DE1123666B

DE1123666B - Process for the preparation of esters and partial esters of natural and synthetic estrogenic compounds

Info

Publication number: DE1123666B
Application number: DEA32967A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Egon Richard Diczfalusy; Dipl-Ing Ove Birger Fernoe; Dipl-Ing Hans Jakob Fex; Dipl-Ing Knut Bertil Hoegberg
Original assignee: Leo AB
Current assignee: Leo AB
Priority date: 1958-10-08
Filing date: 1959-10-01
Publication date: 1962-02-15

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

deutsches /mmm. PatentamtGerman / mmm. Patent office

kl. 12 ο 25/07 kl. 12 ο 25/07

INTERNAT. KL. C 07 CINTERNAT. KL. C 07 C

AUSLEGESCHRIFT 1123 666 EXPLAINING EDITORIAL 1123 666

A32967IVb/12oA32967IVb / 12o

ANMELDETAG: J. OKTO B E R 1959REGISTRATION DATE: J. OKTO B E R 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 15. F E B RU AR 1962 NOTICE
THE REGISTRATION
ANDOUTPUTE
EDITORIAL: FEB 15 RU AR 1962

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern und Partialestern natürlicher und synthetischer östrogen wirksamer Verbindungen, die als Säurekomponente den Rest einer /?-(p-Alkoxyphenyl)-propionsäure enthalten.The invention relates to a process for the preparation of esters and partial esters of natural ones and synthetic estrogenic compounds, the acid component of which is the remainder of a /? - (p-alkoxyphenyl) propionic acid contain.

Im allgemeinen werden die natürlichen Östrogene für therapeutische Zwecke parenteral in Form von Injektionen verabreicht, da ihre östrogene Wirkung gewöhnlich bei oraler Einnahme beeinträchtigt wird. Für Injektionen werden die natürlichen Östrogene gewöhnlich in Öl, wie Sesamöl oder anderen pflanzlichen Ölen, gelöst oder suspendiert.In general, the natural estrogens for therapeutic purposes are parenterally in the form of Injections are given as their estrogenic effects are usually impaired when taken orally. For injections, the natural estrogens are usually found in oils, such as sesame oil or other vegetable oils Oils, dissolved or suspended.

Es ist bekannt, daß die Veresterung von Steroidhormonen, die wenigstens eine Hydroxylgruppe enthalten, die Hormonwirkung im allgemeinen verstärkt und verlängert. So wurde seit mehreren Jahren 17/3-Östradiol therapeutisch als 3-Benzoat verabreicht. Es sind ferner mehrere Ester des 17/9-Östradiols mit einer wesentlich länger anhaltenden östrogenen Wirkung als derjenigen der Östradiol-3-benzoate bekanntgeworden (s. K. Junkmann und H. Witzel, Zeitschrift Vitamin-Hormon-Ferm. Forsch., 9, S. 97, 1957).It is known that the esterification of steroid hormones containing at least one hydroxyl group, the effect of hormones in general is strengthened and prolonged. It has been like this for several years 17/3 estradiol administered therapeutically as 3-benzoate. There are also several esters of 17/9 estradiol with a much longer lasting estrogenic effect than that of the estradiol-3-benzoate became known (see K. Junkmann and H. Witzel, Journal Vitamin-Hormon-Ferm. Forsch., 9, p. 97, 1957).

Es wurde noch ein weiterer Weg zur Sicherung einer verlängerten Wirkung des 17/S-Östradiols beschrieben, wobei die Herstellung polymerer Ester des 17/3-östradiols mit Phosphorsäure vorgenommen wird. Schließlich zeigt auch das Polyöstradiolphosphat (E. Diczfalusy, Endrocrinology, 54, S. 471, 1954) eine besonders verlängerte östrogene Wirkung.Another way of ensuring a prolonged effect of the 17 / S-estradiol has been described, whereby the production of polymeric esters of 17/3 oestradiol is carried out with phosphoric acid will. Finally, the polyestradiol phosphate (E. Diczfalusy, Endrocrinology, 54, p. 471, 1954) a particularly prolonged estrogenic effect.

Die Dauer der östrogenen Wirksamkeit einiger der verfahrensgemäß herstellbaren Ester übertrifft jedoch bei weitem sogar diejenige des Polyöstradiolphosphats.However, the duration of the estrogenic effectiveness of some of the esters which can be prepared according to the process is longer by far even that of polyestradiol phosphate.

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren dienen Östratriene der allgemeinen FormelThe starting compounds used for the process according to the invention are generally estatrienes formula

Verfahren zur HerstellungMethod of manufacture

von Estern und Partialesternof esters and partial esters

natürlicher und synthetischer östrogennatural and synthetic estrogen

wirksamer Verbindungenmore effective compounds

Anmelder: Aktiebolaget LEO, Hälsingborg (Schweden)Applicant: Aktiebolaget LEO, Hälsingborg (Sweden)

Vertreter: Dipl.-Ing. A. LehmannRepresentative: Dipl.-Ing. A. Lehmann

und Dipl.-Ing. E. Eder, Patentanwälte,and Dipl.-Ing. E. Eder, patent attorneys,

München 23, Ohmstr. 16Munich 23, Ohmstr. 16

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 8. Oktober 1958 (Nr. 765 941)Claimed priority: V. St. v. America 8 October 1958 (No. 765 941)

Dr. med. Egon Richard Diczfalusy,Dr. med. Egon Richard Diczfalusy,

Rönningsvägen, Rönninge,Rönningsvägen, Rönninge,

Dipl.-Ing. Ove Birger Fernö,Dipl.-Ing. Ove Birger Fernö,

Dipl.-Ing. Hans Jakob FexDipl.-Ing. Hans Jakob Fex

und Dipl.-Ing. Knut Bertil Högberg,and Dipl.-Ing. Knut Bertil Högberg,

Hälsingborg (Schweden), sind als Erfinder genannt wordenHälsingborg (Sweden) have been named as the inventor

Äthinylöstradiol, ferner synthetische Östrogene der allgemeinen FormelEthinyl estradiol, also synthetic estrogens of the general formula

OH₂ OH ₂

-R-R

-R₁ -R ₁

HO —HO -

HOHO

OHOH

die in 3(4)- bzw. 2(3)- und 4(5)-Stellung ungesättigt sein können, wie 3,4 - Bis - (p - oxyphenyl) - 3 - hexen-which can be unsaturated in 3 (4) or 2 (3) and 4 (5) positions, such as 3,4 - bis - (p - oxyphenyl) - 3 - hexen-

O, H, ß — OH oder « — C = CH, 50 (Diäthylstilböstrol), 3,4-Bis-(p-Oxyphenyl)-2,4-hexa-O, H, ß - OH or «- C = CH, 50 (diethylstilbestrol), 3,4-bis- (p-oxyphenyl) -2,4-hexa-

dien-(Dienöstrol) und 3,4-Bis-(p-Oxyphenyl)-hexan-(Hexöstrol). diene (dienoestrol) and 3,4-bis (p-oxyphenyl) hexane (hexoestrol).

209 509/346209 509/346

in der Rin the R

β — OH und R₁ H oder OH bedeutet, z. B. Östron, β - OH and R _{1 is} H or OH, e.g. B. Oestrone,

östradiol und Östriol, oder deren Derivate, wie 17a-estradiol and estriol, or their derivatives, such as 17a-

Die Säureradikale der erfindungsgemäß herstellbaren Ester sind die von /S-(p-Alkoxyphenyl)-propionsäuren der allgemeinen FormelThe acid radicals that can be prepared according to the invention Esters are those of / S- (p-alkoxyphenyl) propionic acids the general formula

-CH₂CH₂COOH-CH ₂ CH ₂ COOH

Table I.

