ES2558131T3 - Método para el tratamiento de pacientes con una vacuna de glicoproteína mucinosa (MUC-1) - Google Patents
Método para el tratamiento de pacientes con una vacuna de glicoproteína mucinosa (MUC-1) Download PDFInfo
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Abstract
Una formulación vacunal basada en MUC-1 que comprende un liposoma que comprende una repetición del núcleo de MUC-1 que tiene una secuencia de amino ácidos que es al menos 80% idéntica a la sec. con núm. de ident.:2 para usar en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en un sujeto, el tratamiento comprende: (a) medir el nivel de marcador tumoral CA27.29 (MUC-1) circulante mediante análisis de inmunoadsorción enzimática, quimioluminiscencia o radioinmunoanálisis de un sujeto que tiene una célula cancerosa que expresa MUC-1; (b) seleccionar para tratamiento un sujeto que tiene un nivel de CA27.29 (MUC-1) circulante de 37,7 U/ml o menos; y (c) administrar a aquel sujeto, durante un período de tiempo, la formulación basada en MUC-1.
Description
Por supuesto, existen otros aspectos para los propósitos de esta descripción. Por tanto, las cantidades anteriores del lipopéptido de MUC-1 BLP25, del adyuvante y de los lípidos liposomales en la L-BLP25 se dan como ejemplos solamente. La determinación de la cantidad apropiada de cada constituyente, lo que incluye las cantidades del lipopéptido MUC-1, se puede lograr fácilmente. En algunos aspectos, la cantidad del lipopéptido MUC-1 será mayor
o menor que aproximadamente 300 µg. La vacuna no tiene que suministrarse en un frasco de vidrio de borosilicato de tipo I de 5 ml, pero se puede suministrar de cualquier manera conocida en la materia.
En un aspecto el lipopéptido BLP25 es un péptido lineal de 27 residuos que contiene un derivado de aminoácido lipidado cerca de su C-terminal. Específicamente, el BLP25 comprende un lípido palmitoilo en un residuo de Usina en la posición 26 del polipéptido. La secuencia del lipopéptido BLP25 se representa en la sec. con núm. de ident. 2, que se muestra más abajo:
sec. con núm. de ident. 2: STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPPK(palmitoil)G
En otros aspectos, poseer una secuencia del núcleo MUC-1, un aminoácido, tal como treonina, serina, lisina, arginina, o cisteína, que puede encontrarse dentro de la secuencia natural del péptido, puede ser un sitio conveniente para que un lípido se pueda unir. Adicionalmente, el lípido puede unirse a un aminoácido sintético o un aminoácido que no se encuentra naturalmente en la secuencia del núcleo MUC-1. Más aún, uno o más de cualquiera de los aminoácidos naturales o sintéticos se pueden añadir a cualquier extremo o dentro de la secuencia del núcleo de MUC-1 para facilitar la unión de un lípido.
El número de aminoácidos que pueden añadirse a la secuencia del núcleo de MUC-1 no pretende ser limitante, ya que cualquier número de aminoácidos se puede añadir siempre que el péptido todavía funcione en los métodos de la descripción. Como se demostró anteriormente, dos aminoácidos adicionales se añadieron al polipéptido BLP25. Es decir, el extremo C-terminal de la secuencia del núcleo de MUC-1 termina con una prolina y tiene, por lo tanto, 25residuos de longitud. En el caso del polipéptido BLP25, sin embargo, una lisina y una glicina se añadieron a la prolina C-terminal para facilitar la unión del palmitoil. Por lo tanto, la longitud del polipéptido BLP25 es de 27 aminoácidos de longitud. Los métodos de síntesis de los péptidos convencionales se pueden utilizar para añadir uno
o más de tales aminoácidos adicionales a una secuencia peptídica. Alternativamente, el péptido con la secuencia del núcleo de MUC-1 o BLP25 se puede preparar de forma recombinante.
En un aspecto particular, una Vacuna Liposomal BLP25 ("L-BLP25") puede comprender el lipopéptido BLP25, el lípido A, colesterol, DMPG, y DPPC. El lipopéptido BLP25 puede comprender la secuencia sec. con núm. de ident. 2, un fragmento inmunológicamente activo, o una variante inmunológicamente activa de la misma. Una dosis de tal Vacuna Liposomal BLP25 puede comprender aproximadamente 1.000 µg del lipopéptido BLP25, aproximadamente 500 µg de lípido A, aproximadamente 17,3 mg de colesterol, aproximadamente 3,6 mg de DMPG, y aproximadamente 29,1 mg de DPPC.
Esta composición y dosis de la vacuna en particular puede describirse también en cantidades "por frasco". Por lo tanto, un frasco puede comprender aproximadamente 300 µg del lipopéptido BLP25, alrededor de 150 µg de lípido A, aproximadamente 5,2 mg de colesterol, aproximadamente 1,1 mg de DMPG, y aproximadamente 8,7 mg de DPPC.
Esta vacuna se puede liofilizar y después reconstituir antes de la administración, tal como en una disolución de cloruro de sodio. Las cantidades de la Vacuna Liposomal BLP25 que se describe anteriormente se pueden reconstituir, por ejemplo, en aproximadamente 0,6 ml de líquido, aunque cualquier volumen de líquido, dependiendo de la dosis que se desee, se puede utilizar, tal como aproximadamente 0,1 ml, 0,2 ml, 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml, 10 ml, 11 ml, 12 ml, 13 ml, 14 ml, 15 ml, 16 ml, 17 ml, 18 ml, 19 ml ó 20 ml, o más de 20 ml. El volumen de líquido en el que se reconstituye una vacuna liofilizada de MUC-1 no es necesariamente el volumen que se administra a un individuo.
A. Variantes de la repetición del núcleo de MUC-1
Como alternativa a la secuencia de repetición central MUC-1 representada en la sec. con núm. de ident. 1 y 2, la formulación puede incorporar homólogos inmunológicamente activos o variantes de esas repeticiones del núcleo de MUC-1. En consecuencia, la presente invención abarca el uso de un péptido de repetición del núcleo de MUC-1 que tiene una secuencia que es similar a, pero no idéntica a, la secuencia de aminoácidos representada en la sec. con núm. de ident. 1 o la sec. con núm. de ident. 2. Por lo tanto, la presente descripción contempla el uso de una repetición del núcleo de MUC-1 que tiene una identidad de secuencia de 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81% u 80% en comparación con la secuencia de sec. con núm. de ident. 1 o la sec. con núm. de ident. 2, y que es inmunológicamente activo.
