ES2553745T3

ES2553745T3 - Dispositivo de suministro tópico dérmico para suministro de óxido nítrico

Info

Publication number: ES2553745T3
Application number: ES11773727.0T
Authority: ES
Inventors: Elisabeth Sthengel; See Man Ngo; Lars Lindgren
Original assignee: Kipax AB
Current assignee: Kipax AB
Priority date: 2010-10-21
Filing date: 2011-10-21
Publication date: 2015-12-11
Anticipated expiration: 2031-10-21
Also published as: EP2533773A2; PT2533773E; DK2533773T3; WO2012052561A3; EP2533773B1; WO2012052561A2

Abstract

Un dispositivo de suministro de óxido nítrico que comprende un espacio cerrado, formando o conteniendo dicho espacio cerrado: un primer compartimento que contiene una cantidad de un agente reductor y una cantidad de un agente capaz de formar un complejo transiente con óxido nítrico; un segundo compartimento que contiene una cantidad de un precursor de óxido nítrico que forma óxido nítrico cuando contacta con y es reducido por el agente reductor; una barrera que separa los contenidos del primer y segundo compartimentos en donde: dicho espacio cerrado comprende una membrana permeable al óxido nítrico que es impermeable al precursor de óxido nítrico, el agente capaz de formar un complejo transiente con óxido nítrico, y el agente reductor; al menos uno del primer compartimento y el segundo compartimento contiene agua; el primer y segundo compartimentos están configurados de tal modo que romper o retirar la barrera permite que el precursor de óxido nítrico se mezcle con el agente reductor y agente formador de complejos, produciendo de este modo una mezcla acuosa productora de óxido nítrico que contiene un complejo de nitrosilo transiente; el agente capaz de formar un complejo de nitrosilo y el precursor de óxido nítrico están presentes en el dispositivo en una relación molar en el intervalo de 1,5:1 a 10:1; el agente reductor o agente capaz de formar un complejo de nitrosilo o ambos se seleccionan del grupo que comprende Fe(II), y sales del mismo; y dicho complejo de nitrosilo transiente es dispuesto en dicho dispositivo para retrasar la liberación de NO desde el dispositivo a través de la membrana permeable al óxido nítrico.

Description

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DESCRIPCION

Dispositivo de suministro topico dermico para suministro de oxido nftrico Campo de la invencion

La invencion se refiere a dispositivos, metodos y sistemas para generar gas oxido mtrico y al uso de dispositivos de suministro, no implantables, para la administracion de gas oxido mtrico (NO) esencialmente puro para prevenir, tratar o aumentar prevenciones o tratamientos para afecciones que incluyen dolor, heridas, infeccion, trastornos circulatorios y enfermedades cardiovasculares. Los dispositivos de suministro de oxido mtrico tambien se pueden usar para fines cosmeticos. Los efectos terapeuticos o cosmeticos se consiguen activando y aplicando un dispositivo, tal como un parche o un cateter de globo, que contiene una preparacion que es estable durante el almacenamiento y que se activa facilmente para liberar una cantidad de gas oxido mtrico esencialmente puro durante un periodo extenso de tiempo a un sujeto humano y/o animal.

Antecedentes de la invencion

El oxido nftrico es una molecula pequena, no cargada, que pasa libremente a traves de las membranas celulares y actua como un mensajero dentro de y entre las celulas. Es producido endogenamente por enzimas productoras de oxido mtrico (oxido nftrico-sintasas, NOS) localizadas en celulas endoteliales, celulas neuronales o macrofagos. El oxido mtrico es una molecula sumamente reactiva, con una vida media que oscila de milisegundos a segundos, y reacciones de eliminacion limitan adicionalmente la distancia sobre la que se puede difundir. Como resultado, el oxido nftrico actua cerca de su fuente de produccion, y sus efectos directos son transientes y locales.

Se conocen diversos compuestos y dispositivos para el tratamiento topico de numerosas afecciones. Las solicitudes de patente internacional WO 2008/116497 y 2008/116925 se refieren a sistemas de suministro topico de oxido nftrico, y la patente europea EP 1871433 describio un dispositivo para el tratamiento cosmetico con oxido nftrico, todas las cuales son del solicitante de la presente solicitud y se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad y para todos los fines.

La patente de EE.UU. 5.648.101, incorporada en la presente memoria por referencia en su totalidad, describe un metodo para administrar gas NO a una localizacion deseada sobre o dentro del cuerpo de un sujeto por medio de cualquiera de varias formas, que incluyen comprimidos, cremas, lociones, pulverizaciones y parches. La reaccion qmmica usada para generar gas NO implica cantidades equimolares de una sal reductora soluble tal como sulfato ferroso y una cantidad equimolar de sal de nitrito en presencia de un acido organico acuoso. El sistema de suministro de parche comprende una gasa multicapas macroporosa o perforada o matriz celulosica impregnada con disolucion de sulfato ferroso y cubierta con una hoja de papel exterior resistente al agua. Antes de la aplicacion a la piel, se anade nitrito de sodio en agua al area activa del parche, y despues de la activacion el parche suministra NO durante no mas que 1 hora. El area activa del parche no esta cubierta, y el NO es liberado desde la gasa o matriz y se difunde directamente a la piel. Por consiguiente, solo se puede controlar la cantidad total de NO liberado del parche. No se controla ni la velocidad ni la duracion de la liberacion de NO.

