ES2523045T3 - Derivative ethinyl estradiol ester - Google Patents
Derivative ethinyl estradiol ester Download PDFInfo
- Publication number
- ES2523045T3 ES2523045T3 ES10006731.3T ES10006731T ES2523045T3 ES 2523045 T3 ES2523045 T3 ES 2523045T3 ES 10006731 T ES10006731 T ES 10006731T ES 2523045 T3 ES2523045 T3 ES 2523045T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ethinyl estradiol
- estradiol
- derivative
- prodrug
- reaction sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
Abstract
Un derivado de etinil-estradiol que tiene la fórmula siguiente:**Fórmula** y sus sales farmacéuticamente aceptables donde X es**Fórmula**An ethinyl estradiol derivative having the following formula: ** Formula ** and its pharmaceutically acceptable salts where X is ** Formula **
Description
5 5
10 10
15 fifteen
20 twenty
25 25
30 30
35 35
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
Derivado éster de etinil estradiol Derivative ethinyl estradiol ester
Antecedentes de la invención Background of the invention
El 17-estradiol libre es el estrógeno humano natural más activo. Sin embargo, debido a la pobre absorción y el extenso metabolismo de primer paso en el tracto gastrointestinal y el hígado que sigue a la absorción oral, generalmente no es activo por vía oral. Los métodos para incrementar la actividad han incluido el uso de fármacos micronizados para mejorar la absorción y el uso de profármacos tal como el estradiol-17-valerato y estrógenos equinos que son una combinación de derivados de sulfato y glucurónido. Free 17-estradiol is the most active natural human estrogen. However, due to poor absorption and extensive first-pass metabolism in the gastrointestinal tract and the liver that follows oral absorption, it is generally not active orally. Methods for increasing activity have included the use of micronized drugs to improve the absorption and use of prodrugs such as estradiol-17-valerate and equine estrogens that are a combination of sulfate and glucuronide derivatives.
Otro método para incrementar la actividad es alterar la estructura del 17-estradiol. El etinil-estradiol es uno de esos ejemplos. El grupo etinilo en la posición 17 reduce considerablemente el metabolismo de primer paso por el hígado comparado con 17-estradiol, haciendo posible que el compuesto sea más activo que el estrógeno natural, 17estradiol. Another method to increase activity is to alter the structure of 17-estradiol. Ethinyl estradiol is one such example. The ethinyl group at position 17 considerably reduces the first-pass metabolism by the liver compared to 17-estradiol, making it possible for the compound to be more active than natural estrogen, 17estradiol.
El etinil-estradiol es el estrógeno más común usado en preparaciones anticonceptivas. Dada su incrementada potencia respecto del 17-estradiol se usa en dosis comparativamente más bajas (es decir, oralmente 15 hasta 50 g por día). También es más potente por otras rutas de administración, es decir, por vía vaginal donde se puede emplear a una dosis diaria de 15 g (véase Patente de EE.UU. Nº 5 989 581). También ha sido usado en Terapia de Sustitución Hormonal aunque en una menor extensión que el 17-estradiol. Los documentos J. Med. Chem. Vol 21(7) pp 712-715 (1978), US-A-2 2 840 508, WO-A-03/082254 y US-A-2003/077297 describen todos etinilestradiol3-ésteres como profármacos (ninguno de los cuales es acetoxiacetato-éster). El documento US-A-4 780 460 describe el 3,17-diacetoxiacetato-éster del estradiol. Ethinyl estradiol is the most common estrogen used in contraceptive preparations. Given its increased potency with respect to 17-estradiol, it is used in comparatively lower doses (that is, orally 15 to 50 porg per day). It is also more potent by other routes of administration, that is, vaginally where it can be used at a daily dose of 15 g (see US Patent No. 5,989,581). It has also been used in Hormone Replacement Therapy although to a lesser extent than 17-estradiol. The documents J. Med. Chem. Vol 21 (7) pp 712-715 (1978), US-A-2 2 840 508, WO-A-03/082254 and US-A-2003/077297 all describe ethinylestradiol-3 esters as prodrugs (none of which is acetoxyacetate ester). US-A-4 780 460 describes the 3.17-diacetoxyacetate-ester of estradiol.
Mientras el etinil-estradiol ha sido preferido al 17-estradiol, existen ciertas desventajas asociadas con el uso de etinil-estradiol. Por ejemplo, no todo el etinil-estradiol que se administra está biológicamente disponible. El etinilestradiol se metaboliza en la pared del intestino y el hígado, lo que afecta a su biodisponibilidad. Además, su biodisponibilidad puede variar algo de un individuo a otro. Además, se ha observado que como el etinil-estradiol se metaboliza en el hígado, se produce la recirculación enterohepática. While ethinyl estradiol has been preferred to 17-estradiol, there are certain disadvantages associated with the use of ethinyl estradiol. For example, not all ethinyl estradiol that is administered is biologically available. Ethinylestradiol is metabolized in the wall of the intestine and liver, which affects its bioavailability. In addition, its bioavailability may vary somewhat from one individual to another. In addition, it has been observed that since ethinyl estradiol is metabolized in the liver, enterohepatic recirculation occurs.
Un nuevo profármaco del etinil-estradiol, que mejore la biodisponibilidad sería altamente ventajoso. A new prodrug of ethinyl estradiol, which improves bioavailability would be highly advantageous.
La presente invención es un derivado profármaco de etinil-estradiol de acuerdo con la fórmula I: The present invention is a prodrug derivative of ethinyl estradiol according to formula I:
Fórmula I Formula I
y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde X es and its pharmaceutically acceptable salts, where X is
La presente invención incluye una unidad de dosis farmacéutica que comprende (a) el derivado profármaco de etinilestradiol de acuerdo con la Fórmula I, y (b) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. The present invention includes a pharmaceutical dose unit comprising (a) the prodrug derivative of ethinyl estradiol according to Formula I, and (b) one or more pharmaceutically acceptable excipients.
En otro aspecto de la presente invención, el compuesto reivindicado se proporciona para su uso en un método para proporcionar anticoncepción. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz del derivado del profármaco de etinil-estradiol de la invención, por un periodo de tiempo eficaz. In another aspect of the present invention, the claimed compound is provided for use in a method of providing contraception. The method comprises the step of administering to an patient in need thereof, an effective amount of the ethinyl estradiol prodrug derivative of the invention, for an effective period of time.