Una proteína de repetición del núcleo de MUC-1 de la presente descripción puede modificarse para contener variaciones conservadoras o pueden modificarse a fin de cambiar los residuos no críticos o los residuos en regiones no críticas. Los aminoácidos que no son críticos pueden identificarse por métodos que se conocen en la técnica, tales como la mutagénesis dirigida al sitio, la cristalización, la resonancia magnética nuclear, el marcado por fotoafinidad, o la mutagénesis de barrido de alanina (Cunningham y otros, Science, 244:1081-1085 (1989); Smith y otros, J. Mol. Biol., 224:899-904 (1992); de Vos y otros, Science, 255:306-312 (1992)). Las proteínas que se
glutámico, la hidroxilación y la ADP-ribosilación. Véase T. E. Creighton, Proteins-Structure and Molecular Properties, 2ª ed. (W. H. Freeman and Company, Nueva York (1993)); Wold, F., Posttranslational Covalent Modification of Proteins, B. C. Johnson, Ed. (Academic Press, Nueva York 1-12 (1983)); Seiftery otros, Meth. Enzymol., 182: 626646 (1990); y Rattan y otros, Ann. N.Y. Acad. Sci., 663:48-62 (1992).
Las modificaciones se pueden hacer en cualquier lugar de un polipéptido de la repetición del núcleo de MUC-1, lo que incluye al esqueleto peptídico, las cadenas laterales de los aminoácidos, y los extremos amino o carboxilo. El bloqueo del grupo amino o carboxilo en un polipéptido, o ambos, por una modificación covalente, es común en los polipéptidos de origen natural y sintéticos.
II. Dosis de BLP25
Cuando una formulación a base de MUC-1, incluyendo a un péptido del núcleo de MUC-1, a un polipéptido BLP25 o a una vacuna liposomal BLP25 se está administrando a un sujeto, un experto en la materia entiende que la dosificación puede depender de varios factores, incluyendo, pero sin limitarse a, el peso del sujeto, el tamaño del tumor, o la progresión del tumor. Generalmente, como se utiliza en la presente memoria, un sujeto que reciba la formulación a base de MUC-1 es un solo organismo. En ciertos aspectos, un sujeto será un mamífero. Específicamente, un sujeto puede ser un ser humano, lo que incluye ser un hombre o una mujer. En muchos aspectos, el sujeto será un paciente, o un individuo en espera o bajo atención médica y tratamiento.
A un sujeto se puede administrar una dosis de aproximadamente 50 µg, aproximadamente 100 µg, proximadamente 200 µg, aproximadamente 300 µg, aproximadamente 400 µg, aproximadamente 500 µg, aproximadamente 600 µg, aproximadamente 700 µg, aproximadamente 800 µg, aproximadamente 900 µg, aproximadamente 1.000 µg, aproximadamente 1.010 µg, aproximadamente 1.020 µg, aproximadamente 1.030 µg, aproximadamente 1.040 µg, aproximadamente 1.050 µg, aproximadamente 1.060 µg, aproximadamente 1.070 µg, aproximadamente 1.080 µg, aproximadamente 1.090 µg, aproximadamente 1.100 µg, 1.200 µg, 1.300 µg, 1.400 µg, 1.500 µg, 1.600 µg, 1.700 µg, 1.800 µg, 1.900 µg, o aproximadamente 2.000 µg del polipéptido BLP25 MUC-1 que está en la vacuna liposomal BLP25, en aplicaciones únicas o acumulativas. En aspectos específicos, la dosis que se administra al sujeto es de aproximadamente 1.000 µg de la formulación a base de MUC-1 por semana.
Un sujeto puede recibir una dosis de la formulación a base de MUC-1, por ejemplo, varias veces al día, cada día, cada dos días, una vez por semana, o cualquier otro régimen de dosificación adecuado. En un aspecto la administración rutinaria abarca la administración de una dosis de la vacuna liposomal BLP25 una vez a la semana durante un período de tiempo. Por supuesto, el régimen de dosificación puede comprender otras permutaciones del suministro de los péptidos MUC-1. Es decir, la vacuna se puede administrar una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más veces a la semana. En algunos aspectos, a los sujetos se les dará al menos 5 dosis a lo largo un período de tiempo. En otros aspectos a los sujetos se les dará más de o menos de 5 dosis. Por lo tanto, un sujeto puede recibir una dosis de aproximadamente 1.000 µg del polipéptido MUC-1 lipidado cada semana. Como alternativa, el sujeto puede recibir dos dosis de 500 µg, dos veces por semana, o una dosis diaria de 100 µg durante cinco días.
Estos ejemplos de dosificación son no limitantes y solo se utilizan para ejemplificar regímenes de dosificación particulares para la administración de aproximadamente 1.000 µg del polipéptido MUC-1 lipidado. Por ejemplo, si la dosis apropiada para una situación dada es de 1.000 µg por semana, las dosis se pueden dividir en cualquier número de permutaciones. Esto es válido además si la dosis apropiada para una situación particular es superior o inferior a 1.000 µg.
El período de tiempo en que la formulación a base de MUC1 se administra al sujeto puede ser cualquier período adecuado. Ejemplos de tales períodos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, al menos aproximadamente 5 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 7 meses, al menos aproximadamente 8 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente 12 meses, al menos aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, al menos aproximadamente 15 meses, al menos aproximadamente 16 meses, al menos aproximadamente 17 meses, al menos aproximadamente 18 meses, al menos aproximadamente 19 meses, al menos aproximadamente 20 meses, al menos aproximadamente 21 meses, al menos aproximadamente 22 meses, al menos aproximadamente 23 meses, o al menos aproximadamente 24 meses o más. El período de tratamiento también puede continuar durante más de 24 meses, si se desea, tal como, durante 30 meses, 31 meses, 32 meses, 33 meses, 34 meses, 35 meses, 36 meses, o más de 36 meses.