Schmelzpunkte von ^-(p-Alkoxypheny^-propionsäuren und -anhydridenMelting points of ^ - (p-alkoxypheny ^ -propionic acids and anhydrides

AlkoxylgruppeAlkoxyl group

wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. Methoxywhere R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. Methoxy

Die erfindungsgemäß herstellbaren Ester können io ÄthoxyThe esters which can be prepared according to the invention can be ethoxy

Mono-, Di- oder Polyester dieser Säuren sein, oder PropoxyMono-, di- or polyester of these acids, or propoxy

sie können gemischte Ester mit wenigstens einem Isoproxythey can be mixed esters with at least one isoproxy

Radikal einer Säure der genannten Art und einem ButoxyRadical of an acid of the type mentioned and a butoxy

Radikal einer niederen Fettsäure, wie Essig- oder IsobutoxyFree radical of a lower fatty acid such as acetic or isobutoxy

Propionsäure, sein. 15 PentoxyPropionic acid. 15 pentoxy

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver- IsopentoxyTo carry out the Ver isopentoxy according to the invention

fahrens wird das betreffende Östrogen mit einem An- Hexoxy The estrogen in question is mixed with an anhexoxy

hydrid oder Säurechlorid einer ß-(p-Alkoxyphenyl)- Heptoxyhydride or acid chloride of a ß- (p-alkoxyphenyl) - heptoxy

propionsäure der vorstehenden Formel in bekannter Octoxypropionic acid of the formula above in known octoxy

Weise verestert. 20 Decyloxy ..,Esterified way. 20 decyloxy ..,

Vorzugsweise wird die Reaktion z. B. bei Ver- Dodecyloxy Wendung eines Säureanhydrids in einer Lösung in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie trockenem Pyridin, Benzol, Toluol oder Äther durchgeführt.Preferably the reaction is carried out e.g. B. in Ver Dodecyloxy turn of an acid anhydride in a solution in an appropriate solvent, such as dry pyridine, benzene, toluene or ether.

Schmelzpunkt in ° C Säure I AnhydridMelting point in ° C acid I anhydride

bis 104to 104

bis 75up to 75

bis 74
bis 71
bis 70
bis 78
bis 82to 74
to 71
up to 70
to 78
to 82

60 bis 62 69 bis 7060 to 62 69 to 70

48 bis 50 Öl48 to 50 oil

74 bis 75 38 bis 40 45 bis 46 65 bis 6674 to 75 38 to 40 45 to 46 65 to 66

49 bis 5149 to 51

50 bis 51 48 bis 50 56 bis 57 58 bis 6050 to 51 48 to 50 56 to 57 58 to 60

Die Säurechloride können in bekannter Weise gewonnen werden, z. B. durch Erhitzen der entsprechen-The acid chlorides can be obtained in a known manner be e.g. B. by heating the corresponding

Die Reaktion kann innerhalb eines Temperatur- 25 den Säuren mit einem Überschuß von Thionylchlorid bereiches von unter 0⁰C bis zum Siedepunkt des in einem Dampfbad. Die Säureanhydride können in Lösungsmittels ausgeführt werden, erfolgt jedoch der im Journ. Chem. Soc, 741 (1952), beschriebenen vorzugsweise zwischen etwa 0 und 20° C. Weise gewonnen werden.The reaction can be carried out within a temperature range of the acids with an excess of thionyl chloride from below 0 ^° C. to the boiling point of in a steam bath. The acid anhydrides can be carried out in solvents, but this is done in the Journ. Chem. Soc, 741 (1952), described preferably between about 0 and 20 ° C. Manner can be obtained.

Verwendet man bei der Reaktion ein Säurechlorid, Die nachstehende Tabelle II zeigt die Dauer derIf an acid chloride is used in the reaction, Table II below shows the duration of the

so ist Chloroform ein geeignetes Lösungsmittel, ob- 30 östrogenen Wirkung einer einzigen Injektion einer gleich auch andere Lösungsmittel, wie beispielsweise Anzahl der erfindungsgemäß herstellbaren Ester imchloroform is a suitable solvent, even though a single injection has the estrogenic effect also other solvents, such as, for example, the number of esters which can be prepared according to the invention in the

Vergleich zu derjenigen des Polyöstradiolphosphat-(P.Ö.P.)-Standardpräparats. Es wurde die von Diszralusy u. a. (Endocrinology, 60, S. 581, 1957) beschriebene Methode angewandt, die auf der Dauer der vaginalen Cornification bei Mäusen, bei welchenCompared to that of the polyestradiol phosphate (P.Ö.P.) Standard preparation. It was used by Diszralusy et al. (Endocrinology, 60, p. 581, 1957) Method applied to the duration of vaginal cornification in mice, in which

Benzol oder Toluol, verwendet werden können; außerdem muß ein Halogenwasserstoff bindendes Agens wie ein tertiäres Amin, z. B. Pyridin, vorhanden sein.Benzene or toluene can be used; in addition, a hydrogen halide must bind Agent such as a tertiary amine, e.g. B. pyridine, be present.

Die Reaktionszeit kann V₂ bis 24 Stunden betragen. Reaktionszeit und Reaktionstemperatur sowie das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer können verschieden sein, um die bestgeeigneten Reaktionsbedingungen zu erhalten.The reaction time can be V ₂ to 24 hours. The reaction time and temperature as well as the ratio of the reactants can be different in order to obtain the most suitable reaction conditions.

Partielle Ester von Polyoxyöstrogenen werden vorzugsweise durch eine vorsichtige Hydrolyse der vollständig acylierten Östrogene gewonnen. Gewöhnlich wird bei einer solchen milden Hydrolyse nur die 3-ständige Acylgruppe abgespalten.Partial esters of polyoxyestrogens are preferably completely hydrolyzed by careful hydrolysis acylated estrogens. Usually only the 3-position acyl group split off.

VoE acylierte Östrogene können auch durch Reaktion der Säurechloride mit dem im wäßrigen Alkali gelösten Östrogen nach Schotten-Baumann gewonnen werden.Acylated estrogens can also react with the acid chlorides dissolved in the aqueous alkali Estrogen can be obtained according to Schotten-Baumann.

40 die Eierstöcke entfernt wurden, beruht. Die Zahlen der Tabelle II geben den Mittelwert aus zehn bis zwölf Tierversuchen. 40 the ovaries were removed is based. The numbers in Table II give the mean value from ten to twelve animal experiments.

Table II

Ester von 17^-ÖstradiolEster of 17 ^ -estradiol

4545

Polyöstradiolphosphat
(P.Ö.P.-Standard) .Polyestradiol phosphate
(P.Ö.P. standard).

__ Ferner können die verfahrensgemäß herstellbaren 50 ¹⁷?"iEl?^r°£°^Xypheiiyl)"
Östron-3-ester zu den entsprechenden Hydroxylverbindungen katalytisch reduziert werden.__ Furthermore, the 50 ¹⁷ ? "IEl? ^R ° £ ° ^Xypheiiyl) " which can be produced according to the process
Oestrone-3-ester can be catalytically reduced to the corresponding hydroxyl compounds.