5 5
10 10
15 fifteen
20 twenty
25 25
30 30
35 35
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
En otro aspecto más de la invención, el compuesto reivindicado se proporciona para su uso en un método para proporcionar terapia de tratamiento hormonal. El método comprende la etapa de administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz del derivado profármaco de etinil-estradiol de la invención, por un periodo de tiempo eficaz. In yet another aspect of the invention, the claimed compound is provided for use in a method of providing hormone treatment therapy. The method comprises the step of administering to an patient in need thereof, an effective amount of the ethinyl estradiol prodrug derivative of the invention, for an effective period of time.
Para los propósitos de la presente invención, un profármaco es una entidad, que o bien comprende una forma inactiva de un fármaco activo o incluye un grupo químico que confiere características preferidas al fármaco. Para los propósitos de la presente invención, se entiende que la temperatura ambiente es 25ºC +/- 5ºC. En la presente invención, el derivado profármaco de etinil-estradiol tiene la fórmula estructural: Fórmula I For the purposes of the present invention, a prodrug is an entity, which either comprises an inactive form of an active drug or includes a chemical group that confers preferred characteristics to the drug. For the purposes of the present invention, it is understood that the ambient temperature is 25 ° C +/- 5 ° C. In the present invention, the ethinyl estradiol prodrug derivative has the structural formula: Formula I
donde X es where X is
En particular, X se une al compuesto etinil-estradiol en la posición 3’C del compuesto etinil-estradiol. Se debe entender que los compuestos de la inventiva de Fórmula I incluyen todas sus sales farmáceuticamente aceptables. In particular, X binds to the ethinyl estradiol compound at the 3'C position of the ethinyl estradiol compound. It should be understood that the inventive compounds of Formula I include all their pharmaceutically acceptable salts.
Tal como se usa en este texto, la expresión “sal farmáceuticamente aceptable” se refiere a una sal que retiene la eficacia biológica de los ácidos y bases libres de un compuesto específico y que no es biológicamente o de otra manera indeseable. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt that retains the biological efficacy of the free acids and bases of a specific compound and that is not biologically or otherwise undesirable.
El derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención puede estar combinado con uno o más excipientes farmáceuticamente aceptables para formar una unidad de dosis farmacéutica. The ethinyl estradiol prodrug derivative of the present invention may be combined with one or more pharmaceutically acceptable excipients to form a pharmaceutical dose unit.
Los excipientes útiles en este texto incluyen una amplia variedad de aditivos, o ingredientes, como, cargas, diluyentes (sólido y líquido), polímeros biocompatibles (como organopolisiloxanos, poliuretanos y polimetilacrilatos), penetradores de la piel y mejoradores de la penetración, solubilizantes, lubricantes, estabilizantes, agentes de control de flujo, colorantes, agentes fluidificantes, agentes efervescentes, edulcorantes, aromatizantes, perfumes, y similares. The excipients useful in this text include a wide variety of additives, or ingredients, such as fillers, diluents (solid and liquid), biocompatible polymers (such as organopolysiloxanes, polyurethanes and polymethyl acrylates), skin penetrators and penetration enhancers, solubilizers, lubricants, stabilizers, flow control agents, colorants, fluidizing agents, effervescent agents, sweeteners, flavorings, perfumes, and the like.
Otros esteroides, p.ej., progestágenos pueden estar incluidos en la unidad de dosis farmacéutica. Ejemplos de progestágenos incluyen noretindrona, drospirenona, trimegestona, levonorgestrel, desogestrel, 3-quetodesogestrel, gestodeno, demegestona, didrogesterona, medrogestona, medroxiprogesterona y sus ésteres y similares. Other steroids, eg, progestogens may be included in the pharmaceutical dose unit. Examples of progestogens include norethindrone, drospirenone, trimegestone, levonorgestrel, desogestrel, 3-ketodesogestrel, signodene, demegestone, didrogesterone, medrogestone, medroxyprogesterone and its esters and the like.
La unidad de dosis farmacéutica puede estar en forma ingerible oralmente, como comprimidos, cápsulas, comprimidos o cápsulas masticables, troches, suspensiones líquidas, píldoras, o formas de dosis de liberación controlada. Alternativamente, la unidad de dosis farmacéutica puede ser un sistema de administración transdérmico. O en otra realización la unidad de dosis farmacéutica puede ser una composición tópica como un gel, crema, ungüento, líquido y similares. O en una realización alternativa, la unidad de dosis farmacéutica puede diseñarse para administración vaginal p.ej., un anillo vaginal. Los profármacos esteroides de etinil-estradiol pueden sintetizarse usando los métodos descritos en este texto. Estos métodos pueden modificarse o se pueden emplear métodos sintéticos alternativos como se desee. Los métodos sintéticos empiezan típicamente con el etinil-estradiol como el material de partida, pero también pueden empezar con estrona. Se deberá entender, sin embargo, que donde se indica etinil-estradiol, se pueden usar derivados de etinil-estradiol. The pharmaceutical dose unit may be in orally ingestible form, such as tablets, capsules, chewable tablets or capsules, troches, liquid suspensions, pills, or controlled release dose forms. Alternatively, the pharmaceutical dose unit may be a transdermal delivery system. Or in another embodiment the pharmaceutical dose unit may be a topical composition such as a gel, cream, ointment, liquid and the like. Or in an alternative embodiment, the pharmaceutical dose unit may be designed for vaginal administration eg, a vaginal ring. The ethinyl estradiol steroid prodrugs can be synthesized using the methods described in this text. These methods may be modified or alternative synthetic methods may be employed as desired. Synthetic methods typically start with ethinyl estradiol as the starting material, but can also start with estrone. It should be understood, however, that where ethinyl estradiol is indicated, ethinyl estradiol derivatives can be used.