A diferencia del parche descrito en la patente de EE.UU. 5.648.101, un dispositivo de suministro de oxido nftrico segun la presente invencion puede proporcionar una liberacion controlada de NO durante una duracion larga. Esto se consigue proporcionando una membrana permeable al NO que tiene una permeabilidad al NO controlada, y tambien proporcionando un agente reductor, formador de complejos de nitrosilo en un exceso sobre el NO producido, de tal modo que se forma un reservorio de NO complejado que libera NO desde el dispositivo con cinetica predecible.

La solicitud de patente internacional WO 02/17881 A2, incorporada por referencia en su totalidad, describe un sistema de suministro que comprende un agente farmaceuticamente activo y un nitrito acidificado para producir oxido nftrico en la superficie de la piel. El documento US/2005/0142218a1, incorporado por referencia en su totalidad, describe una composicion que contiene fuentes de nitrito y un agente acidificante de acido organico para tratar la isquemia de la piel. La produccion de NO para ambos de los anteriores ocurre por reaccion entre el ion nitrito y un acido acuoso para producir NO y NO2, el ultimo de los cuales es un irritante toxico. No se controla ni la velocidad ni la duracion de la liberacion de NO.

A diferencia de los dispositivos y metodos descritos en la patente de EE.UU. 5.648.101, la solicitud de patente internacional WO 02/17881 A2 y el documento US/2005/0142218A1, la presente invencion proporciona el control no solo de la cantidad total de NO liberado, sino tambien las velocidades a las que se produce NO dentro de los dispositivos y las velocidades y duraciones de liberacion de NO desde los dispositivos. Los dispositivos de la tecnica anterior no permiten el diseno y produccion de dispositivos de suministro de No que tienen un perfil predeterminado de liberacion de NO seleccionado de un intervalo de perfiles de liberacion, o suministro, de NO. Adicionalmente, los dispositivos y metodos segun la presente invencion impiden que compuestos qmmicos toxicos o irritantes tales como el radical ascorbilo y NO2 alcancen el sitio de tratamiento, y pueden ser configurados para usar la formacion de un complejo de NO transiente coloreado como un indicador para seguir la produccion y agotamiento del NO. La presente invencion proporciona que se evite que el oxfgeno inactive a los agentes reductores durante el almacenamiento y cause la formacion de NO2 despues de la activacion del dispositivo, y realizaciones en las que

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una membrana semipermeable permite la liberacion de NO pero no de subproductos irritantes.

Compendio de la invencion

La presente invencion proporciona dispositivos, metodos, sistemas, de suministro de oxido mtrico (NO), y metodos para su produccion. Los dispositivos, metodos y sistemas comprenden un precursor de NO y un agente reductor capaz de formar un complejo transiente con NO contenido dentro de un recipiente. El precursor de NO esta separado del agente reductor y complejante por una barrera. La produccion y liberacion de oxido mtrico es activada por rotura o retirada de la barrera para permitir que el precursor de NO se mezcle con el agente reductor/complejante. Un lado del recipiente esta configurado para contactar con el sitio de tratamiento de un sujeto humano o animal, y comprende una membrana que tiene una permeabilidad al NO controlada.

El agente reductor/complejante esta presente preferiblemente en una cantidad que es un exceso molar sobre el NO producido desde el precursor de NO, y puede servir adicionalmente como un indicador por cambio de color dentro del dispositivo cuando se compleja con NO. La membrana permeable al NO esta preferiblemente cubierta por un forro desprendible impermeable al oxfgeno para que sea retirado inmediatamente antes de la aplicacion del dispositivo a un sitio de tratamiento. El dispositivo puede estar fabricado en un entorno limitado en oxfgeno, y comprender materiales que impiden la penetracion de oxfgeno atmosferico en el dispositivo. La cantidad de NO producido y liberado, la duracion de la produccion y liberacion de NO, y el perfil cinetico del suministro de NO desde el dispositivo al sujeto pueden ser controlados mediante la seleccion de uno o mas de: las cantidades relativas y absolutas de nitrito u otro precursor de NO y agente reductor/complejante, la permeabilidad al NO de la membrana que se enfrenta a un sitio de tratamiento, el volumen del dispositivo, y el area superficial de la membrana permeable al NO.

Los dispositivos segun la invencion pueden tener diversas formas, que incluyen parches cutaneos, calcetines, guantes, condones, capuchas y cateteres de globo (p.ej. cateteres de Foley), y se pueden usar en metodos para prevenir o tratar el dolor de cualquier causa, neuropatfas, curacion de heridas, formacion de cicatrices, infecciones de todas clases, trastornos circulatorios, que incluyen disfuncion erectil, verrugas y otras hiperproliferaciones de celulas. Los dispositivos son cosmeticamente utiles para tratar, por ejemplo, perdida de cabello, cicatrices, efectos del envejecimiento en la piel, hiperpigmentacion, acne y verrugas. Los dispositivos y metodos proporcionados en la presente memoria se pueden usar en combinacion con otros tratamientos o medicamentos.