En otro aspecto, el período de tiempo de la dosificación para cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria es durante al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 16 semanas, al menos aproximadamente 17 semanas, al menos aproximadamente 18 semanas, al menos aproximadamente 19 semanas, al menos aproximadamente 20 semanas, al menos aproximadamente 24 semanas, al menos aproximadamente 28 semanas, al menos aproximadamente 32 semanas, al menos aproximadamente 36 semanas, al menos aproximadamente 40 semanas, al menos aproximadamente 44 semanas, al menos aproximadamente 48 semanas, al menos aproximadamente 52
cualquier materia que sea compatible con los métodos de la descripción. Las técnicas para preparar los liposomas se conocen bien en la materia. Véase COLLOIDAL DRUG DELIVERY SYSTEMS, vol. 66 (J. Kreuter ed., Marcel Dekker, Inc. (1994)).
IV. Lípidos
En muchos aspectos, la formulación a base de MUC-1 puede lipidarse, tal como la sec. con núm. de ident. 2. Como se utiliza en la presente invención, un "lípido" puede ser una molécula de miristilo, palmitoilo, o laurilo que se puede unir a los aminoácidos que poseen los grupos funcionales oxígeno, nitrógeno o azufre. Tales aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, la treonina, la serina, la lisina, la arginina y la cisteína.
Un "monolipopéptido" es un péptido al que solo se unió una cadena de lípidos. De manera similar, un "dilipopéptido" es un péptido que tiene dos cadenas de lípidos unidas ya sea a uno o dos aminoácidos. Si las dos cadenas lipídicas se unen a dos residuos de aminoácidos, los residuos pueden espaciarse a cualquier número de aminoácidos de distancia. En los casos en que se une más de un lípido, los lípidos pueden ser tanto el mismo lípido como diferentes lípidos. De manera similar, si más de dos lípidos se unen, dos o más de los lípidos pueden ser los mismos o la totalidad de los lípidos pueden ser diferentes.
Se cree que un lipopéptido, tal como el BLP25, se puede incorporar en un liposoma debido a que la porción lipídica del péptido se integra espontáneamente en la bicapa lipídica del liposoma. Así, en este caso, un lipopéptido puede presentarse en la "superficie" de un liposoma. Alternativamente, un péptido puede encapsularse dentro de un liposoma. Las técnicas para la preparación y la formulación de los liposomas con moléculas tales como péptidos se conocen bien.
V. Adyuvantes Ilustrativos
La presente formulación a base de MUC-1 puede incluir además uno o más adyuvantes. Alternativamente, uno o más adyuvantes se pueden administrar antes, junto con, o después de la administración de la formulación a base de MUC-1 de la descripción.
Como se puede apreciar bien, los adyuvantes son sustancias que actúan junto con estímulos antigénicos específicos para mejorar una respuesta específica a un antígeno. El monofosforil lípido A (MPLA), por ejemplo, es un adyuvante eficaz que produce un aumento de la presentación del antígeno liposomal a los Linfocitos T específicos. Alving, C.R., Immunobiol., 187:430-446 (1993). El MPLA puede unirse a los receptores toll-like, que pueden conducir a la activación de las rutas de defensa de señalización que controlan la expresión de varios genes de la respuesta inmune.
Los adyuvantes que se basan en lípidos, tales como el lípido A y los derivados del mismo, son adecuados para el uso con las formulaciones a base de MUC-1. Cuando se incorpora en liposomas, un dipéptido de muramilo (MDP) se demostró además que aumenta la capacidad adyuvante (Gupta RK y otros, Adjuvants-A balance between toxicity and adjuvancity", Vaccine, 11, 293-306 (1993)).
Otras clases de adyuvantes que pueden utilizarse en la presente descripción incluyen citoquinas estimulantes, tales como la interleuclna-2 (IL-2). Así, los presentes vacunas liposomales se pueden formular con IL -2, o la IL-2 se puede administrar por separado para respuesta antigénica óptima. En muchos aspectos, la IL-2 se formula beneficiosamente con liposomas.
Las imitaciones sintéticas de los adyuvantes pueden además ser co-formuladas con el uso de las formulaciones a base de MUC-1. Por ejemplo, un imitador del lípido A puede utilizarse en junto con la vacuna liposomal. Un tipo particular de un imitador del lípido A es uno en el que una o ambas unidades de azúcar del disacárido del lípido A se sustituye con al menos el esqueleto carbonado del pentaeritritol. Véase, por ejemplo, WO 03/094850.
VI. Formulaciones de Vacunas Ilustrativas
Cuando la formulación a base de MUC-1 es una vacuna, las vacunas se pueden formular además con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las propiedades de tales excipientes se conocen bien en la materia, pero típicamente incluyen excipientes que son fisiológicamente tolerables e inertes o que mejoran las propiedades de vacuna de las composiciones inventivas. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen vehículos líquidos tales como la disolución salina fisiológica, estéril. Un excipiente se puede añadir en cualquier punto en la formulación de una vacuna liposomal o se puede mezclar con la composición de la vacuna completa. Se puede determinar fácilmente tanto la selección del excipiente apropiado para su uso con las vacunas de la descripción como cuándo añadir el excipiente.
Una formulación de vacuna particular puede comprender aproximadamente 300 µg del lipopéptido de MUC-1 BLP25 de la sec. con núm. de ident. 2, aproximadamente 150 µg de lípido A, y aproximadamente 15 mg de uno o más lípidos liposomales adicionales, tales como dipalmitoilfosfatidilcolina, colesterol (DPMC) y dimiristoilfosfatidilglicerol (DPMG).
preferido para estos pacientes. En 1997, el índice de supervivencia de 5 años para pacientes estadificados quirúrgicamente como etapa IA fue 67% y parar etapa IB fue 57%.
Etapa IIA y Etapa IIB: La enfermedad en etapa IIA se define como T1 N1 M0 y tiene un índice de supervivencia de 5 años de 55% basado en la estadificación quirúrgica. La enfermedad en etapa IIB se compone de T2 N1 M0 y T3 N0 M0. La designación de T3 N0 M0 representa la extensión extrapulmonar del tumor sin involucrar ganglio linfático. La clasificación T3 N0 M0 se agrupa con T2 N1 M0 porque sus respectivos índices de supervivencia de 5 años para la enfermedad estadificada quirúrgicamente, 38% frente a 39%, no son significativamente diferentes. La cirugía es además el tratamiento primario para estos individuos.