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
A modo de comparación, se puede formar un éster de etinil-estradiol del ácido fumárico de acuerdo con la secuencia de reacción 1. La reacción combina etinil-estradiol y anhídrido maléico en presencia de un catalizador básico, p.ej, hexametildisililamida de sodio (NaHMDS) y un disolvente, p.ej., tetrahidrofurano (THF) a -78ºC. Los agentes desprotectores como ácido hidroclórico (HCl) y éter se añaden luego para obtener el producto deseado. By way of comparison, an ethynyl estradiol ester of fumaric acid can be formed according to reaction sequence 1. The reaction combines ethinyl estradiol and maleic anhydride in the presence of a basic catalyst, eg, sodium hexamethyldisilylamide ( NaHMDS) and a solvent, eg, tetrahydrofuran (THF) at -78 ° C. The deprotecting agents such as hydrochloric acid (HCl) and ether are then added to obtain the desired product.
Secuencia de Reacción 1 Reaction Sequence 1
A modo de comparación, la secuencia de reacción 2 proporciona una ruta para sintetizar un compuesto derivado éster de etinil-estradiol al reaccionar etinil-estradiol o uno de sus derivados con un compuesto que tiene la estructura By way of comparison, reaction sequence 2 provides a route to synthesize an ethinyl estradiol ester derivative compound by reacting ethinyl estradiol or one of its derivatives with a compound having the structure
10 en presencia de NaHMDS, anhídrido maléico, y THF (-78º) para formar un compuesto intermedio, que reacciona luego con HCl/dioxano. 10 in the presence of NaHMDS, maleic anhydride, and THF (-78 °) to form an intermediate compound, which then reacts with HCl / dioxane.
Secuencia de reacción 2 Reaction Sequence 2
A modo de comparación, el compuesto profármaco puede sintetizarse al reaccionar etinil-estradiol directamente con 15 un compuesto que tiene una estructura By way of comparison, the prodrug compound can be synthesized by reacting ethinyl estradiol directly with a compound having a structure
El compuesto intermedio sufre una desprotección y forma un éster de etinil-estradiol de ácido málico, tal como se detalla en la secuencia de reacción 3. The intermediate compound undergoes a deprotection and forms an ethynyl estradiol ester of malic acid, as detailed in reaction sequence 3.
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
Seguido a la etapa de desprotección Followed the check-out stage
Secuencia de reacción 3 Reaction Sequence 3
A modo de comparación, en la secuencia de reacción 4, el etinil-estradiol reacciona con ácido pirúvico. Se forma un compuesto intermedio, que luego se trata con un agente de desprotección, como borohidruro de sodio (NaBH4). El compuesto resultante es el éster de etinil-estradiol del ácido láctico. By way of comparison, in reaction sequence 4, ethinyl estradiol reacts with pyruvic acid. An intermediate compound is formed, which is then treated with a deprotection agent, such as sodium borohydride (NaBH4). The resulting compound is the ethinyl estradiol ester of lactic acid.
Secuencia de reacción 4 Reaction Sequence 4
En la secuencia de reacción 5, se sintetiza un éster de etinil-estradiol del ácido acetoxiacético al hacer reaccionar el 10 etinil-estradiol con ácido acetoxiacético. In reaction sequence 5, an ethinyl estradiol ester of acetoxyacetic acid is synthesized by reacting ethinyl estradiol with acetoxyacetic acid.
Secuencia de reacción 5 Reaction Sequence 5
A modo de comparación, un derivado éster de etinil-estradiol prolinato puede formarse de acuerdo con la secuencia de reacción 6. El etinil-estradiol se combina con Boc-prolina en presencia de una agente de acoplamiento, p.ej., 15 DCC, formando un compuesto intermedio. Luego se añade un agente de desprotección, como HCl/dioxano, para formar el derivado éster de etinil-estradiol prolinato deseado. By way of comparison, an ethinyl estradiol prolinate ester derivative can be formed according to reaction sequence 6. Ethinyl estradiol is combined with Boc-proline in the presence of a coupling agent, eg, DCC, forming an intermediate compound. A deprotection agent, such as HCl / dioxane, is then added to form the desired ethinyl estradiol prolinate ester derivative.
Secuencia de reacción 6 Reaction Sequence 6
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
A modo de comparación, la secuencia de reacción 7 proporciona una ruta de síntesis para preparar un derivado éster de etinil-estradiol de serina. El etinil-estradiol se combina con Boc-serina. Se forma un compuesto intermedio que luego reacciona en presencia de un agente de desprotección, como HCl/dioxano, para producir el éster de etinilestradiol de serina. By way of comparison, reaction sequence 7 provides a synthesis route to prepare a serine ethinyl estradiol ester derivative. Ethinyl estradiol is combined with Boc-serine. An intermediate compound is formed which then reacts in the presence of a deprotection agent, such as HCl / dioxane, to produce the ethinyl estradiol ester of serine.
Secuencia de reacción 7 Reaction Sequence 7
A modo de comparación, la secuencia de reacción 8 proporciona una ruta de síntesis para preparar un derivado éster de etinil-estradiol de ácido acetil-láctico. El etinil-estradiol se combina con ácido acetil láctico para formar el compuesto deseado. By way of comparison, reaction sequence 8 provides a synthesis route to prepare an ethynyl estradiol ester derivative of acetyl-lactic acid. Ethinyl estradiol combines with acetyl lactic acid to form the desired compound.
Secuencia de reacción 8 Reaction Sequence 8
A modo de comparación, utilizando la secuencia de reacción 9, el etinil-estradiol se combina con un compuesto que tiene la estructura By way of comparison, using reaction sequence 9, ethinyl estradiol is combined with a compound having the structure
15 para formar un compuesto intermedio que luego se trata con un agente de desprotección, como HCl/éter, para dar éster de etinil-estradiol del ácido diacetiltartárico. 15 to form an intermediate compound that is then treated with a deprotection agent, such as HCl / ether, to give ethynyl estradiol ester of diacetyltartaric acid.
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
Secuencia de reacción 9 Reaction Sequence 9
A modo de comparación, la secuencia de reacción 10 describe un procedimiento para sintetizar un éster de etinilestradiol de Asp-Gly. El etinil-estradiol se combina con Boc-ácido aminoacético que forma un compuesto intermedio. Tal como se muestra en la secuencia de reacción 10, un compuesto que tiene la estructura By way of comparison, reaction sequence 10 describes a procedure for synthesizing an ethinylestradiol ester of Asp-Gly. Ethinyl estradiol is combined with Boc-aminoacetic acid that forms an intermediate compound. As shown in reaction sequence 10, a compound having the structure
se añade al compuesto intermedio, que luego se trata con HCl para formar el derivado éster de etinil-estradiol como profármaco deseado. it is added to the intermediate compound, which is then treated with HCl to form the ethinyl estradiol ester derivative as the desired prodrug.
