ES2534866T3 - Compuesto para la deleción local de tumores - Google Patents

Abstract

Compuesto de cera para usar en el tratamiento local de los tejidos tumorales internos por inyección del mismo en un espacio intratumoral, caracterizado porque dicho compuesto de cera comprende como componente principal la cera de candelilla en mezcla con el aceite de argán, dicho compuesto es líquido a una temperatura por encima de la temperatura corporal que es compatible con la vida de las células sanas, exhibe un aumento de la viscosidad con la disminución de la temperatura y se convierte en un sólido cerca de la temperatura corporal, este proceso de solidificación es reversible por aplicación de calor, la transición entre el estado sólido y líquido de dicho compuesto ocurre en el intervalo de 40-45 °C, el compuesto se metaboliza por un cuerpo humano.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuesto para la deleción local de tumores.

Campo de la invención 5

La invención se refiere a un compuesto bio-compatible licuable reversible para inhibir el crecimiento de tumores de cáncer y un dispositivo de suministro para tal compuesto.

Descripción de la materia anterior 10

Los principales métodos de tratamiento para el cáncer, una enfermedad que afecta aproximadamente al 30% de la población mundial, son hoy la cirugía y la radioterapia.

Ambas la radioterapia y la cirugía dependen de la posibilidad de alcanzar las áreas afectadas y de la habilidad de tratar 15 los tejidos infectados. La cirugía puede ser difícil o imposible de aplicar cerca de estructuras importantes o delicadas.

La irradiación se puede causar con rayos X u otras formas de calentamiento como la radio frecuencia, o ultrasonidos. Con la radioterapia los cirujanos deben frecuentemente enfrentar el dilema entre destruir completamente el tumor y causar serios daños al tejido sano circundante. Es bien conocido que la respuesta de las células a la irradiación varía 20 con la etapa del ciclo mitótico. Por ejemplo, en la fase sintética del ADN las células son relativamente resistentes a los rayos X. Esto puede ser por los efectos del ciclo celular. Después de su división, una célula experimenta un ciclo definido de eventos, hasta el momento de su próxima división.

El calentamiento no uniforme causado por este método requiere una repetición constante de las sesiones de irradiación. 25

La quimioterapia es además una forma importante de tratamiento y ha dado lugar a mejoras significativas para ciertos tipos de neoplasias, pero su eficacia aún no se ha probado, como un tratamiento radical, en el caso de tumores sólidos duros.

30 Los fracasos se relacionan frecuentemente a la dificultad de asegurar que los fármacos alcancen a todas las células tumorales.

Mucha atención además se enfoca en el estudio del efecto sobre ciertos tipos de cáncer de varias sustancias de la dieta y en particular de sus propiedades antioxidantes, tales como el té, el aceite de oliva, el ajo, el vino tinto, o el aceite de 35 argán (cf. por ejemplo, Drissi y otros (Cancer investigation, 21, 588-592, (2006)). Aunque no se puede descartar algún efecto curativo de una dieta adecuada sobre ciertos cáncer, consumir alimentos que tienen propiedades antioxidantes se considera más como una medida preventiva que una curativa.

La hipertermia es otro método de tratamiento. Amplio y grande, su concepto general se basa en la resistencia más baja 40 de las células cancerosas a un aumento de su temperatura interna. La hipertermia así consiste en calentar selectivamente los tejidos alrededor de las células cancerosas.

Esta técnica de hipertermia se puede usar con partículas ferromagnéticas. Partículas fagocitables capaces de calentarse inductivamente en respuesta a un campo magnético alterno de alta frecuencia impuesto se introducen en una 45 parte del cuerpo para un tratamiento local. El tiempo de tratamiento se correlaciona con la máxima respuesta de las partículas en el tejido. Este calentamiento inductivo de las partículas se aplica para obtener un aumento en la temperatura intracelular, para matar selectivamente las células cancerosas.

La desventaja de este método es que las partículas pueden viajas dentro del cuerpo y embolizar pequeños vasos, como 50 los vasos pulmonares. Pueden más aun conducir al desarrollo de insuficiencia renal y crisis de hipertonía.