Breve descripcion de los dibujos

La FIG. 1 es un dibujo de un dispositivo de suministro de NO que tiene una bolsa en un diseno de bolsa;

La FIG. 2A y B muestran un dispositivo de suministro de NO que tiene un diseno de bolsa doble integrado antes y despues de la activacion;

La FIG. 3A y B muestran un dispositivo de suministro de NO que tiene un diseno integrado con un forro desprendible antes y despues de la activacion;

La FIG. 4 muestra vistas transversales superior y lateral de un dispositivo de suministro de NO que comprende dos compartimentos separables;

La FIG. 5 es una vista en perspectiva de un forro desprendible plegado doblemente.

Descripcion detallada de la invencion

Se describen realizaciones espedficas de la invencion con referencia a los dibujos acompanantes. Esta invencion puede, sin embargo, tener realizaciones en muchas formas diferentes, y no debe ser interpretada como limitada a las realizaciones expuestas en la presente memoria; por el contrario, estas realizaciones se proporcionan para que esta descripcion sea profusa y completa, y describiran totalmente la invencion para los expertos en la tecnica. En los dibujos, los numeros similares se refieren a elementos similares. Los rasgos preferidos de cada aspecto de la invencion son como para cada uno de los otros aspectos, cambiando lo que haya que cambiar.

Los ejemplos se presentan a fin de demostrar las ventajas de la presente invencion sobre la tecnica anterior, a fin de ilustrar totalmente las realizaciones preferidas de la invencion. Los ejemplos de la presente memoria no deben ser interpretados de ninguna manera, sin embargo, como limitantes del alcance de la invencion.

Qrnmica

El oxido mtrico (NO) se produce, segun ciertas realizaciones de la presente invencion, por la reaccion de un precursor de NO con un agente reductor capaz de formar un complejo de nitrosilo transiente. Los precursores de NO incluyen nitrito, acido nftrico y nitrato. En algunas realizaciones, se puede usar un polfmero liberador de NO como el descrito en las solicitudes de patente internacional WO 2008/116497, WO 2008/116925 y en la patente europea EP 1871433 como precursor de NO que libera NO cuando contacta con un donador de protones. En estos casos, el NO eluido del polfmero es iniciado por contacto con agua u otro donador de protones, y el NO eluido forma un complejo con un agente reductor/agente complejante o un agente complejante.

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Ejemplos de reacciones qmmicas para producir NO incluyen:

3 NaNO2 + 3FeSO4 + 3 H2O ^ Fe2(SO4)a + 3 NaOH + FeOH + 3 NO (1)

2 NaNO2 + 2 FeSO4 + 2 H2SO4 ^ Fe2(SO4)3 + 2 H2O + 2 NO (2)

2 NaNO2 + 2 KI + 3 H2SO4 ^ I2 + 4 KHSO4 + 2 NO (3)

8 HNO3 + 3 Cu ^ 3 Cu(NO3)2 + 4 H2O + 2 NO (4)

2 NaNO2 + 2 H+ ^ 2 HNO2^ N2O3 + H2O, N2O3 + acido ascorbico ^ NO + radical ascorbilo (5)

NO2- + H+ ^ HNO2, NO2- + HNO2 ^ N2O3 + OH-, N2O3 ^ NO2 + NO (6).

Sales de nitrito y disoluciones acuosas de nitrito incluyen LiNO2, NaNO2, KNO2, RbNO2, CsNO2, FrNO2, Be(NO2)2, Mg(NO2)2, Ca(NO2)2, Sr(NO2)2, Ba(NO2)2 y Ra(NO2)2. Ejemplos de agentes reductores formadores de complejos de nitrosilo incluyen, pero no se limitan a, Cu, Cu(l), V(III), Mo(vi), Fe(II), I-, Ti(III), Co(II), Mn(II) y Cr(III) y sus sales. El precursor de NO y el agente reductor pueden estar en la forma de un solido, disolucion acuosa o gel. Algunos agentes reductores formadores de complejos de nitrosilo, tales como Fe(II), cambian de color cuando forman complejos de nitrosilo, permitiendo seguir la activacion de la produccion y el agotamiento de NO.

Las reacciones anteriores pueden tener lugar ventajosamente en un entorno que excluye el oxfgeno atmosferico. El nitrito (NO2-) u otro precursor de NO y agentes reductores formadores de complejos de nitrosilo (CA) estan presentes inicialmente en la reaccion en una proporcion determinada (NO2-):(CA), que puede ser variada para dar como resultado velocidades de liberacion de oxido mtrico mas rapidas o mas lentas. Si (NO2-) = 1, entonces (CA) es variado entre 1,5 y 10 para controlar la liberacion de NO por formacion de complejos. La presencia de un exceso de agente reductor/de complejacion asegura que quede agente reductor/complejante sin reaccionar despues de la produccion de NO para complejarse con el NO. Por ejemplo, el ion ferroso reacciona con nitrito para formar NO e ion ferrico. El ion ferrico no forma un complejo transiente con NO. El ion ferroso sin reaccionar, sin embargo, esta disponible porque el agente reductor/complejante, sulfato ferroso, esta presente en exceso. En el caso de nitrito y sulfato ferroso, el complejo transiente formado es [Fe(H2O)5(NO)]2+. Los complejos de NO transientes sirven para controlar la liberacion de No, retrasando la liberacion de NO del dispositivo de una manera predecible.