Die als Veresterungsmittel eingesetzten /?-(p-Alkoxyphenyl)-propionsäuren, welche 1, 3 und 4 Kohlenstoffatome in der Alkoxygruppe enthalten sowie die entsprechenden Säurechloride, sind in Journ. Amer. Chem. Soc, 70, S. 255 (1948), beschrieben. In Chemical Abstracts, 49,13, S. 9361(1955), sind die/J-(p-Isopropoxyphenyl)-, /?-(Isobutoxyphenyl)- und /?-(p-Isopentoxyphenyl)-propionsäuren beschrieben.The /? - (p-alkoxyphenyl) propionic acids used as esterifying agents, which contain 1, 3 and 4 carbon atoms in the alkoxy group and the corresponding Acid chlorides, are in Journ. Amer. Chem. Soc, 70, p. 255 (1948). In Chemical Abstracts, 49,13, p. 9361 (1955), the / J- (p-isopropoxyphenyl) -, /? - (Isobutoxyphenyl) - and /? - (p-Isopentoxyphenyl) -propionic acids described.

Entsprechende Säuren mit anderen Alkoxygruppen können entweder in gleicher Weise oder aus /3-(p-Hydroxyphenyl)-propionsäure oder ihren Estern, wie z. B. in Journ. Amer. Chem. Soc, 68, S. 2598 (1946),Corresponding acids with other alkoxy groups can be prepared either in the same way or from / 3- (p-hydroxyphenyl) propionic acid or their esters, such as. B. in Journ. Amer. Chem. Soc, 68, p. 2598 (1946),

propionatpropionate

17ß-(p-Butoxyphenyl)-propionat 17β- (p-Butoxyphenyl) propionate

17/?-(p-Isobutoxyphenyl)-propionat 17 /? - (p-Isobutoxyphenyl) propionate

17/3-(p-Isobutoxyphenyl)-propionat 17/3 (p-isobutoxyphenyl) propionate

17/?-(p-Octoxyphenyl)-propionat 17 /? - (p-Octoxyphenyl) propionate

2,5
5,02.5
5.0

Dauer derDuration of

östrogenenestrogens

Wirkungeffect

in Tagenin days

9,5
14,99.5
14.9

32,5
40,032.5
40.0

22,0
34,122.0
34.1

32,4
35,432.4
35.4

35,7
45,035.7
45.0

36,2
60,036.2
60.0

Es ist aus den Zahlen der Tabelle II ersichtlich, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Ester eine wesentlich langer anhaltende Wirkung als das Polyöstradiol-It can be seen from the figures in Table II that the esters which can be prepared according to the invention are essential longer lasting effect than the polyestradiol

beschrieben, gewonnen werden. Für einige der Säuren, 65 phosphat-(P.Ö.P.)-Standardpräparat aufweisen,
die bisher in der Literatur noch nicht beschrieben sind, Weiterhin wurde die Dauer der östrogenen Wirkungdescribed, can be obtained. For some of the acids, 65 have phosphate (P.Ö.P.) Standard preparation,
which have not yet been described in the literature, and the duration of the estrogenic effect

sowie für die Anhydride, sind die Schmelzpunkte in der von einer Anzahl der erfindungsgemäß herstellbaren nachstehenden Tabelle I angegeben. Diäthylstilböstrolester mit derjenigen des Polyöstra-as well as for the anhydrides, the melting points are in the range of a number of those which can be produced according to the invention Table I below. Diethylstilbestos esters with that of the polyesters

diolphosphat-(P. ö. P.)-Standardpräparats verglichen. Die Proben waren die gleichen wie in der Tabelle II beschrieben. Einige der Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt.diol phosphate (P. ö. P.) - standard preparation compared. The samples were the same as in Table II described. Some of the results are shown in Table III.

Tabelle IIITable III EsterEster Dosis
in Grammdose
in grams Dauer der
östrogenen
Wirkung
in TagenDuration of
estrogens
effect
in days Polyöstradiolphosphat J
(P.Ö.P.-Standard) \
Diäthylstilböstrol-bis-ß-(p- f
Methoxyphenyl)-propionat \
Diäthylstilböstrol-bis-^-Cp- ί
Propoxyphenyl)-propionat \
Diäthylstilböstrol-bis-^-Cp- ί
Hexoxyphenyl)-propionat \ Polyestradiol phosphate J.
(P.Ö.P. standard) \
Diethylstilbestrol-bis-ß- (p- f
Methoxyphenyl) propionate \
Diethylstilbestrol-bis - ^ - Cp- ί
Propoxyphenyl) propionate \
Diethylstilbestrol-bis - ^ - Cp- ί
Hexoxyphenyl) propionate \ 5
10
5
10
5
10
5
105
10
5
10
5
10
5
10 11,5
20,2
18,2
24,1
9,0
16,8
12,2
19,811.5
20.2
18.2
24.1
9.0
16.8
12.2
19.8

Die Zahlen der Tabelle III ergeben, daß die Dauer der östrogenen Wirkung einiger der Diäthylstilböstrolester etwa gleich derjenigen des Polyöstradiolphosphat-(P.Ö.P.)-Standardpräparat ist.The numbers in Table III indicate that the duration of the estrogenic activity of some of the diethylstilbestos esters is about the same as that of the polyestradiol phosphate (P.Ö.P.) standard preparation.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the invention Procedure.

example 1

a) Einer Lösung von 1,5 g 17/3-östradiol in 15 ecm trockenem Pyridin werden 5,7 g /3-(p-Methoxyphenyl)-propionsäureanhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 16 bis 24 Stunden aufbewahrt, wobei sie gegen Feuchtigkeit geschützt werden muß. Hierauf wird feingestoßenes Eis zugesetzt, um überschüssiges Säureanhydrid zu entfernen. Sodann wird eine Mischung von gleichen Teilen Äther und Äthylacetat zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung zur Trockne eingedampft.a) A solution of 1.5 g of 17/3 oestradiol in 15 ecm dry pyridine is 5.7 g / 3- (p-methoxyphenyl) propionic anhydride added. The reaction mixture is left at room temperature for 16 to 24 hours stored, whereby it must be protected against moisture. Then finely crushed ice is added, to remove excess acid anhydride. Then make a mixture of equal parts Ether and ethyl acetate added. The mixture obtained is treated with dilute hydrochloric acid, Water, an aqueous solution of potassium carbonate and water in the order given. After drying over sodium sulfate, the solution is evaporated to dryness.

Der Rückstand besteht aus Östradiol-3,17-dijÖ-(p-methoxyphenyl)-propionat, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 80 bis 82°C schmilzt; [<x]_D = 37° (c = 1 in Dioxan).The residue consists of estradiol-3,17-dijÖ (p-methoxyphenyl) propionate, which melts after recrystallization from methanol at 80 to 82 ° C; [<x] _D = 37 ° (c = 1 in dioxane).

b) Einer Lösung von 1,8 g Östradiol-3,17-dijS-(p-methoxyphenyl)-propionat in 50 ecm Aceton wird langsam unter Rühren eine Lösung von 0,7 g Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf sie filtriert und das Filtrat in 500 ecm Wasser gegossen wird. Es bildet sich ein aus östradiol-17-/?-(p-methoxyphenyl)-propionat bestehender Niederschlag, der abgefiltert, gewaschen und aus 95%igem Methanol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes ist 143 bis 144°C. [oc]_D = +53° (c = 1 in Dioxan).b) A solution of 1.8 g of estradiol 3,17-diS- (p-methoxyphenyl) propionate in 50 ecm of acetone is slowly added with stirring to a solution of 0.7 g of potassium carbonate in aqueous methanol. The solution obtained is left to stand for 3 hours at room temperature, after which it is filtered and the filtrate is poured into 500 ecm of water. A precipitate consisting of estradiol-17 - /? - (p-methoxyphenyl) propionate is formed, which is filtered off, washed and recrystallized from 95% methanol. The melting point of the product obtained is 143 to 144 ° C. [oc] _D = + 53 ° (c = 1 in dioxane).