Pettigrew y otros (British Medical J., 4, 679-682, (1974)) describen una técnica de hipertermia alternativa que consiste en cubrir un paciente narcotizado con cera fundida a 50 °C para prevenir la evaporación del sudor y aislar el cuerpo. El efecto global es elevar la temperatura del cuerpo de 3 a 6 °C una hora en dependencia del peso corporal. Tal 55 tratamiento puedo durar hasta 8 horas, con un constante control del contenido de agua corporal y de que la temperatura corporal no se eleve por encima de 41.8 °C. Este método es muy pesado para los pacientes en cuanto al tiempo y por que la temperatura de todo el cuerpo se eleva. Con respecto a esto, se deben tomar muchas precauciones para proteger la cabeza del exceso de calor.

60 Otro método se denomina suministro de fármaco por cápsulas. Consiste en administrar liposomas, que son cápsulas microscópicas de lípido o cera que contienen potentes dosis de fármacos como la doxorrubicina. Se conoce que el calentamiento del tumor abre los poros en los vasos; en consecuencia, las partículas de liposomas pasan fácilmente adentro del tumor.

Este tratamiento muestra limitaciones porque los liposomas ceden su contenido parcialmente y lentamente. Aun si la liberación es rápida debe hacerse a la temperatura correcta.

Ishibashi y otros (Japan J. Exp. Med., 47, (6), 435-440, (1977) describen el tratamiento de tejidos tumorales por 5 inyección de una cera particular que actúa como una medicina que tiene efecto anti-tumoral. Una inyección de pequeñas cantidades de tal cera particular, por ejemplo, en la almohadilla de la pata trasera de los ratones, se informó que aumenta la formación de anticuerpos.

De acuerdo con otro enfoque, uno se basa en una reacción exotérmica provocada por la polimerización de una 10 sustancia inyectada (polímero polimerizado duro como PMMA). Este método tiene el inconveniente de que una sustancia polimerizada endurecida es difícil de eliminar del cuerpo.

El uso de un polímero polimerizado exotérmico, como PMMA, puede generar calor en exceso, lo que provoca que aumente la temperatura hasta entre 50 y 120 °C, lo que puede resultar en la necrosis térmica del tejido sano 15 circundante.

La reología de un polímero exotérmico además no permite una distribución uniforme en el tumor.

Otro enfoque que genera grandes esperanzas es la asfixia del tumor. Tal asfixia se puede provocar por ejemplo por la 20 prevención del desarrollo de vasos sanguíneos que alimenten el tumor.

Resumen de la invención

El objetivo de la invención es el desarrollo de un compuesto que puede inyectarse localmente dentro del cuerpo de un 25 paciente, capaz de portar calor a una temperatura deseada de forma tal que cuando esté en contacto con las células tumorales, será capaz de destruirlas o de-activarlas.

Otro objetivo de la invención es que dicho compuesto se puede reabsorber por el cuerpo.

30 Otro objetivo de la invención es prevenir que la sangre alcance al tumor.

Otro objetivo de la invención es desarrollar un sistema de suministro que permita controlar la inyección de dicho compuesto.

35 El objeto de la invención se define en las reivindicaciones independientes adjuntas. Las modalidades preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes. Particularmente, la presente invención se refiere a un compuesto de cera para el tratamiento de tejidos tumorales internos. Un compuesto de cera en el presente contexto significa que comprende una cera como el componente principal en su composición. El "Diccionario Químico Condensado de Hawley" 13ra Ed., (John Wiley & Sons) 1997, p. 1178, define una "cera" como una "mezcla o compuesto orgánico de 40 bajo punto de fusión de alto peso molecular, sólido a temperatura ambiente y generalmente similar en composición a grasas y aceites excepto que no contiene glicerinas".

El compuesto de cera de la presente invención preferentemente comprende una cera miscible biocompatible en un aceite biocompatible, dicho compuesto es líquido a una temperatura por encima de la temperatura corporal pero 45 compatible con la vida de las células sanas, exhibe un aumento de la viscosidad con la disminución de la temperatura y se convierte en un sólido cerca de la temperatura corporal, este proceso de solidificación es reversible por la aplicación de calor.

Las ventajas de tal compuesto son que se puede inyectar por acceso por punción con aguja directa dentro de los 50 espacios intratumorales de un cuerpo. Este compuesto se puede calentar hasta una temperatura compatible con la vida de las células sanas pero letales para las células tumorales. Más aun, como exhibe un aumento de la viscosidad con la disminución de la temperatura, se puede obtener un efecto de sellado, lo que evita la fuga adentro de las venas de drenaje.

55 La cera es cera de candelilla.

El compuesto comprende además aceite de argán, que de acuerdo con las pruebas llevadas a cabo es miscible con la cera de candelilla y permite un control fácil de la viscosidad del compuesto en un intervalo deseado de temperaturas.

