ES2428138T3

ES2428138T3 - Polvo seco para inhalación que comprende una sal de formoterol y ciclesonida

Info

Publication number: ES2428138T3
Application number: ES04743295T
Authority: ES
Inventors: Ruth Margaret Wayland
Original assignee: Takeda GmbH; Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2003-07-08
Filing date: 2004-07-08
Publication date: 2013-11-06
Anticipated expiration: 2024-07-08
Also published as: US20060104917A1; US20110064814A1; US8288445B2; EP1643980B1; CA2531646C; WO2005004853A1; AU2004255026A1; AR046254A1; JP5602983B2; TW200526275A; EP1643980A1; CA2531646A1; JP2007526889A; US7947744B2; GB0315889D0

Abstract

Un producto farmacéutico estable que comprende: a) un dispositivo de inhalación de polvo seco; b) una cantidad eficaz de un material sorbente; c) una composición farmacéutica dentro de dicho dispositivo que comprende: (i) sal de L-tartrato de R,R-formoterol y (ii) ciclesonida y d) un envase sellado con un volumen encerrado dentro del que se sitúa dicho dispositivo, dicho material sorbente ydicha composición farmacéutica.

Description

Polvo seco para inhalación que comprende una sal de formoterol y ciclesonida

Campo de la invención

La presente invención se refiere a productos farmacéuticos estables que comprenden un dispositivo de inhalación de polvo seco y una composición farmacéutica dentro del dispositivo que comprende sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, así como métodos para fabricar dichos productos. Más en particular, la presente invención se refiere a productos farmacéuticos que tienen una composición farmacéutica dentro de un dispositivo de inhalación de polvo seco que comprende sal de L-tartrato de R,R-Formoterol, en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y ciclesonida, en los que la composición farmacéutica es estable en presencia de una sustancia que podía lixiviarse de un componente del dispositivo e inducir sal de Ltartrato de R,R-formoterol y en particular degradación de L-tartrato de R,R-formoterol cristalino.

Antecedentes de la invención

El formoterol, (+/-)N-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2[[2-(p-metoxifenil)-2-propil]amino]etil]fenil]-formamida, es un broncodilatador de larga duración muy potente cuando se inhala. El formoterol tiene dos centros quirales en la molécula, cada uno de los cuales puede existir en dos posibles configuraciones. Así, el formoterol tiene cuatro estereoisómeros: (R,R), (S,S), (R,S) y (S,R). La mezcla racémica que está comercialmente disponible para administración es un dihidrato de la sal fumarato. El orden de potencia de los isómeros es (R,R)>>(RS)=(S,R)>(S,S) y el isómero (R,R) es 1.000 veces más potente que el isómero (S,S). La administración del isómero (R,R) puro también ofrece una relación terapéutica mejorada. La patente de EE.UU. Nº 6.268.533 y la solicitud de patente internacional PCT WO 00/21487 desvelan que la sal de L-(+)-tartrato de R,R-formoterol es inesperadamente superior a otras sales de R,R-formoterol, siendo fácil de manipular, farmacéuticamente inocua y no higroscópica. También, la Patente de EE.UU. Nº 6.268.533 y la Patente de EE.UU. nº 6.472.563, desvelan que la sal de L-tartrato de R,R-formoterol existe en tres formas polimórficas, (A), (B) y (C) polimórficas.

Las sustancias farmacéuticas de formoterol son conocidas como estables en condiciones ambientales durante hasta dos años. Sin embargo, cuando se mezcla la sal de L-tartrato de R,R-formoterol con lactosa, se sabe que tiene lugar degradación (reacción de Maillard) debido a interacciones entre los grupos amino dentro de la molécula de sal de Ltartrato de R,R-formoterol y el resto lactosa.

Los dispositivos de inhalación de polvo seco normalmente requieren que sean envasados en un envase sustancialmente impermeable para evitar la entrada de humedad atmosférica. El uso de dichos envases impermeables puede causar la acumulación de ciertas sustancias traza dentro del entorno local sellado a un nivel suficiente para que interactúen con la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inhalación de polvo seco. Dicha interacción, por ejemplo, puede dar como resultado un aducto entre la composición farmacéutica y la sustancia traza, dando como resultado la formación de productos de degradación. Por ejemplo, un inhalador de polvo seco encierra en general una serie de componentes de plástico moldeados de un acetal homopolímero y los componentes de plástico pueden contener formaldehído en trazas formado como un producto de descomposición durante el moldeado de resinas de acetales. Se cree que el formaldehído en trazas liberado de los componentes de plástico es capaz de formar un aducto con diversas composiciones farmacéuticas cuando se envasan dentro de un envase sustancialmente impermeable.

