EA019790B1 - Состав для локального уничтожения опухолей - Google Patents

Abstract

Состав для введения локально во внутриопухолевую область в теле, содержащий биосовместимый воск, предпочтительно смешанный с биосовместимым маслом, указанный состав является жидким при температуре выше температуры тела, но совместимой с жизнью здоровых клеток, обнаруживает повышенную вязкость при снижении температуры и становится твердым при температуре, близкой к температуре тела, указанный состав метаболизируется организмом человека.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение имеет отношение к обратимо и легко расплавляющемуся биосовместимому составу для ингибирования роста опухолей, подобных раковым опухолям, и к устройству для доставки такого состава.

Предшествующий уровень техники

Основными методами лечения рака - болезни, которая затрагивает около 30% населения мира, - на сегодняшний день являются оперативное вмешательство и лучевая терапия, в частности, солидных опухолей.

И лучевая терапия, и оперативное вмешательство зависят от возможности добраться до пораженных болезнью участков и от способности лечить пораженные ткани. Оперативное вмешательство может быть трудно или невозможно осуществить около важных или чувствительных структур.

Облучение может быть вызвано рентгеновскими лучами или другими нагревающими лучами, такими как высокочастотные лучи, или ультразвуком. При лучевой терапии врачам часто приходится сталкиваться с дилеммой между полным разрушением опухоли и причинением серьезных повреждений окружающим здоровым тканям. Хорошо известно, что ответ клеток на облучение изменяется в зависимости от стадии митотического цикла. Например, в фазе синтеза ДНК клетки являются относительно устойчивыми к рентгеновскому излучению. Это может объясняться эффектами клеточного цикла. После деления клетка претерпевает определенный цикл событий до времени ее следующего деления.

Неравномерный нагрев, вызываемый этим способом, требует постоянного повторения сеансов облучения.

Химиотерапия также представляет собой важный метод лечения и приводит к значительным улучшениям при определенных типах новообразований, но ее эффективность как радикального лечения в случае тяжелых солидных опухолей по-прежнему не подтверждена.

Часто неудачи связаны с трудностью обеспечения того, чтобы лекарственные средства достигали всех опухолевых клеток.

Много внимания также фокусируется на исследовании влияния различных пищевых веществ на некоторые типы рака, в частности их антиоксидантных свойств, например чая, оливкового масла, чеснока, красного вина или масла железного дерева (арганового масла) (например, ЭШм е! а1. (Сапсег туеЧщаОоп 21, 588-592 (2006)). Хотя некоторое целебное влияние полноценного рациона на определенные виды рака не может быть отвергнуто, потребление пищевых продуктов, обладающих антиоксидантными свойствами, рассматривается больше как профилактическая мера, а не лечебная.

Другим способом лечения является гипертермия. Общая концепция гипертермии, широкая и большая, основывается на более низкой устойчивости раковых клеток к повышению их внутренней температуры. Таким образом, гипертермия заключается в селективном нагревании тканей вокруг опухолевых клеток.

Этот метод гипертермии может применяться с помощью ферромагнитных частиц. Фагоцитируемые частицы, способные индуктивно нагреваться в ответ на приложенное высокочастотное переменное электромагнитное поле, вводятся в часть тела для локального лечения. Время обработки коррелирует с максимальной реактивностью частиц в тканях. Этот индукционный нагрев частиц применяется для получения повышенной внутриклеточной температуры, чтобы селективно убить раковые клетки.

Неудобство данного метода состоит в том, что частицы могут перемещаться внутри организма и вызывать эмболию небольших сосудов, таких как легочные сосуды. В дальнейшем это может привести к развитию почечной недостаточности и гипертоническому кризису.

Ре11щге\\· е! а1. (ΒτίίίδΗ МеФса1 1., 4, 679-682 (1974)) раскрывает альтернативный метод гипертермии, заключающийся в покрытии подвергнутого действию наркоза пациента расплавленным воском при 50°С, чтобы предотвратить испарение пота и изолировать организм. Общее воздействие состоит в повышении температуры тела на 3-6°С за 1 ч в зависимости от веса тела. Такая обработка может продолжаться до 8 ч при постоянном контроле содержания воды в организме, причем температура тела не поднимается выше 41,8°С. Этот способ является очень тяжелым для пациента в отношении времени и по той причине, что температура всего тела повышается. В этой связи должна быть проявлена большая осторожность, чтобы защитить голову от избыточного нагревания.