Example 2

a) 1,5 g 17/?-Östradiol und 7,1 g ^-(p-Butoxyphenyl)-propionsäureanhydrid ergeben nach dem Verfahren von Beispiel 1 östradiol-3,17-di-ß-(p-butoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 61 bis 62⁰C nach Umkristallisieren aus Methanol; [<x]d = +29° (c = 1 in Dioxan).a) 1.5 g of 17 /? - estradiol and 7.1 g of ^ - (p-butoxyphenyl) propionic anhydride produce estradiol-3,17-di-ß- (p-butoxyphenyl) propionate using the method of Example 1 a melting point of 61 to 62 ⁰ C after recrystallization from methanol; [<x] d = + 29 ° (c = 1 in dioxane).

b) Die Hydrolyse von 2,1 g östradiol-3,17-dij3-(p-butoxyphenyl)-propionat in der im Beispiel 1, b) beschriebenen Art ergibt östradiol- 17-/?-p-butoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143⁰C; [<x]_D = +48° (c = 1 in Dioxan).b) The hydrolysis of 2.1 g of estradiol-3,17-dij3- (p-butoxyphenyl) propionate in the manner described in Example 1, b) gives estradiol 17 - /? - p-butoxyphenyl) propionate with a Melting point from 142 to 143 ⁰ C; [<x] _D = + 48 ° (c = 1 in dioxane).

Example 3

a) 1,5 g 17/3-östradiol und 7,6 g ß-(p-Pentoxyphenyl)-propionsäureanhydrid ergeben nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 östradiol-3,17-di-/?-(p-pentoxyphenyl)-propionat, Schmelzpunkt 61 bis 62° C nach Umkristallisieren aus Methanol; [«]# = +29° (c = 1 in Dioxan).a) 1.5 g of 17/3 oestradiol and 7.6 g of ß- (p-pentoxyphenyl) propionic anhydride result from the method according to Example 1 estradiol-3,17-di - /? - (p-pentoxyphenyl) -propionate, Melting point 61 to 62 ° C after recrystallization from methanol; [«] # = + 29 ° (c = 1 in dioxane).

b) Die Hydrolyse von 2,2 g Östradiol-3,17-(p-pentoxyphenyl)-propionat in der im Beispiel 1, b) beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-/?-(p-pentoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 115°C; [a]_D = +47° (c == 1 in Dioxan). 20 b) The hydrolysis of 2.2 g of estradiol-3,17- (p-pentoxyphenyl) -propionate in the manner described in Example 1, b) gives estradiol-17- /? - (p-pentoxyphenyl) -propionate with a melting point from 114 to 115 ° C; [a] _D = + 47 ° (c == 1 in dioxane). 20th

Example 4

a) 1,5 g 17/3-Östradiol und 8,0 g /3-(p-Hexoxyphenyl)-propionsäureanhydrid ergeben nach dem Veras fahren nach Beispiel 1 Ostradiol-3,17-di-/?-(p-hexoxyphenyl)-propionat, Schmelzpunkt 67 bis 69 ⁰C nach Umkristallisieren aus Methanol; [o]d = +34° (c = in Dioxan).a) 1.5 g of 17/3 oestradiol and 8.0 g / 3- (p-hexoxyphenyl) propionic anhydride result in the process according to Example 1 ostradiol-3,17-di - /? - (p-hexoxyphenyl) propionate, melting point 67 to 69 ⁰ C after recrystallization from methanol; [o] d = + 34 ° (c = in dioxane).

b) Die Hydrolyse von 2,3 g östradiol-3,17-di-/?-(p-hexoxyphenyl)-propionat in der im Beispiel 1, b) beschriebenen Art, wobei der Diester jedoch in 100 ecm Aceton aufgelöst ist, ergibt Östradiol-17-/?-(p-Hexophenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 102°C; [tx]_D = +45° (c = 1 in Dioxan).b) The hydrolysis of 2.3 g of estradiol-3,17-di - /? - (p-hexoxyphenyl) propionate in the manner described in Example 1, b), but the diester is dissolved in 100 ecm of acetone, results Estradiol 17 - /? - (p-hexophenyl) propionate with a melting point of 101 to 102 ° C; [tx] _D = + 45 ° (c = 1 in dioxane).

Example 5

1,5 g 17/S-Östradiol und 10,8 g ^-(p-Dodecyloxyphenyl)-propionsäureanhydrid ergeben nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 Östradiol-3,17-di-^-(p-dodecyloxyphenyl)-propionat, Schmelzpunkt 75 bis 76° C nach Umkristallisieren aus Methanol; [λ]# = +25° (c = 1 in Dioxan).1.5 g of 17 / S-estradiol and 10.8 g of ^ - (p-dodecyloxyphenyl) propionic anhydride result from the method according to Example 1 estradiol-3,17-di - ^ - (p-dodecyloxyphenyl) propionate, Melting point 75 to 76 ° C after recrystallization from methanol; [λ] # = + 25 ° (c = 1 in dioxane).

Example 6

a) Einer Lösung von 1,5 g 17/9-östradiol in 15 ecm trockenem Pyridin wird eine Lösung von 3,5 g /?-(p-Äthoxyphenyl)-propionsäurechlorid in 15 ecm trockenem Chloroform unter Schütteln tropfenweise bei etwa 0°C unter Ausschluß von Feuchtigkeit zugesetzt. Sodann wird die Reaktionsmischung 1 Stunde bei etwa O⁰C und weitere 16 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt.
Dann wird feingestoßenes Eis zugesetzt, um jeglichena) A solution of 1.5 g of 17/9 oestradiol in 15 ecm of dry pyridine becomes a solution of 3.5 g of? - (p-ethoxyphenyl) propionic acid chloride in 15 ecm of dry chloroform with shaking dropwise at about 0 ° C added with exclusion of moisture. The reaction mixture is then ^{stored for 1 hour at about 0} ° C. and for a further 16 to 24 hours at room temperature.
Then finely crushed ice is added to any

Überschuß an Säurechlorid zu vernichten; anschließend wird eine Mischung von gleichen Teilen Äther und Äthylacetat zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird in verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand aus Östradiol-3,17-di-/?-(p-äthoxyphenyl)-propionat verbleibt, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 66 bis 68⁰C schmilzt; [/x]_D = +34° (c = I in Dioxan).Destroy excess acid chloride; then a mixture of equal parts of ether and ethyl acetate is added. The resulting mixture is washed in dilute hydrochloric acid, water, aqueous potassium carbonate and water in the order given. After drying over sodium sulphate the solution is evaporated to dryness to give a residue of estradiol-3,17-di - / - (p-ethoxyphenyl) propionate remains which melts after recrystallization from methanol at 66 to 68 ⁰ C?; [/ x] _D = + 34 ° (c = I in dioxane).

b) Die Hydrolyse von 1,9 g östradiol-3,17-di-/?-(p-äthoxyphenyl)-propionat in der im Beispiel 1, b) beschriebenen Art ergibt Östradiol-H/Kp-äthoxy-b) The hydrolysis of 1.9 g of estradiol-3,17-di - /? - (p-ethoxyphenyl) propionate in the manner described in Example 1, b) results in estradiol-H / Kp-ethoxy-

7 87 8

phenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 130 punkt von 75 bis 76°C; [<x\d = +41° (c = 1 in bis 131⁰C; [*]_D = +51° (c = 1 in Dioxan). Dioxan).phenyl) propionate with a melting point of 130 point from 75 to 76 ° C; [<x \ d = + 41 ° (c = 1 in to 131 ⁰ C; [*] _D = + 51 ° (c = 1 in dioxane). dioxane).