Etapa IIIA: Los paciente en etapa IIIA se consideran resecables, mientras los de etapa IIIB no lo son. Los pacientes en etapa IIIA se definen por lesiones con extensión extrapulmonar (T3) y limitada afectación de ganglios linfáticos (N1 o N2). La afectación ganglionar se puede extender a los ganglios mediastinales ipsilaterales, y/o subcarinales. Estos pacientes se clasifican ya sea como T3 N1 M0, o T1-3 N2 M0. Hasta 1997, el índice de supervivencia de 5 años para la enfermedad en estadio IIIA fue del 23%.
Etapa IIIB: La clasificación de etapa IIIB se refiere a pacientes que tienen afectación extrapulmonar que incluye pero no se limita a ganglios linfáticos mediastinales o hiliares contralaterales; ganglios ipsilaterales o supraclaviculares contralaterales o escalenos; ganglios mediastinales extensos sin metástasis a distancia; o derrame pleural con citología maligna positivo. Estos pacientes se pueden clasificar ya sea como T1-3 N3 M0 o T4 N0-3 M0. Hasta 1997, el índice de supervivencia de 5 años para la enfermedad estadificada clínicamente fue 5% con terapia multimodal.
Etapa IV: La etapa IV se define por cualquier afectación metastásica. Estos pacientes se clasifican como M1 con cualquier T y cualquier N. Hasta 1997, más de un cuarto de los pacientes con CPCNP tenían etapa clínica IV.
XI. Individuos con cáncer de próstata
Similar al bajo índice supervivencia de las personas con cáncer de pulmón con etapa avanzada que llevan a cabo una terapia multimodal, los hombres con cáncer de próstata con fracaso bioquímico después de una prostatectomía tienen pocas opciones terapéuticas. Una opción terapéutica que ellos sí tienen es la terapia de reducción de andrógeno (ADT). Desafortunadamente, esta terapia tiene una morbilidad significativa, especialmente si se usa durante largos períodos de tiempo.
En individuos con cáncer de próstata, se conoce por ejemplo, que los niveles del antígeno específico de próstata ("PSA") en la sangre tienden a elevarse cuando la glándula prostética se agranda. En consecuencia, el PSA es un buen marcador biológico o tumoral para el cáncer de próstata. En individuos con la enfermedad más avanzada, la disminución de PSA inducido por el tratamiento se correlaciona con una mejor supervivencia (Schery otros, J. Natl. Cancer Inst., 91 (3):244-51 (1999)).
XII. Tratamiento de individuos con CPCNP o cáncer de próstata
La presente descripción abarca el tratamiento con las formulaciones basadas en MUC-1 de la descripción de individuos con CPCNP en todas las etapas del CPCNP así como el tratamiento de individuos con cáncer de próstata, que incluyen individuos con cáncer de próstata que tienen fallo del PSA, después de la prostatectomía radical. El uso de la frase "tratar" significa que la formulación o vacuna es útil para prevenir, curar, revertir, atenuar, aliviar, minimizar, suprimir, o detener los efectos perjudiciales de un estado de la enfermedad, progresión de la enfermedad, agente causante de la enfermedad, u otra condición anormal.
En algunos aspectos, individuos con ya sea CPCNP o cáncer de próstata pueden haberse tratado previamente con radiación o cirugía, antes del tratamiento con las composiciones inventivas. Los individuos pueden además someterse a un tratamiento con quimioterapia, radiación o cirugía antes, durante, o después de tratarse con las formulaciones basadas en MUC-1 de la descripción.
En el caso de estos individuos, cualquier tratamiento aceptado para el cáncer se puede dar antes, durante, o después del tratamiento con las formulaciones basadas en MUC-1.
Cuando se escogen los individuos que se van a tratar con las formulaciones y vacunas de la presente descripción, se pueden usar criterios de inclusión y exclusión. Por ejemplo, en un aspecto, cuando individuos con CPCNP se van a tratar con la formulación basada en MUC-1, los individuos que se van a tratar pueden ser hombres o mujeres con edades superiores a 18 años cuya enfermedad es estable o quienes han respondido al tratamiento después de completar su primera línea de quimioterapia estándar Individuos diferentes de los anteriores pueden tratarse con las formulaciones basadas en MUC-1. De hecho, algunos individuos tratados con las composiciones de la invención no se habrán tratado con quimioterapia antes del tratamiento con la formulación basada en MUC-1.
XIII. Posibles criterios de inclusión y exclusión para individuos con CPCNP
En otro aspecto, un individuo con CPCNP elegido para el tratamiento tiene estado funcional de acuerdo con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2, con un conteo de neutrófilos 1,5 x 109/L; conteo de plaquetas 100
x 109/L; WBC 2,5 x 109/L y hemoglobina 90 g/L. Aunque los números ECOG se pueden usar para evaluar individuos para el tratamiento, no se requieren números ECOG particulares antes, durante, o después del tratamiento.
Otros criterios de inclusión pueden incluir una supervivencia prevista de cuatro meses, y donde los individuos han comprendido y firmado un consentimiento por escrito Por supuesto, estos no son criterios de inclusión fijos y se prevé el tratamiento de individuos con esperanzas de vida más bajas. Además, a medida que la formulación basada en MUC-1 se convierta en un tratamiento generalizado, los individuos probablemente tendrán las composiciones de la invención prescritas y no se requerirá el consentimiento escrito firmado.
Con respecto a las personas con CPCNP que pueden excluirse del tratamiento, los criterios de exclusión se consideran solamente como guías. En muchos casos, las personas que exhiben uno o más de los criterios de exclusión, lo que incluye todos los criterios de exclusión, aún pueden tratarse con las formulaciones basadas en MUC-1. Ejemplos de criterios de exclusión para los individuos con CPCNP incluyen: (a) la cirugía o la inmunoterapia en las cuatro semanas antes del tratamiento, (b) los fármacos inmunosupresores que incluyen corticoesteroides sistémicos en las tres semanas antes del tratamiento, (c) historia pasada o actual de neoplasia distinta del carcinoma de pulmón, (d) enfermedad autoinmune o enfermedad de inmunodeficiencia reconocida, (e) disfunción hepática o renal clínicamente significativa, (f) enfermedad cardiaca significativa o infección activa, o (g) los individuos que tuvieron una esplenectomía.