Другой способ называется капсульной доставкой лекарственного средства. Он состоит из введения липосом, которые представляют собой микроскопические капсулы из липида или воска, которые содержат эффективные дозы лекарственных препаратов, например доксорубицина. Известно, что нагревание опухоли открывает поры в сосудах; при этом липосомные частицы легко проходят в опухоль.

Этот метод лечения имеет ограничения, так как липосомы отдают свое содержимое по частям и медленно. Даже если высвобождение является быстрым, оно должно происходить при соответствующей температуре.

ШпЬаЧп е! а1. (1арап 1. Ехр. Меб., 47 (6), 435-440 (1977)) раскрывают лечение опухолевых тканей путем введения воска. Сообщалось, например, что впрыскивание небольших количеств такого воска в подушечку задней лапы мыши увеличивает образование антител.

Согласно другому подходу можно полагаться на экзотермическую реакцию, вызванную полимери

- 1 019790 зацией введенного вещества (труднополимеризуемого полимера, как РММА). Этот способ имеет недостаток, заключающийся в том, что твердое полимеризованное вещество трудно удалить из организма.

Применение экзотермического полимеризуемого полимера, подобного РММА, может вырабатывать тепло в избытке, вызывая повышение температуры в пределах между 50 и 120°С, что может привести к термическому некрозу окружающей здоровой ткани.

Кроме того, реология экзотермического полимера не дает возможности однородного распределения в опухоли.

Другим подходом, который вызывает большие надежды, является асфиксия опухолей. Подобная асфиксия может быть вызвана, например, предотвращением развития кровеносных сосудов, питающих опухоли.

Сущность изобретения

Целью изобретения является разработка состава, который может быть введен локально в организм пациента, способен передавать теплоту при желаемой температуре таким образом, что при контакте с опухолевыми клетками он был бы способен разрушать или инактивировать их.

Другая цель изобретения состоит в том, что указанный состав мог бы поглощаться организмом.

Другая цель изобретения состоит в том, чтобы препятствовать крови достигать опухоли.

Другой целью изобретения является разработка системы доставки, которая позволяет контролировать введение указанного состава.

Объект изобретения определяется в прилагаемых независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления определены в зависимых пунктах формулы изобретения. В частности, настоящее изобретение описывает восковой состав для лечения внутренних опухолевых тканей. Восковой состав в данном контексте означает, что он содержит воск в качестве основного компонента в его композиции.

На^1еу'8 Сопбепзеб Сйет1са1 Э|с1юпагу. 13111 Еб. (1ойи \УПсу & δοηκ), 1997, р. 1178, определяет воск как легкоплавкую органическую смесь или вещество высокого молекулярного веса, твердое при комнатной температуре и в целом аналогичное по составу жирам и маслам, за исключением того, что оно не содержит глицериды.

Восковой состав настоящего изобретения предпочтительно содержит биосовместимый воск, смешивающийся с биосовместимым маслом, указанный состав является жидким при температуре выше температуры тела, но совместимой с жизнью здоровых клеток, обнаруживает повышенную вязкость при снижении температуры и становится твердым при температуре, близкой к температуре тела, этот процесс отвердевания является обратимым при нагревании.

Преимущество такого состава состоит в том, что он может быть введен путем прямого прокола иглой в пространство внутри опухоли в организме. Этот состав может быть нагрет до температуры, совместимой с жизнью здоровых клеток, но смертельной для опухолевых клеток. Кроме того, так как он проявляет повышенную вязкость при пониженной температуре, может быть получен эффект запечатывания, позволяющий избежать просачивания в дренирующие вены.

Воск предпочтительно является канделильским воском.