La concentracion de nitrito esta preferiblemente entre 0,1 y 100 pmol/cm2 de area de liberacion y mas preferiblemente de 0,5 a 10 pmol/cm2 de area de liberacion. El agente reductor/complejante puede ser estabilizado por la presencia de un acido. No se requiere un acido para la produccion de NO a partir de nitrito y un agente reductor, por ejemplo, y cambios grandes en concentraciones absolutas y relativas de acido en estas reacciones no alteran las velocidades de liberacion de NO desde un dispositivo de suministro segun la presente invencion. La presencia de acido, no obstante, estabiliza agentes reductores tales como el sulfato ferroso, particularmente si esta presente oxfgeno atmosferico. No es necesario el acido si el dispositivo se prepara en un entorno de oxfgeno reducido. Los acidos utiles para producir NO y/o estabilizar agentes reductores incluyen acido acetico, acido lactico, acido tartarico, acido ascorbico, acido cftrico, acido salidlico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, HCO4, HI y combinaciones de los mismos. Mediante el uso de los metodos descritos en la presente memoria, es posible producir dispositivos de suministro de NO que producen y liberan NO que contiene menos que 5% de impurezas, menos que 2% de impurezas, y menos que 0,5% de impurezas en peso.

Dispositivos

Los dispositivos de suministro de acido mtrico segun la invencion comprenden dos espacios cerrados sellados, separados por una barrera que puede ser retirada, rota, o traspasada de otro modo para que el contenido de los dos compartimentos puedan entrar en contacto. En algunas realizaciones, uno de los compartimentos contiene un agente reductor/agente formador de complejos de nitrosilo y el otro compartimento contiene nitrito y/o otro precursor de NO. En otras realizaciones el agente reductor no es un agente formador de complejos de nitrosilo, y puede estar presente un agente complejante de NO independiente en uno de los compartimentos. El dispositivo puede tener mas que dos compartimentos y mas que una barrera, si se desea, siempre y cuando romper o retirar una barrera de como resultado llevar a contacto fluido a los compartimentos que contienen precursor de NO aislado previamente y agente formador de complejos de nitrosilo reductor. Debe estar presente agua en al menos un compartimento del dispositivo para permitir la mezcla y reaccion entre los componentes qmmicos. Por ejemplo, un compartimento puede contener un agente reductor/complejante solido y una sal de nitrito solida en porciones separadas de una almohadilla absorbente en un compartimento y una disolucion acuosa en otro compartimento. En este caso ambos reactivos productores de NO estan en el mismo compartimento y separados de una disolucion acuosa por una barrera rompible o retirable. Para aplicaciones de tratamiento topico, el dispositivo es preferiblemente permeable al NO en un lado que esta configurado para enfrentarse al sitio de tratamiento e impermeable al NO del otro para que el NO producido tras la mezcla de los contenidos de los dos compartimentos se dirija hacia el sitio de tratamiento. El lado que se enfrenta al sitio de tratamiento comprende preferiblemente una capa de silicona o adhesivo permeable al NO que mantiene al dispositivo en estrecho contacto con el sitio de tratamiento.

La velocidad de liberacion de NO tambien puede ser regulada limitando su liberacion a traves de una membrana o

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peKcula permeable al NO. En algunos casos puede ser suficiente regular y prolongar la liberacion de NO seleccionando grosores de membranas permeables al NO, tales como las descritas en las solicitudes de patente internacional 2008/116497 y 2008/116925 y la patente europea 1871433, sin formar complejos de nitrosilo. En tales casos, el agente reductor no necesita ser un agente formador de complejos, o, si sf forma un complejo de nitrosilo, no necesita estar presente en exceso.

Un ejemplo de un dispositivo segun la invencion que tiene una configuracion de bolsa se muestra en la FIG. 1. El dispositivo 10 comprende un primer compartimento 11 en la forma de una bolsa que contiene un agente reductor formador de complejos de nitrosilo y un segundo compartimento 12 en la forma de una bolsa que contiene nitrito. Al menos uno de los compartimentos tambien contiene agua. El primer compartimento 11 actua como una barrera 23 y esta hecho de un material que permite que la bolsa se rompa aplicando presion, por ejemplo apretandola entre un dedo y el pulgar. El segundo compartimento 12 contiene una almohadilla 31 absorbente opcional y comprende un primer lado 21 y un segundo lado 22, que pueden estar hechos del mismo material o materiales diferentes. El primer lado 21 esta hecho de un material permeable al NO, preferiblemente una pelfcula o membrana que tiene una permeabilidad al NO seleccionada, predeterminada, y opcionalmente revestida con un adhesivo que esta cubierto por una capa de soporte retirable que es impermeable al oxfgeno. El segundo lado 22 del segundo compartimento es impermeable al No. Esto se puede conseguir, por ejemplo, cubriendo el segundo lado con un material de soporte tal como papel de aluminio, que es impermeable al NO, o haciendo el segundo lado de una pelfcula de plastico que no es permeable al NO y es preferiblemente translucida o transparente. Un absorbente 31 hecho de algodon, tejido de celulosa u otro material absorbente puede estar incluido en el segundo compartimento para facilitar una distribucion uniforme de disolucion productora de NO despues de que se rompa la bolsa 11. En algunas realizaciones el absorbente puede ser una membrana de intercambio ionico que secuestra el ion nitrito y de este modo ralentiza la conversion de nitrito en oxido nftrico. Las ubicaciones del precursor de NO y agente reductor pueden ser invertidas. Uno de los dos compartimentos debe contener agua lfquida.