Beispiel 7 Beispiel 12Example 7 Example 12

a) 1,5 g 17/?-Östradiol und 3,8 g /?-(p-Propoxy- 5 Einer Lösung von 1,7 g Östradiol-3-acetat in 15 ecm phenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem Ver- trockenem Pyridin werden 4,4 g ß-(p-Octoxyphenyl)-fahren von Beispiel 6 Östradiol-3,17-di-j5-(p-propoxy- propionsäureanhydrid zugesetzt, und die Mischung phenyl)-propionat, welches nach Umkristallisieren aus wird wie im Beispiel 1 behandelt. Das erhaltene Methanol bei 72 bis 73°C schmilzt; [%\_D = +36° Östradiol-3-acetat-17-/S-(p-octoxyphenyl)-propionat (c — 1 in Dioxan). io schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol beia) 1.5 g of 17 /? - estradiol and 3.8 g /? - (p-propoxy- 5 A solution of 1.7 g of estradiol-3-acetate in 15 ecm of phenyl) propionic acid chloride give after drying To pyridine, 4.4 g of β- (p-octoxyphenyl) method from Example 6, estradiol-3,17-di-5- (p-propoxypropionic anhydride) are added, and the mixture is phenyl) propionate, which after recrystallization becomes like treated in example 1. The methanol obtained melts at 72 to 73 ° C; [% \ _D = + 36 ° estradiol-3-acetate-17- / S- (p-octoxyphenyl) propionate (c - 1 in dioxane). io melts after recrystallization from methanol

b) Die Hydrolyse von 2,0 g Östradiol-3,17-di- 57 bis 58°C; [oc]_D = +36° (c = 1 in Dioxan). /S-(p-propoxyphenyl)-propionat in der im Beispiel 1, b) .b) The hydrolysis of 2.0 g of estradiol-3,17-di-57 to 58 ° C; [oc] _D = + 36 ° (c = 1 in dioxane). / S- (p-propoxyphenyl) propionate in the example 1, b).

beschriebenen Art ergibt Östradiol-H-ß-Cp-propoxy- Beispiel 13described type gives estradiol-H-ß-Cp-propoxy example 13

phenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 126 a) 1,7 g Östron-3-acetat und 5,3 g ^-(p-Dodecyloxy-phenyl) propionate with a melting point of 126 a) 1.7 g oestrone-3-acetate and 5.3 g ^ - (p-dodecyloxy-

bis 128°C; [k]d — +46° (c = 1 in Dioxan). 15 phenyl)-propionsäureanhydrid ergeben nach dem Ver-up to 128 ° C; [k] d - + 46 ° (c = 1 in dioxane). 15 phenyl) propionic anhydride yield after the

_R . . , ο fahren von Beispiel 12 Östradiol-3-acetat- 17-/?-(p-do- _R. . , ο drive from example 12 estradiol-3-acetate- 17 - /? - (p-do-

eispie decyloxyphenyl)-propionat, welches nach Umkristalli-eispie decyloxyphenyl) propionate, which after recrystalline

a) 1,5 g 17/3-Östradiol und 3,8 g /5-(p-Isopropoxy- sieren aus Methanol bei 57 bis 59⁰C schmilzt; phenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem Ver- [a]r> = +37° (c = 1 in Dioxan).a) 1.5 g of 17/3 oestradiol and 3.8 g / 5- (p-isopropoxy- sieren from methanol ^{melts at 57 to 59 0} C; phenyl) propionic acid chloride after the [a] r> = + 37 ° (c = 1 in dioxane).

fahren von Beispiel 6 Östradiol-3,17-di-/3-(p-isoprop- 20 b) Die Hydrolyse von 2 g Östradiol-3-acetatoxyphenyl)-propionat, das bei Zimmertemperatur 17-/?-(p-dodecyloxyphenyl)-propionat in der im Beiölig ist; [cc]d= +34° (c = 1 in Dioxan). spiel l,b) beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-^-drive from example 6 estradiol-3,17-di- / 3- (p-isoprop- 20 b) The hydrolysis of 2 g of estradiol-3-acetateoxyphenyl) propionate, which at room temperature is 17 - /? - (p-dodecyloxyphenyl) -propionate in the im by-oil; [cc] d = + 34 ° (c = 1 in dioxane). game l, b) described type results in estradiol-17 - ^ -

b) Die Hydrolyse von 2,0 g Östradiol-3,17-di- (p-dodecyloxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzjß-Cp-isopropoxypheny^-propionat in der im Bei- punkt von 90 bis 92⁰C; [oi\_D = +36° (c = 1 in spiel 1, b) beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-^- 25 Dioxan).
(p-isopropoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelz- _R · · 1 ₁₄ b) The hydrolysis of 2.0 g of estradiol-3,17-di- (p-dodecyloxyphenyl) propionate with a Schmelzjß-Cp-isopropoxypheny ^ propionate in the point in the examples from 90 to 92 ⁰ C; [oi \ _D = + 36 ° (c = 1 in game 1, b) results in estradiol-17 - ^ - 25 dioxane).
(p-Isopropoxyphenyl) propionate with a melting point _R · · 1 ₁₄

punkt von 117 bis 119°C; [oc]_D = +47° (c = 1 in eeispiei 14point from 117 to 119 ° C; [oc] _D = + 47 ° (c = 1 in eeispiei 14

Dioxan). Einer Lösung von 1,5 g Östron in 15 ecm trockenemDioxane). A solution of 1.5 g of estrone in 15 ecm dry

Beis ■ 1 Q Pyridin werden 3,3 g /?-(p-Propoxyphenyl)-propion-™ 30 säureanhydrid zugesetzt, und die Mischung wird wieWith 1Q pyridine, 3.3 g /? - (p-Propoxyphenyl) -propion- ™ are obtained 30 acid anhydride is added and the mixture is like

a) 1,5 g 17jS-Östradiol und 4,1 g ^-(p-Isobutoxy- im Beispiel 1, a) behandelt. Das erhaltene Östronphenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem Ver- 3-/3-(p-propoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 124 bis fahren von Beispiel 6 Östradiol-3,17-di-/3-(p-isobutoxy- 125°C nach Umkristallisieren aus Methanol; [oc]d phenyl)-propionat, welches nach Umkristallisieren aus = +99° (c = 1 in Dioxan).a) 1.5 g of 17jS-estradiol and 4.1 g of ^ - (p-isobutoxy- in Example 1, a) treated. The estrone (p-propoxyphenyl) propionic acid chloride obtained gives, after ver 3- / 3- (p-propoxyphenyl) propionate, melts at 124 ° C after recrystallization from methanol; [oc] d phenyl) propionate, which after recrystallization from = + 99 ° (c = 1 in dioxane).

Methanol bei 95 bis 96°C schmilzt; [a.]_D = +33° 35 ...Methanol melts at 95 to 96 ° C; [a.] _D = + 33 ° 35 ...