Secuencia de Reacción 10 Reaction Sequence 10
A modo de comparación, la secuencia de reacción 11 empieza al combinar etinil-estradiol con Boc-ácido aspártico tbutil C4. Esta combinación forma un compuesto intermedio, que luego se trata con un agente de desprotección, como HCl/dioxano para dar éster de etinil-estradiol del ácido aspártico. By way of comparison, reaction sequence 11 begins by combining ethinyl estradiol with t-butyl Boc-aspartic acid C4. This combination forms an intermediate compound, which is then treated with a deprotection agent, such as HCl / dioxane to give ethinyl estradiol ester of aspartic acid.
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
Secuencia de Reacción 11 Reaction Sequence 11
A modo de comparación, utilizando la secuencia de reacción 12, el etinil-estradiol se hace reaccionar con Boc-ácido aspártico t-butil C1, que forma un compuesto intermedio. Un agente de desprotección, como HCl/dioxano se combina con el compuesto intermedio para formar el éster de etinil-estradiol del ácido aspártico deseado. By way of comparison, using reaction sequence 12, ethinyl estradiol is reacted with Boc-aspartic acid t-butyl C1, which forms an intermediate compound. A deprotection agent, such as HCl / dioxane, is combined with the intermediate compound to form the desired aspartic acid ethinyl estradiol ester.
Secuencia de Reacción 12 Reaction Sequence 12
Los agentes de acoplamiento que se pueden usar para sintetizar el derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención, pueden ser por ejemplo, bis(4-nitrofenil)carbonato (b-NPC), N,N’-dicilohexil-carbodiimida (DCC), The coupling agents that can be used to synthesize the ethynyl estradiol prodrug derivative of the present invention can be, for example, bis (4-nitrophenyl) carbonate (b-NPC), N, N'-dicylohexyl carbodiimide (DCC ),
10 hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDCI), y sus mezclas. Se pueden usar compuestos alternativos, mientras que cumplan el propósito pretendido. 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride (EDCI), and mixtures thereof. Alternative compounds may be used, while serving the intended purpose.
En las reacciones de la síntesis descrita, se puede usar una base como catalizador. Las bases adecuadas incluyen, sin ser limitantes, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina, NaHMDS o sus mezclas. In the reactions of the described synthesis, a base can be used as a catalyst. Suitable bases include, but are not limited to, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), triethylamine, NaHMDS or mixtures thereof.
Los agentes de desprotección pueden usarse en las reacciones de la síntesis cuando se necesiten. Los ejemplos no The deprotection agents can be used in the synthesis reactions when needed. The examples do not
15 limitantes incluyen HCl, dioxano, éter, borohidruro de sodio (NaBH4), y sus mezclas como, por ejemplo, ácido acético:THF:agua. Limitations include HCl, dioxane, ether, sodium borohydride (NaBH4), and mixtures thereof, such as acetic acid: THF: water.
Los disolventes que se pueden usar en las reacciones de la síntesis son por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), metanol, piridina, cloroformo, diclorometano (DCM), y similares. Sin embargo, se debe de señalar que muchos otros disolventes orgánicos pueden ser adecuados. Solvents that can be used in the synthesis reactions are, for example, tetrahydrofuran (THF), methanol, pyridine, chloroform, dichloromethane (DCM), and the like. However, it should be noted that many other organic solvents may be suitable.
20 Para incrementar la pureza del derivado profármaco de etinil-estradiol, se puede tratar el profármaco a una o más etapas de lavado, una o más etapas de secado, y/o una etapa de recristalización. To increase the purity of the ethinyl estradiol prodrug derivative, the prodrug can be treated at one or more washing stages, one or more drying stages, and / or a recrystallization stage.
La etapa de lavado puede usarse para enjuagar el precipitado que se forma por el derivado profármaco de etinilestradiol. Como se señala, se pueden usar una o más etapas de lavado. Agua, hidróxido de sodio, o cualquier alternativa adecuada puede usarse generalmente con el propósito de lavados. The washing step can be used to rinse the precipitate that is formed by the prodrug derivative of ethinyl estradiol. As noted, one or more washing steps can be used. Water, sodium hydroxide, or any suitable alternative can generally be used for the purpose of washing.
5 5
10 10
15 fifteen
20 twenty
25 25
30 30
35 35
40 40
45 Four. Five
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
Como se ha señalado anteriormente, la pureza puede incrementarse al someter el derivado profármaco de etinilestradiol a una o más etapas de secado. La etapa de secado puede llevarse a cabo por varios métodos, incluidos sin ser limitantes, secado por aire, secado a vacío, secado en horno, filtración, y similares. El secado puede mejorarse al usar un agente de secado como sulfato de magnesio para ayudar en el secado del producto. As noted above, purity can be increased by subjecting the prodrug derivative of ethinyl estradiol to one or more drying steps. The drying step can be carried out by several methods, including without limitation, air drying, vacuum drying, oven drying, filtration, and the like. Drying can be improved by using a drying agent such as magnesium sulfate to aid in the drying of the product.
El derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención puede usarse para proporcionar anticoncepción. Una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención se administra a un paciente que lo necesite, durante un periodo de tiempo eficaz. Preferiblemente, el profármaco se administra en combinación con un progestágeno. The ethinyl estradiol prodrug derivative of the present invention can be used to provide contraception. A therapeutically effective amount of the ethinyl estradiol prodrug derivative of the present invention is administered to a patient in need thereof, for an effective period of time. Preferably, the prodrug is administered in combination with a progestogen.
El derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención puede usarse también para proporcionar una terapia de tratamiento hormonal. Tal método de tratamiento debería comprender la etapa de administración a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado profármaco de etinil-estradiol de la invención, durante un periodo de tiempo eficaz. The ethinyl estradiol prodrug derivative of the present invention can also be used to provide a hormone treatment therapy. Such a method of treatment should comprise the step of administration to a patient in need thereof, a therapeutically effective amount of a prodrug derivative of ethinyl estradiol of the invention, for an effective period of time.
