peptídicos. El ensayo de unión de MHC-péptido REVEAL® refleja las propiedades de velocidad de asociación de un péptido más fuertemente
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que la estabilidad del complejo ensamblado. Sin embargo, cuando los resultados del ensayo de estabilidad y el ensayo de unión se combinan, los datos posteriores proporcionan información más completa con respecto a si el péptido podría presentarse el suficiente tiempo para que fuera un buen epítopo de linfocitos T. Este índice proporciona un método para comparar los resultados de diferentes péptidos a través de los que se mide el alelo.
Las secuencias de 15 unidades sintetizadas del Ejemplo 2 se sometieron al Ensayo de Unión de HLA de Clase II- Péptldo Prolmmune REVEAL® (
http://www.proimmune.com/ecommerce/paqe.php?paqe=reveal class2) (ref 26).
De los alelos disponibles para el ensayo, los inventores seleccionaron HLA-DRB1*0101, DRB1*1501, DRB1*0301, DRB1*0401, DRB1*0701, DRB1*1101 y DRB1*1301 para ensayo de la SEC ID N°: 65, 112, 928, 127, 142, 157, 172, 187, 929, 202, 217, 255, 285, 300, 930, 324, 339, 354, 384, 414, 444, 459, 474, 489 y HLA-DRB1*0101, DRB1*1501, DRB1*0301, DRB1*0401 y DRB1*0701 para ensayo de las SEC ID N°: 504, 519, 534, 931, 549, 564, 579, 609, 639, 932, 654, 688, 703, 718, 730, 760, 790, 820, 835, 850, 869, 884, 893, 905.
DRB1*1501, DRB1*0301 y DRB1*0701 son los tres alelos de DRB1 que tienen la mayor frecuencia de aparición en la población Amerlcana/Europea, y juntos tienen una frecuencia total de 42,55 % en la población (véase Figura 25).
Se comparó la unión con moléculas del MHC con la de dos epítopos de linfocitos T conocidos: un péptido de control positivo y un péptido de control Intermedio con propiedades de unión muy fuertes y más débiles, respectivamente.
La puntuación de unión de REVEAL® para cada complejo de péptido-MHC se calcula a las 0 y 24 horas por comparación con la unión del control positivo relevante a las 0 horas y se indica de forma numérica en las Figuras 1 a 7 y 12 a 16. Estas figuras también muestran la puntuación de REVEAL® en los dos puntos temporales cuando la puntuación a las 24 horas (barra cuadriculada roja) solapa con la puntuación a las 0 horas (barra verde) e indica la proporción de complejo ensamblado que ha permanecido después de la incubación de 24 horas.
Son péptidos considerados buenos agentes de unión los péptidos con mutaciones > 15 % del control positivo. Estos péptidos se denominan epítopos aprobados y se destacan en azul. Los epítopos de linfocitos T fuertes tienden a Identificarse como respuestas positivas claras en este ensayo. Se muestra la unión del control intermedio, cuando sea posible, de modo que pueda realizarse una comparación con otro epítopo de linfocitos T con características de unión más débiles.
Se obtuvo un error típico experimental por experimentos de unión de control intermedio y positivo por triplicado. El error típico para estos controles se indica opcionalmente y puede suponerse que es representativo del grado de error que estaría presente para todas las muestras.
Módulo 4: ensayo de estabilidad de comprobación rápida
La estabilidad de los complejos de MHC-péptido del ensayo REVEAL® se determinó tomando medidas a las 0 y 24 horas durante la incubación a 37 °C. Las señales en estos puntos temporales se usaron para estimar una semivida basándose en una ecuación de disociación de una fase. El índice de estabilidad se calculó después multiplicando la semivida por la puntuación de REVEAL® del ensayo de unión para ponderar el valor de modo que no estuvieran sobrerrepresentados péptidos de unión muy débil. Para muestras con semividas mayores de 120 horas, se usó una semivida máxima de 120 horas en el cálculo del índice de estabilidad ya que un periodo de medición de 24 horas no es suficientemente largo para estimar valores por encima de este nivel con precisión. Además, el índice de estabilidad se dividió por 100 para reducir la escala de valores a un intervalo más fácilmente interpretable. Los índices de estabilidad se presentan de forma numérica en las Figuras 10 y 19 en las que un índice de estabilidad mayor es indicativo de un complejo de MHC-péptido más estable y un mejor epítopo. La representación gráfica del índice de estabilidad en estas figuras se presenta en una escala logarítmica en la que las dos gradaciones representan los tres niveles de estabilidad distintos:
■ Baja estabilidad (rojo): el intervalo en el que una muestra con una puntuación de REVEAL® de 100 sería estable durante < 6 horas
■ Alta estabilidad (amarillo): el intervalo en el que una muestra con una puntuación de REVEAL® de 100 sería estable durante entre 6 y 120 horas
■ Estabilidad muy alta (verde): el intervalo en el que una muestra con una puntuación de REVEAL® de 100 sería estable durante >120 horas
Los índices de estabilidad de los péptidos de ensayo se compararon con los de dos epítopos de linfocitos T conocidos del ensayo de unión (los controles positivos e intermedios). Se obtuvo el error típico experimental analizando controles por triplicado y puede suponerse que es representativo del grado de error que estaría presente para todas las muestras.
Análisis de unión panalélica basándose en la puntuación de REVEAL™
El análisis de unión panalélica se llevó a cabo para mostrar los datos de unión acumulados para cada péptido entre
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todos los múltiples alelos estudiados en el ensayo de unión REVEAL®. Los péptidos cuyas puntuaciones de REVEAL® son > 100% del control positivo se normalizaron a un valor fijo de 100% para evitar que alelos individuales estuvieran sobrerrepresentados en esta comparación debido a niveles de unión excepcionalmente altos. El total acumulado normalizado de las puntuaciones de REVEAL® para cada péptido entre todos los alelos se determina después por la suma de las puntuaciones de REVEAL® normalizadas de cada alelo dividida por el número de alelos en cuestión. Los péptidos con puntuaciones de ensayos de unión de REVEAL® acumuladas normalizadas > 15 se destacan en azul en los datos en tablas (Figuras 8 y 17) y pueden denominarse epítopos de unión panalélica. Las puntuaciones de REVEAL™ acumuladas normalizadas también se presentan de forma gráfica en las Figuras 9 y 18, en las que la altura de la barra total está compuesta por las contribuciones individuales de cada alelo.
Análisis de índice de estabilidad panalélico
El análisis de estabilidad panalélico se llevó a cabo para mostrar los datos de estabilidad acumulados para cada péptido entre todos los múltiples alelos estudiados en los ensayos de velocidad. El total acumulado del índice de estabilidad para cada péptido entre todos los alelos se determina después por la suma del índice de estabilidad de cada alelo dividido por el número de alelos con los que se ensayó ese péptido. El índice de estabilidad acumulado de cada péptido se muestra en los datos en tablas (Figuras 10 y 19). Los índices de estabilidad acumulados normalizados también se presentan de forma gráfica en las Figuras 11 y 20 como la altura de barra total compuesta de las contribuciones individuales de cada alelo. Los controles positivos intermedios se dejan fuera de este análisis debido a que se usan diferentes conjuntos de controles para cada alelo.
Ejemplo 4 - Ensayo de validación de epítopos de linfocitos T
Descripción v uso del ensayo
Se proporciona un ensayo de validación de epítopos de linfocitos T para ensayar la capacidad de un péptido o péptido derivado de proteína completa procesada por célula presentadora de antígeno (APC) para presentarse mediante una molécula de MFIC en una APC para formar una reacción de unión de afinidad significativa con un receptor de linfocitos T presente en linfocitos T CD-4+ (junto con otras moléculas coestimuladoras/de unión). Esta reacción de unión da como resultado la activación de linfocitos T CD-4+ que puede medirse de varias maneras.
Una medida de la respuesta para activación es proliferación de los linfocitos detectados por nueva síntesis de ADN. La proliferación de fondo puede variar considerablemente y por lo tanto los resultados se expresan como un índice de estimulación (IE) calculado como la proliferación de cultivos más antígeno (péptido/proteína) dividida por la proliferación de cultivos sin antígeno (péptido/proteína). Un IE por encima de dos o tres es indicativo de proliferación inducida y de que está presente un epítopo o epítopos de linfocitos T.
Un segundo método para medir la activación es medir la expresión génica mediante la producción de proteínas específicas tales como citocinas. Con frecuencia una única citocina tal como INF-y o IL-4 puede usarse como un marcador de activación. El ensayo de immunospot ligado a enzimas (ELISPOT) puede proporcionar detección sensible de la síntesis de citocinas por células individuales de poblaciones clónales activadas. En este ensayo el número de células activadas por péptidos se compara con el número de células de fondo que producen citocinas sin adición de péptidos. Los resultados se indican en células formadoras de puntos/106 PMBC.
Estos ensayos pueden usarse para 1) definir los epítopos de linfocitos T, 2) determinar la “exposición” de una población a antígenos, 3) diagnosticar enfermedades y afecciones reconocidas y 4) determinar la respuesta inmunitaria a epítopos.
Fuentes de las células
El estado inmunológico de células donantes es una variable importante en el ensayo, normalmente las células de donantes que se sabe que son sensibles/están sensibilizados al antígeno (epítopo) proporcionan las mayores respuestas en el ensayo. En estudios que investigan epítopos de alérgenos, los donantes que se clasifican como sensibles o alérgicos a la proteína correspondiente basándose en ensayos cutáneos o niveles de anticuerpo en suero mostrarán respuestas significativas a epítopos en el ensayo celular (17). Los donantes que dan resultado de ensayo negativo para alergia a alérgenos particulares habitualmente no serán reactivos en el ensayo de estimulación con un IE menor de 2. Este tipo de control negativo puede usarse para establecer un umbral menor para aceptación de la proliferación o el número de células productoras de citocinas cuando se usan donantes sensibilizados conocidos para definir un epítopo. Pueden usarse células agrupadas de muchos donantes para desarrollo de ensayos para conservar muestras de pacientes.
Otra variable es el tipo de MHC de Clase II (DR, DQ y DP) presente en las células presentadoras de antígenos donantes. Los epítopos en forma de péptidos están restringidos al MHC y deben tener afinidad por las moléculas de Clase II particulares para presentación a linfocitos CD4+. Las células donantes pueden por lo tanto tipificarse para Clase II, DR, DQ y DP. La capacidad de péptidos de ensayo seleccionados por ProPred y/o análisis de Prolmmune
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REVEAL® basándose en que son epítopos de DR de Clase II pueden compararse después frente a su capacidad para estimular una respuesta en el ensayo de validación de linfocitos T. Esta información puede usarse para validar la precisión de la predicción de ProPred y los resultados del ensayo o los ensayos de Prolmmune REVEAL®.
Preparación de células donantes v ensayo
Pueden prepararse células para el ensayo a partir de sangre completa anticoagulada usando gradientes de densidad. La fracción conocida como células mononucleares de sangre periférica (PBMC), se recoge, y consiste en diversos tipos celulares incluyendo monocitos y diferentes clases de linfocitos. Las células se cultivan de 2 a 7 días con y sin ensayarse el péptido/la proteína. Pueden usarse controles de proliferación positivos, normalmente usando mitógenos tales como fitohemaglutlnlna (PHA) o antígenos tales como toxoide del tétanos (TET).
Después de la fase de Incubación se usa un método de detección de proliferación, tal como incorporación de [3H] timidina durante aproximadamente 6 horas y después se miden los recuentos o se detecta la producción de citocinas de células individuales usando ELISPOT. Este sistema es suficiente para la estimulación de células “sensibilizadas/cebadas”. El ensayo de epítopos de linfocitos T también puede usar una población “desensibillzada” de células. Para mapear epítopos en dichos casos (incluyendo antígenos que no están normalmente en el ambiente de los pacientes), el ensayo puede modificarse para usar poblaciones de células aisladas específicas tales como monocitos adherentes (células dendríticas) y linfocitos CD4+ purificados (18). De forma similar, pueden usarse linfocitos T clonados y poblaciones de APC purificadas para aumentar la sensibilidad de detección.
Pueden prepararse fracciones de PBMC de la siguiente manera:
(i) Se extraen muestras de sangre de pacientes con infección fúnglca o alérgica, por ejemplo SAFS, y opcionalmente de pacientes sin infección fúngica o alergia (para actuar como muestras de control). El estado de alergia de los pacientes puede determinarse por ejemplo por ensayos intradérmicos con extractos de alérgeno.
(¡i) Se separa la sangre anticoagulada completa en un gradiente de Ficoll y se extrae la capa de PBMC y se congela en HSA/DMSO y se almacena en nitrógeno líquido.
(¡II) Las células se descongelan según se requiera, se cuentan, se siembran a 106 células/ml, 200 jxl/poclllo 2,0 x 105 células/pocillo, en placas de fondo redondo de 96 pocilios, 37 °C, CO2 5 %. Medio de cultivo: AIM V (BD), contiene HAS 0,25 %, Estreptomicina 50 pg/ml, Gentamicina 10 pg/ml y L-glutamina.
Para controles positivos: se diluyen reserva de TET y se aplica 24 horas después de sembrar células en placas a una concentración de 0,5 pg/ml.
Pueden analizarse poblaciones de control Incluyendo PBMC de un grupo de pacientes que tienen alergia pero no tienen pruebas de sensibilización fúnglca y un grupo de voluntarios “normales” sin alergias y otras enfermedades. Dichos experimentos sirven para definir la sensibilidad de linfocitos T de las poblaciones a epítopos fúngicos para comparación. Los voluntarios “normales” también proporcionan un control negativo para el ensayo.
Forma de epítopos
Se ha presentado la estimulación de linfocitos T usando proteínas completas y péptidos definidos de diversas longitudes. Se supone que las proteínas completas se procesan de forma interna y los péptidos se presentan por APC mientras que los epítopos añadidos como péptidos se unen directamente con moléculas del MHC vacías (y posiblemente ocupadas) en la superficie celular. Los bolsillos de unión a moléculas del MHC de Clase II entrarán en contacto y mantendrán un núcleo epitópico de 9 aminoácidos. El bolsillo del MHC de Clase II está abierto en ambos extremos de modo que puedan sobresalir diversas longitudes de péptido. Se ha descubierto que péptidos de hasta 20-30 aminoácidos de longitud total se unen con moléculas de Clase II. Los experimentos de estimulación normalmente usan péptidos sintetizados químicamente de entre 10 y 25 aminoácidos y obtienen resultados positivos. Una estrategia es producir un “PepSet” o “Exploración Epitópica” que consiste en un conjunto de péptidos de entre 15-25 aminoácidos de longitud que se desplazan 3-10 aminoácidos y abarcan la longitud completa de una proteína.
Ejemplo 5 - Análisis de citocinas
El análisis de citocinas puede potenciar en gran medida el contenido de información del ensayo de estimulación. Con el descubrimiento de la polarización de linfocitos T en distintas poblaciones productoras de citocinas (ThO, Th1 y Th2) se ha usado el ensayo para estudiar los efectos de epítopos en la diferenciación de linfocitos T (19).