Состав предпочтительно содержит аргановое масло (масло железного дерева), которое согласно проведенным испытаниям является смешивающимся с канделильским воском и позволяет легко контролировать вязкость состава в желательных пределах температур.

Согласно предпочтительному варианту осуществления указанный состав является жидким при температуре выше 40°С, предпочтительно в пределе 40-45°С и наиболее предпочтительно в пределе 4143°С, который соответствует предпочтительным температурным интервалам введения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления состав включает контрастную жидкость, смешивающуюся с воском и маслом, и видимую при использовании современных методов рентгенологической визуализации, включая рентгеновское излучение и метод ядерного магнитного резонанса.

Согласно предпочтительному варианту осуществления состав метаболизируется организмом человека.

Соотношение воск/масло предпочтительно выбирают так, что вязкость состава находится в пределе от 3 до 30 мП (миллипуаз) при температуре, близкой к температуре тела при условиях введения в зависимости от температуры и скорости потока.

Другим объектом изобретения является устройство для доставки состава, как определено выше, включающее резервуар для хранения, содержащий восковой состав, как определено выше, нагреваемый с помощью нагревающего устройства, термостат, регулирующий температуру, насос для циркулирования воскового состава, клапанные механизмы для отклонения (отвода) части циркулирующего воскового вещества по направлению к устройству с инъекционной иглой.

- 2 019790

Краткое описание чертежей

Другие аспекты и преимущества изобретения станут понятны в дальнейшем из описания различных вариантов осуществления, при этом делается ссылка на фигуры, где:

фиг. 1 - график, представляющий изменение температуры относительно времени после охлаждения теоретического воскового состава, характерного для настоящего изобретения;

фиг. 2 - график, представляющий изменение вязкости различных компонентов, использованных в составе настоящего изобретения;

фиг. 3 - чертеж устройства доставки, используемого для введения вещества.

Фигуры не являются вычерченными в масштабе. В большинстве случаев те же самые компоненты обозначаются теми же самыми условными цифрами на фигурах.

Подробное описание изобретения

Состав и устройство изобретения были созданы для нагревания опухолевых клеток до температуры около 41°С при помощи введения нагретого биосовместимого состава, который будет описан ниже. Мы обнаружили, что важным фактором было наличие или отсутствие молекулярного кислорода в опухолевых клетках. Другими словами, по-видимому, кислород является самым важным метаболитом при использовании эффектов нагревания: при меньшем количестве кислорода чувствительность опухолей к температуре увеличивается.

Так как васкуляризация (развитие кровеносной сети) является существенной в процессе оксигенации клеток, она должна быть принята во внимание при лечении гипертермией.

Как объясняется ниже, здоровые клетки человека продолжают развиваться при высоких температурах около 45°С и выше. В противоположность этому рост многих опухолевых клеток уменьшается, подтверждая их разрушение, при температуре в пределе 41-43°С.

С биохимической точки зрения результатами способа, использующего настоящий состав, являются локальное повышение температуры затронутых клеток;

подавление доставки кислорода к опухолевым клеткам;

блокирование поставки питательных веществ, необходимых для роста и деления, таких как глюкоза;

больше не может завершаться окисление глюкозы;

нарушение равновесия рН при увеличении кислотности;

подавление синтеза клеточных белков.

Факторы, влияющие на разрушение опухоли при нагревании.

Важно отметить, что опухоли часто растут в форме цилиндров, состоящих из клеток, которые получают кислород и другие питательные вещества из окружающей сосудистой сети. Капилляры не проникают в эти палочки из клеток, может быть потому, что они растут быстрее, чем происходит образование капилляров. Ранее в 1955 г. некоторые авторы, например Τΐιοιηΐίπδοη аий Сгау (ТПе 1и51о1ощса1 ЧгисЦ.1гс оГ коте Питай 1ипд сапсегк аий рокктЫе ипрПсабопк ГотгайюШетару, Βτίΐ 1. Сапсег 9, 539, 1955), показали, что полоски здоровых тканей составляют около 150 мкм толщиной; по-видимому, это максимальная толщина, которая может быть достигнута тканями, чтобы они снабжались кислородом и оставались в достаточной мере снабжаемыми питательными веществами извне. Выше этого предела наблюдается явление некроза.