Un segundo ejemplo de un dispositivo segun la invencion que tiene una configuracion integrada de doble bolsa, lado con lado, se muestra en la FlG. 2 A y B. El dispositivo 10 comprende un primer compartimento 11 que contiene un agente reductor formador de complejos de nitrosilo y un segundo compartimento 12 que contiene un precursor de NO. El primer compartimento 11 y el segundo compartimento 12 estan ambos formados por una primera pelfcula 21 y una segunda pelfcula que estan pegadas o selladas por calor entre sf en un patron para formar los dos compartimentos. Una barrera 23 que separa los dos compartimentos esta hecha haciendo una seccion pegada o seccion soldada que es mas facil de romper que las otras secciones que forman los compartimentos. En el caso de realizaciones pegadas, se puede usar menos pegamento o mas debil para formar la barrera. En realizaciones soldadas, se puede usar para la barrera una temperatura de soldadura mas baja, soldadura mas fina, o tiempo de soldadura mas corto. La barrera 23 puede romperse, por ejemplo, apretando cualquiera de los compartimentos entre el pulgar y el dedo mdice. La mezcla de los contenidos puede ser acelerada apretando alternamente los dos compartimentos. La primera pelfcula y segunda pelfcula 22 pueden estar hechas de los mismos o diferentes materiales. Por ejemplo, ambas pelfculas pueden comprender una membrana que tiene una permeabilidad al NO controlada. La permeabilidad al NO puede ser controlada, por ejemplo, empleando una membrana que tiene una permeabilidad al NO que es inversamente proporcional al grosor de la membrana y seleccionando un grosor correspondiente a una permeabilidad deseada. En tal caso la segunda pelfcula esta revestida o cubierta por un material de soporte que es impermeable al NO. Alternativamente, la primera y segunda pelfculas/membranas 21, 23 pueden estar hechas de materiales diferentes, siendo al menos la primera membrana permeable al NO. La segunda membrana puede estar hecha de un material que es permeable al NO y cubierta con una capa de soporte, o puede estar hecha de un material que es impermeable al NO. Puede estar presente un absorbente en uno o ambos de los compartimentos. La FIG. 2B es una vista lateral del dispositivo despues de ser activado rompiendo la barrera 23. Las ubicaciones del precursor de NO y agente reductor pueden ser invertidas. Uno de los dos compartimentos debe contener agua lfquida.

La FIG. 3 A y B muestran vistas trasversales laterales de una realizacion preferida de un dispositivo de suministro de NO que tiene un diseno integrado con un forro desprendible. En esta configuracion, el primer y segundo compartimentos 11, 12 estan separados por uno o mas forros 40 desprendibles retirables que comprenden una lengueta con un asa 41 para facilitar la retirada del forro. Se muestra un ejemplo mas detallado de un forro desprendible ilustrativo en la FIG. 5 que comprende un forro 56 desprendible con un adhesivo y un forro 57 desprendible con un lado tratado con silicona laminados entre sf y plegados doblemente lejos uno del otro en el extremo. El primer compartimento 11 se extiende desde el lado trasero del dispositivo 22 hacia el segundo compartimento 12 para que las almohadillas 31 absorbentes esten en oposicion una a la otra. El forro 40 desprendible forma una barrera retirable entre el primer y segundo compartimentos 11, 12. Como ejemplo, el primer compartimento 11 contiene nitrito de sodio solido impregnado sobre el absorbente, y el segundo compartimento 12 contiene una disolucion de sulfato ferroso en la almohadilla absorbente. Para la activacion se tira de la lengueta 41, desprendiendo los forros en un movimiento rodante de cada lado. Despues de la retirada del forro desprendible, el disco absorbente del primer compartimento se mueve hacia el agujero del segundo compartimento. Una vez que el segundo disco esta en su lugar, el dispositivo puede ser apretado repetidamente para acelerar la mezcla de la disolucion ferrosa y la sal de nitrito de sodio. La mezcla causa la formacion de NO, que es complejado por el sulfato ferroso en exceso para formar una disolucion verde. El dispositivo es al menos parcialmente translucido o transparente, permitiendo al usuario seguir la activacion y produccion de NO en el dispositivo. Segun se agota el

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NO, el color verde disminuye y finalmente desaparece, indicando que se ha agotado el NO en el dispositivo.

El lado 21 del dispositivo que se ha de dirigir hacia el sitio de tratamiento puede estar revestido con silicona o un adhesivo aceptable y cubierto con un forro impermeable al oxfgeno, que se puede retirar y que preferiblemente no se retira hasta inmediatamente antes de colocar el dispositivo activado en un sitio de tratamiento. Las ubicaciones del precursor de NO y el agente reductor pueden invertirse. Uno de los dos compartimentos debe contener agua lfquida.