Pueden ensayarse sobrenadantes de cultivo celular con respecto a citocinas usando varios formatos de ensayo convencionales. El uso de análisis de FACS para evaluar las células y moléculas en el ensayo de estimulación aumenta la flexibilidad del análisis analítico. Un método de FACS puede diferenciar tipos celulares, medir la proliferación, y medir los niveles de citocinas intracelulares (20). Un ensayo ELISPOT permite el análisis de células al nivel de células Individuales con respecto a la producción de múltiples citocinas (28).
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Proliferación v métodos de detección de citocinas
1. Ensayo de proliferación anti Brdll Fastlmmune™ basado en FACS;
La bromodesoxiuridina (BrdU) es un derivado de uridina que puede incorporarse específicamente en el ADN en lugar de timidina. El anti BrdU identifica BrdU (pero no timidina) en ADN monocatenario, BrdU libre o BrdU acoplado a un vehículo proteico. La DNasa I escinde cada cadena de ADN al azar y permite la unión de anticuerpo Anti-BrdU con su antígeno (BrdU).
Las células pueden marcarse por pulsos con BrdU, y las células que sintetizan ADN incorporarán BrdU en el ADN. Después puede usarse anti BrdU para identificar células que experimentan síntesis de ADN durante su exposición a BrdU.
Las células se marcan con bromodesoxiuridina (BrdU) y se tiñen a los 7 días después de la aplicación del antígeno. Se añade BrdU a pocilios para proporcionar una concentración final de 0,01 mM, 5 horas antes de la tinción.
Las células se fijan, se permeabilizan y se tiñen. Anticuerpo de tinción B Danti BrdU-FITC, proporcionado como una solución que ya contiene DNasa (Becton Dickinson Fastlmmune Número de Catálogo 340649). Las soluciones usadas son PBS 1 % BSA, solución BD FACS Perm 2 y PBS 1 % paraformaldehído.
Las células fijadas y teñidas como anteriormente se almacenan a 4 °C durante una noche antes de procesarse en una máquina de FACS al día siguiente.
2. Detección de citocinas intracelulares CD4 por Fastimmune™ basado en FACS
Se usan kits de detección de citocinas intracelulares Fastimmune™ basado en FACS (Becton Dickinson n.° de Catálogo 337185, 337187, 337189) para detectar el estado de CD4+, CD69+ e Interferón y(INF-y) de la población de linfocitos T.
3. Determinación del estado de Th1/Th2
Se usa un Kit de Citocinas Th1/Th2 Humanas de Matriz de Perlas Citométricas (CBA) (Becton Dickinson Número de Catálogo 550749) para detectar el estado de Th1/Th2 de la población de linfocitos T.
Este kit de ensayo permite detectar la producción de IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, THF e IFN-y en muestras líquidas y determinar el estado de Th1 o Th2 de una población de linfocitos T.
4. Ensayo de ELISPOT para detección de citocinas
El ensayo de ELISPOT usa dos anticuerpos específicos de citocinas de alta afinidad, dirigidos contra dos epítopos diferentes en la misma molécula de atocina (28).
Se recubren placas de ELISPOT de membrana de PVDF de 96 pocilios con anticuerpo de captura en tampón de recubrimiento y se incuban durante una noche a 4 °C. Las placas se lavan y después se bloquean con medio RPMI- 1640 completo a TA durante 1 hora. Las células, los péptldos, los alérgenos y los controles en medio RPMI-1640 se distribuirán en alícuotas en pocilios y se Incubarán a 37 °C, CO2 5 % en un Incubador humidificado durante 24-48 horas. Las células y el medio se decantan y las placas se lavan 3x con tampón de lavado. Se añade anticuerpo de detección biotinilado en dlluyente de ensayo a las placas y se incuba a TA durante 2 horas. Las placas se lavan después 4x y se añade reactivo de peroxldasa de rábano rustlcano-avidina y las placas se Incuban a TA durante 45 minutos. Las placas se lavan 3x con tampón de lavado y 2x con PBS. Se añade sustrato de AEC durante 10-60 minutos a TA y se continúa con revelado de los puntos y la reacción se detiene con diH20. Las placas se secan al aire y los puntos se cuentan con un vector de placas de ELISPOT automático.
Ejemplo 6
Se identificarán veinte (20) pacientes sensibilizados a Alternaría altemata y que muestran síntomas de riño sinusitis alérgica. Con el consentimiento apropiado, se recogerá una muestra de sangre de cada paciente. Los pacientes se evaluarán al comienzo del ensayo supervisando los niveles de anticuerpos en sangre, el ensayo respiratorio, la tipificación de HLA y ensayos ¡ntradérmicos.
Los péptldos Identificados a partir del análisis de Prolmmune REVEAL® como promiscuos y agentes de unión de alelo de DR de HLA fuertes se validarán in vitro frente a muestras de sangre del paciente usando un ensayo de ELISPOT IL-4.
En particular, 10 pacientes no recibirán extracto de Alternaría y 10 pacientes recibirán extracto de Alternaría por vía ¡ntranasal. Después de dos semanas, se tomarán muestras de sangre y se realizarán ensayos de citocinas de IL-4
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de ELISPOT. Todas las muestras se expondrán in vitro al péptido o los péptldos candidatos y se valorará el efecto del péptido o los péptidos en la producción de citocinas IL-4 por ensayo de ELISPOT.
Ejemplo 7 - Medición de la respuesta de IL-4 después de estimulación peptídica de muestras sanguíneas de pacientes humanos
Cuarenta y tres (43) péptidos de 15 unidades identificados a partir de análisis de Prolmmune REVEAL® como promiscuos y agentes de unión de alelos DRB1 de HLA fuertes se validaron por análisis in vitro de sangre del paciente y muestras de sangre de grupo de control usando un ensayo ELISPOT de IL-4.
Se predice que los 43 péptldos son agentes de unión positivos seleccionados del grupo de 48 péptldos enumerados en las Figuras 21 y 22. Los cinco péptldos excluidos del análisis fueron 34.2, 36.2, L6-1 (sombreado en la columna de “Código de ALG de 15 unidades” en la Figura 21) y 54.2 y 49.2.1 (sombreado en la columna de “Código de ALG de 15 unidades” en la Figura 22).
Los pacientes de la Unidad de Alergia, Hospital Clínico, Universidad de Barcelona (Barcelona, España) se seleccionaron y dividieron en dos grupos:
1. Diecinueve (19) pacientes de ensayo sensibilizados a Alternaría alternata:
» Los 19 pacientes de ensayo tuvieron rinitis alérgica y conjuntivitis y una mayoría de los pacientes de ensayo tuvieron asma.
■ Los 19 pacientes de ensayo fueron positivos para el ensayo intradérmíco a extracto de Alternaría y positivos para exposición nasal con extracto de Alternaría.
■ 17 de 19 de los pacientes de ensayo se ensayaron con respecto a activación de Basófilos por rAIt a 1 y se descubrió que eran positivos.
■ Los pacientes de ensayo fueron positivos para respuesta de IgE a extracto de Alternaría.
2. Quince (15) pacientes de control
■ Todos los pacientes de control fueron negativos para el ensayo intradérmico a extracto de Alternaría y negativos para exposición nasal específica con extracto de Alternaría.
La respuesta a exposición nasal con Alternaría se midió por rinometría acústica, en la que la exposición se consideró positiva si la exposición nasal con diluyente fue negativa y el volumen entre el 2o y 5o cm en la nariz se cerró > 25 % después de la exposición a Alternaría (como se describe en Allergen-specific nasal provocation testing: review by the rhinoconjunctivitis committee of the Spanish Society of Allergy and Clinical Immunology. Dordal MT, Lluch-Bernal M, Sánchez MC, Rondón C, Navarro A, Montoro J, Matheu V, Ibáñez MD, Fernández-Parra B, Dávila I, Conde J, Antón E, Colas C, Valero A; SEAIC Rhinoconjunctivitis Committee. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21(1): 1-12).
El ensayo de activación de basófilos (Basotest™ Glycotope Biotechnology GmbH, Heidelberg, Alemania) en respuesta a rAIt a 1 se consideró positivo si el porcentaje de activación de Basófilos fue mayor del 20 % con un índice de estimulación (IE: valor de ensayo/valor de fondo) mayor de 2.
Con el consentimiento apropiado, se recogieron muestras de sangre de cada paciente para análisis al comienzo y durante el ensayo.
Los pacientes se evaluaron al comienzo del ensayo supervisando los niveles en sangre de anticuerpos, el ensayo respiratorio, tipificación de HLA y ensayos intradérmicos. En particular, se midió la respuesta de IgE total en suero e IgE específico a Alternaría y Alt a1 (ImmunoCAP Phadia y Microarray ISAC Phadia).
Se aislaron PBMC de sangre completa heparinizada por centrifugación en Ficoll-Paque, se lavaron y se pusieron en medio de congelación sin suero que contenía DMSO para almacenamiento en N2 líquido. Todos los medios de cultivo celular son sin suero. Se usaron PBMC descongeladas a 350.000 células por pocilio con o sin péptido. La concentración final de cada péptido es de 10 pg/ml por pocilio de ensayo bien individualmente o bien como un miembro de un grupo. La incubación es a 37 °C y CO2 5 % durante 48 horas para el ensayo de IL-4, procesándose después de dicho tiempo las placas con respecto a la detección de producción de IL-4.
Se prepararon muestras de PBMC de pacientes de ensayo y de control de muestras de sangre, se expusieron a péptido candidato y se sometieron a ensayo de ELISPOT para determinar la respuesta de IL-4 a estimulación con
péptido.
Para la exposición, los péptidos se administraron de la siguiente manera:
Péptidos individuales (solubles). Se disolvieron péptidos solubles en agua individuales como soluciones de reserva de 10, 5 o 2,5 mg/ml en agua destilada estéril. Antes de su uso, cada péptido se diluyó en agua hasta 2
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mg/ml y 10 jj,I de esta mezcla de 2 mg/ml se añadieron a 990 pl de medio. Después se añadieron 100 pl de esta mezcla de péptido/medio a 100 pl de medio que contenía 350.000 BMC en una placa de cultivo celular recubierta con antl-IL-4 de ELISPOT para una concentración de péptido final de 10 pg/ml. Se añadió solamente medio diluido de forma idéntica a las células y se usó para los pocilios de control de medio sin péptido (medio solamente).
Péptidos individuales (DMSO). Se disolvieron péptidos insolubles en agua individuales en DMSO 100% hasta una concentración de reserva de 50 mg/ml. Antes de su uso cada péptido se diluyó en agua hasta 2 mg/ml y después se añadieron 10 pl de la mezcla de 2 mg/ml a 990 pl de medio de cultivo celular. Después se añadieron 100 pl de esta mezcla de péptido/medio a 100 pl de medio que contenía 350.000 PBMC en un pocilio de placa de cultivo celular recubierto con anti IL-4 de ELISPOT para una concentración de péptido final de 10 pg/ml. Se añadió solamente medio diluido de forma idéntica a las células y se usó para los pocilios de control de medio sin péptido (medio solamente).
Una preparación de combinación que contiene péptidos solubles Alt a 1 (33.2, 34.3, 35.4, 35.5, 37.3.1, 37.4.1, L6-5.01, L10-1.01, L10-2.01, L10-3), denominada Alt a 1 Sol. Cada péptido se diluyó a partir de reserva de agua hasta 2 mg/ml en agua destilada estéril. Después se mezclaron 10 pl de cada péptido requerido para la preparación de combinación y se llevaron hasta 1 mi en medio. Después se añadieron 100 pl de esta mezcla de péptido/medio a 100 pl de medio que contenía 350.000 PBMC en un pocilio de placa de cultivo celular recubierto con anti IL-4 de ELISPOT para una concentración final de cada péptido de 10 pg/ml. Se usó solamente medio diluido de forma Idéntica para los pocilios de control sin péptido (medio solamente).
Una preparación de combinación que contiene péptidos DMSO Alt a 1 (32.2.1, 38.2.1, 35.2, 35.3, L6-2, L6-3, L6- 4, 38.3, 37.2), denominada Alt a 1 DMSO. Cada péptido se diluyó a partir de reserva de DMSO hasta 2 mg/ml en agua destilada estéril. Después se mezclaron 10 pl de cada péptido requerido para la preparación de combinación y se llevaron hasta 1 mi en medio. Después se añadieron 100 pl de esta mezcla de péptido/medio a 100 pl de medio que contenía 350.000 PBMC en un pocilio de placa de cultivo celular recubierto con anti IL-4 de ELISPOT para una concentración final de cada péptido de 10 pg/ml. Se usó solamente medio diluido de forma idéntica para los pocilios de control sin péptido (medio solamente).
- Una preparación de combinación que contiene péptidos solubles no Alt a 1 (40.2, 41.2, 43.2, 44.2, 46.2, 47.2.1, 56.2, 57.2.1, 60.2, 62.2.1, 67.2, 71.3), denominada Alt a Otro Sol. Cada péptido se diluyó a partir de reserva de agua hasta 2 mg/ml en agua destilada estéril. Después se mezclaron 10 pl de cada péptido requerido para la preparación de combinación y se llevaron hasta 1 mi en medio. Después se añadieron 100 pl de esta mezcla de péptido/medio a 100 pl de medio que contenía 350.000 PBMC en un pocilio de placa de cultivo celular recubierto con anti IL-4 de ELISPOT para una concentración final de cada péptido de 10 pg/ml. Se usó solamente medio diluido de forma idéntica para los pocilios de control sin péptido (medio solamente).
- Una preparación de combinación que contiene péptidos solubles DMSO no Alt a 1 (39.2, 42.2, 45.2, 48.2.1, 50.2, 51.2.1, 61.2.1, 66.3.1, 68.2.1, 70.2, 71.2, 72.2), denominada Alt a Otro DMSO. Cada péptido se diluyó a partir de reserva de DMSO hasta 2 mg/ml en agua destilada estéril. Después se mezclaron 10 pl de cada péptido requerido para la preparación de combinación y se llevaron hasta 1 mi en medio. Después se añadieron 100 pl de esta mezcla de péptido/medio a 100 pl de medio que contenía 350.000 PBMC en un pocilio de placa de cultivo celular recubierto con anti IL-4 de ELISPOT para una concentración final de cada péptido de 10 pg/ml. Se usó solamente medio diluido de forma idéntica para los pocilios de control sin péptido (medio solamente).
Resultados
Los resultados se resumen en las Figuras 29 a 32.
Un gran subconjunto de los péptidos ensayados estimularon recuentos de IL-4 en PBMC de paciente de ensayo sobre fondo sin péptidos (medio solamente) y PBMC de paciente de control. La mayoría de los péptidos positivos provocaron estimulación de múltiples pacientes.
Para las preparaciones combinadas, se obtuvieron datos de todos los pacientes de control y pacientes de ensayo enumerados en la leyenda hasta la Figura 32 para Alt a 1 Sol, Alt a 1 DMSO y Alt a 1 Otro Sol. La Figura 32 indica que los pacientes de control fueron negativos para la estimulación de IL-4 en comparación con al medio. Para la preparación de Alt a Otro DMSO, solamente se ensayaron 5 pacientes: P3, P4, P7, P13, P17.
Las Figuras 29 y 30 muestran resultados de la estimulación de IL-4 por individuo; péptidos Alt a 1 así como el péptido de Alt a 8 47.2.1.
Las Figuras 29 y 30 muestran estimulación positiva de inducción de IL-4 en respuesta a una serie de péptidos Alt a 1 individuales en comparación con el control con medio solamente.