El profármaco de etinil-estradiol de la presente invención se administra en una “cantidad terapéuticamente eficaz“. Se entiende que significa una cantidad suficiente de un compuesto o una unidad de dosis que modificará positivamente los síntomas y/o estado a tratar. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse rápidamente por aquellos expertos en la técnica, pero por supuesto dependerá de varios factores. Por ejemplo, se debería considerar el estado y severidad del estado a tratar, la edad, peso corporal, salud general, dieta, y estado físico del paciente a tratar, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia simultánea, los excipientes farmacéuticamente aceptables particulares utilizados, el tiempo de administración, método de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, y cualquier otros factores relevantes. The ethinyl estradiol prodrug of the present invention is administered in a "therapeutically effective amount". It is understood to mean a sufficient amount of a compound or a unit of dose that will positively modify the symptoms and / or condition to be treated. The therapeutically effective amount can be determined quickly by those skilled in the art, but of course it will depend on several factors. For example, the status and severity of the condition to be treated, the age, body weight, general health, diet, and physical condition of the patient to be treated, the duration of treatment, the nature of simultaneous therapy, pharmaceutically acceptable excipients should be considered. particulars used, the time of administration, method of administration, excretion rate, combination of drugs, and any other relevant factors.
El profármaco de la invención se administra preferiblemente por vía oral, transdérmica, tópica o vaginal. Las formas de dosis preferidas son comprimidos, geles, cremas o anillos vaginales. The prodrug of the invention is preferably administered orally, transdermally, topically or vaginally. Preferred dosage forms are tablets, gels, creams or vaginal rings.
El derivado profármaco de etinil-estradiol de la presente invención y otros ésteres no reivindicados descritos en este texto han sido caracterizados usando varios métodos analíticos. Por ejemplo, la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC por sus siglas en inglés) se usó para establecer la pureza del producto sintetizado. Se usaron la resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 13C, espectroscopia de masas e infrarrojo (IR), para verificar su estructura. Además, el producto fue más caracterizado al determinar su punto de fusión. The ethinyl estradiol prodrug derivative of the present invention and other unclaimed esters described herein have been characterized using various analytical methods. For example, high efficiency liquid chromatography (HPLC) was used to establish the purity of the synthesized product. 1 H and 13 C nuclear magnetic resonance (NMR), mass and infrared (IR) spectroscopy were used to verify its structure. In addition, the product was more characterized in determining its melting point.
Las realizaciones específicas de la invención se demostrarán ahora en referencia a los ejemplos siguientes. Se entenderá que estos ejemplos están descritos solamente con el fin de ilustrar la invención y no deben tomarse de ninguna manera como límite al alcance de la presente invención. Specific embodiments of the invention will now be demonstrated in reference to the following examples. It will be understood that these examples are described solely for the purpose of illustrating the invention and should not be taken in any way as a limit to the scope of the present invention.
Ejemplo 1 Example 1
El Ejemplo 1 proporciona medidas de estabilidad, solubilidad y proporción de hidrólisis para el acetoxi-acetato de etinil-estradiol. La solubilidad se llevó a cabo en agua. Toda la estabilidad se condujo a 40ºC/75% HR, siendo ensayado el profármaco a tiempos específicos para la degradación en el compuesto de origen, etinil-estradiol. Los tiempos para la estabilidad fueron T=0 meses, T=2 semanas, T=1 mes, T=3 meses y T=6 meses. Example 1 provides measures of stability, solubility and hydrolysis ratio for ethoxy-estradiol acetoxy acetate. The solubility was carried out in water. All stability was conducted at 40 ° C / 75% RH, the prodrug being tested at specific times for degradation in the source compound, ethinyl estradiol. The times for stability were T = 0 months, T = 2 weeks, T = 1 month, T = 3 months and T = 6 months.
Los estudios de hidrólisis se refieren a la relación de hidrólisis al fármaco de origen, etinil-estradiol. La hidrólisis se condujo de la siguiente manera: Hydrolysis studies refer to the hydrolysis ratio to the drug of origin, ethinyl estradiol. Hydrolysis was conducted as follows:
- (1) (one)
- se combinaron 1 mL de una disolución que contenía el profármaco, 2,8 mL de agua y 0,1 mL de NaOH 0,5N; 1 mL of a solution containing the prodrug, 2.8 mL of water and 0.1 mL of 0.5N NaOH were combined;
- (2) (2)
- la solución resultante se agitó durante 10 segundos; the resulting solution was stirred for 10 seconds;
- (3) (3)
- luego la mezcla se dejó estar durante intervalos de tiempo específicos (p.ej. 5 minutos, 15 minutos, etc.); then the mixture was allowed to stand for specific time intervals (eg 5 minutes, 15 minutes, etc.);
- (4) (4)
- luego la mezcla se neutralizó con 0,1 mL de un tampón; y then the mixture was neutralized with 0.1 mL of a buffer; Y
- (5) (5)
- las soluciones se inyectaron finalmente para cuantificar la desaparición del profármaco y la formación del compuesto de origen. The solutions were finally injected to quantify the disappearance of the prodrug and the formation of the compound of origin.
Los resultados de estos estudios sobre el acetoxiacetato de etinil-estradiol, que puede prepararse de acuerdo con la secuencia de reacción 5, se muestran en la Tabla 1. The results of these studies on ethinyl estradiol acetoxyacetate, which can be prepared according to reaction sequence 5, are shown in Table 1.
Tabla 1 5 Table 1 5
- Investigación Investigation
- Ensayo Test
- Monómero Fármaco Drug Monomer
- Solubilidad Hidrólisis T=0 T=2 semanas T=1 mes Solubility Hydrolysis T = 0 T = 2 weeks T = 1 month
- acetoxiacetato de etinil-estradiol ethinyl estradiol acetoxyacetate
- 2,0 g/mL 100% (5 min) 97,8 97,2 97,0 2.0 g / mL 100% (5 min) 97.8 97.2 97.0
10 10
15 fifteen
20 twenty
25 25
30 30
35 35
40 40
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
Lo siguiente describe las condiciones utilizadas para el análisis de este profármaco. El análisis se llevó a cabo usando cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC). El tiempo de retención para el acetoxiacetato de etinil-estradiol fue aproximadamente 15,0 minutos usando estas condiciones. The following describes the conditions used for the analysis of this prodrug. The analysis was carried out using high efficiency liquid chromatography (HPLC). The retention time for ethinyl estradiol acetoxyacetate was approximately 15.0 minutes using these conditions.