XIV. Posibles criterios de inclusión y exclusión parar individuos con cáncer de próstata
De forma similar a los individuos con CPCNP, los individuos con cáncer de próstata pueden además someterse a criterios de inclusión y exclusión. Una vez más, estos criterios son sólo orientaciones y un individuo con cáncer de próstata que no satisfaga cualquiera de los criterios de inclusión o satisfaga cualquiera de, o todos, los criterios de exclusión todavía puede tratarse con los métodos de la presente descripción Para individuos con cáncer de próstata, los criterios de inclusión pueden incluir: (a) la prostatectomía radical al menos 6 meses antes del tratamiento, (b) tres valores de PSA sérico aumentados consecutivos post-prostatectomía radical con al menos un incremento del 50% por encima del punto más bajo post- prostatectomía, (c) sin evidencia de enfermedad maligna en las evaluaciones antes del tratamiento como las evidenciadas por TC pélvica y exploración ósea negativas, (d) estado funcional ECOG de 0, 1, (e) pruebas de la función hematológica, hepática y renal normales, (f) entender y firmar un consentimiento informado por escrito; y (g) los individuos que nunca se trataron con terapia hormonal para el cáncer de próstata (es decir, tratamiento neoadyuvante pre-RP) deben tener la testosterona sérica dentro del intervalo normal. Como se planteó anteriormente, estos criterios de inclusión son solamente orientaciones y muchos individuos con diferentes criterios se pueden tratar por medio del uso de los métodos de la descripción. Por ejemplo, individuos con cáncer de próstata que no tienen una prostatectomía radical se pueden tratar. Además, individuos que no tienen PSA sérico elevado o cuyo PSA sérico no se incrementó consecutivamente o no se encuentra por encima del 5% en comparación con el punto más bajo post-prostatectomía además se pueden tratar.
Criterios de exclusión que se pueden usar, aunque no se requieren, para individuos con cáncer de próstata incluyen:
(a) terapia hormonal en los 6 meses antes del tratamiento, (b) inmunoterapia en las 4 semanas antes del tratamiento, (c) radioterapia en el lecho prostético en el año antes del tratamiento, (d) tratamiento con fármacos inmunosupresivos tales como ciclosporlna u hormona adrenocortlcotróplca (ACTH) o requerir tratamiento crónico con corticoesteroides, (e) enfermedad autoinmune o Inmunodeficiencia conocida, o (f) enfermedad cardiaca clínicamente significativa o una infección activa. Una vez más, estos criterios de exclusión son solamente ejemplos. Por ejemplo, individuos con cáncer de próstata y enfermedad cardiaca clínicamente significativa pueden tratarse con los métodos de la presente descripción en casos individuales.
XV. Efectos del tratamiento
El tratamiento con las formulaciones basadas en MUC-1 descritos en la presente descripción pueden tener como resultado varios efectos. Un efecto de tratar un individuo diagnosticado con CPCNP, específicamente un individuo diagnosticado con CPCNP etapa IIIB, con la formulación basada en MUC-1 es un aumento en la duración de la supervivencia. Similarmente, administrar la formulación descrita basada en MUC-1 a un individuo puede impactar la "calidad de vida" o "calidad de vida relacionada con la salud" de ese individuo." Un aumento en la supervivencia, así como un impacto en la calidad de vida, puede además verse en individuos con cáncer de próstata tratados. Además, en ciertos individuos con cáncer de próstata, el tratamiento con la formulación basada en MUC-1 tendrá como resultado el PSA más bajo, el PSA estabilizado, o velocidades de duplicación del PSA disminuidas.
Las comparaciones de los efectos del tratamiento con formulaciones basadas en MUC-1 se pueden hacer entre individuos tratados e individuos que no se someten a ningún cuidado o Individuos que se someten al mejor cuidado de soporte (BSC). El BSC comprende muchos tipos alternativos de cuidado que no Incluyen tratamiento con la formulación basada en MUC-1. Por ejemplo, el BSC, aunque usualmente discrecional en dependencia de las circunstancias, puede Incluir apoyo psicosocial, analgésicos, y apoyo nutricional.
En algunos aspectos, la comparación de los efectos del tratamiento se hará entre Individuos que reciben diferentes cantidades de la formulación basada en MUC-1. En otros aspectos adicionales, los individuos se someterán al BSC en conjunto con el tratamiento con la formulación basada en MUC-1.
Antes del tratamiento de un individuo con las formulaciones basadas en MUC-1 de la presente descripción, los individuos pueden someterse a una evaluación pre-tratamiento. Un ejemplo no limitante de una evaluación pretratamiento incluye una historia completa y examen físico. El examen físico puede incluir cosas tales como una exploración por CT o rayos X. Los individuos además pueden someterse a evaluaciones del tratamiento durante el curso del tratamiento. Una evaluación del tratamiento puede incluir el control de signos vitales del Individuo, la inspección de los lugares de inyección, y el análisis de muestras de sangre.
Un individuo tratado puede además evaluarse por la determinación de: (a) el tamaño del tumor, (b) la localización del tumor, (c) etapa ganglionar, (d) velocidad de crecimiento del CPCNP o el cáncer de la próstata, (e) la tasa de supervivencia del individuo, (f) cambios en los síntomas del cáncer de pulmón o el cáncer de la próstata del individuo, (g) cambios en la concentración del PSA del individuo, (h) cambios en la velocidad de duplicación de la concentración del PSA del individuo, o (i) cambios en la calidad de vida del Individuo.
XVI. Aumento del tiempo de supervivencia en Individuos con CPCNP por la administración de la formulación basada en MUC-1 o vacuna de liposoma BLP25
Una de las ventajas de tratar un Individuo con CPCNP o cáncer de próstata con las formulaciones basadas en MUC1 de la descripción es que el individuo puede tener un tiempo de supervivencia más largo que un individuo que no recibe el tratamiento con las composiciones de la invención. Los índices de supervivencia se pueden determinar al comparar el número real de supervivientes con el número de individuos que comenzaron el tratamiento con la formulación basada en MUC-1. En otros aspectos, los índices de supervivencia se pueden comparar con los índices de supervivencia publicados para un tipo de cáncer particular. En general, el índice de supervivencia se puede medir en cualquier momento a partir del comienzo del tratamiento.