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La Figura 31 muestra estimulación positiva de la inducción de IL-4 en respuesta a una serie de péptidos individuales Alt a 3, Alt a 4, Alt a 6, Alt a 7, Alt a 8 y Alt a 10 en comparación con el control con medio solamente.
La Figura 32 muestra la estimulación positiva de inducción de IL-4 de preparaciones de péptidos combinadas en comparación con el control con medio solamente y con pacientes de control.
Análisis
La inducción de citocina IL-4 en respuesta a estimulación con péptido es indicativa de que el péptido contiene un epítopo de linfocitos T, y los resultados obtenidos en este estudio confirman la presencia de epítopos de linfocitos T en péptidos seleccionados ensayados.
La Inducción de una respuesta de IL-4 es indicativa de una respuesta alérgica a un péptido Independiente de un diagnóstico. Cuando una población de Th2 (IL-4+) de linfocitos T CD4+ responde a péptidos seleccionados, esos péptidos pueden usarse para Inducir tolerancia y regular negativamente la respuesta alérgica de Th2 a los alérgenos de los que derivan los péptidos.
Por lo tanto, los datos obtenidos de este estudio validan péptidos seleccionados como útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas mediadas por el alérgeno proteico correspondiente.
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<213> Alternaría altemata <400>3
lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 1 5
<210> 4 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400>4
Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser 1 5
<210> 5 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400>5
Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg
1 5
<210> 6 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 7 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400>7
Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie 1 5
<210>8 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400>8
Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn 1 5
<210> 9 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400>9
Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly 1 5
<210> 10 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 10
lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu 1 5
<210> 11 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 11
lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu 1 5
<210> 12 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 12
Tyr Val Ala Thr Ala Thr .Leu Pro Asn 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly *Sly 1 5
<210> 13 <211>9 <212> PRT <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 13
<210> 14 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 14
Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly 1 5
<210> 15 <211>9 <212> PRT <213> Secuencia artificial
Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala 15
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 15
<210> 16 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla alternata <400> 16
Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala 1 5
<210> 17 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla alternata <400> 17
Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys 1 5
<210> 18 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata
lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 1 5
56
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala
1 5
<210> 19 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 19
Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala 1 5
<210> 20 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 20
Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys 1 5
<210> 21 <211>9 <212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 21
Tyr Cya Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 1 5
<210> 22 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 22
Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 1 5
<210> 23 <211>9 <212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 23
Leu Asp Phe Thr Cys Ser Ala Gln Ala 1 5
<210> 24 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 24
<210> 25 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 25
Leu Asp Phe Thr Val Ser Ala Gln Ala 1 5
<210> 26 <211>9 <212> PRT <213> Secuencia artificial
Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe 1 5
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 26
<210> 27 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla alternata <400> 27
Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe 1 5
<210> 28 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla alternata <400> 28
Val Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala 1 5
<210> 29 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla alternata <400> 29
Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe 1 5
<210> 30
lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 30
<210>31 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 31
Leu Arg He He Asn Glu Pro Thr Alá 1 5
<210> 32 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 32
Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu 1 5
<210> 33 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 33
lié Gln Gly Phe Pro Thr He Lys Leu 1 5
<210> 34 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 34
Val Val Gly Leu Arg Ser. Gly Gln. lié 1 5
<210> 35 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 35
Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly 1 5
<210> 36 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata
Val Val He Val Thr Gly Ala Ser Gly 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 37 <211 > 9 <212> PRT <213> Secuencia artificial
Leu Val lie Thr Ser Ser Met Ser Gly 1 5
<220> <223> Secuencia sintética: <400> 37
Derivado peptídico
<210> 38 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 38
Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly 1 5
<210> 39 <211>9 <212> PRT <213> Secuencia artificial
lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu 1 5
<220> <223> Secuencia sintética: <400> 39
Derivado peptídico
<210> 40 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 40
lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu 1 5
<210> 41 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla altemata <400> 41
Phe ArgAsp Asp Arg lie Glu lie lie 1 ' 5
<210> 42
Val Ala Met Asn Pro Val Asn Thr Val 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 42
Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr Val 1 5
<210> 43 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 43
Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala 1 5
<210> 44 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 44
Met Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu 1 5
<210> 45 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 45
Leu Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu 1 5
<210> 46 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 46
Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys
1 5
<210> 47 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 47
Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 48 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 48
Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu 1 5
<210> 49 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 49
Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser 1 5
<210> 50 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 50
Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser 1 5
<210>51 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 51
Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Het Leu 1 5
<210> 52 <211>9 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 52
Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu 1 5
<210> 53 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 54 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 54
Phe Val Pro Gln Asp He Gln Lys Leu 15
<210> 55 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 55
Tyr val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser 1 5
<210> 56 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 56
Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phe Ser 1 5
<210> 57 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 57
Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Sér lie 1 5
<210> 58 <211> <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 58
lie- Arg Leu Gly Asp Val Leu Phe Gly 1 5
<210> 59 <211> 11 <212> PRT <213> Secuencia artificial
Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His 15
<220> <223> Secuencia sintética:
Derivado peptídico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala 15 10
<210> 60 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 60
Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala 1 5 10
<210> 61 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 61
Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 1 5 Í0
<210> 62 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 62
Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 1 5 10
<210> 63 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 63
Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 64 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 64
Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu'Phe Ala Ala 1 5 10
<210> 65 <211> 15
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu
1
5 10 15
<210> 66 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 66
Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 1 5 10
<210> 67 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 67
Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 1 5. 10
<210> 68 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 68
Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 69 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 69
<210> 70 <211> 14
Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala 15 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 70
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 15 10
<210> 71 <211> 13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 72 <211> 13
Gln Phe Thr Thr He Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 15 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 72
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Alá Ala 15 10
<210> 73 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 73
Gln Phe Thr Thr lie Ala Sér Leu Phe Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 74 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 74
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala 15 10
<210> 75 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 75
Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala 15 10
<210> 76 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 76
Met Gln Phe Thr Thr He Ala Ser Leu Phe Ala 15 10
<210> 77 <211> 15 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<213> Alternaría altemata
<400> 77
Met Gln Phe Thr Thr He Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 15 10 15
<210> 78 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 78
Met Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 1 5 10
<210> 79 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 79
Met Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala i 5 10
<210> 80 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 80
Met Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala 15 10
<210>81 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 81
Met Glh Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 15 10 15
<210> 82 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 82
Met Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 1 5 10
<210> 83 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 83
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Met Gln Phe Thr Thr He Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 84 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 84
Met Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala 1 5 10
<210> 85 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 85
Met Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala 15 10
<210> 86 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 86
Met Gln Phe Thr Thr lie Ala.Ser Leu Phe 1 5 10
<210> 87 <211> 15
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 87
Leu 61n Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu
1
5 10 15
<210> 88 <211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 88
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe . Ala Ala Ala Gly 1 5 10
<210> 89 <211> 13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 89
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 90 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 90
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala 1 5 10
<210>91 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 91
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala 1 5 10
<210> 92 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 92
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe 1 5 10
<210> 93 <211> 15 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 93
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 1 5 10 15
<210> 94 <211> 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 94
Leu Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 1 5 10
<210> 95 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 95
Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 15 10
<210> 96 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 96
Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 1 5 10
<210> 97 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 97
Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 15 10
<210> 98 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 98
Thr lie Ala Sér Leu Phe Ala Ala Alá Gly 1 5 10
<210> 99 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 99
Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 1 5 10
<210> 100 <211> 13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Phe Thr Thr He Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 1 5 10
<210> 101 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 101
Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 15 10
<210> 102 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 102
Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 1 5 10
<210> 103 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 103
lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu 1 5 10
<210> 104 <211 > 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 104
Met Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu
1
5 10 15
<210> 105 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 105
Met Gln Phe Thr Thr lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly 15 10
<210> 106 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 106
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glú Ser 15 10
<210> 107 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 107
Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser 1 5 10
<210> 108 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 108
Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser 15 10
<210> 109 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 109
Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg Gln Asp 15 10
<210> 110 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 110
Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg Gln 1 5 10
<210> 111 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 111
Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg 15 10
<210> 112 <211 > 15
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 112
Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg Gln Asp 15 10 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 113 <211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 113
Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg Gln Asp 15 10
<210> 114 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 114
Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg Gln Asp 1 5 10
<210> 115 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 115
Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg Gln 15 10
<210> 116 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 116
Alá Gly' Leu Ala Ala Alá Ala Pro Leu Glu Ser Arg Gln 1 5 10
<210> 117 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 117
Gly Leu Ala Alá Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg Gln 15 10
<210> 118 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 118
Alá Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg i 5 io ;
<210> 119
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 119
Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glú Ser Arg 1 5 10
<210> 120 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 120
Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu Glu Ser Arg 15 10
<210> 121 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 121
Asp Tyr Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg 1 5 10
<210> 122 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 122
Tyr Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Árg 15 10
<210> 123 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 123
Val. Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg 1 5 io
<210> 124 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 124
Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys Pro Glu 1 5 io
<210> 125 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys Pro 1 5 10
<210> 126 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 126
Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys 1 5 10
<210> 127 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 127
Asp Tyr Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys Pro Glu 1 5 10 15
<210> 128 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 128
Asp Tyr Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys Pro 1 5 10
<210> 129 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 129
Asp Tyr Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys 15 10
<210> 130 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 130
Tyr Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys Pro Glu 1 5 10
<210> 131 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 131
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tyr Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys Pro 1 5 10
<210> 132 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 132
Tyr Val Trp Lys He Ser Glu Phé Tyr Gly Arg Lys 1 5 10
<210> 133 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 133
Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys Pro Glu 15 10
<210> 134 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 134
Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys Pro 1 5 10
<210> 135 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 135
Val Trp Lys He Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys 1 5 10
<210> 136 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 136
<210> 137 <211> 11
Glu Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 137
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie 15 io
<210> 138 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 138
Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lié 1 5 10
<210> 139 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 139
Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr 1 5 io
<210> 140 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 140
Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala 1 5 10
<210> 141 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 141
tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys 1 5 10
<210> 142 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 142
Glu Gly Thr Tyr tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr 1 5 10 15
<210> 143 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 143
Glu Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala
1 5 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 144 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 144
Glu Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys 1 5 10
<210> 145 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 145
<210> 146 <211> 13
Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 146
Gly Thr Tyr Tyr Asn Sér Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala 1 5 10
<210> 147 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 147
<210> 148 <211> 13
Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 148
Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr 1 5 10
<210> 149 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 149
Thr Tyr Tyr. Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala 15 10
<210> 150 <211> 11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 150
Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu 61y Phe Asn lié Lys 15 10
<210> 151 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 151
Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn 15 10
<210> 152 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 152
Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn 15 10
<210> 153 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 153
Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn 1 5 10
<210> 154 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 154
Leu Gly Phe Asn Xle Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr 1 5 10
<210> 155 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 155
Leu Gly Phe Asn Xle Lys Ala Thr Asn Gly Gly 1 5 10
<210> 156 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly 1 5 10
<210> 157 <211 > 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 157
Tyt Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr
1
5
10 15
<210> 158 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 158
Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly 1 5 10
<210> 159 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 159
Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly 1 5 10
<210> 160 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 160
Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr 1 5 10
<210> 161 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 161
Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly 1 5 10
<210> 162 <211> 12 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<213> Alternaría altemata
<400> 162
Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Ihr Asn Gly 15 10
<210> 163 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 163
Ser- Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr 1 5 10
<210> 164 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 164
Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly 15 10
<210> 165 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 165
Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly 15 10
<210> 166 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 166
Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly 1 5 10
<210> 167 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 167
Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly 1 5 10
<210> 168 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 168
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly 15 io
<210> 169 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 169
Phe Asn lie Lys Ala Thr .Asn Gly Gly Thr Leu Asp i 5 ... 10
<210> 170 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 170
Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu 1 5 10
<210> 171 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 171
Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr 1 5 10
<210> 172 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 172
Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp 1 5 10 15
<210> 173 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 173
Ser Leu Gly Phe Asn He Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu 15 10
<210> 174 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 174
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 175 <211> 14
Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 175
-Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn. Gly Gly Thr Leu Asp
1
5 10
<210> 176 <211 > 1’3
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 176
Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu 15 10
<210> 177 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 177
Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr 1 5 10
<210> 178 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 178
Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp 15 10
<210> 179 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 179
Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu 1 5 10
<210> 180 <211> 11
Gly Phe Asn lie Lys Alá Thr Asn Gly Gly Thr 1 5 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 181 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 181
Gly Phe Asn lié Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu 1 5 10
<210> 182 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 182
Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu 15 10
<210> 183 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 183
Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu 1 5 10
<210> 184 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 184
lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp Phe Thr 1 5 10
<210> 185 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 185
lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp Phe 15 10
<210> 186 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 186
lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp 15 10
<210> 187
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 187
Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp Phe Thr
1 <210> 188 <211> 14 <212> PRT <213> Alternarla altemata
5 10 15
<400> 188
Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp Phe
1 <210> 189 <211> 13 <212> PRT <213> Alternarla altemata
5 10
<400> 189
Gly Phe Asn He Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp
1 <210> 190 <211> 14 <212> PRT <213> Alternarla altemata
5 10
<400> 190
Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp Phe Thr
1 <210> 191 <211> 13 <212> PRT <213> Alternarla altemata
5 10
<400> 191
Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp Phe 1 5 10
<210> 192 <211 > 12 <212> PRT <213> Alternarla altemata <400> 192
Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp
1. <210> 193 <211> 13 <212> PRT <213> Alternaría altemata
5 10
85
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Asn lie Lys Ala Thr Asn Giy Gly Thr Leu Asp Phe Thr 1 5 10
<210> 194 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 194
Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp Phe 15 10
<210> 195 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 195
Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp 15 10
<210> 196 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 196
Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu 15 10
<210> 197 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 197
<210> 198 <211> 10
Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 198
Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu 1 5 10
<210> 199 <211> 12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 200 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 200
lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn 1 5 10
<210> 201 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 201
lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro 1 5 10
<210> 202 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 202
Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr 1 5 10 15
<210> 203 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 203
Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn 15 10
<210> 204 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 204
Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro 15 10
<210> 205 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 205
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 206 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 206
Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn 15 10
<210> 207 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 207
Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro 1 5 10
<210> 208 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 208
Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr 1 5 10
<210> 209 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 209
Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn 1 5 10
<210> 210 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 210
Asp Lié Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro 15 10
<210> 211 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 211
Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn 1 5 10
<210>212 <211> 11 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<213> Alternaría alternata
<400>212
lie Thr Tyr val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn 1 5 10
<210 213 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400 213
Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn 1 5 10
<210> 214 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 214
Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg 1 5 10"
<210 215 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400 215
Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val 1 5 10
<210 216 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400 216
Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr 15 10
<210 217 <211> 15 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 217
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 218 <211> 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 218
Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val 1 5 10
<210>219 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400 219
Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr 1 5 10
<210 220 <211> 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400 220
lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg 1 5 10
<210> 221 <211> 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 221
lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val 1 5 10
<210 222 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400 222
<210 223
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211 > 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 223
Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg 1 5 10
<210> 224 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 224
Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val 15 10
<210> 225 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 225
Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr 1 5 10
<210> 226 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 226
Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg 1 /5 10
<210> 227 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 227
Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys 1 5 10
<210> 228 <211 > 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Peo Asn Tyr Cys Arg
1
5 10 15
<210> 229 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 229
Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys 1 5 10
<210> 230 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 230
lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg 15 10
<210> 231 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 231
lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys 15 10
<210> 232 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 232
Thr Tyr. Val Alá Thr. Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg 1 5 10
<210> 233 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 233
Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys 15 10
<210> 234 <211> 12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 235 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 235
Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly 15 10
<210> 236 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 236
Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly 15 10
<210> 237 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 237
Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 15 10
<210> 238 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 238
Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly 1 5 10
<210> 239 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 239
Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn 1 5 10
<210> 240 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 240
Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly pro
<210> 241
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 241
Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly 1 5 10 .