- Columna: Column:
- Zorbex SB-C18 5 m, 4.6 x 250 mm Zorbex SB-C18 5 m, 4.6 x 250 mm
- Flujo: Flow:
- 1,0 mL/min 1.0 mL / min
- Temperatura: Temperature:
- Ambiente Ambient
- Longitud de Onda: Wavelength:
- 210 nm 210 nm
- Volumen de inyección: Injection volume:
- 10 L 10 L
- Disolvente de la muestra: Sample solvent:
- MeCN (acetonitrilo) MeCN (acetonitrile)
- Tiempo de retención: Holding time:
- ~15,0 minutos ~ 15.0 minutes
Tal como se ve en la Tabla 1 anterior, el acetoxiacetato de etinil-estradiol tiene una solubilidad de 2,0 ug/ml en agua, y 100% de este compuesto se hidroliza a etinil-estradiol en 5 minutos (según los métodos descritos anteriormente). Después de un mes a 40ºC/75% HR, 97% del compuesto todavía existe como acetoxiacetato de etinil-estradiol. As seen in Table 1 above, ethinyl estradiol acetoxyacetate has a solubility of 2.0 ug / ml in water, and 100% of this compound is hydrolyzed to ethinyl estradiol in 5 minutes (according to the methods described above. ). After one month at 40 ° C / 75% RH, 97% of the compound still exists as ethinyl estradiol acetoxyacetate.
Ejemplo comparativo 2 Comparative Example 2
Los resultados de solubilidad, proporción de hidrólisis y estabilidad para el lactato-acetato de etinil-estradiol, que puede prepararse de acuerdo con la secuencia de reacción 8, se muestran en la Tabla 2. The results of solubility, hydrolysis ratio and stability for ethynyl estradiol lactate acetate, which can be prepared according to reaction sequence 8, are shown in Table 2.
Tabla 2 Table 2
- Investigación Investigation
- Ensayo (%) Test (%)
- Monómero Fármaco Drug Monomer
- Solubilidad Hidrólisis T=0 T=1 M T=3M T=6 M Solubility Hydrolysis T = 0 T = 1 M T = 3M T = 6 M
- Lactato-acetato de etinil-estradiol Lactate-ethinyl estradiol acetate
- 2,4 g/mL 100% (5 min) 94,43 93,67 95,91 95,89 2.4 /g / mL 100% (5 min) 94.43 93.67 95.91 95.89
Lo siguiente describe las condiciones utilizadas para el análisis de este profármaco. El análisis se llevó a cabo usando HPLC. El tiempo de retención para el lactato-acetato de etinil-estradiol fue aproximadamente 11,0 minutos usando estas condiciones. The following describes the conditions used for the analysis of this prodrug. The analysis was carried out using HPLC. The retention time for ethynyl estradiol lactate acetate was approximately 11.0 minutes using these conditions.
Columna: Symmetry Shield RP18 5 m, 4.6 x 250 mm Flujo: 1,0 mL/min Temperatura: Ambiente Longitud de Onda: 210 nm Volumen de inyección: 10 L Disolvente de la muestra: MeCN (acetonitrilo) Tiempo de retención: ~11,0 minutos Column: Symmetry Shield RP18 5 m, 4.6 x 250 mm Flow: 1.0 mL / min Temperature: Ambient Wavelength: 210 nm Injection volume: 10 L Sample solvent: MeCN (acetonitrile) Retention time: ~ 11.0 minutes
Tal como se puede ver en la Tabla 2, la solubilidad del lactato-acetato de etinil-estradiol fue de 2,4 ug/ml. De los estudios de solubilidad, 100% de este compuesto se hidroliza a etinil-estradiol en 5 minutos (según los métodos descritos anteriormente). Después de 6 meses a 40ºC/75% HR, 95,9% del compuesto todavía existe como profármaco. As can be seen in Table 2, the solubility of ethynyl estradiol lactate acetate was 2.4 ug / ml. Of the solubility studies, 100% of this compound is hydrolyzed to ethinyl estradiol in 5 minutes (according to the methods described above). After 6 months at 40 ° C / 75% RH, 95.9% of the compound still exists as a prodrug.
Ejemplo comparativo 3 Comparative Example 3
Los resultados de estabilidad de N-acetilprolina de etinil-estradiol, que puede prepararse según la secuencia de reacción 6, se muestran en la Tabla 3. The stability results of ethinyl estradiol N-acetylproline, which can be prepared according to reaction sequence 6, are shown in Table 3.
Tabla 3 Table 3
- Ensayo (%) Test (%)
- Monómero Fármaco Drug Monomer
- T=0 T=2 semanas T = 0 T = 2 weeks
- Acetil-prolinato de etinilestradiol Ethynyl estradiol acetyl prolinate
- 97,2 96,6 97.2 96.6
Lo siguiente describe las condiciones utilizadas para el análisis del profármaco. El análisis se llevó a cabo usando HPLC. El tiempo de retención para el N-acetilprolina de etinil-estradiol fue aproximadamente 15,0 minutos usando estas condiciones. The following describes the conditions used for prodrug analysis. The analysis was carried out using HPLC. The retention time for ethinyl estradiol N-acetylproline was approximately 15.0 minutes using these conditions.
E10006731 E10006731
03-11-2014 03-11-2014
- Columna: Column:
- Luna C18 5 m, 250 mm x 4.6 mm Luna C18 5 m, 250 mm x 4.6 mm
- Flujo: Flow:
- 1,0 mL/min 1.0 mL / min
- Temperatura: Temperature:
- Ambiente Ambient
- Longitud de Onda: Wavelength:
- 210 nm 210 nm
- 5 5
- Volumen de inyección: 10 L Injection volume: 10 L
- Disolvente de la muestra: Sample solvent:
- MeCN:H2O (50:50) MeCN: H2O (50:50)
- Tiempo de retención: Holding time:
- ~15,5 minutos ~ 15.5 minutes
- Fase móvil: Mobile phase:
- MeCN/ácido fórmico 0,1 M (50:50) MeCN / 0.1 M formic acid (50:50)
Tal como se puede ver en la Tabla 3, después de 2 semanas a 40ºC/75% HR, el 96,6% del compuesto existe 10 todavía como profármaco. As can be seen in Table 3, after 2 weeks at 40 ° C / 75% RH, 96.6% of the compound still exists as a prodrug.