Низкое значение рН и нехватка питательных веществ являются другими важными факторами, которые также играют роль в чувствительности клеток к нагреванию. Гипоксические клетки имеют тенденцию к анаэробному метаболизму (таким образом, вырабатывая молочную кислоту). Наиболее вероятно, что после введения воска будут существовать области опухолей со значением рН ниже, чем физиологическое значение рН, которые будут делать их более чувствительными к нагреванию.

Данное лечение использует современные минимально инвазивные методы под визуальным контролем для установления расположения и объема опухоли. Под таким визуальным контролем можно достичь опухолевой массы в стерильных условиях с использованием методики прямого прокола иглой.

Установление положения внутри опухоли получают путем введения контрастного вещества, принимая во внимание изучение областей внутри опухоли, которые являются доступными при проколе иглой.

Лечение планируют для того, чтобы определить время, необходимое позже для нагревания вещества с целью получения эффекта нагревания расположенной рядом опухолевой ткани, окружающей твердый имплантат.

Чтобы удовлетворить требования, определенные выше, состав должен предпочтительно проявлять следующие свойства:

вязкость между 3 и 30 мП, которая позволяет проводить состав, используя доступные устройства для наполнения, такие как иглы или специальные катетеры;

лучше, если состав будет плавиться непосредственно перед введением при очень точно регулируемой температуре;

состав должен быть способен течь и окружать опухоль (важным фактором является поток, главным образом вдоль по поверхности, где опухоль является активной), чтобы изолировать ее от окружающей

- 3 019790 среды таким образом, что кислород и питательные вещества больше не достигают опухоли;

наконец, состав должен быть биосовместимым, будучи в тесном контакте с органами тела. Термин биосовместимый определяется в словаре Вебстера как являющийся совместимым с живой тканью, как протезный материал или устройство, которое не отторгается или не вызывает инфекцию.

Фиг. 1 показывает кривую зависимости температуры охлаждения воска от времени согласно настоящему изобретению после введения в организм (см. точка введения во времени ΐ=0). Плечо между точками А и В соответствует стадии затвердевания (Ь-8) воскового вещества, в то время как оно является жидким (Ь) перед точкой А, и оно является твердым (8) после точки В. Начало (точка А) и продолжительность (время между А и В) указанной стадии затвердевания имеют большое значение для успешного лечения путем введения воскового состава. Оптимальные реологические свойства воска будут зависеть от нескольких факторов, таких как размер области, которая должна быть обработана, количество воска, скорость введения, расположение опухоли в организме, легкость доступа при помощи иглы до указанного положения и т.д.

Фиг. 2 - график, представляющий кривую зависимости вязкости от температуры двух основных компонентов состава изобретения, а именно воска (кривая В) и масла (кривая А), для разбавления указанного воска, или отдельно или смешанного в данных пропорциях (кривая С). Заштрихованная область представляет температурное окно для введения воскового состава. Предпочтительно введение должно осуществляться при температурах 40°С или больше, так как восковой состав должен быть твердым или, по меньшей мере, достаточно вязким, чтобы затвердевать при температурах тела ниже 40°С, и не должен превышать температуру 45°С, чтобы не обжечь соседние здоровые клетки. Предпочтительная температура введения находится между 40 и 44°С, более предпочтительно между 41-43°С, наиболее предпочтительно около 42°С.

Одним воском, который соответствует всем требованиям, перечисленным выше, является природный канделильский воск, который рассматривается Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (ΕΌΑ) как биосовместимое вещество. Этот воск вырабатывается небольшим кустарником из Мексики (ЕирйогЫасеае). Он состоит в основном из углеводородов с нечётным числом атомов в прямой углеродной цепи от С29 до С33 вместе со сложными эфирами с четным числом атомов в углеродной цепи от С28 до С34; также присутствуют свободные кислоты, свободные спирты, стеролы, нейтральные смолы и минеральное вещество. Он классифицируется как твердый воск и имеет температуру плавления в пределах от 64 до 71 °С.