<210> 242 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 242
Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn 1 5 10
<210> 243 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 243
Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 15 10
<210> 244
<211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 244
Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly 1 5 10
<210> 245 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 245
Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn 1 5 10
<210> 246 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 246
Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 1 5 10
<210> 247 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 248 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 248
Thr Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn 1 5 10
<210> 249 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 249
Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly 15 10
<210> 250 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 250
Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly 1 5 10
<210> 251 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 251
Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly i 5 10
<210> 252 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 252
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 1 5 10
<210> 253 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 253
Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly 1 5 10
<210> 254 <211 > 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 254
Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn i ■ 5 10
<210> 255 <211> 15
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 255
Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro
1
5 10 15
<210> 256 <211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 256
Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly 1 5 10
<210> 257 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 258 <211 > 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 258
Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 15 10
<210> 259 <211 > 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 259
Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly 1 5 10
<210> 260 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 260
Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn 15 10
<210> 261 <211> 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 261
Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 1 5 10
<210> 262 <211 > 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<210> 263 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 263
Thr Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn
15 10
<210> 264 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 264
Pro Lys Asp Phe Val Cys Gln Gly val Ala Asp Ala 1 5 10
<210> 265 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 265
Lys Asp Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala 15 io
<210> 266 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 266
Asp Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala
15 io
<210> 267 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 267
Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie Thr
15 io
<210> 268
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 268
Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie 15 10
<210> 269 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 269
Phe val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr 1 5 10
<210> 270 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 270
Pro Lys Asp Phe Val Cys Gln Gly' Val Ala Asp Ala Tyr lie Thr 1 5 10 15
<210> 271 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 271
Pro Lys Asp Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie 1 5 10
<210> 272 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 272
Pro Lys Asp Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr 1 5 10
<210> 273 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 273
Lys Asp Phe val Cys Gln Gly val Ala Asp Ala Tyr lie Thr 1 5 10
<210> 274 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 275 <211 > 12
Lys Asp Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 275
<210> 276 <211 > 13
Lys Asp Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 276
Asp Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr He Thr 1 5 io
<210> 277 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 277
<210> 278 <211> 11
Asp Phe Val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 278
Asp Phe val Cys Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr 1 5 10
<210> 279 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 279
Pro Lys Asp Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala 15 io
<210> 280 <211> 11 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 280
Lys Asp Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala 1 5 10
<210> 281 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 281
Asp Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala 1 5 10
<210> 282 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 282
Phe val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie Thr 15 10
<210> 283 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 283
Phe val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie 15 10
<210> 284 <211 > 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 284
Phe val val Gln Gly val Ala Asp Ala Tyr 1 5 10
<210> 285
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211 > 15 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 285
Pro Lys Asp Phe Val Val Gln.Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie Thr 15 10 15
<210> 286 <211 > 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 286
Pro Lys Asp Phe Val val Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie
1 5 10
<210> 287 <211> 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 287
Pro Lys Asp Phe Val Val Gln Qly Val Ala Asp Ala Tyr 1 5 10
<210> 288 <211> 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 288
Lys Asp Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie Thr 1 5 Í0
<210> 289 <211 > 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 289
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Lys Asp Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie 1 5 io
<210> 290 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 290
Lys Asp Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr 15 10
<210> 291 <211 > 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 291
Asp Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie Thr 15 10
<210> 292 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 292
Asp Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr lie 15 10
<210> 293 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 293
Asp Phe Val Val Gln Gly Val Ala Asp Ala Tyr 15 10
<210> 294 <211> 13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Val Ala Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys 15 10
<210> 295 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 295
Ala Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys 1 5 10
<210> 296 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 296
Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys 1 5 10
<210> 297 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 297
Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys 15 10
<210> 298 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 298
Tyr lié Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser Ser 1 5 10
<210> 299 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 299
Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Prq Lys Ser 1 5 10
<210> 300 <211 > 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 300
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 301 <211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 301
Val Ala Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 1 5 10
<210> 302 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 302
Ala Asp Ala Tyr lie The Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser Ser
15 10
<210> 303 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 303
Ala Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 1 5 10
<210> 304 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 304
Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser Ser 15 10
<210> 305 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 305
Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 15 10
<210> 306 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 306
Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser Ser 15 10
<210> 307 <211> 11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 307
Ala Tyr lia Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 1 5 10
<210> 308 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 308
Val Ala Asp Ala Tyr lia -Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 1 5 10
<210> 309 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 309
Ala Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 1 5 10
<210> 310 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 310
Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 15 10
<210> 311 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 311
Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 1 5 10
<210> 312 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 312
Tyr lia Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 1 5 10
<210> 313 <211> 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Val Ala Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Léu Pro. Lys Ser Ser
1
5 10 15
<210 314 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 314
Ala Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser Ser 1 5 10
<210 315 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 315
Asp Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser Ser 1 5 10
<210> 316 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400>316
Ala Tyr He Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser Ser 15 10
<210 317 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 317
Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser Ser 1 5 10
<210> 318 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 318
lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala
1 5 10
<210> 319 <211> 11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala 1 5 10
<210> 320 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 320
Ser Leu Phe Ala Alá Ala Gly Leu Ala Ala 1 5 10
<210> 321 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 321
Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro 15 10
<210> 322 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 322
Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 323 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 323
Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 324 <211 > 15
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 324
lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Alá Piro
1
5 10 15
<210> 325 <211> 14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 326 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 326
lie Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 327 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 327
Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro 1 5 10
<210> 328 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 328
Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 329 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 329
Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala 15 10
<210> 330 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 330
Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro 1 5 10
<210> 331 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 331
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala 15 10
<210> 332 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 332
Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala 15 10
<210> 333 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 333
Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala 15 10
<210> 334 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 334
Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala 15 10
<210> 335 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 335
Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala 15 10
<210> 336 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 336
Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu 1 5, 10
<210> 337 <211> 11
Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 338 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 338
Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 339 <211 > 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 339
Ría- Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu
1
5 10 15
<210> 340 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 340
Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro 15 10
<210> 341 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 341
Ala Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala 15 10
<210> 342 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 342
Ser Leu Phe Alá Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu 1 5 10
<210> 343 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 343
Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro 1 5 10
<210> 344 <211> 12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 344
Ser Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala l 5 10
<210> 345 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 345
<210> 346 <211> 12
Leu Phe Ala Ala Ala .Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro Leu 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 346
Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala Pro 1 5 10
<210> 347 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 347
Leu Phe Ala Ala Ala Gly Leu Ala Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 348 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 348
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<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 349
Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys 1 5 10
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys 15 10
<210> 351 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 351
Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn 15 10
<210> 352 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 352
Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr 15 10
<210> 353 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 353
Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala 15 10
<210> 354 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 354
Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn
1 <210> 355 <211> 14
5 10 15
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 355
Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr
1
5 10
<210> 356 <211> 13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Gly Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe-Asn lie Lys Ala 1 5 10
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<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 357
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<212> PRT
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<212> PRT
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Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala 1 5 10
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 361
Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr 15 10
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 363 <211 > 12
Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 363
Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 15 io
<210> 364 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 364
Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 15 io
<210> 365 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 365
Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 15 io
<210> 366 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 366
Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp Phe 1 5 10
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<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 367
<210> 368 <211> 10
Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp 15 10
Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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<213> Alternaría altemata <400> 369
Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp Phe 1 5 10 15
<210> 370 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 370
Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp 15 10
<210> 371 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 371
Leu Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys 1 5 10
<210> 372 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 372
Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp Phe
1 5 10
<210> 373 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 373
Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp 1 5 10
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<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 374
<210> 375 <211 > 13 <212> PRT
Pro Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 375
Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp Phe 1 5 10
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<212> PRT
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Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp 1 5 io
<212> PRT
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Asn Tyr Cys Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys 1 5 10
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 378
Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 1 5 10
<210> 379 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 379
Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro 15 10
<210> 380 <211> 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 380
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 381 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 381
Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp Phe 15 10
<210> 382 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
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Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp 1 5 10
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<213> Secuencia artificial <220>
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Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys 1 5 10
<210> 384 <211 > 15 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 384
Leu Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly. Gly Asn Gly Pro Lys Asp
1 5 10
<210> 385 <211 > 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
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Phe
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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<220>
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<220>
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Pro Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys 1 5 10
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<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<400> 390
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<213> Secuencia artificial <220>
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Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys Asp
1 5 10
<210> 392 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 392
Asn Tyr Val Arg Ala Gly Gly Asn Gly Pro Lys 15 10
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
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<212> PRT
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5
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25
30
35
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45
50
55
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<212> PRT
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<212> PRT
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400 408
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<212> PRT
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<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 409
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<210> 410 <211> 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400>410
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400 411
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400 412
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400>413
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<210> 414 <211> 15 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220
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<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 415
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<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 416
Gly Gly Thr Leu Asp Phe Thr Val Ser Ala Gln Ala Asp 1 5 10
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<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Gly Thr Leu Asp Phe Thr Val Ser Ala Gln Ala Asp Lys Leu 15 10
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 418
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<210> 419 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 419
Gly Thr Leu Asp Phe Thr Val Ser Ala Gln Ala Asp 1 5 10
<210> 420 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 420
Thr Leu Asp Phe Thr Val Ser Ala Gln Ala Asp Lys Leu 15 10
<210> 421 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 421
Thr Leu Asp Phe Thr Val Ser Ala Gln Ala Asp Lys 1 5 10
<210 422 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Thr Leu Asp Phe Thr Val Ser Ala Gln Ala Asp 15 10
<210> 423 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 423
Asp His Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe 1 5 10
<210> 424 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 424
His Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe 15 10
<210> 425 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 425
Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe 15 10
<210> 426 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 426
Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp Phe 1 5 10
<210> 427 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 427
Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp 1 5 10
<210> 428 <211 > 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu
1 5 10
<210> 429 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 429
Asp His Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp Phe 15 10 15
<210> 430 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 430
Asp His Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp 15 10
<210> 431 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 431
Asp His Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu 15 10
<210> 432 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 432
His Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp Phe 15 10
<210> 433 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 433
His Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp 15 10
<210> 434 <211> 12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 435 <211 > 13
His Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 435
Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp Phe 1 5 10
<210> 436 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 436
Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp 1 5 10
<210> 437 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 437
Lys Trp Tyr Ser Cys Gly Glu Asn Ser Phe Leu 1 5 10
<210> 438 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 438
Asp His Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe 1 5 10
<210> 439 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 439
His Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe 1 5 10
<210> 440 <211> 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 440
Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe
15 10
<210> 441 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 441
Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp Phe 15 10
<210> 442 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 442
Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp 15 10
<210> 443 <211 > 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 443
Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu 15 10