Claims (4)
- 3. 3.
- El derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, para uso para proporcionar anticoncepción, comprendiendo el uso la etapa de: The ethinyl estradiol derivative of claim 1, for use to provide contraception, the use comprising the step of:
- 4. Four.
- El derivado de etinil-estradiol de la reivindicación 1, para uso para proporcionar terapia de tratamiento hormonal a un paciente que lo necesite, comprendiendo el uso la etapa de: The ethinyl estradiol derivative of claim 1, for use to provide hormonal therapy to a patient in need thereof, the use comprising the step of:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69886505P | 2005-07-12 | 2005-07-12 | |
| US698865P | 2005-07-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2523045T3 true ES2523045T3 (en) | 2014-11-20 |
Family
ID=37496071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10006731.3T Active ES2523045T3 (en) | 2005-07-12 | 2006-07-03 | Derivative ethinyl estradiol ester |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7795241B2 (en) |
| EP (2) | EP1910401A2 (en) |
| CN (1) | CN101218245B (en) |
| CA (1) | CA2610475C (en) |
| ES (1) | ES2523045T3 (en) |
| IL (1) | IL187632A (en) |
| MX (1) | MX2008000416A (en) |
| WO (1) | WO2007024338A2 (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2612456C (en) * | 2005-06-16 | 2017-06-06 | Warner Chilcott Company, Inc. | Gel compositions for topical administration |
| US10016442B2 (en) * | 2005-06-16 | 2018-07-10 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Estrogen compositions for vaginal administration |
| EP1896078A1 (en) * | 2005-06-16 | 2008-03-12 | Warner Chilcott Company, Inc. | Estrogen compositions for vaginal administration |
| CN101906128B (en) * | 2009-06-04 | 2013-01-16 | 中国科学院上海药物研究所 | Estrone compound, as well as preparation method and application thereof |
| US8542046B2 (en) | 2011-05-04 | 2013-09-24 | Intel Corporation | Apparatus, system, and method for voltage swing and duty cycle adjustment |
| BR112015022946A8 (en) | 2013-03-15 | 2022-11-29 | Warner Chilcott Co Llc | DOSAGE FORM OF PHARMACEUTICAL SOFT GELATIN CAPSULE WITH MODIFIED GUAR GUM |
| EP2968183B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-09 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Pharmaceutical soft gelatin capsule dosage form |
| ES2890667T3 (en) | 2017-01-25 | 2022-01-21 | Guangzhou Ocusun Ophthalmic Biotechnology Co Ltd | Lanosterol prodrug compound and use thereof |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2205627A (en) * | 1936-07-30 | 1940-06-25 | Chem Ind Basel | Esters of unsaturated polyhydroxy estrane |
| US2840508A (en) * | 1951-05-17 | 1958-06-24 | Schering Ag | Injectable steroid hormone preparations and method of making same |
| GB833582A (en) | 1956-08-14 | 1960-04-27 | Organon Labor Ltd | New steroid esters and the preparation thereof |
| DE1123666B (en) | 1958-10-08 | 1962-02-15 | Leo Ab | Process for the preparation of esters and partial esters of natural and synthetic estrogenic compounds |
| US3828081A (en) | 1971-03-30 | 1974-08-06 | Warner Lambert Co | Steroidyl-estratrienes |
| US3766223A (en) | 1971-04-06 | 1973-10-16 | Warner Lambert Co | Disteroidyl ethers |
| GB1426170A (en) | 1972-12-27 | 1976-02-25 | Radiochemical Centre Ltd | Selenium-75 derivatives of steroids |
| NL7308083A (en) | 1973-06-08 | 1974-12-10 | Disteroidal ethers - oral and parenteral oestrogens with prolonged activity | |
| DE2330581A1 (en) | 1973-06-15 | 1975-01-16 | Warner Lambert Co | Disteroidal ethers - oral and parenteral oestrogens with prolonged activity |
| FR2240214B3 (en) * | 1973-08-09 | 1976-07-23 | Aries Robert | |
| US3916002A (en) | 1973-12-17 | 1975-10-28 | Taubert Hans Dieter | Oligomeric steroid esters, process for their production, and therapeutic compositions containing the same |
| NL7415669A (en) | 1974-12-02 | 1976-06-04 | Akzo Nv | PROCESS FOR PREPARING A NEW ESTER OF 19-NOR TESTOSTERONE. |
| FR2297629A2 (en) | 1975-01-16 | 1976-08-13 | Aries Robert | Mixed esters of two hydroxylated hormones - with unsatd. dicarboxylic acids, having mixed oestrogenic, progestogenic, androgenic or anabolic activity |
| AU519132B2 (en) | 1978-01-31 | 1981-11-12 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | Prostaglandin-steroid conjugates |
| US4310511A (en) | 1980-10-02 | 1982-01-12 | Massachusetts General Hospital | Sunscreen compositions containing Δ5,7 steroidal dienes |
| DE3511587A1 (en) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | GLYCOESTER OF ESTRADIOL AND ESTRIOLS |
| US4774236A (en) * | 1986-09-17 | 1988-09-27 | Research Triangle Institute | 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0749435B2 (en) | 1988-07-04 | 1995-05-31 | 帝人株式会社 | Method for producing 1α, 3β, 24-trihydroxy-Δupper-5-steroids |
| US4948593A (en) * | 1989-05-15 | 1990-08-14 | Alza Corporation | Osmotic dosage form comprising an estrogen and a progestogen |
| US5116828A (en) * | 1989-10-26 | 1992-05-26 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis |
| RU2138507C1 (en) | 1993-03-25 | 1999-09-27 | Искра Индастри Ко., Лтд. | Tetracycline derivatives |
| US5610149A (en) | 1995-05-12 | 1997-03-11 | The Research Foundation Of State University Of New York | Steroidal polyamines |