Этот воск часто используется в косметической и фармацевтической промышленности. В патенте ОВ 1066277 канделильский воск омыляется и используется как эмульгирующее вещество в композициях шампуней от перхоти. В патенте США 6403619 канделильский воск используется как носитель для проДНК агента для контролирования некроза клеток или апоптоза.

Канделильский воск также может использоваться в продуктах питания, подобных леденцам или пасте, для улучшения стабильности и структуры. В ЭЕ-4121901 канделильский воск входит в композицию покрытий для хлебобулочных изделий, приготовленных из теста, делая их непроницаемыми для влаги и пригодными для потребления человеком.

Хотя канделильский воск представляется наиболее соответствующим веществом для выполнения требования, установленного для описанного способа, очевидно, что также могут использоваться другие подходящие воски.

Одним из основных требований для состава является его способность обратимо отвердевать, т.е. он должен быть способным позже расплавиться вновь, если необходимо. Второе требование заключается в том, что вещество не может ни полимеризоваться ни образовывать поперечные связи (сшиваться) во время фазы наполнения опухоли, как это может случиться с некоторыми полимерами (это является ключевым моментом, который отличает применение изобретения от применения труднополимеризующихся полимеров, таких как РММА).

Канделильский воск делает возможным хороший контроль и мониторинг уровня температуры. Однако при использовании отдельно он становится слишком твердым, а его вязкость является слишком высокой, так что его трудно вводить и, кроме того, он блокирует устройство для введения, когда температура снижается.

Другие проблемы появились, когда были проведены тесты для того, чтобы найти разбавитель, подходящий для данного конкретного воска. Классические биосовместимые разбавители оказались неудачными: смесь быстро разделяется на две отдельные фазы. Однако особенное масло, аргановое масло, позволило получить необходимые свойства. На графике, показанном на фиг. 2, например, кривая С получена с составом, содержащим 5,54% арганового масла.

Аргановое масло является особенным маслом, экстрагированным из железного дерева (Атдаша 8ρίпока). Это дерево найдено только в юго-западном Марокко. По причине закрытой области, в которой оно растет, железное дерево представляет собой бесценное патримониальное богатство для Марокко.

Аргановое масло традиционно извлекают из пасты, произведенной из измельченных орехов грушевидных плодов Адата 8ршо§а.

В традиционной медицине аргановое масло используется в дерматологии для ухода за волосами и

- 4 019790 ногтями из-за его регенерирующих качеств. Его начинают использовать для косметического ухода и, как упомянуто выше, его антиоксидантные свойства при приеме внутрь получают все большее признание (см. Ότίδδί е! а1. (ор. ей.))

Аргановое масло является неомыляющимся (что способствует признанию его высшего качества), растворимым только в хлороформе или гексане, малорастворимым в этаноле, несмешивающимся с водой.

Способ локального лечения, описанный выше, является безопасным и более эффективным, чем облучение рентгеновскими лучами или другими нагревающими лучами, такими как высокочастотные лучи, или ультразвук.

Например, клетки в фазе синтеза ДНК являются с одной стороны относительно устойчивыми к рентгеновским лучам, а с другой стороны очень чувствительными к нагреванию. Это может объясняться эффектами клеточного цикла, как сказано выше. Можно объединить облучение и нагревание, чтобы получить более эффективные результаты вследствие двойственного механизм взаимодействия между гипертермией и облучением: чтобы увеличить биологическое действие установленной дозы облучения (гипертермическая чувствительность к облучению) и разрушить опухолевые клетки, устойчивые к облучению (гипертермическая цитотоксичность).

Фиг. 3 показывает устройство (2) для введения воскового состава (7) настоящего изобретения. Это устройство (2) включает резервуар для хранения состава (4), содержащий восковой состав (7), нагреваемый с помощью нагревающего устройства (5), термостат, регулирующий температуру (6), обходной путь (8) для расплавленного состава с насосом (10) для циркулирования воскового состава снаружи резервуара (2), клапанный механизм (12) для отклонения части циркулирующего имплантируемого материала по направлению к устройству с инъекционной иглой (14).