La FIG. 4 muestra una vista en planta de un analogo al mostrado en la FIG. 3, pero presentado como dos compartimentos separados a ser unidos despues de la retirada de dos barreras independientes. El segundo compartimento 12 contiene una almohadilla 31 absorbente que llena gran parte del compartimento excepto un area 33 con forma de disco. El lado superior del segundo compartimento comprende una pelfcula impermeable al NO (no visible en la vista en planta) que tiene un agujero con forma de disco alineado con el area 33 con forma de disco que carece de la almohadilla 31 absorbente. El agujero en la pelfcula esta cubierto por un forro 52 retirable que, en la realizacion mostrada, cubre todo el lado superior del segundo compartimento. El primer compartimento 11 esta sustancialmente lleno de una almohadilla 31 absorbente y esta dimensionado para ajustarse en el agujero en la pelfcula del segundo compartimento 12. Un lado del primer compartimento comprende una pelfcula 55 impermeable al NO que es mas grande en diametro que el primer compartimento y comprende un adhesivo que le permite sellarse contra la pelfcula trasera del segundo compartimento alrededor de la abertura con forma de disco. El otro lado del primer compartimento 11 esta cubierto por un forro 23 retirable que cubre el primer compartimento 11 y el soporte 55. Para activar el dispositivo, el forro 52 en el segundo compartimento y el forro 23 del primer compartimento son retirados y el primer compartimento 11 es insertado en el agujero con forma de disco en el segundo compartimento 12. La pelfcula 55 impermeable al NO en el primer compartimento es presionada contra el segundo compartimento para evacuar aire de la abertura con forma de disco, y formar un sello hermetico al agua y hermetico a los gases.

Las realizaciones mostradas en las FIGs. 1-4 contienen preferiblemente un agente reductor formador de complejos de nitrosilo que cambia de color cuando se compleja con NO con una intensidad de color que corresponde a la concentracion de NO en el dispositivo. Esto permite a un usuario seguir la produccion inicial de NO en el dispositivo cuando la barrera se rompe o retira y el agotamiento final de NO del dispositivo despues de un uso prolongado. Para realizaciones en las que la produccion de NO esta acompanada de un cambio en el pH y no esta presente agente complejante o agente complejante no cambiante de color, la activacion del dispositivo puede ser seguida usando un indicador de pH que cambia de color. Las pelfculas y membranas usadas para hacer el dispositivo pueden ser cualquier pelfcula o membrana polimerica adecuada. Las pelfculas/membranas son preferiblemente hidrofobas y tienen un grosor controlado, y son preferiblemente compatibles con rayos gamma y otros metodos de esterilizacion. Las pelfculas deben ser impermeables al oxfgeno y agua o componentes contenidos dentro de los dos compartimentos, con la excepcion de la membrana permeable al NO que es permeable al NO y al oxfgeno. Los materiales de soporte se pueden seleccionar de cualquier material de soporte tal como polietileno. Los materiales hidrofobos de vendas para heridas tales como capas lipfdicas son compatibles para el uso en combinacion con dispositivos de suministro de NO. Los dispositivos no necesitan ser mantenidos en el sitio de tratamiento mediante adhesivos, y pueden ser incorporados en vendajes elasticos en lugar de o ademas de usar adhesivos.

Un dispositivo de suministro de NO segun la invencion puede estar en la forma de un globo hecho de una pelfcula/membrana impermeable al NO en un extremo distal de un cateter. El globo esta lleno de una disolucion productora de NO activada que se forma bombeando una disolucion acuosa a traves de uno o mas compartimentos que contienen un precursor de NO y un agente reductor/complejante. Este tipo de cateter es util, por ejemplo, para prevenir la infeccion de vejiga cuando se usa un cateter de Foley.

En algunos casos es una ventaja preparar dispositivos de suministro de NO en nitrogeno a presion reducida (p.ej., 40% de nitrogeno y 60% de vacfo) para asegurar que el oxfgeno esta sustancialmente ausente en el dispositivo. Por ejemplo, si un dispositivo contiene sulfato ferroso acuoso y no contiene estabilizador, la vida util del dispositivo puede ser prolongada excluyendo el oxfgeno del dispositivo e impidiendo la absorcion de oxfgeno atmosferico en el dispositivo. Los dispositivos hechos de esta manera tienen vidas utiles de al menos 3 meses a 40°C. En un metodo para usar el dispositivo, se prefiere que el lado del dispositivo que se enfrenta al sitio de tratamiento esta cubierto con un forro desprendible que sea impermeable al oxfgeno hasta inmediatamente antes de la colocacion sobre el sitio de tratamiento para impedir la formacion de dioxido de nitrogeno fuera de la membrana permeable al NO. Los inventores han encontrado que la exposicion del lado de la membrana permeable al NO del dispositivo al oxfgeno atmosferico puede conducir a la formacion de NO2, dado que el oxfgeno entra en la membrana permeable a los gases, y que esto puede ser evitado mediante el uso de un forro desprendible impermeable al oxfgeno.

En algunas realizaciones, el precursor de NO y el agente reductor pueden ser secados o absorbidos sobre porciones diferentes, no superpuestas, de una almohadilla absorbente y ubicados en el mismo primer o segundo compartimento. El otro del primer y segundo compartimentos contiene agua o una disolucion acuosa que se mezcla con el precursor de NO y el agente reductor despues de que se rompe o retira la barrera entre los compartimentos. El numero de compartimentos no esta limitado necesariamente a dos, aunque dos compartimentos proporcionan la configuracion mas sencilla para la mayona de las aplicaciones.