| US5888996A (en) | 1995-07-26 | 1999-03-30 | Trustees Of Boston University | Inhibition of NMDA receptor activity and modulation of glutamate-mediated synaptic activity |
| EP0840612A1 (en) | 1995-07-24 | 1998-05-13 | Trustees Of Boston University | Inhibition of nmda receptor activity by pregnenolone sulfate derivatives |
| US6375930B2 (en) | 1996-06-04 | 2002-04-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Membrane incorporation of texaphyrins |
| TW358031B (en) | 1997-04-11 | 1999-05-11 | Akze Nobel N V | Drug delivery system for 2 or more active substances |
| CA2202676C (en) | 1997-04-14 | 2002-08-20 | Sebastien Gouin | Biodegradable polyanhydrides derived from dimers of bile acids, and use thereof as controlled drug release systems |
| EP0984980B1 (en) | 1997-05-16 | 2002-12-04 | Akzo Nobel N.V. | 20-aralkyl-5alpha-pregnane derivatives |
| FI974648A (en) | 1997-09-09 | 1999-05-06 | Raisio Benecol Oy | Hydroxy acid, lactic acid and hydroxyalkanoate esters and their uses |
| US6394230B1 (en) | 1997-12-16 | 2002-05-28 | Cognis Corporation | Sterol esters as food additives |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| EP1492515A1 (en) | 2002-04-03 | 2005-01-05 | Jencap Research Ltd. | Pharmaceutical composition comprising an aromatase inhibitor and an estrogen suitable for hormone replacement therapy for a male |
| MXPA06007852A (en) | 2004-01-15 | 2007-01-31 | Warner Chilcott Co Inc | Di-steroidal prodrugs of estradiol. |
| EP1709061A1 (en) | 2004-01-15 | 2006-10-11 | Warner Chilcott Company Inc. | Di-steroidal prodrugs of ethinyl estradiol |
-
2006
- 2006-07-03 CN CN2006800247756A patent/CN101218245B/en active Active
- 2006-07-03 ES ES10006731.3T patent/ES2523045T3/en active Active
- 2006-07-03 US US11/478,582 patent/US7795241B2/en active Active
- 2006-07-03 CA CA2610475A patent/CA2610475C/en active Active
- 2006-07-03 WO PCT/US2006/025852 patent/WO2007024338A2/en active Application Filing
- 2006-07-03 EP EP06786140A patent/EP1910401A2/en not_active Withdrawn
- 2006-07-03 MX MX2008000416A patent/MX2008000416A/en active IP Right Grant
- 2006-07-03 EP EP10006731.3A patent/EP2390260B1/en active Active
-
2007
- 2007-11-26 IL IL187632A patent/IL187632A/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2390260A3 (en) | 2013-06-12 |
| CA2610475A1 (en) | 2007-03-01 |
| US20070015740A1 (en) | 2007-01-18 |
| EP2390260B1 (en) | 2014-09-17 |
| EP2390260A2 (en) | 2011-11-30 |
| CA2610475C (en) | 2013-09-17 |
| EP1910401A2 (en) | 2008-04-16 |
| US7795241B2 (en) | 2010-09-14 |
| CN101218245A (en) | 2008-07-09 |
| WO2007024338A2 (en) | 2007-03-01 |
| IL187632A0 (en) | 2008-03-20 |
| CN101218245B (en) | 2011-08-17 |
| WO2007024338A3 (en) | 2007-08-09 |
| MX2008000416A (en) | 2008-03-10 |
| IL187632A (en) | 2014-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2523045T3 (en) | Derivative ethinyl estradiol ester | |
| ES2523591T3 (en) | Bile acid derivatives as FXR ligands for the prevention or treatment of diseases or conditions mediated by FXR | |
| ES2543841T3 (en) | The use of pregnan and androstane steroids in the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of CNS disorders | |
| CA2274779A1 (en) | Aminosterol ester compounds | |
| KR100744701B1 (en) | Steroid nitrates for the treatment of oxidative injury and endothelial dysfunction | |
| ES2857626T3 (en) | Certain chemical entities, compositions, and methods | |
| CZ113493A3 (en) | Derivatives of bile acid, process of their preparation and use of said derivatives as medicaments | |
| JP4474101B2 (en) | Complex of immune cell specific macrolide compound and anti-inflammatory compound for improved cell targeting of anti-inflammatory therapy | |
| EP0232788A1 (en) | Bile acid derivatives and production thereof | |
| JPH01135795A (en) | Bile acid derivative, its production and pharmaceutical composition containing the same | |
| US20070015741A1 (en) | Novel prodrugs of estradiol | |
| JPH02292299A (en) | Bile acid derivative, preparation thereof, and pharmaceutical composition containing same | |
| CN101580530A (en) | Amino acid conjugate prodrug of pentacyclic triterpenoid and medical application thereof | |
| JP2007517877A (en) | Di-steroidal prodrug of estradiol | |
| Popadyuk et al. | Modern approaches to modification of bile acids for the synthesis of compounds possessing valuable physicochemical and biological properties | |
| ES2300431T3 (en) | ANDROGEN STEROIDS HALOGENATED IN POSITION 11 AND REPLACED IN POSITION 7. | |
| EP0221506B1 (en) | Substituted benzoate ester prodrugs of estrogens | |
| ES2248770T3 (en) | STRATRIENS REPLACED IN 9-ALFA AS SELECTIVELY EFFECTIVE STROGENS. | |
| WO2023142167A1 (en) | Cationic lipid analog, and composition and use thereof | |
| EP0885239B1 (en) | Novel steroid carbamates as potentiating agents | |
| CZ300722B6 (en) | Process for preparing inclusion complex of pentacyclic and tetracyclic terpenoids, process for preparing pharmaceutical composition containing this inclusion complex, inclusion complex of pentacyclic or tetracyclic terpenoid and pharmaceutical compos | |
| TW200911824A (en) | 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| ES2305306T3 (en) | STEROIDS 17 (ALPHA) -HYDROXI-14 (BETA) WITH HORMONAL EFFECT. | |
| Salunke | Design, synthesis and bioevaluation of steroidal conjugates: a study directed towards the development of novel lead molecules | |
| JPS63255296A (en) | Estradiol derivative |