(c = 1 in Dioxan). Beispiel IS(c = 1 in dioxane). Example IS

b) Die Hydrolyse von 2,1g Östradiol-3,17-di- 1,5 g Östron und 3,7 g/9-(p-Butoxyphenyl)-propionß-(p-isobutoxyphenyl)-propionat in der im Bei- säureanhydrid ergeben nach dem Verfahren von spiel l,b) beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-/5- Beispiel 14Östron-3-^-(p-butoxyphenyl)-propionat,wel-(p-isobutoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelz- 40 ches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 126 punkt von 131 bis 132°C; [oi\_D = +46° (c = 1 in bis 127°C schmilzt; [a]_D = +97° (c = 1 in Dioxan).b) The hydrolysis of 2.1 g of estradiol-3,17-di-1.5 g of oestrone and 3.7 g / 9- (p-butoxyphenyl) -propionß- (p-isobutoxyphenyl) propionate in the acid anhydride result according to the method of game l, b) described type gives estradiol-17- / 5 Example 14 estrone-3 - ^ - (p-butoxyphenyl) propionate, wel- (p-isobutoxyphenyl) propionate with a melting 40 ches after recrystallization from methanol at 126 point from 131 to 132 ° C; [oi \ _D = + 46 ° (c = 1 in melts up to 127 ° C; [a] _D = + 97 ° (c = 1 in dioxane).

^Dioxan)· Beispiel 16 ^Dioxane) Example 16

Beispiel 10 _{Einer Lösung von 16g} n-Äthinylöstradiol inExample 10 _{A solution of 16 g of} n-ethinyl estradiol in

1,5 g 17jö-Östradiol und 4,7 g /?-(p-Heptoxyphenyl> 45 15 ecm trockenem Pyridin werden 3,3 g ^-(p-Propoxy-1.5 g 17jö-estradiol and 4.7 g /? - (p-heptoxyphenyl> 45 15 ecm of dry pyridine are 3.3 g ^ - (p-propoxy-

propionsäurechlorid ergeben nach dem Verfahren phenyl)-propionsäureanhydrid zugesetzt, und die Mi-propionic acid chloride give by the process phenyl) propionic anhydride added, and the mi

von Beispiel 6 Östradiol-3,17-di-j3-(p-heptoxyphenyl)- schung wird wie im Beispiel l,a) behandelt. Dasfrom Example 6 Estradiol-3,17-di-j3- (p-heptoxyphenyl) - mixture is treated as in Example 1, a). That

propionat, welches nach Umkristallisieren aus Me- erhaltene Äthinylöstradiol-3-^-(p-propoxyphenyl)-pro-propionate, which after recrystallization from Me- obtained ethinyl estradiol-3 - ^ - (p-propoxyphenyl) -pro-

thanol bei 64 bis 65°C schmilzt; [<x]d = +30° pionat schmilzt bei 122 bis 123°C nach Umkristalli-ethanol melts at 64 to 65 ° C; [<x] d = + 30 ° pionate melts at 122 to 123 ° C after recrystallization

(c = 1 in Dioxan). 50 sieren aus wäßrigem Methanol.(c = 1 in dioxane). 50 sieren from aqueous methanol.

b) Die Hydrolyse von 2,3 g Östradiol-3,17-di- Beisoiel 17b) The hydrolysis of 2.3 g of estradiol-3,17-di-example 17

/S-(p-heptoxyphenyl)-propionat in der im Beispiel 4, b) ^/ S- (p-heptoxyphenyl) propionate in the example 4, b) ^

beschriebenen Art ergibt Östradiol-17-/?-(p-heptoxy- 1,6 gÄthinylöstradiolund3,5 gj3-(p-Butoxyphenyl)-described type gives estradiol-17 - /? - (p-heptoxy- 1.6 g ethynyl estradiol and 3.5 gj3- (p-butoxyphenyl) -

phenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 80 propionsäureanhydrid ergeben nach dem Verfahrenphenyl) propionate with a melting point of 80 propionic anhydride result in the process

bis 81⁰C; [ocJ_D = +43° (c = 1 in Dioxan). 55 von Beispiel 16 17-Äthinylöstradiol-3-^-(p-butoxyphe-to 81 ⁰ C; [ocJ _D = + 43 ° (c = 1 in dioxane). 55 of Example 16 17-Ethinylestradiol-3 - ^ - (p-butoxyphe-

nyl)-propionat, welches nach Umkristallisieren ausnyl) propionate, which after recrystallization from

Beispiel 11 Methanol bei 65 bis 66⁰C schmilzt.Example 11 Methanol at 65 to 66 ⁰ C melts.

a) 1,5 g 17/8-Östradiol und 5,0 g ß-(p-Octoxyphenyl)- Beisoiel 18 propionsäurechlorid ergeben nach dem Verfahren _# ^a) 1.5 g of 17/8 oestradiol and 5.0 g of ß- (p-octoxyphenyl) - example 18 propionic acid chloride result in the process _# ^

von Beispiel 6 Östradiol-3,17-di-_Jö-(p-octoxyphenyl)- 60 1,6 g 17-Äthinylöstradiol und 3,9 g ^-(p-Hexoxy-of Example 6 estradiol-3,17-di- _J ö- (p-octoxyphenyl) - 60 1.6 g of 17-ethynyl estradiol and 3.9 g of ^ - (p-hexoxy-

propionat, welches nach Umkristallisieren aus Me- phenyl)-propionsäureanhydrid ergeben nach dem Ver-propionate, which after recrystallization from phenyl) propionic anhydride yield after the

thanol bei 67 bis 68⁰C schmilzt; [oc]_D = +29° fahren von Beispiel 16 17-Äthinylöstradiol-3-/?-(p-hex-ethanol melts at 67 to 68 ⁰ C; [oc] _D = + 29 ° drive from Example 16 17-ethynyl estradiol-3 - /? - (p-hex-

(c = 1 in Dioxan). oxyphenyl)-propionat, welches nach Umkristallisieren(c = 1 in dioxane). oxyphenyl) propionate, which after recrystallization

b) Die Hydrolyse von 2,4 g Östradiol-3,17-di- aus Methanol bei 58 bis 60°C schmilzt. )5-(p-octoxyphenyl)-propionat in der im Beispiel 1, b) 65 . . beschriebenen Art, wobei der Diester jedoch in eispieb) The hydrolysis of 2.4 g of estradiol-3,17-di- from methanol at 58 to 60 ° C melts. ) 5- (p-octoxyphenyl) propionate in the example 1, b) 65. . described type, but the diester in eispie

ecm Aceton aufgelöst wird, ergibt Östradiol- 0,3 g Östron-3-/?-(p-butoxyphenyl)-propionat (her-ecm acetone is dissolved, yields oestradiol 0.3 g oestrone-3 - /? - (p-butoxyphenyl) propionate (her-

17-jö-(p-octoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelz- gestellt wie im Beispiel 15 beschrieben) werden in17-jö- (p-octoxyphenyl) propionate with a melting point as described in Example 15) are in