<210> 444 <211 > 15 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 444
,Asp His Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp Phe 1 5 10 15
<210> 445
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 445
Asp His Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp 15 10
<210> 446 <211 > 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 446
Asp His Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu 15 10
<210> 447 <211> 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 447
His.Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp Phe 1 5 10
<210> 448 <211 > 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 448
His Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp 1 5 10
<210> 449 <211 > 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 449
His Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 450 <211> 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 450
Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp Phe 15 10
<210> 451 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 451
Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu Asp 15 10
<210> 452 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 452
Lys Trp Tyr Ser Val Gly Glu Asn Ser Phe Leu 15 10
<210> 453 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 453
Lys Gln Lys Val Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala 1 5 10
<210> 454 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 454
Gln Lys Val Ser Asp Asp Zle Thr Tyr Val Ala 15 10
<210> 455 <211> 10 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 455
Lys Val Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala 1 5 10
<210> 456 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 456
Val Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr 15 10
<210> 457 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 457
Val Ser Asp Asp Ile Thr Tyr Val Ala Thr Ala 1 5 10
<210> 458 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 458
val Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr 15 10
<210> 459 <211 > 15 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 459
Lys Gln Lys Val Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr 15 10 15
<210> 460 <211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 460
Lys Gln Lys Val Ser Asp. Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala i 5 10
<210> 461 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 461
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Lys Gln Lys Val Ser Asp Asp lié Thr Tyr Val Ala Thr 15 10
<210> 462 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 462
Gln Lys Val Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr i 5 10
<210> 463 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 463
Gln Lys Val Ser Asp Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala 1 5 10
<210> 464 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 464
Gln Lys Val Ser Asp Asp Zle Thr Tyr Val Ala Thr 15 10
<210> 465 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 465
Lys Val Ser Asp Asp Zle Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr 1 5 10
<210> 466 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 466
Lys Val Ser Asp Asp Zle Thr Tyr Val Ala Thr Ala 15 10
<210> 467 <211> 11
Lys Val Ser Asp Asp Zle Thr Tyr Val Ala Thr 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 468 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 468
Asp Asn Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe 1 5 10
<210> 469 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 469
Asn Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe 1 5 10
<210> 470 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 470
Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe 15 10
<210> 471 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 471
Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys Arg Lys 15 10
<210> 472 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 472
Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys Arg 1 5 10
<210> 473 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 473
Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glü Phe Lys 15 10
<210> 474 <211 > 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 474
Asp Asn Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys Arg Lys 1 5 10 15
<210> 475 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 475
Asp Asn Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys Arg 1 5 10
<210> 476 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 476
Asp Asn Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys 1 5 10
<210> 477 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 477
Asn Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys Arg Lys 15 10
<210> 478 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 478
Asn Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys Arg 1 5 10
<210> 479 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 479
Asn Arg Leu val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys 1 5 10
<210> 480 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys Arg Lys 1 5 10
5 <210> 481 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata 10 <400> 481
Arg Leu Val Asn His Ehe Thr Asn'Glu Phe Lys Arg 15 10
<210> 482 15 <211 > 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 482
20
Arg Leu Val Asn His Phe Thr Asn Glu Phe Lys 15 10
<210> 483 <211 > 12
25 <212> PRT
<213> Alternarla altemata
<400> 483
Thr Ser Glu lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu
30 <210> 484 <211> 11
15 10
<212> PRT
35 <213> Alternarla altemata
<400> 484
40 <210> 485 <211> 10
Ser Glu lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata 45
<400> 485
Glu lie Leu Leu Leu Asp val Ala Pro Leu 15 10
50 <210> 486 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata 55 <400> 486
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu Ser lie Gly 15 10
<210> 487 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 487
lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu Ser lie 15 10
<210> 488 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 488
lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu Ser 15 10
<210> 489 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 489
The Ser Glu lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu.Ser lie.Gly
1
5 10 15
<210> 490 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 490
Thr Ser Glu lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu Ser lie 1 5 10
<210> 491 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 491
Thr Ser Glu lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leú Ser 1 5 10
<210> 492 <211 > 14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Set Glu lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu Ser He Gly 15 10
<210> 493 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 493
Ser Glu lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu Ser lie 1 5 10
<210> 494 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 494
Ser Glu He Leu Leu Leu Asp val Ala Pro Leu Ser 15 10
<210> 495 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 495
Glu He Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu Ser lie Gly 15 10
<210> 496 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 496
Glu lie Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu Ser lie 15 10
<210> 497 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 497
Glu lie Leu Leu Leu Asp val Ala Pro Leu Ser 15 10
<210> 498 <211 > 12
Leu Asn Val Leu Arg lie lie Asn Glu Pro Thr Ala 1 5 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 499 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 499
Asn val Leu Arg lie He Asn Glu Pro Thr Ala 15 10
<210> 500 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 500
Val Leu Arg He lie Asn Glu Pro Thr Ala 15 10
<210> 501 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 501
Leu Arg He He Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala He 15 10
<210> 502 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 502
Leu Arg He lie Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala 15 10
<210> 503 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 503
Leu Arg He He Asn Glu Pro Thr Ala Ala 15 10
<210> 504 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 504
Léu Asn Val Leu Arg He lie Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala He
1
5 10 15
<210> 505 <211> 14 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 505
Leu Asn Val Leu Arg lie Xle Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala 1 5 10
<210> 506 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 506
Leu Asn val Leu Arg lie lie Asn Glu Pro Thr Ala Ala 15 10
<210> 507 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 507
Asn Val Leu Arg lie lie Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala lie 1 5 10
<210> 508 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 508
Asn val Leu Arg lie lie Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala 1 5 10
<210 509 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 509
Asn Val Leu Arg lie lie Asn Glu Pro Thr Ala Ala 15 10
<210 510 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400>510
Val Leu Arg lie lie Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala lie 1 5 10
<210 511 <211 > 12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 511
Val Leu Arg ile He Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala 15 10
<210> 512 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 512
val Leu Arg lie lie Asn Glu Pro Thr Ala Ala 15 10
<210> 513 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 513
Ala Arg Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu 1 5 10
<210> 514 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400>514
Arg Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu 1 5 10
<210 515 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400 515
Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu 1 5 10
<210 516 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400 516
Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu Arg Ala Lys 1 5 10
<210 517 <211> 11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 518 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 518
Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu Arg 15 10
<210> 519 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 519
Ala Arg Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu Arg Ala Lys 1 5 10 15
<210> 520 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 520
Ala Arg Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu Arg Ala 1 5 10
<210> 521 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 521
Ala Arg Ala Leu Arg Arg Leu. Arg Thr Ala Cys Glu Arg 1 5 10
<210> 522 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 522
Arg Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu Arg Ala Lys 1 5 10
<210> 523 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 523
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 524 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 524
Arg Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu Arg 1 5 10
<210> 525 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 525
Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala .Cys Glu Arg Ala Lys 1 5 10
<210> 526 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 526
Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Alá Cys Glu Arg Ala 1 5 10
<210> 527 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 527
Ala Leu Arg Arg Leu Arg Thr Ala Cys Glu Arg 15 10
<210> 528 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 528
<210> 529 <211> 11
Pro Asp Glu lie Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 529
Asp Glu lie Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu 15 10
<210> 530
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 530
Glu lie Gln Gly Phe' Pro Thr lie Lys Leu i .5 10
<210> 531 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 531
lie Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu Phe Prc> Ala 1 5 10
<210> 532 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 532
He Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu phe Pro 15 10
<210> 533 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 533
He Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu Phe 1.5 10
<210> 534 <211 > 15 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 534
Pro Asp Glu lie Gln Gly Phe Pro Thr íle Lys Leu Phe Pro Ala 1 5 10 15
<210> 535 <211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 535
Pro Asp Glu He Gln Gly Phe Pro Thr He Lys Leu Phe Pro 1 5 10
<210> 536 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Pro Asp Glu lié Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu Phe 1 5 10
<210> 537 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 537
Asp Glu lie Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu Phe Pro Ala 15 10
<210> 538 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 538
Asp Glu lie Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu Phe Pro 1 5 10
<210> 539 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 539
Asp Glu lie Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu Phe 15 10
<210> 540 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 540
Glu lie Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu Phe Pro Ala 1 5 10
<210> 541 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 541
Glu lie Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu Phe Pro 15 10
<210> 542 <211> 11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Glu He Gln Gly Phe Pro Thr lie Lys Leu Phe 1 5 10
<210> 543 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 543
Ala Asp He Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie 1 5 10
<210> 544 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 544
Asp He Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie 15 10
<210> 545 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 545
lie Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie 15 10
<210> 546 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 546
<210> 547 <211> 11
Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys Thr Gly 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 547
Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys Thr 15 10
<210> 548 <211 > 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys
1 5 10
<210> 549 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 549
Ala Asp lie Val val Gly Leu A¿g Ser Gly Gln He Lys Thr Gly
1
5 10 15
<210> 550 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 550
Ala Asp lie Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys Thr 1 5 10
<210> 551 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 551
Ala Asp lie Val Val- Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys 1 5 10
<210> 552 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 552
Asp Zle Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys Thr Gly 15 10
<210> 553 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 553
Asp íle Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys Thr 1 5 10
<210> 554 <211 > 12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 555 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 555
lie Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys Thr Gly 15 10
<210> 556 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 556
lie Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys Thr 15 10
<210> 557 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 557
lie Val Val Gly Leu Arg Ser Gly Gln lie Lys 1 5 10
<210> 558 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 558
Ala Gly Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly 15 10
<210> 559 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 559
Gly Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly 15 10
<210> 560 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 560
Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Qly Gly 1 5 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 561 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 561
<210> 562 <211> 11
Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly Gln Glu 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 562
Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly Gln 15 10
<210> 563 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 563
Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly 15 10
<210> 564 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 564
Ala Gly Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly Gln Glu
1
5 10 15
<210> 565 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 565
Ala Gly Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly Gln 1 5 10
<210> 566 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 566
Ala Gly Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly 1 5 10
<210> 567 <211> 14 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 567
Gly Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly Gln Glu 1 5 10
<210> 568 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 568
Gly Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly Gln 1 5 10
<210> 569 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 569
Gly Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly 1 5 10
<210> 570 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 570
Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly Gln Glu 1 5 lo
<210> 571 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 571
<210> 572 <211> 11
Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Glv Gln 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 572
<210> 573 <211> 12
Val Phe Val Ser Thr Gly Thr Leu Gly Gly Gly 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Lys Gly Lys Val Val Zle Val Thr Gly Ala Ser Gly 15 10
<210> 574 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 574
Gly Lys Val Val lie Val Thr Gly Ala Ser Gly 15 10
<210> 575 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 575
<210> 576 <211> 12
Lys Val Val lie Val Thr Gly Ala Ser Gly 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 576
Val Val lie Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro Thr Gly 15 10
<210> 577 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 577
Val Val He Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro Thr 15 10
<210> 578 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 578
Val Val lie Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro 1 5 10
<210> 579 <211 > 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Lys Gly Lys val Val lie Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro Thr Gly
1
5 10 15
<210> 580 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 580
Lys Gly Lys Val val lie Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro Thr 1 5 10
<210> 581 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 581
Lys Gly Lys Val Val lie Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro 1 5 10
<210> 582 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 582
<210> 583 <211 > 13
Gly Lys Val Val He Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro Thr Giy 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 583
Gly Lys Val Val lie Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro Thr 1 5 10
<210> 584 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 584
Gly Lys val Val lie val Thr Gly Ala Ser Gly Pro 1 5 10
<210> 585 <211> 13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 586 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 586
Lys Val Val He Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro Thr 1 5 io
<210> 587 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 587
Lys Val Val lie Val Thr Gly Ala Ser Gly Pro 15 io
<210> 588 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 588
Thr Gly Ser Leu Val He Thr Ser Ser Met Ser Gly 1 5 10
<210> 589 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 589
Gly Ser Leu Val He Thr Ser Ser Met Ser Gly 1 5 1Ó
<210> 590 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 590
Ser Leu Val He Thr Ser Ser Met Ser Gly 1 5 10
<210> 591 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 591
Leu Val He Thr Ser Ser Met Ser Gly His He Ala 15 10
<210> 592
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 592
Leu val lie thr Ser Ser Met Ser Gly His lie 1 5 10
<210> 593 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 593
Leu Val lie Thr Ser Ser Met Ser Gly His 1 5 10
<210> 594 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 594
Thr Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser tfet Ser Gly His lie Ala
X
5 10 15
<210> 595 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 595
Thr Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Met Ser Gly His lie 1 5 10
<210> 596 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 596
Thr Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Met Ser Gly His 15 10
<210> 597 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 597
Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Met Ser Gly His lie Ala 1 5 10
<210> 598 <211 > 13 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 598
Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Met Ser Gly His lie 15 10
<210> 599 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 599
Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Met Ser Gly His 15 10
<210> 600 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 600
Ser Leu Val He Thr Ser Ser Met Ser Gly His lie Ala 15 10
<210> 601 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 601
.Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Met Ser Gly His lie 15 10
<210> 602 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 602
Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Met Ser Gly His 1 5 10
<210> 603 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 603
Thr Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly 15 10
<210> 604 <211> 11 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 604
Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly 15 10
<210> 605 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 605
Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly 15 10
<210> 606 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 606
Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His lie Ala
1 5 10
<210> 607 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 607
Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His lie 1 5 10
<210> 608 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 608
Leu val ±le Thr Ser Ser Leu Ser Gly Hie 1 5 10
<210> 609 <211 > 15
5 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
10
<400> 609
Thr Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His lie Ala 1 5 10 15
15 <210>610
<211 > 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial 20 <220
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400 610
25
30
35
Thr Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His lie 1 5 10
<210> 611 <211> 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 611
Thr Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His 15 10
<210> 612 40 <211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
45 <223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 612
Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His lie Ala 15 10
<210> 613 <211> 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial 55
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 613
<210> 614 <211> 12
Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His lie 1 5 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400>614
Gly Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His 1 5 10
<210 615 <211 > 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 615
Ser Leu Val Zle Thr Ser Ser Leu Ser Gly His lie Ala 15 10
<210 616 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 616
Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His lie 1 5 10
<210> 617 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400 617
Ser Leu Val lie Thr Ser Ser Leu Ser Gly His 15 10
<210 618 <211 > 12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Val Trp Ala lie Val leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu 1 5 10
<210 619 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400 619
Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu 1 5 10
<210 620 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 620
Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu 15 10