Por ejemplo, el índice de supervivencia se puede medir a menos de 6 meses a partir del comienzo del tratamiento, más de 6 meses pero menos de un año, un año o más pero menos de 2 años, 2 años o más pero menos de 5 años,
o 5 o más años. En algunos aspectos, un índice de supervivencia aumentado será evidencia de que las formulaciones basadas en MUC-1 de la invención tienen efecto en un individuo particular.
XVII. Mantener la calidad de vida y los síntomas del cáncer de pulmón por la administración de formulaciones basadas en MUC-1
Como se expuso anteriormente, otra ventaja de tratar un individuo con CPCNP o cáncer de próstata con las formulaciones basadas en MUC-1 de la descripción es el mantenimiento o un aumento en la calidad de vida del individuo. Los médicos y las agencias regulatorias reconocen que la "calidad de vida" ("QoL") de un individuo es un punto final importante en los ensayos clínicos en cáncer. Véase, por ejemplo, Plunketty otros, Clin. Lung Cáncer, 5(1):28-32 (2003), y Cella y otros, J. Clin. Epidemiol., 55(3):285-95 (2002).
Cuatro de los más importantes indicadores de la calidad de vida son las funciones físicas y ocupacionales, estado psicológico, interacción social, y sensaciones somáticas. En este sentido, en individuos con CPCNP, dos cuestionarios de cáncer de pulmón, la Organización europea para la investigación y el tratamiento del cáncer ("EORTC") y la evaluación funcional de la terapia del cáncer ("FACT-L"), se pueden usar para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud de un individuo, específicamente de un individuo, antes, durante, y después de un tratamiento con las formulaciones basadas en MUC-1 descritas en la presente descripción.
Se anticipa que los métodos de la descripción se pueden usar en conjunto con las evaluaciones de acuerdo con varias subescalas que controlan el bienestar físico (PWB), el bienestar social /familiar (SWB), el bienestar emocional (EWB), el bienestar funcional (FWB), y la subescala de síntomas del cáncer de pulmón (LCS). Aunque la subescala de síntomas del cáncer de pulmón está obviamente adaptada a los individuos con cáncer de pulmón, diferentes subescalas se pueden usar con diferentes tipos de cáncer. Así, se puede usar una subescala diferente con individuos con cáncer de próstata. En dependencia de qué calificadores de "bienestar" se combinen, uno puede obtener un "calificador FACT-L" (la suma de todas las subescalas) o un "calificador del resultado del ensayo (TOI)" (la suma de las subescalas PWB, FWB, y LCS). El TOI es un indicador fiable de cambio significativo en la calidad de vida. Véase, Cella y otros, supra.
El individuo se puede evaluar por sus calificadores FACT-L y TOI antes, durante, y después del tratamiento con las formulaciones basadas en MUC-1 de la descripción. Por ejemplo, el calificador TOI se puede tomar en la línea base, es decir, pre-tratamiento, y después a varios intervalos después que el tratamiento comenzó, es decir, a las 4 semanas, 8 semanas, 19 semanas, 31 semanas, o 43 semanas, o más tiempo. Estos varios intervalos son ejemplos solamente y los indicadores de calidad de vida se pueden tomar en cualquier momento apropiado. Por ejemplo, el primer calificador TOI se puede tomar después del primer tratamiento, en lugar de en la línea base. Después, se puede calcular el cambio en los calificadores en diferentes momentos para determinar las tendencias relacionadas con mejoría, empeoramiento, o mantenimiento de la calidad de vida.
Se ha calculado que una disminución de 3 puntos o más a partir de la línea base para LCS es un empeoramiento clínicamente significativo en los síntomas del cáncer de pulmón y un aumento de 3 puntos o más es una mejoría clínicamente significativa en los síntomas del cáncer de pulmón. De igual forma para los calificadores TOI, una disminución de 7 o más puntos indica un empeoramiento en la calidad de vida, mientras que un aumento de 7 o más puntos indica una mejoría en la calidad de vida.
En algunos aspectos, una mejoría clínica en los síntomas del cáncer de pulmón o calidad de vida demostrará que las formulaciones basadas en MUC-1 tienen efecto en un individuo particular.
Así, la administración de las formulaciones basadas en MUC-1 de la descripción puede ser útil para mejorar o mantener la calidad de vida de individuos que tienen CPCNP o cáncer de próstata. Al medir el efecto en la calidad de vida, se puede determinar un tamaño del efecto a partir de la línea base o a partir de cualquier punto del tratamiento. En algunos aspectos, un tamaño de efecto entre 0,2 a < 0,49 indica un efecto pequeño, 0,5 a 0,79 indica un efecto moderado, y 0,8 o mayor indica un efecto grande. Los números son ejemplos solamente y el tamaño del efecto puede cambiar con el tratamiento de ciertos individuos.
La administración de formulaciones basadas en MUC-1 puede además ser útil en la prevención del empeoramiento en la calidad de vida que se ve en el tiempo en muchos pacientes de cáncer. Por ejemplo, en algunos aspectos, la administración de una formulación basada en MUC-1 tal como la vacuna liposomal BLP25 puede tener como resultado índices de calidad de vida que esencialmente permanecen invariables o no alcanzan el nivel de empeoramiento o mejoramiento de la calidad de vida.
En un aspecto, la presente descripción abarca mejorar o mantener la calidad de vida o mejorar o estabilizar los síntomas del cáncer de pulmón en un individuo diagnosticado con CPCNP por la determinación de los calificadores TOI o LCS del individuo antes, durante, y después del tratamiento con la formulación basada en MUC-1 BLP25 descrita en la presente descripción.
XVIII. Disminución del tiempo de duplicación del PSA
En algunos aspectos, el tratamiento de individuos con cáncer de próstata con las formulaciones basadas en MUC-1 de la invención tendrán como resultado una disminución en las concentraciones de PSA, una estabilización de las concentraciones de PSA, o una disminución en el tiempo de duplicación del PSA. Generalmente, el efecto de las formulaciones basadas en MUC-1 sobre las concentraciones de PSA o el tiempo de duplicación del PSA se pueden medir en cualquier momento. Por ejemplo, aunque las concentraciones de PSA a continuación del tratamiento se pueden comparar a un valor de línea base, la concentración de PSA puede además compararse entre puntos del tratamiento o entre un punto específico del tratamiento y el final del tratamiento. En ciertos aspectos la respuesta a PSA se confirmará durante el tratamiento.