9 109 10

Äthanol gelöst und mit 0,6 g Raney-Nickel versetzt, Beispiel 21 beschriebenen Verfahren Diäthylstilböstrolworauf 15 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von bis-^-(p-isobutoxyphenyl)-propionat mit einem
3-Atmosphären hydriert wird. Dann wird das Raney- Schmelzpunkt von 129 bis 131° C.
Nickel abfiltriert und die Lösung im Vakuum bis zur -In
Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 5 Beispiel 26
wäßrigem Methanol gelöst, wobei Östradiol-3-/3- 1,5 g Diäthylstilböstrol und 4,5 g ß-(p-Hexoxy-(p - butoxyphenyl) - propionat auskristallisiert. Es phenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem im schmilzt bei 92 bis 93°C; [a]_D = +44° (c = 1 in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren Diäthylstilböstrol-Dioxan). bis-/?-(p-hexoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelz-Beispiel 20 ¹⁰ P^{unkt von} ^m ^{bis 113}°^C Dissolved ethanol and mixed with 0.6 g of Raney nickel, the method described in Example 21 Diethylstilboestrol was carried out for 15 hours at a hydrogen pressure of up to - ^ - (p-isobutoxyphenyl) propionate with a
3 atmospheres is hydrogenated. Then the Raney melting point is from 129 to 131 ° C.
Nickel filtered off and the solution in vacuo to -In
Evaporated to dryness. The oil obtained is used in Example 26
Dissolved aqueous methanol, whereupon estradiol-3- / 3-1.5 g of diethylstilbestrol and 4.5 g of β- (p-hexoxy- (p-butoxyphenyl) -propionate crystallize out. Es phenyl) -propionic acid chloride give after im melting at 92 up to 93 ° C; [a] _D = + 44 ° (c = 1 in the method of diethylstilbestrol dioxane described in Example 21). bis - /? - (p-hexoxyphenyl) propionate with a melting example 20 ¹⁰ ^{points from} ^m ^{to 113} ° ^C

a) 0,5 g östriol und 3,1g ^-(p-Propoxyphenyl)- Beispiel 27
propionsäureanhydrid ergeben nach dem Verfahren 1,5 g Diäthylstilböstrol und 4,8 g /$-(p-Heptoxyvon Beispiel 1 Östriol-3,16,17-tri-^-(p-propoxyphenyl)- pheny^-propionsäurechlorid ergeben nach dem im propionat, das nach Umkristallisieren aus Methanol 15 Beispiel 21 beschriebenen Verfahren Diäthylstilböstrolbei 102 bis 103⁰C schmilzt. bis-/?-(p-heptoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelz-a) 0.5 g estriol and 3.1 g ^ - (p-propoxyphenyl) - Example 27
Propionic anhydride result in 1.5 g of diethylstilbestrol and 4.8 g / $ - (p-heptoxy of Example 1 estriol-3,16,17-tri - ^ - (p-propoxyphenyl) - pheny ^ -propionic acid chloride according to the im propionate, which after recrystallization from methanol 15 Example 21 described method diethylstilbestrol melts at 102 to 103 ⁰ C. bis - /? - (p-heptoxyphenyl) propionate with a melting

b) Einer Lösung von 0,5 g östriol-3,16,17-tri-/S- punkt von 98 bis 99°C.
(p-propoxyphenyl)-propionat in 20 ecm Aceton wird ,
langsam unter Rühren eine Lösung von 0,13 g von Beispiel 28
Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol zugesetzt. 20 1,5 g Diäthylstilböstrol und 5,5 g /?-(p-Decyloxy-Die erhaltene Lösung wird 3 Stunden bei Zimmer- phenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem im temperatur stehengelassen und dann in Wasser ge- Beispiel 21 beschriebenen Verfahren Diäthylstilböstrolgossen. Hierdurch erhält man ein öl, welches in Äther bis-/?-(p-decyloxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzgelöst wird. Die Ätherlösung wird mit Wasser ge- punkt von 81 bis 82° C. b) A solution of 0.5 g of estriol-3,16,17-tri- / S- point from 98 to 99 ° C.
(p-propoxyphenyl) propionate in 20 ecm acetone,
slowly while stirring a solution of 0.13 g of Example 28
Potassium carbonate in aqueous methanol was added. 20 1.5 g diethylstilbestrol and 5.5 g /? - (p-decyloxy- The solution obtained is obtained for 3 hours with room phenyl) propionic acid chloride according to the method described in the temperature and then poured diethylstilbestrol in water. This gives an oil which is dissolved in ether up to - /? - (p-decyloxyphenyl) propionate with a melt. The ethereal solution is point with water from 81 to 82 ° C.

waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach 25wash and dried over sodium sulfate. After 25

Verdampfen im Vakuum erhält man ein Öl, das in Beispiel 29Evaporation in vacuo gives an oil which is described in Example 29

heißem Hexan aufgelöst wird. Durch Abkühlung 1,5 g Diäthylstilböstrol und 5,9 g /?-(p-Dodecyloxy-hot hexane is dissolved. By cooling 1.5 g diethylstilbestrol and 5.9 g /? - (p-dodecyloxy-

erhält man Östriol-16,17-di-/?-(p-propoxyphenyl)-pro- phenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem imobtained estriol-16,17-di - /? - (p-propoxyphenyl) -pro- phenyl) -propionic acid chloride after the im

pionat als Öl. Beispiel 21 beschriebenen Verfahren Diäthylstilböstrol-pionate as an oil. Example 21 described method diethylstilbestrol-

Beisniel 21 ³° bis-|5-(p-dodecyloxyphenyl)-propionat mit einemExample 21 ³ ° bis- | 5- (p-dodecyloxyphenyl) propionate with a

^F Schmelzpunkt von 88 bis 89°C. ^F Melting point from 88 to 89 ° C.

Einer Lösung von 1,5 g Diäthylstilböstrol in 15 ecm .A solution of 1.5 g of diethylstilbestrol in 15 ecm.

trockenem Pyridin wird eine Lösung von 3,3 g Beispiel 30dry pyridine is a solution of 3.3 g of Example 30

/3-(p-Methoxyphenyl)-propionsäurechlorid in 15 ecm Einer Lösung von 1,5 g Dienöstrol in 35 ecm/ 3- (p-Methoxyphenyl) propionic acid chloride in 15 ecm A solution of 1.5 g dienoestrol in 35 ecm

trockenem Chloroform tropfenweise unter Schütteln 35 trockenem Pyridin werden 5,8 g /3-(p-Methoxyphenyl)-dry chloroform dropwise with shaking 35 dry pyridine are 5.8 g / 3- (p-methoxyphenyl) -

bei O⁰C unter Ausschluß von Feuchtigkeit zugesetzt. propionsäureanhydrid zugesetzt und die Mischungadded at ⁰ ° C. with exclusion of moisture. propionic anhydride added and the mixture

Anschließend wird die Reaktionsmischung 1 Stunde wie im Beispiel 1 behandelt. Das erhaltene Dienöstrol-The reaction mixture is then treated as in Example 1 for 1 hour. The dienoestrol obtained

bei etwa 0⁰C und dann 16 bis 24 Stunden bei Zimmer- bis-/S-(p-methoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 113at about 0 ^° C. and then 16 to 24 hours for room bis- / S- (p-methoxyphenyl) propionate melts at 113

temperatur stehengelassen. Die Aufarbeitung erfolgt bis 114⁰C nach Umkristallisieren aus 95%igemtemperature left to stand. Working up takes place up to 114 ^° C. after recrystallization from 95% strength

wie im Beispiel 6. Das gewonnene Diäthylstilböstrol- 40 Äthanol.as in Example 6. The diethylstilbestrol- 40 ethanol obtained.

bis-/?-(p-methoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 127 Beispiel 31bis - /? - (p-methoxyphenyl) propionate melts at 127 Example 31

bis 128°C nach Umkristallisieren aus 95°/oigeniup to 128 ° C after recrystallization from 95% oigeni

Äthanol. 1,5 g Dienöstrol und 3,8 g ^-(p-Propoxyphenyl)-Ethanol. 1.5 g dienoestrol and 3.8 g ^ - (p-propoxyphenyl) -

Beispiel 22 propionsäurechlorid ergeben nach dem im Beispiel 21Example 22 results in propionic acid chloride according to that in Example 21

45 beschriebenen Verfahren Dienöstrol-bis-^-(p-propoxy-45 described process dienestrol-bis - ^ - (p-propoxy-