Ejemplos

Se han producido dispositivos de suministro de NO segun la presente invencion que liberan NO para duraciones desde menos que 5 horas hasta mas que 12 horas, con velocidades de liberacion de NO de entre 0,02 y 0,25 pmol-

min. Los perfiles de liberacion de NO oscilan desde ser fuertemente dependientes del tiempo con disminucion rapida

5 en la velocidad de liberacion con el tiempo hasta mantener una liberacion de NO casi constante durante varias

horas. Los dispositivos contienen entre 30 pmol y 100 pmol de precursor de NO, y liberan mas del 90% del NO que se espera que se produzca. Los grosores de la membrana permeable al NO vanan desde menos que 45 pm hasta mas que l00 pm dependiendo de la permeabilidad deseada. El NO liberado total y los perfiles de liberacion son reproducibles hasta dentro de 10% o menos. Las Tablas 1 y 2 resumen ejemplos de dispositivos de suministro de 10 farmacos de parche segun la realizacion mostrada en las FIGs. 1 y 2. Ademas de los ejemplos proporcionados anteriormente, son posibles muchas otras combinaciones de precursores de NO, y relaciones de reaccionantes sin desviarse de la invencion.

Precursor de NO (P): Cantidad de precursor Grosor de membrana Agente reductor (CA) Estabilizador (S) Relacion P:CA:S

NaNO2: 100 pmol Fina FeSO4 H2SO4 1:4:4

NaNO2: 80 pmol Fina FeSO4 H2SO4 1:5:5

NaNO2: 100 pmol Fina FeSO4 H2SO4 1:5:5

NaNO2: 80 pmol Fina FeSO4 H2SO4 1:8:5

NaNO2: 30 pmol Fina FeSO4 H2SO4 1:13:13

NaNO2: 80 pmol Fina FeSO4 H2SO4 1:2:2

NaNO2: 100 pmol Fina FeSO4 H2SO4 1:7:7

NaNO2: 120 pmol Fina FeSO4 H2SO4 1:5:5

NaNO2: 120 pmol Media FeSO4 H2SO4 1:3:3

NaNO2: 120 pmol Gruesa FeSO4 H2SO4 1:2:2

NaNO2: 30 pmol Gruesa FeSO4 H2SO4 1:13:13

Tabla 1. Bolsa en Ejemplos de bolsa

Precursor de NO (P): Cantidad de precursor Agente reductor (CA) Estabilizador (S) Relacion P:CA:S

NaNO2: 30 pmol FeSO4 H2SO4 1:4:4

NaNO2: 100 pmol FeSO4 H2SO4 1:4:2

NaNO2: 100 pmol FeSO4 H2SO4 1:4:1

NaNO2: 100 pmol FeSO4 H2SO4 1:4:0,5

NaNO2: 100 pmol FeSO4 - 1:1:0

NaNO2: 100 pmol FeSO4 H2SO4 1:2:1

NaNO2: 100 pmol FeSO4 H2SO4 1:1:1

NaNO2: 100 pmol Acido ascorbico* - 1:2:0

NaNO2: 100 pmol FeSO4 Acido cftrico 1:1:1

3% HNO3: 800 pmol Cu metal - 1:2,5:0

6% HNO3: 800 pmol Cu metal - 1:1:0

Tabla 2. Ejemplos de doble bolsa * Sin formacion de complejo.

15 Metodos de tratamiento con los dispositivos

5

10

15

20

25

Los dispositivos de suministro de oxido mtrico se pueden usar en un metodo para tratar diversas enfermedades y afecciones, que incluyen afecciones que son de naturaleza cosmetica. Tales metodos implican generalmente la activacion y aplicacion de un dispositivo de suministro de NO segun la invencion a un sitio de tratamiento en un sujeto tal como un ser humano u otro mairnfero o animal. El perfil de liberacion de NO, incluyendo la duracion y velocidad de liberacion de NO, puede ser controlado mediante la seleccion apropiada de cantidades relativas y absolutas de nitrito, acido y agente formador de complejos, composicion y grosor de la membrana permeable al NO, y dimensiones del dispositivo. Los metodos segun la presente invencion sirven para prevenir y/o tratar dolor, ulceras, neuropatfas, heridas, infecciones, afecciones y/o enfermedades cardiovasculares, afecciones y/o secuelas cosmeticas, o una combinacion de los mismos.

Como se emplean en la presente memoria, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” pretenden incluir las formas plurales tambien, a menos que se indique expresamente lo contrario. Se entendera ademas que los terminos “incluye”, “comprende”, “que incluye” y/o “que comprende”, cuando se usan en esta memoria descriptiva, especifican la presencia de los rasgos, numeros enteros, etapas, operaciones, elementos y/o componentes indicados, pero no excluyen la presencia o adicion de uno o mas otros rasgos, numeros enteros, etapas, operaciones, elementos y/o componentes, y/o grupos de los mismos. Se entendera que cuando se hace referencia a que un elemento esta “conectado” o “acoplado” a otro elemento, puede estar conectado o acoplado directamente al otro elemento o pueden estar presentes elementos intervinientes. Como se emplea en la presente memoria, el termino “y/o” incluye cualesquiera y todas las combinaciones de uno o mas de los elementos enumerados asociados.

La descripcion anterior se centra en una realizacion de la presente invencion aplicable a un parche topico que libera NO. Sin embargo, se apreciara que la invencion no esta limitada a esta aplicacion, sino que se puede aplicar a muchos otros dispositivos de suministro, que incluyen por ejemplo fajas, vendajes, etc.