60 La transición entre el estado sólido y líquido de dicho compuesto ocurre en el intervalo de 40-45 °C, y con la máxima preferencia en el intervalo de 41-43 °C, intervalos que corresponden a las ventanas de temperaturas de inyección preferidas.

De acuerdo con una modalidad preferida comprende un líquido de contraste miscible con la cera y el aceite, y es visible 65

con los métodos de imágenes radiológicas actuales que incluyen técnicas de rayos X y de resonancia magnética nuclear.

De acuerdo con una modalidad ventajosa, se metaboliza por un cuerpo humano.

5 La relación cera/aceite se elige preferentemente de manera tal que la viscosidad del compuesto esté en el intervalo de 3 a 30 mPa.s a una temperatura cerca de la temperatura corporal en las condiciones de inyección en términos de temperatura y velocidad de flujo.

Otro objeto de la invención es un dispositivo de suministro para un compuesto como se definió anteriormente que 10 comprende un tanque de almacenamiento del compuesto de cera que contiene un compuesto de cera como se definió anteriormente calentado por medios de calentamiento conectado a un termostato adecuados para llevar la temperatura de la cera a su temperatura de inyección, una bomba para hacer circular el compuesto de cera, medios de válvula para desviar una parte del compuesto de cera circulante hacia un dispositivo de aguja de inyección.

15

Breve descripción de las figuras

Otros aspectos y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la descripción de aquí en adelante de varias modalidades, haciendo referencia a los dibujos, en donde:

La Figura 1 es un gráfico que representa la variación de la temperatura en función del tiempo a partir del enfriamiento de 20 un compuesto de cera teórico representativo de la presente invención.

La Figura 2 es un gráfico que representa la variación de la viscosidad de diferentes componentes usados en el compuesto de la invención.

La Figura 3 es un esquema de un dispositivo de suministro usado para la inyección del compuesto.

25

Las figuras no están dibujadas a escala. Generalmente, los componentes idénticos se denotan con los mismos números de referencia en las figuras.

Descripción detallada de la invención

30

El compuesto y dispositivos de la invención se desarrollaron para calentar células de tumores hasta una temperatura alrededor de 41 °C por la incorporación de una sustancia bio-compatible calentada, que se describirá más abajo. Encontramos que un factor importante fue la presencia o ausencia de oxígeno molecular en las células tumorales. En otras palabras el oxígeno parece ser el metabolito más importante cuando se usan efectos de calentamiento: con menos oxígeno la sensibilidad de los tumores a la temperatura aumenta. 35

A partir de que la vasculatura es fundamental en el proceso de oxigenación de la célula, debe tomarse en cuanta en el tratamiento de hipertermia.

Como se explica más abajo, las células humanas sanas continúan prosperando bajo altas temperaturas alrededor de 45 40 °C y más allá. En contraste, el crecimiento de muchas células tumorales decrece, lo que da constancia de su destrucción, en un intervalo de 41-43 °C.

Desde un punto de vista biológico, los efectos del método por medio del uso del presente compuesto son:

45

 el aumento local de la temperatura de las células afectadas;

 la supresión del suministro de oxígeno a las células tumorales;

 la supresión de nutrientes como la glucosa para el crecimiento y la división; la oxidación de la glucosa ya no puede lograrse;

 el desequilibrio del pH por un aumento de la acidez; 50

 la supresión de la síntesis de proteínas celulares.

Factores que afectan la destrucción del tumor por calor:

Es importante mencionar que los tumores frecuentemente crecen en la forma de cilindros de células que obtienen sus 55 suministros de oxígeno y otros nutrientes de la vasculatura circundante. Los capilares no penetran en estas " barras" de células, quizá debido a que ellas crecen más rápido que la formación de los capilares. Anteriormente, en 1955, autores como Thomlinson y Gray (La estructura histológica de algunos cáncer de pulmón humanos y posibles implicaciones para la radioterapia, Brit J Cancer 9,539,1955) mostraron que las bandas de tejido sano son de aproximadamente 150 µm de espesor; parece el espesor máximo que pueden alcanzar los tejidos para oxigenarse y permanecer 60 adecuadamente suministrados en nutrientes desde el exterior. Más allá de este límite aparece un fenómeno necrosis

Un pH bajo y la deficiencia en nutrientes son otros factores importantes que además juegan un papel en la sensibilidad de las células al calor. Las células hipóxicas tienen una tendencia hacia un metabolismo anaeróbico (produciendo así

ácido láctico). Es más probable que después de la inyección de la cera, habrá regiones de los tumores con un pH más bajo que el pH fisiológico, que las hará más sensibles al calor.