<210> 621 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400 621
lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr Thr Pro 1 5 10
<210> 622 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400 622
lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr Thr 15 10
<210 623 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400 623
lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr 1 5 10
<210 624 <211 > 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Val Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Léu Cys Glh Leu Thr The Pro
1.
5 10 15
<210> 625 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 625
<210> 626 <211> 13
Val Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr Thr 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 626
val Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr 15 10
<210> 627 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 627
Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr Thr Pro 15 10
<210> 628 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 628
Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr Thr 15 10
<210> 629 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 629
Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr 15 10
<210> 630 <211 > 13
Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr Thr Pro 15 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 631 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 631
Ala He val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr Thr 15 10
<210> 632 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 632
Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Cys Gln Leu Thr 15 10
<210> 633 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 633
Val Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu 15 10
<210> 634 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 634
Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu 15 10
<210> 635 <211 > 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 635
Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu 15 10
<210> 636 <211 > 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 636
lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr Thr Pro 15 10
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<212> PRT
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<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 637
He Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr Thr 15 10
<210> 638 <211> 10
<212> PRT
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<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 638
lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr 1 5 10
<210> 639 <211 > 15
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 639
Val Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr Thr Pro
1
5 10 15
<210> 640 <211 > 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 640
Val Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr Thr 1 5 10
<210> 641
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 13 <212> PRT
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<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 641
Val Trp Ala lia Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr 15 10
<210> 642 <211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 642
Trp Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr Thr Pro 1 5 1Ó
<210> 643 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 643
Trp Ala lie val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr Thr 15 10
<210> 644 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 644
Trp Ala lie Val Leú Leu Ser Leu val Gln Leu Thr 15 10
<210> 645 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 645
Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr Thr Pro 15 id
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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Ala lie Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr Ihr 1 5 10
<210> 647 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 647
Ala He Val Leu Leu Ser Leu Val Gln Leu Thr 15 10
<210> 648 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 648
Val Gly lie Phe Arg Asp Asp Arg He Glu He He 1 5 10
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<213> Alternaría alternata <400> 649
Gly lie Phe . Arg Asp Asp Arg He Glu He lie 1 5 10
<210> 650 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 650
He Phe Arg Asp Asp Arg He Glu lie He 1 5 10
<210> 651 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 651
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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<213> Alternaría alternata <400> 652
Phe Arg Asp Asp Arg lie Glu lie lie Ala Asn 1 5 10
<210> 653 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 653
Phe Arg Asp Asp Arg lie Glu lie lie Ala 1 5 10
<210> 654 <211 > 15 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 654
Val Gly lie Phe Arg Asp Asp Arg lie Glu lie lie Ala Asn Asp 15 10 15
<210> 655 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 655
Val Gly He Phe Arg Asp Asp Arg He Glu lie lie Ala Asn ■1 5 10
<210> 656 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 656
Val Gly lie Phe Arg Asp Asp Arg He Glu He He Ala 15 10
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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<213> Alternaría alternata <400> 658
Gly lie Phe Arg Asp Asp Arg He Glu lie lie Ala Asn
1 5 10
<210> 659 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 659
Gly lie Phe Arg Asp Asp Arg lie Glu lie lie Ala 1 5 10
<210> 660 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 660
lie Phe Arg Asp Asp Arg lie Glu lie lie Ala Asn Asp 15 10
<210> 661 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 661
lie Phe Arg Asp Asp Arg lie Glu lie lie Ala Asn 15 10
<210> 662 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 662
lie. Phe Arg Asp Asp Arg lie Glu lie lie Ala 15 10
<210> 663
<400> 663 000
<210> 664
<400> 664 000
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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<400> 665 000
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<400> 666 000
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<212> PRT
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Asn Gln Val Ala Met Asn Pro Val Asn Thr Val 15 10
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<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 669
Gln Val Ala Met Asn Pro Val Asn Thr Val 15 10
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 671
Val Ala Met Asn pro val Asn Thr Val Phe Asp 1 5 10
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 672
Val Ala Met Asn Pro Val Asn Thr Val Phe
1
5
10
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<213> Alternaría alternata <400> 673
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<213> Alternaría alternata <400> 674
Lys Asn 61n Val Ala Met Asn Pro Val Asn Thr Val Phe Asp 15 10
<210> 675 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 675
Lys Asn Gln Val Ala Met Asn Pro Val Asn Thr Val Phe 15 10
<210> 676 <211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 676
Asn Gln Val Ala Met Asn Pro val Asn Thr Val Phe Asp Ala
1 5 10
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<400> 677
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<212> PRT
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Gln Val Ala Met Asn Pro Val Asn Thr Val Phe Asp Ala 1 5 10
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<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 680
Gln Val Ala Met Asn Pro Val Asn Thr val Phe Asp 1 5 Í0
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<212> PRT
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Gln Val Ala Met Asn Pro Val Asn Thr Val Phe 1 5 10
<210> 682 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 682
Lys Asn Gln Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr Val 1 5 10
<210> 683 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 683
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5
10
15
20
25
30
35
40
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50
55
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<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 684
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<210> 685 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 685
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<210> 686 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 686
Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr Val Phe Asp 15 10
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<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 687
Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr Val Phe 15 10
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<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 688
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Lys Asn Gln Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr val Phe Asp Ala
1
5 10 Í5
<210> 689 <211 > 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 689
Lys Asn Gln Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr val Phe Asp 15 10
<210> 690 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 690
Lys Asn Gln Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr Val Phe 15 10
<210> 691 <211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 691
Asn Gln Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr Val Phe Asp Ala 1 5 10
<210> 692 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 692
Asn Gln Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr Val Phe Asp 1 5 10
<210> 693 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Asn Gln val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr Val Phe 1 5 10
<210> 694 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 694
Gln val Ala Leu Asn Pro val Asn Thr Val Phe Asp Ala 1 5 10
<210> 695 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 695
Gln val Ala Leu Ásn Pro Val Asn Thr Val Phe Asp 15 10
<210> 696 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 696
Gln Val Ala Leu Asn Pro Val Asn Thr Val Phe 15 10
<210> 697 <211 > 12
<212> PRT
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ser Lys Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala 15 10
<210> 699 <211 > 10
<212> PRT
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Lys Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala 1 5 10
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<212> PRT
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Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr Leu Asn 1 5 10
<210> 701 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 701
Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr Leu 1 5 10
<210> 702 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 702
Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr i 5 10
<210> 703 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 703
Leu Ser Lys Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr Leu Asn
1
5 10 15
<210> 704 <211> 14
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 705 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 705
Leu Ser Lys Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr 15 10
<210> 706 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 706
Ser Lys Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr Leu Asn 1 5 10
<210> 707 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 707
Ser Lys Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr Leu 15 10
<210> 708 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 708
Ser Lys Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr 1 5 10
<210> 709 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 709
Lys Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr Leu Asn 1 5 10
<210>710 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 710
Lys Leu Val Thr lie -Ala Lys val Asp Ala Thr Leu 15 10
<210> 711
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400>711
Lys Leu Val Thr lie Ala Lys Val Asp Ala Thr 1 5 10
<210 712 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 712
Met Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly Leu Gly Gly Asn
1
5 10 15
<210 713 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 713
Met Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly Leu Gly Gly
1
5 10
<210 714 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400 714
Met Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly Leu Gly
15 10
<210> 715 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400 715
Met Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly Leu 15 10
<210> 716 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400 716
Met Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly 15 10
<210 717 <211 > 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 717
Met Lys His Leu Ala Ala Tyc Leu Leu Leu 1 5 10
<210> 718 <211> 15
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 718
Leu Lys Mis Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly Leu Gly Gly Asn
1
5 10 15
<210> 719 <211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 719
Leu Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly Leu Gly Gly 1 5 10
<210> 720 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 720
Leu Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly Leu Gly 15 10
<210> 721 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 721
Leu Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly Leu 1 5 10
<210> 722 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 722
<210> 723 <211 > 10
Leu Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu Gly 1 5 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 723
Leu Lys His Leu Ala Ala Tyr Leu Leu Leu 1 5 10
<210> 724 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 724
Ala Glu Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys 15 10
<210> 725 <211 > .11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 725
Glu Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys 15 10
<210> 726 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 726
Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys 15 10
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<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 727
Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr Tyr 15 10
<210> 728 <211> 11 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 728
Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr 1 5 10
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<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 729
Tyr Gln- Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys 15 10
<210> 730 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 730
Ala Glu Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr Tyt
1
5 10 15
<210> 731 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 731
Ala Glu Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr
1 5 10
<210> 732 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 732
Ala Glu Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys 1 5 10
<210> 733 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 733
Glu Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr Tyr 15 10
<210> 734
<211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Glu Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys The 1 5 10
<210> 735 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 735
Glu Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys 1 5 10
<210> 736 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 736
Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr Tyr 1 5 10
<210> 737 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 737
Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr 15 10
<210> 738 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 738
Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys 15 10
<210> 739 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 739
Ala lie Glu Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu 15 10
<210> 740 <211> 11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 741 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 741
Glu Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu 15 10
<210> 742 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 742
Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val Asn 15 10
<210> 743 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 743
Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys val 15 10
<210> 744 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 744
Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys 15 10
<210> 745 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 745
Ala lie Glu Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys val Asn 15 10 15
<210> 746 <211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 746
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<210> 747 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 747
Ala lie Glu Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys 15 10
<210> 748 <211 > 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 748
lie Glu Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val Asn 15 10
<210> 749 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 749
lie Glu Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val
1 5 10
<210> 750 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 750
lie Glu Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys 1 5 10
<210> 751 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 751
Glu Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val Asn 1 5 10
<210> 752 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 752
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 753 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 753
Glu Leu Lys Ser Cys Asn Ala Leu Leu Leu Lys 15 10
<210> 754 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 754
Ala lie Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu 15 10
<210> 755 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 755
lie Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu 1 5 10
<210> 756 <211 > 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 756
Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu 1 5 10
<210> 757 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 757
Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val Asn 1 5 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 758 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> <223> Secuencia sintética: <400> 758
Derivado peptídico
Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val
1 <210> 759 <211> 10 <212> PRT <213> Secuencia artificial
5 10
<220> <223> Secuencia sintética: <400> 759
Derivado peptídico
Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys 15 10
<210> 760 <211> 15 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Secuencia sintética: <400> 760
Derivado peptídico
Ala He Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val Asn
1 <210> 761 <211 > 14 <212> PRT <213> Secuencia artificial
5 10 15
<220> <223> Secuencia sintética: <400> 761
Derivado peptídico
Ala He Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val
1 <210> 762 <211 > 13 <212> PRT <213> Secuencia artificial
5 10
<220> <223> Secuencia sintética: <400> 762
Derivado peptídico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 763 <211 > 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 763
lie Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val Asn 1 5 10
<210> 764 <211 > 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 764
lie Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys val 15 10
<210> 765 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 765
lie Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys 15 10
<210> 766 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 766
Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val Asn 15 10
<210> 767 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 767
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys Val 15 10
<210> 768 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 768
Glu Leu Lys Ser Val Asn Ala Leu Leu Leu Lys 15 10
<210> 769 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 769
Gly Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser 1 5 10
<210> 770 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 770
Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser 1 5 10
<210> 771 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 771
Gly Tirp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser 1 5 10
<210> 772 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 772
Trp Gly val Met Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr 1 5 10
<210> 773 <211> 11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Trp Gly Val Met Val Ser Sis Arg Ser Gly Glu 1 5 10
<210> 774 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 774
Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly 15 10
<210> 775 <211 > 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 775
Gly Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser Mis Arg Ser Gly Glu Thr 1 5 '10 15
<210> 776 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 776
Gly Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly Glu 1 5 10
<210> 777 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 777
Gly Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly 15 10
<210> 778 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 778
Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr 15 10
<210> 779 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 779
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly Glu 1 5 10
<210> 780 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 780
<210> 781 <211 > 13
Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly 1 5 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 781
Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr 1 5 10
<210> 782 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 782
Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly Glu 1 5 .10
<210> 783 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 783
Gly Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly 15 10
<210> 784 <211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 784
Gly Ala Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser 15 10
<210> 785 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 785
Ala Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser 15 10
<210> 786 <211 > 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 786
Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser 15 10
<210> 787 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 787
Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr 15 10
<210> 788 <211> 11
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 788
Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly Glu 15 10
<210> 789 <211 > 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 789
Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly 15 10
<210> 790 <211 > 15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 790
Gly Ala Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr 15 10 15
<210> 791 <211> 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 791
Gly Ala Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly Glu 1 5 10
<210> 792 <211> 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 792
Gly Ala Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly 15 10
<210> 793 <211 > 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 793
Ala Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr 15 10
<210> 794 <211 > 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 794
Ala Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly Glu 15 10
<210> 795 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial 5
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 795
Ala Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly 1 5 10
<210> 796 <211> 13
15 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
20
<400> 796

Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr 1 5 10
25 <210> 797
<211> 12 <212> PRT

<213> Secuencia artificial 30 <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 797
Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly Glu

35 15 10
<210> 798 <211> 11 <212> PRT
40 <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico 45 <400> 798