La presente invencion ha sido descrita anteriormente con referencia a realizaciones espedficas. Sin embargo, son igualmente posibles otras realizaciones aparte de las descritas anteriormente dentro del alcance de la invencion. Se pueden proporcionar dentro del alcance de la invencion etapas de metodo diferentes a las descritas anteriormente, realizando el metodo por hardware o software. Los diferentes rasgos y etapas de la invencion pueden ser combinados en otras combinaciones que las descritas. El alcance de la invencion esta limitado solamente por las reivindicaciones de patente adjuntas.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de suministro de oxido nftrico que comprende un espacio cerrado, formando o conteniendo dicho espacio cerrado:

un primer compartimento que contiene una cantidad de un agente reductor y una cantidad de un agente capaz de formar un complejo transiente con oxido nftrico;

un segundo compartimento que contiene una cantidad de un precursor de oxido nftrico que forma oxido nftrico cuando contacta con y es reducido por el agente reductor;

una barrera que separa los contenidos del primer y segundo compartimentos

en donde:

dicho espacio cerrado comprende una membrana permeable al oxido mtrico que es impermeable al precursor de oxido mtrico, el agente capaz de formar un complejo transiente con oxido mtrico, y el agente reductor;

al menos uno del primer compartimento y el segundo compartimento contiene agua;

el primer y segundo compartimentos estan configurados de tal modo que romper o retirar la barrera permite que el precursor de oxido mtrico se mezcle con el agente reductor y agente formador de complejos, produciendo de este modo una mezcla acuosa productora de oxido nftrico que contiene un complejo de nitrosilo transiente;

el agente capaz de formar un complejo de nitrosilo y el precursor de oxido nftrico estan presentes en el dispositivo en una relacion molar en el intervalo de 1,5:1 a 10:1;

el agente reductor o agente capaz de formar un complejo de nitrosilo o ambos se seleccionan del grupo que comprende Fe(II), y sales del mismo; y

dicho complejo de nitrosilo transiente es dispuesto en dicho dispositivo para retrasar la liberacion de NO desde el dispositivo a traves de la membrana permeable al oxido nftrico.
2. El dispositivo segun la reivindicacion 1, en donde el agente reductor y el agente capaz de formar un complejo de nitrosilo son el mismo agente.
3. El dispositivo segun la reivindicacion 1 o 2, en donde la membrana permeable al oxido nftrico es controladora de la velocidad para la liberacion de oxido nftrico desde el dispositivo en algun momento despues de que se inicia la produccion de oxido nftrico.
4. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el aire esta ausente del primer y segundo compartimentos.
5. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el precursor de oxido nftrico es una sal de nitrito en la forma de un solido, una disolucion acuosa o un gel.
6. El dispositivo segun la reivindicacion 5, en donde el precursor de oxido nftrico comprende uno o mas del grupo

que consiste en LiNO2, NaNO2, KNO2, RbNO2, CsNO2, FrNO2, Be(NO)2, Mg(NO2)2, Ca(NO2)2, Sr(NO2)2, Ba(NO2)2, y

Ra(NO2)2, y combinaciones de los mismos.
7. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente reductor y el agente capaz de formar un complejo de nitrosilo es sulfato ferroso.
8. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el agente capaz de formar un complejo de nitrosilo tiene un color diferente que el complejo de nitrosilo que forma.
9. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y que comprende ademas un acido en el primer compartimento.
10. El dispositivo segun la reivindicacion 9, en donde el acido se selecciona del grupo que consiste en acido acetico, acido lactico, acido tartarico, acido ascorbico, acido cftrico, acido salidlico, HCl, HBr, H2SO4, HNO3, HCO4, HI y combinaciones de los mismos.
11. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la membrana permeable al oxido nftrico esta situada en un primer lado del dispositivo y una membrana impermeable al oxido nftrico esta situada en un segundo lado del dispositivo, y el dispositivo esta configurado para ser colocado en un sitio de tratamiento de un sujeto con el primer lado del dispositivo orientado hacia el sitio de tratamiento y el segundo lado del dispositivo orientado hacia fuera del sitio de tratamiento.
12. El dispositivo segun la reivindicacion 11, en donde el primer lado del dispositivo comprende una capa de silicona

blanda o adhesivo exterior.
13. El dispositivo segun la reivindicacion 11, en donde la barrera es una barrera retirable que comprende un primer forro desprendible que cubre una abertura en el primer compartimento y un segundo forro desprendible que cubre una abertura en el segundo compartimento.

5 14. El dispositivo segun la reivindicacion 13, en donde el primer y segundo compartimentos son separables antes de

la activacion de la produccion de oxido nftrico.
15. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el primer y segundo compartimentos son bolsas y uno del primer y segundo compartimentos contiene el otro de dichos primer y segundo compartimentos.

10 16. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde uno o ambos del primer y segundo

compartimentos contiene un absorbente.
17. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el precursor de oxido mtrico comprende nitrito inmovilizado en un material de intercambio anionico capaz de unirse de manera reversible al nitrito.

15 18. El dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la barrera es un forro desprendible

retirable.
19. Un dispositivo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad o afeccion en un sujeto animal o humano.
20. El dispositivo de la reivindicacion 19, en donde dicha enfermedad o afeccion se selecciona del grupo que 20 consiste en dolor, una ulcera, neuropatia, una herida, una verruga, acne, una infeccion, un trastorno circulatorio, una

afeccion cosmetica, secuelas, y combinaciones de los mismos.