El tratamiento usa las actuales técnicas invasivas en grado mínimo guiadas por imágenes para identificar el lugar y el volumen del tumor. Bajo tal control visual, se accede a la masa tumoral bajo condiciones estériles por medio del uso de 5 técnicas de punción con aguja directa.

La identificación del lugar intratumoral se obtiene por inyección de un material de contraste, lo que permite el análisis de los espacios intratumorales que son accesibles por la punción con aguja.

10 La planificación del tratamiento se usa para definir la cantidad de tiempo que se requiere para calentar posteriormente el compuesto para obtener un efecto de calentamiento sobre el tejido tumoral adyacente que rodea el implante sólido.

Para cumplir los requisitos definidos anteriormente, el compuesto debe preferentemente mostrar las siguientes propiedades: 15

Una viscosidad entre 3 y 30 mPa.s, lo que permite que se transporte en dispositivos de llenado disponibles tales como agujas o catéteres especiales;

Debe fundirse mejor justo antes de la inyección a una temperatura regulada de manera muy precisa;

20 Debe poder fluir y rodear un tumor (el flujo, principalmente a lo largo de la superficie donde el tumor es activo, es un factor importante) para aislarlo de su entorno de tal manera que ni el oxígeno ni los nutrientes puedan alcanzarlo;

Por último, debe ser biocompatible, estar en contacto íntimo con los órganos del cuerpo. El término biocompatible se define en el diccionario Webster como ser "compatible con el tejido vivo, como un material o dispositivo protésico que no 25 se rechaza o no causa infección".

La Figura 1 muestra la curva de tiempo-temperatura de enfriamiento de una cera de acuerdo con la presente invención después de inyección en un cuerpo (cf. punto de inyección en el tiempo "i" = 0). El hombro entre los puntos A y B corresponde a la etapa de solidificación (L-S) del compuesto de cera, mientras que es un líquido (L) antes del punto A, y 30 es un sólido (S) después del punto B. El inicio (punto A) y duración (tiempo entre A y B) de dicha etapa de solidificación son de gran importancia para el éxito del tratamiento por inyección del compuesto de cera. La reología de cera óptima dependerá de varios factores tales como el tamaño de la región a tratar, la cantidad de cera, la velocidad de inyección, la posición en el cuerpo del tumor, la facilidad de acceso con una aguja a dicha posición, etc.

35 La Figura 2 es un gráfico que representa la curva de viscosidad-temperatura de dos componentes principales del compuesto de la invención, a saber una cera (curva B) y un aceite (curva A) para diluir dicha cera, ya sea sola o mezclada en proporciones dadas (curva C). El área sombreada representa la ventana de temperatura para la inyección del compuesto de cera. La inyección se debe ejecutar preferentemente a temperaturas de 40 °C o más, ya que el compuesto de cera debe ser un sólido o al menos ser suficientemente viscoso para fijarse a temperaturas corporales 40 por debajo de 40 °C, y no debe exceder temperaturas de 45 °C, para que no sea que las células sanas vecinas puedan quemarse. Una temperatura de inyección preferida está comprendida entre 40 y 44 °C, con mayor preferencia, entre 41-43 °C, con la máxima preferencia alrededor 42 °C.

Una cera que cumple todos los requisitos enumerados anteriormente es la cera de candelilla natural que se considera 45 como una sustancia biocompatible por la Administración de Alimentos y Fármacos. Esta cera se produce a partir de pequeños arbustos de México (Euphorbiaceae). Se compone principalmente de hidrocarburos con cadenas de carbono rectas impares a partir de C29 a C33 junto con ésteres de ácidos con cadenas de carbono de número par a partir de C28 a C34; ácidos libres, alcoholes libres, resinas de esteroles neutros y materia mineral además están presentes. Se clasifica como cera dura y tiene una temperatura de fusión en el intervalo a partir de 64 a 71 °C. 50

Esta cera frecuentemente se usa en las industrias cosmética y farmacéutica. En la patente GB 1066277, la cera de candelilla se saponifica y se usa como un agente emulsificante en formulaciones de champú anticaspa. En US 6403619, la cera de candelilla se usa como un portador para un agente pro-ADN para controlar la necrosis o apoptosis celular.