1,5 g Diäthylstilböstrol und 3,8 g /?-(p-Propoxy- phenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 1221.5 g diethylstilbestrol and 3.8 g /? - (p-propoxyphenyl) propionate with a melting point of 122

phenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem Ver- bis 123⁰C.phenyl) propionic acid chloride give after the supply to 123 ⁰ C.

fahren von Beispiel21 Diäthylstilböstrol-bis-^-(p-prop- Beispiel 32drive from example 21 diethylstilbestrol-bis - ^ - (p-prop- example 32

oxyphenyl) - propionat mit einem Schmelzpunkt vonoxyphenyl) propionate with a melting point of

136 bis 138°C. 50 1,5 g Dienöstrol und 4,1g /?-(p-Butoxyphenyl>136 to 138 ° C. 50 1.5 g dienoestrol and 4.1 g /? - (p-butoxyphenyl>

_ . . . propionsäurechlorid ergeben nach dem im Beispiel 21_. . . propionic acid chloride result according to the example 21

Beispiel 15 beschriebenen Verfahren Dienöstrol-bis-/3-(p-butoxy-Example 15 described method dienestrol-bis- / 3- (p-butoxy-

1,5 g Diäthylstilböstrol und 3,8 g /3-(p-Isopropoxy- phenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 1341.5 g diethylstilbestrol and 3.8 g / 3- (p-isopropoxyphenyl) propionate with a melting point of 134

phenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem im bis 135°C.phenyl) propionic acid chloride result in up to 135 ° C after im.

Beispiel 21 beschriebenen Verfahren Diäthylstilböstrol- 55 Beispiel 33Method described in Example 21 Diethylstilbestrol- 55 Example 33

bis - β - (ρ - isopropoxyphenyl) - propionat mit einembis - β - (ρ - isopropoxyphenyl) - propionate with a

Schmelzpunkt von 128 bis 13O⁰C. 1,5 g Dienöstrol und 5,2 g ß-(p-Octoxyphenyl)-pro-Melting point from 128 to 130 ⁰ C. 1.5 g of dienoestrol and 5.2 g of ß- (p-octoxyphenyl) -pro-

_ . -i-i/i pionsäurechlorid ergeben nach dem im Beispiel 21_. -ii / i pionic acid chloride result according to the example 21

Beispiel 24 beschriebenen Verfahren Dienöstrol-bis-(p-octoxy-Example 24 described method dienestrol-bis- (p-octoxy-

1,5 g Diäthylstilböstrol und 4,0 g ^-(p-Butoxy- 60 phenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 1101.5 g of diethylstilbestrol and 4.0 g of ^ - (p-butoxy-60 phenyl) propionate with a melting point of 110

phenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem im bis 111 ⁰C.phenyl) propionic acid chloride after im to 111 ⁰ C.

Beispiel 21 beschriebenen Verfahren Diäthylstilböstrol- Beispiel 34Method described in Example 21 Diethylstilbestrol- Example 34

bis-jO-fp-butoxyphenyty-propionat mit einem Schmelz-bis-jO-fp-butoxyphenyty-propionate with an enamel

punkt von 124 bis 125⁰C. 1,5 g Hexöstrol und 5,8 g ß-(p-Methoxyphenyl)-point from 124 to 125 ⁰ C. 1.5 g hexoestrol and 5.8 g ß- (p-methoxyphenyl) -

_Ώ . . _T 65 propionsäureanhydrid ergeben nach dem im Bei- _Ώ . . _T 65 propionic anhydride result after the in both

Beispiel 25 _spid _3Q _beschri_ebenen Verfahren Hexöstrol-bis-iS-Example 25 _spid _3Q _beschr i _planar method hexestrol bis-iS-

1,5 g Diäthylstilböstrol und 4,0 g /3-(p-Isobutoxy- (p-methoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelz-1.5 g diethylstilbestrol and 4.0 g / 3- (p-isobutoxy- (p-methoxyphenyl) propionate with a melting

phenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem im punkt von 132 bis 133⁰C.phenyl) propionic acid chloride give after the point from 132 to 133 ⁰ C.

Example 35

1,5 g Hexöstrol und 6,7 g /3-(p-Propoxyphenyl)-propionsäureanhydrid ergeben nach dem im Beispiel 30 beschriebenen Verfahren Hexöstrol-bis-/S-(p-propoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 125°C.1.5 g hexestrol and 6.7 g / 3- (p-propoxyphenyl) propionic anhydride result, according to the process described in Example 30, hexostrol bis / S (p-propoxyphenyl) propionate with a melting point of 124 to 125 ° C.

Example 36

1,5 g Hexöstrol und 4,0 g /?-(p-Butoxyphenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem im Beispiel 21 beschriebenen Verfahren Hexöstrol-bis-ß-(p-butoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 137° C.1.5 g hexestrol and 4.0 g /? - (p-butoxyphenyl) propionic acid chloride result, according to the process described in Example 21, hexestrole-bis-β- (p-butoxyphenyl) propionate with a melting point of 136 to 137 ° C.

Example 37

. 1,5 g Hexöstrol und 4,8 g /3-(p-Heptoxyphenyl)-propionsäurechlorid ergeben nach dem im Beispiel 21 beschriebenen Verfahren Hexöstrol-bis-ß-(p-heptoxyphenyl)-propionat mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106⁰C. ao. 1.5 g hexoestrol and 4.8 g / 3- (p-Heptoxyphenyl) propionic acid chloride yield by the procedure described in Example 21 method hexoestrol-bis-.beta. (p-heptoxyphenyl) propionate with a melting point of 105 to 106 ⁰ C. . ao

Example 38

1,5 g Diäthylstilböstrol werden in einer Mischung von 350 ecm Wasser und 40 ecm 1 n-Natriumhydroxyd aufgelöst. Unter kräftigem Rühren werden der Lösung 5,6 g jS-(p-Methoxyphenyl)-propionsäurechlorid bei 0°C zugesetzt. Es wird eine weitere Stunde gerührt, worauf der Rückstand abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 95°/₀igein Äthanol umkristallisiert wird. Das gewonnene Diäthylstilböstrol-bis-/3-(p-methoxyphenyl)-propionat schmilzt bei 126 bis 128° C.1.5 g of diethylstilbestrol are dissolved in a mixture of 350 ecm of water and 40 ecm of 1N sodium hydroxide. 5.6 g of jS- (p-methoxyphenyl) propionic acid chloride are added to the solution at 0 ° C. while stirring vigorously. The mixture is stirred for a further hour, filtered off and the residue, washed with water and recrystallized from ₀ to 95 ° / igein ethanol. The diethylstilbestrol bis- / 3- (p-methoxyphenyl) propionate obtained melts at 126 to 128 ° C.

Claims

PATENT CLAIM:

Process for the production of esters and partial esters of natural and synthetic estro-

gene-active compounds, characterized in that there is an oestriene of the general formula

CH ₃

^/ R

HO

in which R = O, H ₃ / S-OH or a —C = CH, β -OH and R ₁ denotes H or OH, or a phenol derivative of the general formula

HO

CH-CH

Λ_

1CH ₃ 6CH3

des in 3 (4) - or 2 (3) - and 4 (5) position can be unsaturated, with a functional, reactive Derivative of a /? - (p-alkoxyphenyl) propionic acid of the general formula

R-O-

-CH ₂ -CHo-COOH

wherein R is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms represents, esterified or transesterified by methods known per se, and if required, according to methods also known per se, the resulting ester of a partial Hydrolysis or, in the case of reaction products containing keto groups, a catalytic one Subjects to reduction.