XIX. Evaluación del tratamiento por medio del uso de la función inmune
En algunos aspectos, la respuesta de individuos a las formulaciones basadas en MUC-1 se medirá por medio del uso de pruebas de la función inmune, tales como un ensayo de la respuesta de proliferación de células T. En algunos aspectos, los resultados de los ensayos de respuesta de proliferación de células T se usarán para determinar si el tratamiento con la formulación basada en MUC-1 tiene efecto en un individuo. Los resultados de estos ensayos se pueden usar además para determinar la respuesta individual a las formulaciones durante diferentes momentos durante el curso del tratamiento.
Los ensayos para medir células T proliferativas no son particularmente limitantes y se pueden lograr por cualquier método conocido en la técnica. La comparación de la respuesta de proliferación de células T se puede llevar a cabo para comparar la respuesta pre-tratamiento frente a la post-tratamiento así como para comparar las respuestas inmunes dentro del tratamiento.
XX. Otros Cánceres
La presente descripción además abarca el tratamiento de otros cánceres adicionalmente al CPCNP y cáncer de próstata con las formulaciones basadas en MUC-1 descritas en la presente descripción.
Cualquier individuo que tiene cáncer que expresa MUC-1 puede ser objetivo de tratamiento con las formulaciones basadas en MUC-1. Por ejemplo, un individuo con cáncer tipo mucinoso, o un adenocarcinoma que expresa una proteína MUC-1 puede ser objetivo del tratamiento con la vacuna de liposoma BLP25. Ejemplos de adenocarcinomas incluyen, pero no se limitan a cáncer de ovario, cáncer de hígado, por ejemplo, colangiocarcinomas invasivos del hígado, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer pancreático, por ejemplo, carcinomas ductales invasivos de páncreas, y cáncer de riñón, y mieloma múltiple. Otros cánceres incluyen cáncer cervical, cáncer uterino, y leucemia. Otro cáncer que expresa MUC-1 es el cáncer de cabeza y cuello.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, la invención, la cual se define en las reivindicaciones.
Población de pacientes Criterios de inclusión
1. Hombres y mujeres mayores de 18 años de edad con CPCNP cuyas enfermedades estaban estables y quienes respondieron al tratamiento después de completar su quimioterapia estándar de primera línea.
- 5 2. Estado funcional de acuerdo con Eastern Cooperatlve Oncology Group (ECOG) 2, con un conteo de neutrófilos 1,5 x 109/L; conteo de plaquetas 100 x 109/L; WBC 2,5 x 109/L y hemoglobina 90 g/L.
- 3.
- Supervivencia esperada de cuatro meses.
- 4.
- Entendieron y firmaron un consentimiento escrito. Criterios de exclusión
- 10 1. Cirugía o inmunoterapia en las cuatro semanas anteriores a la entrada al estudio.
- 2.
- Fármacos inmunosupresores que incluyen corticosteroides sistémicos en las tres semanas antes del entrar al estudio.
- 3.
- Historia pasada o actual de una neoplasia diferente del carcinoma de pulmón.
- 4.
- Enfermedad autoinmune o enfermedad de inmunodeficiencia reconocida.
- 15 6. Disfunción hepática o renal clínicamente significativa.
7. Enfermedad cardiaca significativa o infección activa, o pacientes que tuvieron una esplenectomía. Tabla 2: Características de los pacientes del estudio de CPCNP
- imagen13
- L-BLP25 + BSC N=88 BSC N=83 Total N=171
- Edad en la aleatorización (años)
-
imagen14 imagen15 imagen16
- Mediana
- 59,5 59 59
- Género: N (%)
-
imagen17 imagen18 imagen19
- Hembra
- 36 (40,9) 40 (48,2) 76 (44,4)
- Macho
- 52 (59,1) 43(51,8) 95 (55,6)
- Estado funcional ECOG: N (%)
-
imagen20 imagen21 imagen22
- 0
- 31 (35,2) 22 (26,5) 53 (31,0)
- 1
- 53 (60,2) 57 (68,7) 110(64,3)
- 2
- 4 (4,5) 4 (4,8) 8 (4,7)
- Etapa de la enfermedad: N (%)
-
imagen23 imagen24 imagen25
- IIIB LR
- 35 (39,8) 30(36,1) 65(38)
- IIIB MPE o IV
- 53(60,2) 53 (63,9) 106 (62)
- Respuesta a la terapia de primera línea: N (%)
-
imagen26 imagen27 imagen28
- Enfermedad estable
- 39 (44,3) 38 (45,8) 77 (45,0)
- Respuesta clínica (PR ó CR)
- 49 (55,7) 45 (54,2) 94 (55,0)
Ejemplo 2
Ensayos de respuesta de proliferación de células T
Este ejemplo demuestra que las formulaciones de MUC-1 de la descripción fueron directamente responsables por el aumento de la mediana de supervivencia mostrada en el Ejemplo 1.
Se realizaron ensayos de linfoproliferación por medio del uso de los pacientes incluidos en el estudio del Ejemplo 1 para controlar la respuesta TH específica por el antígeno MUC1 (proliferación de células T auxiliadoras) antes y después de las vacunaciones para medir la dinámica de la respuesta inmune celular anti-MUC1 de los pacientes. Los ensayos de proliferación de células T se realizaron en pacientes en el grupo L-BLP25 pre-inmunización y en varios momentos después de la inmunización.
De los pacientes en el grupo L-BLP25, 78 se evaluaron en cuanto a una respuesta proliferativa de células T. Se determinó que dieciséis pacientes tenían una respuesta proliferativa de células T específica por MUC-1 que se indujo por la vacuna L- BLP25 (la respuesta no existía pre-inmunización). De los dieciséis pacientes que desarrollaron una respuesta inmune, dos tenían la enfermedad en etapa IIIB locoregional, con los restantes pacientes que tenían la enfermedad en etapa IV. La mediana de supervivencia de los pacientes en el grupo L-BLP25 con una respuesta proliferativa positiva fue de 27,6 meses mientras que aquellos pacientes con respuesta proliferativa negativa tuvieron una mediana de supervivencia de 16,7 meses. Estos resultados demuestran que la formulación de MUC-1 de la descripción fue directamente responsable por el aumento de la mediana de supervivencia de la esperanza de vida de 1,9 meses.