55 La cera de candelilla además se puede usar en productos alimenticios, como caramelos o masa para mejorar la estabilidad y la textura. En DE-4121901, la cera de candelilla entra en la composición de recubrimientos para productos horneados preparados a partir de masa, haciéndolos impermeables a la humedad y adecuados para el consumo humano.

60 Aunque la cera de candelilla aparece como la sustancia más adecuada para cumplir los requisitos que se exponen para el método descrito, es obvio que otras ceras adecuadas además se pueden usar.

Uno de los principales requisitos para el compuesto es su capacidad para solidificar de manera reversible, es decir, ser capaz de ser refundido más tarde si es necesario. El segundo requisito es que la sustancia ni polimerice ni se reticule 65

durante la fase de llenado del tumor como podría ocurrir con algunos otros polímeros (esto es un punto clave que diferencia el uso de la invención del uso de polímeros duros polimerizados como PMMA).

La cera de candelilla permitiría un buen control y seguimiento del nivel de temperatura. Sin embargo, cuando se usa sola, resulta demasiado sólida y su viscosidad es muy alta, de manera tal que es difícil de inyectar y adicionalmente, 5 obstruye los dispositivos de inyección al disminuir la temperatura.

Otros problemas surgieron cuando se llevaron a cabo pruebas para encontrar un aclarador adecuado para esta cera especial. Los "clásicos" aclaradores biocompatibles probados sin éxito, separaron la mezcla rápidamente en dos fases distintas. Un aceite especial, aceite de argán, sin embargo, permitió obtener las propiedades requeridas. En el gráfico 10 mostrado en la Figura 2, por ejemplo, la curva C se obtiene con un compuesto que comprende 5.54% de aceite argán.

El aceite de argán es un aceite especial que se extrae a partir del árbol del argán (Argania Spinosa). Este árbol se encuentra exclusivamente en el suroeste de Marruecos. Debido a la zona restringida en la que crece, el árbol de argán representa un tesoro patrimonial de valor incalculable para Marruecos. 15

El aceite de argán se extrae tradicionalmente de una pasta fabricada a partir de las "almendras" de las frutas en forma de peras aplastadas, del Argania Spinosa.

En la medicina tradicional, el aceite de argán se usa en dermatología por sus propiedades regeneradoras, para curar el 20 cabello y las uñas. Comienza a usarse en el cuidado de la belleza y, como se mencionó anteriormente, sus propiedades antioxidantes cuando se ingiere están siendo cada vez más reconocidas (cf. Drissi y otros (op. cit.)). Por ejemplo, Aoudia y otros describen en la solicitud europea núm. 1764085 una composición cosmética que comprende aceite de argán y cera de candelilla como una composición anti-oxidante para reducir el proceso oxidativo no deseado que se produce en las pieles humanas. 25

El aceite de argán es no saponificable (lo que contribuye a su alta calidad reconocida), soluble solamente en cloroformo o hexano, ligeramente soluble en etanol, no miscible con agua.

El método de tratamiento local descrito anteriormente es más seguro y más eficaz que la irradiación con rayos X u otras 30 formas de calentamiento como radiofrecuencia o ultrasonidos.

Por ejemplo, las células en la etapa de síntesis del ADN son, por una parte relativamente resistentes a los rayos X y, por otra parte particularmente sensibles al calor. Este puede ser debido a los efectos del ciclo celular, como se indicó anteriormente. 35

Uno puede combinar la radiación y el calor para obtener resultados más eficaces porque hay un doble mecanismo de interacción entre la hipertermia y la radiación: para aumentar el efecto biológico de una dosis de radiación dada (radio sensibilización hipertérmica) y para destruir las células tumorales radio-resistentes (citotoxicidad hipertérmica).

40 La Figura 3 muestra un dispositivo (2) para inyectar el compuesto de cera (7) de la presente invención. Este dispositivo (2) comprende un tanque de almacenamiento del compuesto (4) que contiene un compuesto de cera (7) calentado por un dispositivo de calentamiento (5), un termostato de regulación de temperatura (6), un tubo de desviación (8) para el compuesto licuado con una bomba (10) para hacer circular el compuesto fuera del tanque (2), medios de válvula (12) para desviar una parte del material de implante circulante hacia un dispositivo de aguja de inyección (14). 45

El compuesto calentado se inyecta en su forma líquida a través de la aguja de inyección (14) para llegar a los espacios intratumorales y para llenar progresivamente dichos espacios preformados, que incluyen las cavidades vasculares y necróticas.