Gly Trp Gly Val Leu Val Ser His Arg Ser Gly 15 10
<210> 799 50 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 799 55
Val Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu 1 5 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 800 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 800
Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu 1 5 10
<210> 801 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternarla altemata <400> 801
Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu 15 10
<210> 802 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 802
Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala Asn Leu 1 5 10
<210> 803 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 803
Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala Asn 15 10
<210> 804 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 804
Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala 1 5 10
<210> 805 <211 > 15
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 805
Val Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala Asn Leu
1
5 10 15
<210> 806
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 806
Val Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala Asn 1 5 10
<210> 807 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 807
Val Pró Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala 1 5 10
<210> 808 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 808
Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala Asn Leu 1 5 10
<210> 809 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 809
Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala Asn 15 10
<210> 810 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 810
Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala 15 10
<210>811 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 811
Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met' Leu Ala Asn Leu 15 10
<210> 812 <211 > 12 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 812
Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala Asn 1 5 10
<210> 813 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 813
Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Met Leu Ala 15 10
<210> 814 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 814
Val Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu 15 10
<210>815 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400 815
Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu 1 5 10
<210 816 <211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 816
Leu Gly Tyr Lys Thr. Ala Phe Ser Leu Leu 1 5 10
<210> 817 <211> 12 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala Asn Leu 15 10
<210 818 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 818
Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala Asn 15 10
<210> 819 <211 > 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400 819
Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala 1 5 10
<210> 820 <211> 15 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400 820
Val Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala Asn Leu 15 10 15
<210 821 <211 > 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400 821
Val Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala Asn 15 10
<210> 822 <211> 13 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 822
Val Prb Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala 1 5 10
<210> 823 <211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 823
Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala Asn Leu 1 5 10
<210> 824 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 824
Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala Asn 1 5 10
<210> 825 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 825
Pro Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala 15 10
<210> 826 <211 > 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 826
Léu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala Asn Leu 15 10
<210> 827 <211 > 12 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 827 <210> 828 <211> 11
Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala Asn 15 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 828
Leu Gly Tyr Lys Thr Ala Phe Ser Leu Leu Ala 15 10
<210> 829 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 829
Leu Ser Asp Phe Val Pro Gln Asp íle Gln Lys Leu 1 5 10
<210> 830 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 830
Ser Asp Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu 1 5 10
<210> 831 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 831
Asp Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu 1 5 10
<210> 832 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 832
Phe val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu Trp Hie Ser. 1 5 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 833 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 833
Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu Trp His 1 5 10
<210> 834 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 834
Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu Trp 15 10
<210> 835 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 835
Leu Ser Asp Phe Val Pro 61n Asp lie Gln Lys Leu Trp His Ser
1
5 10 15 .
<210> 836 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 836
Leu Ser Asp Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu Trp His 1 5 10
<210> 837 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 837
Leu Ser Asp Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu Trp 1 5 10
<210> 838 <211> 14
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 838
Ser Asp Phe Val Pro Gln Asp He Gln Lys Leu Trp His Ser 15 10
<210> 839 <211> 13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 839
Ser Asp Phe Val Pro Gln Asp He Gln Lys Leu Trp His 1 5 10
<210> 840 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 840
Ser Asp Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu Trp 1 5 10
<210> 841 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 841
Asp Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu Trp His Ser 1 5 10
<210> 842 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 842
Asp Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu Trp His 15 10
<210> 843 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 843
Asp Phe Val Pro Gln Asp lie Gln Lys Leu Trp 1 5 10
<210> 844 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 844
Lys Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser 15 10
<210> 845 <211> 11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser 1 5 10
<210> 846 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 846
Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser 15 10
<210> 847 <211 > 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 847
Tyr vail Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr Val 15 10
<210> 848 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 848
Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr 15 10
<210> 849 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 849
Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser 1 5 10
<210> 850 <211> 15
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 850
Lys Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr Val
1
5 10 15
<210> 851
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 851
Lys Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr 1 5 10
<210> 852 <211 > 13
<212> PRT
<213> Alternaría altérnala <400> 852
Lys Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser 1 5 10
<210> 853 <211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 853
Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr Val 15 10
<210> 854 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternarla alternata
<400> 854 <210> 855 <211> 12
Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 855
Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser 1 5 10
<210> 856 <211> 13
<212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico
<400> 856
Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr Val 1 5 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 857 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 857
Ála Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr 15 10
<210> 858 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 858
Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser 15 10
<210> 859 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 859
Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr Cys 15 10
<210> 860 <211> 15
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 860
Lys Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr Cys 1 5 10 15
<210> 861 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 861
Gly Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr Cys
1 5 10
<210> 862 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 862
Ala Tyr Val Tyr Phe Ala Ser Asp Ala Ser Ser Tyr Cys 1 5 10
<210> 863 <211> 12 <212> PRT
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 863
Asp Lys Gly Tyr Phe lie GÍu Pro Thr lie Phe Ser 1 5 10
<210> 864 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 864
Lys Gly Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phe Ser 1 5 10
<210> 865 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 865
Gly Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phe Ser 1 5 Í0
<210> 866 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 866
Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phe Ser Asn Val Thr 15 10
<210> 867 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 867
Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phe Ser Asn Val 15 10
<210> 868 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 868
Tyr Phe lie Glu Pro Thr íle Phe Ser Asn 1 5 10
<210> 869 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Asp Lys Gly Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phe Ser Asn Val Thr 1 5 10 15
<210> 870 <211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 870
<210> 871
Asp Lys Gly Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phé Ser Asn Val 15 10
<211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 871 <210> 872 <211> 14
Asp Lys Gly Tyr Phe He Glu Pro Thr He Phe Ser Asn 15 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 872
Lys Gly Tyr Phe lie Glu Pro Thr He Phe Ser Asn Val Thr
<210> 873 <211> 13
15 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 873
Lys Gly Tyr Phe lie Glu Pro Thr He Phe Ser Asn Val 15 10
<210> 874 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 874
Lys Gly Tyr Phe He Glu Pro Thr He Phe Ser Asn í 5 10
<210> 875 <211 > 13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Gly Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phe Ser Asn Val Thr 15 10
<210> 876 <211 > 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 876
Gly Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phe Ser Asn Val 15 10
<210> 877 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 877
Gly Tyr Phe lie Glu Pro Thr lie Phe Ser Asn 1 5 10
<210> 878 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 878
Leu Asp Asn Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie 15 10
<210> 879 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 879
Asp Asn Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie 1 5 10
<210> 880 <211 > 10
<212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 880
Asn Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie 15 10
<210> 881 <211> 12
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 882 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 882
Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie Arg Leu 15 10
<210> 883 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 883
Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie Arg 15 10
<210> 884 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 884
Leu Asp Asn Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie Arg Leu Gly 1 5 10 15
<210> 885 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 885
Leu Asp Asn Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie Arg Leu 1 5 10
<210> 886 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 886
Leu Asp Asn Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie Arg 1 5 10
<210> 887 <211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 887
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 888 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 888
Asp Asn Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie Arg Leu 15 10
<210> 889 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 889
Asp Asn Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser He Arg 15 10
<210> 890 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 890
Asn Tyr lie Gln Thr Lys Thr Val Ser lie Arg Leu Gly 15 10
<210> 891 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 891
Asn Tyr He Gln Thr Lys Thr Val Ser lie Arg Leu 15 10
<210> 892 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 892
Asn Tyr He Gln Thr Lys Thr Val Ser lie Arg 1 5 10
<210> 893 <211 > 15 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 893
Gln Thr Lys Thr Val Ser He Arg Leu Gly Asp Val Léu Phe Gly 15 10 15
<210> 894
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 894
Thr Lys Thr Val Ser lie Arg Leu Gly Asp Val Leu Phe Gly 1 5 10
<210> 895 <211> 13
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 895
Lys Thr Val Ser lie Arg Leu Gly Asp Val Leu Phe Gly 1 5 10
<210> 896 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 896
Thr Val Ser lie Arg Leu Gly Asp Val Leu Phe Gly 1 5 10
<210> 897 <211> 11
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 897
Val Ser lie Arg Leu Gly Asp Val Leu Phe Gly 1 5 10
<210> 898 <211> 10
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 898
Ser lié Arg Leu Gly Asp Val Leu Phe Gly 15 10
<210> 899 <211> 12
<212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 899
Gly Thr Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His 1 5 10
<210> 900 <211> 11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Thr Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His 1 5 10
<210> 901 <211> 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 901
Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His 1 5 10
<210> 902 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 902
Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp Gln Leu 15 10
<210> 903 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 903
Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp Gln 1 5 10
<210> 904 <211 > 10 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 904
Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp 15 10
<210> 905 <211 > 15 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 905
Gly Thr Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp Gln 15 10
<210> 906 <211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
Leu
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<210> 907 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 907
Gly Thr Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp
1
5
10
<210> 908 <211 > 14 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 908
Thr Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp Gln Leu 15 10
<210> 909 <211> 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 909
Thr Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp Gln 1 5 10
<210> 910 <211> 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 910
Thr Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp 15 10
<210>911 <211 > 13 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 911
Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp Gln Leu 1 5 10
<210> 912 <211 > 12 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp Gln 15 10
<210> 913 <211> 11 <212> PRT
<213> Alternaría altérnala <400> 913
Val Trp Val Asn Ser Tyr Asn Thr Leu His Trp 1 5 10
<210> 914 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altérnala <400>914
val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr 1 5
<210 915 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 915
Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala 1 5
<210> 916 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 916
Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr 15
<210> 917 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400 917
Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr Tyr 1 5
<210 918 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400 918
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 919 <211> 9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 919
Phe Gly Ala Gly Trp Gly Val Met Val 1 5
<210> 920 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 920
Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly 1 5
<210> 921 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 921
Val Met Val Ser His Arg Ser Gly Glu 1 5
<210> 922 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 922
Met Val Ser Kis Arg Ser Gly Glu Thr 1 5
<210> 923 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 923
Tyr val Trp Lys He Ser Glu Phe Tyr 1 5
<210> 924 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 924
Leu Leu Leu Lys Gln Lys Val Ser Asp 1 5
Leu Leu Lys Gln Lys Val Ser Asp Asp 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 925 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 925
Val Val Leu Val Ala Tyr Phe Ala Ala 1 5
<210> 926 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 926
Val Val Gly Arg Gln lie Leu Lys Ser 1 5
<210> 927 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 927
Val Val Gly Arg Gln lie Met Lys Ser 1 . ' 5
<210> 928 <211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 928
Glu Gly Asp Tyr Val Trp Lys lie Ser Glu Phe Tyr Gly Arg Lys 1 5 10 15
<210> 929 <211 > 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 929
Arg Ser Gly' Leu Leu Leu Lys Gln Lys Val Ser Asp Asp lie Thr 1 5 10 15
<210> 930 <211 > 15 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 930
Ser Gly Leu Leu Leu Lys Gln Lys Val Ser Asp Asp lie Thr Tyr 15 10 15
<210> 931
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 15 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 931
Ala Asp Lys Val Val Leu Val Ala Tyr Phe Ala Ala Asp Asp Lys
1 <210> 932 <211> 15 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220>
5 10 15
<223> Secuencia sintética: Derivado peptídico <400> 932
Gly Ser Thr Val Val Gly Arg Gln lie Leu Lys Ser Ala Ala Gly
1
5 Í0 15
<210> 933 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 933
<210> 934 <211>9
Leu Glu Ser Val Lys Tyt Val Gln Ser 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 934
Glu Ser Val Lys Tyr Val Gln Ser Asn 1 5
<210> 935 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 935
<210> 936 <211>9
Ser Val Lys Tyr Val Gln Ser Asn Gly 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 936
<210> 937
Val Lys Tyr Val Gln Ser Asn Gly Gly 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211>9 <212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 937
<210> 938 <211>9
Lys Tyr Val Gln Ser Asn Gly Gly Ala 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 938
<210> 939 <211>9
Tyr Val Gln Ser Asn Gly Gly Ala lie 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 939
Val Gln Ser Asn Gly Gly Ala lie Asn 1 5
<210> 940 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 940
Gln Ser Asn Gly Gly Ala lie Asn His 1 5
<210> 941 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 941
Leu Asp Glu Phe Lys Asn Arg Phe Leu 1 5
<210> 942 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 942
<210> 943 <211>9 <212> PRT
Asp Glu Phe Lys Asn Arg Phe Leu Met 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 943
Glu Phe Lys Asn. Arg Phe Leu Met Ser 1 5
<210> 944 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 944
<210> 945 <211>9
Phe Lys Asn Arg Phe Leu Met Ser Ala 1' 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 945
<210> 946 <211>9
Lys Asn Arg Phe Leu Met Ser Ala Glu 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 946
<210> 947 <211>9
Asn Arg Phé Leu Met Ser Ala Glu Ala 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 947
<210> 948 <211>9
Arg Phe Leu Met Ser Ala Glu Ala Phe 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 948
Phe Leu Met Ser Ala Glu Ala Phe Glu 1 5
<210> 949 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus
5 <210> 950 <211>9
Leu Arg Gln Met Arg The Val Thr Pro 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus 10 <400> 950
<210> 951 15 <211> 9
Arg Gln Met Arg Thr Val Thr Pro lie 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 951
20 <210> 952 <211>9
Gln Met Arg Thr Val Thr Pro lie Arg 1 5
25 <212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus
<400> 952
30 <210> 953 <211>9
Met Arg Thr Val Thr Pro lie Arg Met 1 5
<212> PRT
35 <213> Dermatophagoides pteronyssinus
<400> 953
40 <210> 954 <211>9
Arg Thr Val Thr Pro lie Arg Met Gln 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus 45
<400> 954
Thr Val Thr Pro lié Arg Met Gln Gly
1 50 <210> 955 <211>9
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 956 <211>9
Val Thr Pro lie Arg Met Gln Gly Gly 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 956
<210> 957 <211>9
Thr Pro lie Arg Met Gln Gly Gly Cys 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 957
Pro lie Arg Met Gln Gly Gly Cys Gly 1 5
<210> 958 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 958
<210> 959 <211>9
lie Arg Met Gln Gly Gly Cys Gly Ser 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 959
<210> 960 <211>9
Arg Met Gln Gly Gly Cys Gly Ser Cys 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 960
Ala Tyr Leu Ala Tyr Arg Asn Gln Ser 1 5
<210> 961 <211>9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<210> 962 <211>9
Tyr Leu Ale Tyr Arg Asn Gln Ser Leu 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 962
Leu Ala Tyr Arg Asn Gln Ser Leu Asp i 5
<210> 963 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 963
Ala Tyr Arg Asn Gln Ser Leu Asp Leu 1 5
<210> 964 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 964
<210> 965 <211>9
Tyr Arg Asn Gln Ser Leu Asp Leu Ala 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 965
<210> 966 <211>9
Arg Asn Gln Ser Leu Asp Leu Ala Glu 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 966
Ser Tyr Tyr Arg Tyr Val Ala Arg Glu 1 5
<210> 967 <211>9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tyr Tyr Arg Tyr Val Ala Arg Glu Gln 1 5
<210> 968 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 968
Tyr Arg Tyr Val Ala Arg Glu Gln Ser 1 5
<210> 969 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 969
Arg Tyr Val Ala Arg Glu Gln Ser Cys 1 5
<210> 970 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 970
<210> 971 <211>9
Tyr Val Ala Arg Glu Gln Ser Cys Arg 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 971
Val Ala Arg Glu Gln Ser Cys Arg Arg 1 5
<210> 972 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 972
<210> 973 <211>9
Ala Arg Glu Gln Ser Cys Arg Arg Pro 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 974 <211>9
Arg Glu Gln Ser Cys Arg Arg Pro Asn 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 974
<210> 975 <211>9
Glu Gln Ser Cys Arg Arg Pro Asn Ala 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 975
<210> 976 <211>9
Gln Ser Cys Arg Arg Pro Asn Ala Gln 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 976
<210> 977 <211>9
Gly Tyr Gly Tyr Phe Ala Ala Asn Zle 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 977
<210> 978 <211>9
Tyr Gly Tyr Phe Ala Ala Asn He Asp 1 5
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 978
<210> 979 <211>9
Gly Tyr Phe Ala Ala Asn lie Asp Leu 1 5
Tyr Phe Ala Ala Asn lie Asp Leu Met 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 980 <211>9 <212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 980
Phe Ala Ala Asn lie Asp Leu Met Met 1 5
<210> 981 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 981
Ala Ala Asn lie Asp Leu Met Met He 1 5
<210> 982 <211>9
<212> PRT
<213> Dermatophagoides pteronyssinus <400> 982
<210> 983 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 983
Ala Asn lie Asp Leu Met Met lie Glu 1 5
<210> 984 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 984
Pro Ala Ala Arg Met Phe Lys Ala Phe 1 5
<210> 985 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 985
Ala Ala Arg Met Phe Lys Ala Phe lie 1 , 5
<210> 986
Ala Arg Met Phe Lys Ala Phe lie Leu 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 986