Ejemplo 3
Estudio fase II de la vacuna liposomal MUC-1 en fallos de PSA post-prostatectomía radical (RP)
Este ejemplo muestra los efectos inmunoterapéuticos de la vacuna L-BLP25 sobre los niveles de PSA en hombres con incrementos del PSA a continuación de una prostatectomía radical.
Al final del período de tratamiento primario (semana 8), 8/16 pacientes tenían el PSA estable. Un paciente mantuvo estable el PSA hasta el final del período de estudio (semana 49). Hubo una prolongación notable en el tiempo de duplicación del PSA ("PSADT") para todos menos uno de los pacientes incluidos. El tiempo de duplicación es la extensión de tiempo que demora en duplicarse el nivel de PSA de un individuo y es un factor usado para predecir la supervivencia después de la cirugía en Individuos con cáncer de próstata. Los presentes datos muestran que, en 6/16 pacientes, el tiempo de duplicación excedió el 50%.
Métodos: Se incluyeron hombres con fallo bioquímico evidenciado por 3 aumentos del PSA post-prostatectomía. Esto incluyó dieciséis pacientes, con una mediana de edad de 60, un calificador ECOG de 0 ó 1, y mediana de calificador Gleason de 7. Los puntos finales primarios fueron eficacia (medida por la respuesta a PSA) y seguridad de una vacuna liposomal de MUC-1 (L-BLP25). Se evaluaron además los cambios en el tiempo de duplicación de PSA (PSADT).Los pacientes recibieron una dosis intravenosa única de 300 mg/m2 de ciclofosfamida (CTX) seguida de 8 vacunaciones subcutáneas semanales con L-BLP25 que contenían 1.000 µg del antígeno (tratamiento). Las vacunaciones subsecuentes se dieron a intervalos de 6 semanas hasta la semana 49 (mantenimiento). Las concentraciones de PSA se midieron durante el tratamiento y en las fases de mantenimiento y el PSADT se calculó para estos intervalos y se comparó al PSADT antes de la inclusión.
Todos los 16 pacientes recibieron CTX y 15/16 completaron el período de tratamiento. Diez pacientes completaron el período de mantenimiento. Los eventos adversos más comunes después del tratamiento fueron náuseas (31%) y fatiga (25%); sin embargo, ninguno de estos efectos adversos fue peor que grado 1.
Resultados: Después de la inducción, 8/15 pacientes evaluables tenían ya sea estabilización o disminución en el PSA (según la definición del PSA Working Group). En la última medición del PSA en el estudio, un paciente mantuvo el PSA estable. 6/15 pacientes tuvieron una prolongación del >50% del PSADT en comparación al PSA pre-estudio.
La evaluación del punto final primario de estabilización o reducción del PSA en esta población individual por el uso de la vacuna L-BLP25 fue como sigue:
- -
- 8/16 individuos tenían estabilidad en el PSA después del período de tratamiento primario;
- -
- 1/16 individuos retuvieron la estabilidad en el PSA hasta el final del período de mantenimiento; y
- -
- el PSADT se prolongó en 14/15 sujetos por el uso de la vacuna; 6/16 individuos tuvieron una prolongación del PSADT del >50%.
- 4
- 16 (100,0)
- 5
- 16 (100,0)
- 6
- 16 (100,0)
- 7
- 15 (93,8)
- 8
- 15 (93,8)
- Vacunaciones del período de tratamiento de mantenimiento
-
imagen31
- 9
- 14 (87,5)
- 10
- 14 (87,5)
- 11
- 13 (81,3)
- 12
- 12 (75,0)
- 13
- 11 (68,8)
- 14
- 10 (62,5)
- 15
- 10 (62,5)
Tabla 4: Valores de PSA
- Cambios en el PSA desde la línea base hasta la semana 8 (período de tratamiento primario) por paciente
- Número del sujeto
- PSA en línea base (µg/L) PSA semana 8 (µg/L) Respuesta en la semana 8
- 001
- 20,00 No alcanzó la semana 8 No evaluado
- 002
- 35,00 48,00 Progresión
- 003
- 0,07 0,07 PSA Estable
- 004
- 0,47 0,46 PSA Estable
- 005
- 0,17 0,14 PSA Estable
- 006
- 0,89 0,94 PSA Estable
- 007
- 0,36 0,45 Progresión
- 008
- 0,58 0,79 Progresión
- 009
- 0,10 0,11 PSA Estable
- 010
- 0,08 0,10 Progresión
- 011
- 0,59 0,82 Progresión
- 012
- 0,11 0,18 Progresión
- 013
- 0,13 0,18 Progresión
- 014
- 0,71 0,64 PSA Estable
- 015
- 1,80 1,90 PSA Estable
- 016
- 0,38 0,34 PSA Estable
Eventos Adversos
Número total de pacientes con eventos adversos, n (%) 14 (87,5) Pacientes que reportaron eventos adversos con frecuencia del 10% o mayor
- Náuseas
- 5(31,3)
- Fatiga
- 4 (25,0)
- Diarrea NOS (no especificado de cualquier otra forma)
- 3 (18,8)
- Enfermedad tipo gripe
- 3(18,8)
- Nasofaringitis
- 3(18,8)
- Estreñimiento
- 2(12,5)
- Cefalea NOS
- 2(12,5)
- Dolor NOS
- 2(12,5)
Seis de dieciséis pacientes no reportaron ninguna reacción de ningún tipo en el sitio de la inyección. Nueve pacientes reportaron eritema. No ocurrieron ulceraciones. No ocurrieron eventos que fueran severos o impidieran las vacunaciones adicionales.
Tabla 5: Tiempo de duplicación del PSA
- ID del Paciente
- PSADT Intervalo A (días) PSADT Intervalo B (días) Diferencias en PSADT entre el intervalo A y el intervalo B
- 002
- 173 476 175%
- 003
- 133 291 119%
- 004
- 345 393 14%
- 005
- 302 342 13%
- 006
- 172 185 8%
- 007
- 309 347 12%
- 008
- 173 332 92%
- 009
- 404 637 58%
- 010
- 508 595 17%
- 011
- 165 257 56%
- 012
- 241 97 -60%
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-
imagen1 imagen2
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