50 Es de señalar que la aguja usada para inyectar el compuesto es normalmente mayor en diámetro que una aguja de inyección clásica.

La inyección del compuesto líquido se realiza a una velocidad que permite un control de su suministro, lo que evita fugas en el drenaje venoso de los espacios vasculares tumorales. Generalmente, se requiere de una pluralidad de 55 inyecciones para cercar todo el tumor. El compuesto, que está en la fase líquida, fluye a lo largo de la superficie del tumor y se solidifica en aproximadamente 2 minutos. Sin embargo, tan pronto como se encuentra con otro volumen del compuesto (inyectado a través de otra punción), se licúa de nuevo y se mezcla con dicho nuevo volumen, lo que permite que todo el tumor esté eventualmente rodeado por una película del compuesto solidificado. Por supuesto, es elección del cirujano elegir cuidadosamente los sitios de la inyección, densidad y ángulos. 60

Se realiza la visualización del volumen del compuesto sólido, y si se considera necesario, se añaden cantidades adicionales a fin de garantizar un cerco completo del tumor.

Los métodos de imagen se usan para evaluar el resultado y el calentamiento se puede realizar sobre el deseo de repetir el efecto de calentamiento antitumoral obtenido por la estimulación secundaria del compuesto de cera sólida.

A fin de mejorar la visibilidad del implante, un compuesto opaco se puede añadir al compuesto de cera. 5

Una vez que se considera que el tratamiento con hipertermia ha producido su efecto, no es necesario retirar el compuesto del cuerpo del paciente. Tanto la cera de candelilla y el aceite de argán se pueden metabolizar en el cuerpo, de manera tal que se consume poco a poco sin dejar rastros de ningún tipo.

10 No obstante, si se han usado grandes cantidades de compuesto, es posible eliminar al menos parcialmente este compuesto por re-calentamiento y succión a través de un dispositivo como se describe para la inyección.

La presencia de un compuesto opaco mezclado al material ceroso permite controlar la cantidad de material de cera que queda en el cuerpo del paciente y detener la operación de recuperación tan pronto como no se detecten rastros del 15 compuesto opaco.

Uno puede pensar que el efecto de la cera estaría limitado, el tratamiento térmico que afecta solamente a las células tumorales periféricas. No obstante parece que esto no afecta el proceso de eliminación del tumor en absoluto, las células cancerosas "activas" son precisamente las periféricas. 20

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto de cera para usar en el tratamiento local de los tejidos tumorales internos por inyección del mismo en un espacio intratumoral, caracterizado porque dicho compuesto de cera comprende como componente principal la cera de candelilla en mezcla con el aceite de argán, dicho compuesto es líquido a una temperatura por encima de la temperatura corporal que es compatible con la vida de las células sanas, exhibe un aumento 5 de la viscosidad con la disminución de la temperatura y se convierte en un sólido cerca de la temperatura corporal, este proceso de solidificación es reversible por aplicación de calor,

   la transición entre el estado sólido y líquido de dicho compuesto ocurre en el intervalo de 40-45 °C, el compuesto se metaboliza por un cuerpo humano. 10
2. 2. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque la transición entre el estado sólido y líquido de dicho compuesto ocurre en el intervalo de 41-43 °C.
3. 3. Un compuesto para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque 15 comprende un líquido de contraste miscible con la cera y/o, en su caso, el aceite, y es visible con los métodos de imágenes radiológicas actuales que incluyen técnicas de rayos X y de resonancia magnética nuclear.
4. 4. Un compuesto para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque la relación cera/aceite se elige de manera tal que la viscosidad del compuesto esté en el intervalo de 3 a 30 20 mPa.s en las condiciones de inyección en términos de temperatura y velocidad de flujo.
5. 5. Un dispositivo de suministro (2) para inyectar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque comprende:

   25

   un tanque de almacenamiento del compuesto de cera (4) que contiene un compuesto de cera (7) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, en donde dicho tanque (4) está provisto de

   medios de calentamiento (5) conectados a un termostato (6) adecuados para llevar la temperatura del compuesto de cera a su temperatura de inyección,

   una bomba (10) para hacer circular el compuesto de cera a su temperatura de inyección, 30

   medios de válvula (12) para desviar una parte del compuesto de cera circulante hacia un dispositivo de aguja de inyección (14).