<210> 987 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 987
Arg Met Phe Lys Ala Phe lie Leu Asp 1 5
<210> 988 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 988
Val Phe Asn Tyr Glu lie Gly Ala Thr 1 5
<210> 989 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 989
Phe Asn Tyr Glu lie Gly Ala Thr Ser 1 5
<210> 990 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 990
Asn Tyr Glu lie Gly Ala Thr Ser Val 1 5
<210> 991 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 991
Tyr Glu lie Gly Ala Thr Ser Val lie 1 5
<210> 992 <211>9 <212> PRT
Glu lie Gly Ala Thr Ser Val lie Pro 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<213> Betula péndula <400> 992
lie Gly Ala Thr Ser Val lie Pro Ala 1 5
<210> 993
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 993
Gly Ala Thr Ser Val lie Pro Ala Ala 1 5
<210> 994
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 994
Ser Pro Phe Lys Tyr Val Lys Glu Arg 1 5
<210> 995 <211>9 <212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 995
Pro Phe Lys Tyr Val Lys Glu Arg Val 1 5
<210> 996
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 996
Phe Lys Tyr Val Lys Glu Arg Val Asp 1 5
<210> 997 <211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 997
Lys Tyr Val Lys Glu Arg Val Asp Glu 1 5
<210> 998
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 999 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 999
Tyr Val Lys Glu Arg Val Asp Glu Val 1 5
<210> 1000 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1000
Val Lys Glu Arg val Asp Glu Val Asp 1 5
<210> 1001 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1001
Lys Glu Arg Val Asp Glu Val Asp His 1 5
<210> 1002 <211> 9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1002
Asn Phe Lys Tyr Ser Tyr Ser Met lie 1 5
<210> 1003 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1003
Phe Lys Tyr Ser Tyr Ser Met lie Glu 1 5
<210> 1004 <211> 9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1004
Lys Tyr Ser Tyr Ser Met lie Glu Gly 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1005 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1005
Tyr Ser Tyr.Ser Met lie Glu Gly Gly 1 5
<210> 1006 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1006
Ser Tyr Ser Met lie Glu Gly Gly Ala 15
<210> 1007 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula < <400> 1007
Tyr Ser Met lie Glu Gly Gly Ala Leu 1 5
<210> 1008 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1008
Ser Met He Glu Gly Gly Ala Leu Gly 1 5
<210> 1009 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1009
Ala Leu Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr 1 5
<210> 1010 <211>9 <212> PRT <213> Betula péndula <400> 1010
Leu Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu 1 5
Leu Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1011
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 1011
Arg Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala 1 5
<210> 1012
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 1012
Ala Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala His 1 5
<210> 1013
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 1013
Val Glu Ser Tyr Leu Leu Ala His Ser 1 5
<210> 1014
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 1014
Glu Ser Tyr Leu Leu Alá His Ser Asp 1 5
<210> 1015
<211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 1015
Ser Tyr Leu Leu Ala His Ser Asp Ala 1 5
<210> 1016 <211>9
<212> PRT
<213> Betula péndula
<400> 1016
Tyr Leu Leu Ala His Ser Asp Ala Tyr 1 5
<210> 1017 <211>9 <212> PRT
<213> Phleum pratense
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<210> 1018 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1018
Gly Asp Glu Gln Lys Leu Arg Ser Ala 1 5
<210>1019 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1019
Asp Glu Gln Lys Leu Arg Ser Ala Gly 1 5
Glu Gln Lys Leu Arg Ser Ala Gly Glu
<210> 1020 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1020
1 5
<210> 1021 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1021
Gln Lys Leu Arg Ser Ala Gly Glu Leu 1 5
<210> 1022 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1022
Lys Leu Arg Ser Ala Gly Glu Leu Glu 1 5
<210> 1023 <211> 9 <212> PRT
Leu Arg Ser Ala Gly Glu Leu Glu Leu 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<213> Phleum pratense <400> 1023
<210> 1024 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1024
Arg Ser Ala Gly Glu Leu Glu Leu Gln 1 5
<210> 1025 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1025
Asn Tyr Leu Ala Leu Leu Val Lys Tyr 1 5
<210> 1026 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1026
Tyr Leu Ala Leu Leu Val Lys Tyr Val 1 5
<210> 1027 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1027
Leu Ala Leu Leu Val Lys Tyr Val Asn 1 5
<210> 1028 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1028
Ala Leu Leu Val Lys Tyr Val Asn Gly 1 5
<210> 1029 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1029
Ser Trp Gly Ala lie Trp Arg lie Asp 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1030 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1030
Trp Gly Ala lie Trp Arg lie Asp Thr 1 5
<210> 1031 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1031
Gly Ala lie Trp Arg lie Asp Thr Pro 1 5
<210> 1032 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1032
Ala lie Trp Arg lie Asp Thr Pro Asp 1 5
<210> 1033 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1033
lie Trp Arg lie Asp1 Thr Pro Asp Lys 1 5
<210> 1034 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1034
Trp Arg lie Asp Thr Pro Asp Lys Leu 1 5
<210> 1035 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1035
Arg lie Asp Thr Pro Asp Lys Leu Thr 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1036 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1036
Gly Asp Glu Gln Lys Leu Arg Ser Ala 1 5
<210> 1037 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1037
Asp Glu Gln Lys Leu Arg Ser Ala Gly 1 5
<210> 1038 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1038
Glu Gln Lys Leu Arg Ser Ala Gly Glu 1 5
<210> 1039 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1039
Gln Lys Leu Arg Ser Ala Gly Glu Leu 1 5
<210> 1040 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1040
Lys Leu Arg Ser Ala Gly Glu Leu Glu 1 5
<210> 1041 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1041
Leu Arg Ser Alá Gly Glu Leu Glu Leu 1 5
Lys lie Asn Ala Gly Phe Lys Ala Ala 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1042 <211> 9 <212> PRT
<213> Phleum pratense <400> 1042
<210> 1043 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1043
lie Asn Ala Gly Phe Lys Ala Ala Leu 1 5
<210> 1044 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1044
Asn Ala Gly Phe Lys Ala Ala Leu Ala 1 5
<210> 1045 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1045
Ala Gly Phe Lys Ala Ala Leu Ala Ala 1 5
<210> 1046 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1046
Gly Phe Lys Ala Ala Leu Ala Ala Ala 1 5
<210> 1047 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1047
Phe Lys Ala Ala Leu Ala Ala Ala Ala 1 5
<210> 1048 <211>9
Lys Ala Ala Leu Ala Ala Ala Ala Gly 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<212> PRT
<213> Phleum pratense
<400> 1048
<210> 1049 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1049
Ala Ala Leu Ala Ala Ala Ala Gly Val 1 5
<210> 1050 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1050
Ala Leu Ala Ala Ala Ala Gly Val Gln 1 5
<210> 1051 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1051
Lys Tyr Arg Thr Phe Val Ala Thr Phe 1 5
<210> 1052 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1052
Tyr Arg Thr Phe val Ala Thr Phe Gly 1 5
<210> 1053 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1053
Arg Thr Phe Val Ala Thr Phe Gly Ala 1 5
<210> 1054 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1054
Thr Phe Val Ala Thr Phe Gly Ala Ala 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1055 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1055
Phe Val Ala Tht Phe Gly Ala Ala Ser 1 s
<210> 1056 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1056
Val Ala Thr Phe Gly Ala Ala Ser Asn 1 5
<210> 1057 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1057
Thr Ser Lys Leu Asp Ala Ala Tyr Lys 1 5
<210> 1058 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1058
Ser Lys Leu Asp Ala Ala Tyr Lys Leu 1 5
<210> 1059 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1059
Lys Leu Asp Ala Ala Tyr Lys Leu Ala 1 5
<210> 1060 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1060
Leu Asp Ala Ala Tyr Lys Leu Ala Tyr 1 5
Asp Ala Ala Tyr Lys Leu Ala Tyr Lys 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1061 <211>9 <212> PRT
<213> Phleum pratense <400> 1061
<210> 1062 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1062
Ala Ala Tyr Lys Leu Ala Tyr Lys Thr 1 5
<210> 1063 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1063
Ala Tyr Lys Leu Ala Tyr Lys Thr Ala 1 5
<210> 1064 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1064
Tyr Lys Leu Ala Tyr Lys Thr Ala Glu í 5
<210> 1065 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1065
Lys Leu Ala Tyr Lys Thr Ala Glu Gly 1 5
<210> 1066 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1066
Leu Ala Tyr Lys Thr Ala Glu Gly Ala 1 5
<210> 1067 <211>9 <212> PRT
Lys Val Asp Ala Ala Phe Lys Val Ala i 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<213> Phleum pratense <400> 1067
<210> 1068 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1068
Val Asp Ala Ala Phe Lys Val Ala Ala 1 5
<210> 1069 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1069
Asp Ala Ala Phe Lys Val Ala Ala Thr 1 5
<210> 1070 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1070
Ala Ala Phe Lys Val Ala Ala Thr Ala 1 5
<210> 1071 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1071
Ala Phe Lys Val Ala Ala Thr Ala Ala 1 5
<210> 1072 <211>8 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1072
Phe Lys Val Ala Ala Thr Ala Ala Asn 1 5
<210> 1073 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense
Lys Val Ala Ala Thr Ala Ala Asn i 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1074 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1074
Val Ala Ala The Ala Ala Asn Ala Ala 1 5
<210> 1075 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1075
Ala Ala Thr Ala Ala Asn Ala Ala Pro 1 5
<210> 1076 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1076
Ser Tyr Lys Phe lie Pro Ala Leu Glu 1 5
<210> 1077 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1077
Tyr Lys Phe lie Pro Ala Leu Glu Ala 1 5
<210> 1078 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1078
Lys Phe lie Pro Ala Leu Glu Ala Ala 1 5
<210> 1079 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1079
Phe lie Pro Ala Leu Glu Ala Ala Val 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
lie Pro Ala Leu Glu Ala Ala Val Lys
1 5
<210> 1080 <211>9 <212> PRT
<213> Phleum pratense <400> 1080
Pro Ala Leu Glu Ala Ala Val Lys Gln 1 5
<210> 1081 <211>9 <212> PRT
<213> Phleum pratense <400> 1081
Ala Leu Glu Ala Ala Val Lys Gln Ala 1 5
<210> 1082 <211> 9 <212> PRT
<213> Phleum pratense <400> 1082
Leu Glu Ala Ala Val Lys Gln Ala Tyr 1 5
<210> 1083 <211>9 <212> PRT
<213> Phleum pratense <400> 1083
Glu Ala Ala Val Lys Gln Ala Tyr Ala 1 5
<210> 1084 <211>9 <212> PRT
<213> Phleum pratense <400> 1084
Lys Tyr Thr Val Phe Glu Thr Ala Leu
1 5
<210> 1085 <211>9 <212> PRT
<213> Phleum pratense <400> 1085
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1086 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1086
Tyr Thr Val Phe Glu Thr Ala Leu Lys 1 5
<210> 1087 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1087
Thr Val Phe Glu Thr Ala Leu Lys Lys 1 5
<210> 1088 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1088
Val Phe Glu Thr Ala Leu Lys Lys Ala 1 5
<210> 1089 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1089
Phe Glu Thr Ala Leu Lys Lys Ala He 1 5
<210> 1090 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1090
Glu Thr Ala Leu Lys Lys Ala He Thr 1 5
<210> 1091 <211>9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1091
Thr Ala Leu Lys Lys Aia He Thr Ala 1 5
Ala Leu Lys Lys Ala lie Thr Ala Met l 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1092 <211>9 <212> PRT
<213> Phleum pratense <400> 1092
<210> 1093 <211> 9 <212> PRT <213> Phleum pratense <400> 1093
Leu Lys Lys Ala lie Thr Ala Met Ser 1 5
<210> 1094 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1094
Lys Lys Ala He Thr Ala Met Ser Glu 1 5
<210> 1095 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1095
Gln Leu Leu Met Leu Ser Ala Lys Arg 1 5
<210> 1096 <211> 9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1096
Leu Leu Met Leu Ser Ala Lys Arg Met 1 5
<210> 1097 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1097
Leu Met Leu Ser Ala Lys Arg Met Lys 1 5
<210> 1098 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata
Met Leu Ser Ala Lys Arg Met Lys Val 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1099 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1099
Leu Ser Ala Lys Arg Met Lys Val Ala 1 5
<210> 1100 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1100
Ser Ala Lys Arg Met Lys Val Ala Phe 1 5
<210> 1101 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1101
Ala Lys Arg Met Lys Val Ala Phe Lys 1 5
<210> 1102 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1102
Lys Arg Met Lys Val Ala Phe Lys Leu 1 5
<210> 1103 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1103
Arg Met Lys Val Ala Phe Lys Leu Asp 1 5
<210> 1104 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1104
Met Lys Val Ala Phe Lys Leu Asp lie 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1105 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1105
Lys val Ala Phe Lys Leu Asp lie Glu 1 5
<210> 1106 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1106
Gly Phe Lys Arg Cys Leu Gln Phe Thr 1 5
<210> 1107 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1107
Phe Lys Arg Cys Leu Gln Phe Thr Leu 1 5
<210> 1108 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1108
Lys Arg Cys Leu Gln Phe Thr Leu Tyr 1 5
<210> 1109 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1109
Arg Cys Leu Gln Phe Thr Leu Tyr Arg 1 5
<210> 1110 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1110
Cys Leu Gln Phe Thr Leu Tyr Arg Pro 1 5
Leu Gln Phe Thr Leu Tyr Arg Pro Arg 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1111 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 1111
<210> 1112 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1112
Gln Phe Thr Leu Tyr Arg Pro Arg Asp l 5
<210> 1113 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1113
Phe Thr Leu Tyr Arg Pro Arg Asp Leu 1 5
<210> 1114 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1114
Thr Leu Tyr Arg Pro Arg Asp Leu Leu 1 5
<210> 1115 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1115
Leu Tyr Arg Pro Arg Asp Leu Leu Ser 1 5
<210> 1116 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1116
Tyr Arg Pro Arg Asp Leu Leu Ser Leu 1 5
<210> 1117 <211>9 <212> PRT
Arg Pro Arg Asp Leu Leu Ser Leu Leu 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<400> 1117
<210> 1118 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1118
Thr Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn 1 5
<210> 1119 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1119
Tyr Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie 1- 5
<210> 1120 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1120
Tyr Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys í 5
<210> 1121 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1121
Asn Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala 1 5
<210> 1122 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1122
Ser Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr 1 5
<210> 1123 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1123
Leu Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1124 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1124
Gly Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly 15
<210> 1125 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla altemata <400> 1125
Phe Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly 1 5
<210> 1126 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla altemata <400> 1126
Asn lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr 1 5
<210> 1127 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1127
lie Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu 1 5
<210> 1128 <211>9 <212>, PRT <213> Alternaría altemata <400> 1128
Lys Ala Thr Asn Gly Gly Thr Leu Asp 1 5
<210> 1129 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1129
Asp lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr 1 5
lie Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1130 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 1130
<210> 1131 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1131
Thr Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro 1 5
<210> 1132 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1132
Tyr Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn 1 5
<210> 1133 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1133
Val Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr 1 5
<210> 1134 <211> 9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1134
Ala Thr Ala Thr Leu Pro Asn Tyr Cys 15
<210> 1135 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1135
Ala Tyr lie Thr Leu Val Thr Leu Pro l 5
<210> 1136 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata
Tyr Xle Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1137 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1137
lie Thr Leu Val Thr Leu Pro Lys Ser 1 5
<210> 1138 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla altemata <400> 1138
Thr Leu Vál Thr Leu Pro Lys Ser Ser 1 5
<210> 1139 <211>9 <212> PRT <213> Alternarla altemata <400> 1139
Glu Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu 1 5
<210> 1140 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1140
Val Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala 1 5
<210> 1141 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1141
Tyr Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys 1 5
<210> 1142 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1142
Gln Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1143 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1143
Lys Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr 1 5
<210> 1144 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1144
Leu Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr Tyr 1 5
<210> 1145 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1145
Lys Ala Leu Ala Lys Lys Thr Tyr Gly 1 5
<210> 1146 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1146
Gly Tyr Thr Gly Lys lie Lys lie Ala 1 5
<210> 1147 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1147
Tyr Thr Gly Lys lie Lys lie Ala Met 1 5
<210> 1148 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1148
Thr Gly Lys lie Lys He Ala Met Asp 1 5
Gly Lys lie Lys lie Ala Met Asp Val 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<210> 1149 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 1149
Lys He Lys lie Ala Het Asp Val Ala
<210> 1150 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1150
1 5
<210> 1151 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1151
lie Lys lie Ala Met Asp Val Ala Ser 1 5
<210> 1152 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1152
Lys lie Ala Met Asp Val Ala Ser Ser 1 5
<210> 1153 <211>9 <212> PRT <213> Alternaría altemata <400> 1153
lie Ala Met Asp Val Ala Ser Ser Glu 1 5
<210> 1154 <211> 9 <212> PRT <213> Alternaría alternata <400> 1154
Ala Met Asp Val Ala Ser Ser Glu Phe 1 5
<210> 1155
Ala Phe Gly Ala Gly Trp Gly Val Met 1 5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata
<400> 1155
Phe 61y Ala Gly Trp Gly Val Met Val 1 5
<210> 1156 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 1156
Gly Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser 1 5
<210> 1157 <211>9 <212> PRT
<213> Alternarla alternata <400> 1157
Ala Gly Trp Gly Val Met Val Ser His 1 5
<210> 1158 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 1158
Giy Trp Gly Val Met Val Ser His Arg 1 5
<210> 1159 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría altemata <400> 1159
Trp Gly Val Met Val Ser His Arg Ser 1 5
<210> 1160 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 1160
Gly Val Met Val Ser His Arg Ser Gly 1 5
<210> 1161 <211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
Val Met Val Ser His Arg Ser Gly Glu 1 5
5 <210> 1162
<211>9 <212> PRT
<213> Alternaría alternata <400> 1162
10
Met Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr 1 5
<210> 1163 <211>9
15 <212> PRT
<213> Alternaría alternata
<400> 1163
20
Val Ser His Arg Ser Gly Glu Thr Glu 1 5

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Un péptido seleccionado de uno de:
    (i) SEC ID N°: 196, 197, 198, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210; o
    (¡i) SEC ID N°: 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 230, 231, 232, 233;
    para uso en un método de prevención o tratamiento de enfermedad alérgica provocada por el alérgeno proteico de Alternaría alternata Alt a 1.
  2. 2. Un péptido seleccionado de uno de:
    (i) SEC ID N°: 196, 197, 198, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210; o
    (¡i) SEC ID N°: 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 230, 231, 232, 233.
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende un péptido de acuerdo con la reivindicación 2.
  4. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 que comprende además un vehículo, un adyuvante o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica es una vacuna.
  6. 6. El péptido de la reivindicación 1 para uso en un método de prevención o tratamiento de enfermedad alérgica provocada por el alérgeno proteico de Alternaría alternata Alt a 1 en donde la enfermedad se elige de alergia fúngica, asma fúngica, asma alérgica, SAFS, sinusitis alérgica y rinitis alérgica.
  7. 7. Un método para la producción de una composición farmacéutica, comprendiendo el método proporcionar un péptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y mezclar el péptido con un vehículo, un adyuvante o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. Un ácido nucleico que codifica un péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  9. 9. Una célula que tiene integrado en su genoma un ácido nucleico que codifica un péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 unido operativamente con una secuencia de ácido nucleico de control de la transcripción.
  10. 10. Un vector de expresión de ácido nucleico que tiene un ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 8 unido operativamente a una secuencia de ácido nucleico de control de la transcripción, en donde el vector está configurado para expresión de un péptido de acuerdo con la reivindicación 3 cuando se transfecta a una célula adecuada.
  11. 11. Una célula transfectada con el vector de expresión de ácido nucleico de la reivindicación 10.
  12. 12. Un método para identificar un péptido que es capaz de estimular una respuesta ¡nmunitaria, comprendiendo el método las etapas de:
    (i) proporcionar un péptido candidato que tiene una secuencia de aminoácidos contigua que tiene al menos 70 % de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos de una de las SEC ID N°: 10, 196-210, o una de las SEC ID N°: 11, 211-233, o una de las SEC ID N°: 1-9, 12-195, 234-913, en donde el péptido tiene una longitud de aminoácidos de 8 a 50 aminoácidos y
    (ii) ensayar la capacidad del péptido candidato para inducir una respuesta ¡nmunitaria.
  13. 13. El método de la reivindicación 12 en el que la etapa (i) comprende proporcionar un péptido que tiene la secuencia de una de las SEC ID N°: 10, 196-210, o una de las SEC ID N°: 11, 211-233, o una de las SEC ID N°: 1-9, 12-195, 234-913 y modificar químicamente la estructura del péptido para proporcionar el péptido candidato.
  14. 14. El método de las reivindicaciones 12 o 13 en el que la etapa (ii) comprende poner en contacto el péptido candidato con una población de linfocitos T in vitro y ensayar la proliferación de linfocitos T y/o comprende supervisar la producción de IL-4 y/o IFNy.
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