Нагретый состав вводится в жидком виде через инъекционную иглу (14) с целью достичь областей внутри опухоли и постепенно наполнить такие ранее сформированные области, включая сосудистые и некротические полости.

Необходимо отметить, что игла, используемая для введения состава, обычно больше в диаметре, чем классическая инъекционная игла.

Введение жидкого состава осуществляется со скоростью, которая позволяет контролировать его доставку, избегая просачивания в венозный дренаж пространства опухолевых сосудов. В основном требуется некоторое количество инъекций, чтобы окружить всю опухоль. Состав, будучи в жидкой фазе, течет вдоль по поверхности опухоли и затвердевает примерно за 2 мин. Однако когда он встречает другой объем состава (введенный посредством другого укола), он вновь превращается в жидкость и смешивается с указанным новым объемом, что в итоге позволяет окружить всю опухоль пленкой из затвердевшего состава. Конечно, места инъекций, плотность и угол тщательно выбирает хирург.

Проводится визуализация объема твердого состава и, если необходимо, добавляются дополнительные количества, чтобы обеспечить полное окружение опухоли.

Для оценки результата используются способы визуализации, причем можно произвести нагрев при желании повторить противоопухолевый эффект нагревания, который получается при вторичном воздействии твердого воскового состава.

Для того чтобы улучшить видимость имплантата, в восковой состав можно добавить рентгеноконтрастное вещество.

После того как гипертермическое лечение оказало свое действие, нет необходимости удалять состав из тела пациента. И канделильский воск, и аргановое масло могут метаболизироваться организмом, так что они исчезают, совсем не оставляя следов.

Тем не менее, если используются большие количества состава, возможно, по меньшей мере, частично удалить этот состав путем его повторного нагревания и высасывания его при помощи такого устройства, как устройство, описанное для введения.

Наличие рентгеноконтрастного вещества в смеси с восковым веществом дает возможность контролировать количество воскового вещества, остающегося в теле пациента, и прекратить операцию извлечения состава обратно, как только больше не обнаруживается след рентгеноконтрастного вещества.

Можно подумать, что действие воска может быть ограничено и тепловая обработка оказывает влияние только на периферические опухолевые клетки. Похоже, однако, что это совсем не влияет на процесс разрушения опухоли, так как активные раковые клетки точно являются периферическими клетками.

Claims (6)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Восковой состав для применения в локальном лечении внутренних опухолевых тканей путем введения его во внутриопухолевое пространство, характеризующийся тем, что указанный восковой состав содержит в качестве основных компонентов канделильский воск в смеси с аргановым маслом, причем указанный состав проявляет повышенную вязкость при снижении температуры и становится твердым при температуре ниже 40°С и отношение воск/масло является таким, что вязкость состава находится в интервале от 3 до 30 мП при 40°С или более.

2. Состав по п.1, в котором отношение воск/масло является таким, что вязкость находится в интервале от 3 до 30 мП при температуре 41-43°С.

3. Состав по п.1, в котором отношение воск/масло является таким, что вязкость находится в интервале от 3 до 30 мП при температуре 42°С.

4. Состав по одному из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что он содержит контрастную жидкость, смешивающуюся с воском и маслом, и является видимым при использовании методов рентгенологической визуализации, включая методы рентгеновского излучения и ядерного магнитного резонанса.

5. Состав по одному из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что он метаболизируется организмом человека.

6. Устройство доставки (2) для введения состава по любому из пп.1-5, характеризующееся тем, что оно содержит резервуар для хранения воскового состава (4), содержащий восковой состав (7) по любому из предшествующих пунктов, при этом указанный резервуар (4) снабжен нагревающим устройством (5), связанным с термостатом (6), пригодным для доведения температуры воскового состава до его температуры введения;

насос (10) для циркулирования воскового состава при температуре введения;

клапанный механизм (12) для отклонения части циркулирующего воскового состава по направлению к устройству с инъекционной иглой (14).