De acuerdo con esto, lo que se requiere es un producto farmacéutico estable que comprenda sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, en un dispositivo de inhalación de polvo seco, en el que se reduzca o elimine la degradación de sal de L-tartrato de R, R-formoterol. La patente internacional WO 02/28368 describe una formulación estable para inhalaciones de polvo seco que comprende fumato formiatado y dipropionato de beclometasona.

Resumen de la invención

Se proporciona en la presente memoria un producto farmacéutico estable nuevo y útil en que se reduce o elimina la degradación de sal de L-tartrato de R,R formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, debido a interacción con una sustancia que se lixivia de un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco del producto farmacéutico estable o como resultado de una reacción de Maillard entre sal de L-tartrato de R,R formoterol, en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y un portador farmacéuticamente aceptable, por ej., un azúcar reductor.

En general, la presente invención se extiende a un producto farmacéutico estable que comprende un dispositivo de inhalación de polvo seco, una cantidad eficaz de un material sorbente, una composición farmacéutica dentro del dispositivo que comprende (i) sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y (ii) ciclesonida. Un producto farmacéutico estable de la presente invención también comprende un envase sellado que forma una cámara dentro de la que se sitúan el dispositivo de inhalación de polvo seco, el material sorbente y la composición farmacéutica.

Por otra parte, la presente invención se extiende a un producto farmacéutico estable que comprende un dispositivo de inhalación de polvo seco, una bolsita porosa que contiene una cantidad eficaz de tamices moleculares de 10 Å y una composición farmacéutica dentro del dispositivo, que comprende sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina; ciclesonida y un azúcar reductor. El dispositivo y la bolsita porosa están contenidos en un volumen encerrado por un envase sellado.

La presente invención también se extiende a un producto farmacéutico estable que comprende:

a) un dispositivo de inhalación de polvo seco;

b) una bolsita porosa que encierra 4 gramos de tamices moleculares de 10 Å;

c) una composición farmacéutica dentro del dispositivo que comprende:

(i): sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, en la que la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm;

(ii): ciclesonida y

(iii) lactosa no micronizada monohidratada y

d) un envase sellado con un volumen encerrado dentro del que se sitúan el dispositivo, la bolsita y la composición farmacéutica.

Además, en una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención, el tamaño de partícula de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina puede variar. Por ejemplo, el tamaño de partícula puede ser aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm. En una realización particular, aproximadamente el 95% de las partículas de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 5 µm.

La presente invención también se extiende a un producto farmacéutico estable como se describe en la presente memoria, en el que la composición farmacéutica comprende además un portador farmacéuticamente aceptable. Numerosos portadores farmacéuticamente aceptables tienen aplicaciones en la presente memoria. Un ejemplo particular es un azúcar reductor, tal como lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, maltotriosa, etc., así como hidratos de los mismos. En una realización particular, el azúcar reductor es lactosa o lactosa monohidratada. Por otra parte, un azúcar reductor con aplicaciones en la presente memoria como portador farmacéuticamente aceptable requiere no estar micronizado. Naturalmente, el tamaño de partícula de un portador farmacéuticamente aceptable de un producto estable de la presente invención puede variar. En una realización de la presente invención que comprende un portador farmacéuticamente eficaz, que es un azúcar reductor, el tamaño de las partículas puede oscilar de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 45 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 25 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 10 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 45 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 25 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 10 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 45 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 25 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 45 µm, de aproximadamente 45 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 45 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 45 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 45 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 150 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 150 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 315 µm a aproximadamente 350 µm. En una realización particular, el portador farmacéuticamente aceptable es un azúcar reductor no micronizado, por ej., lactosa monohidratada, que tiene partículas de un tamaño medio de partícula de aproximadamente 41 µm.

La presente invención además se extiende a un producto farmacéutico estable como se describe en la presente memoria, en el que la proporción de portador farmacéuticamente aceptable a sal de L-tartrato de RR-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, puede variar en una composición farmacéutica del producto farmacéutico estable. En una realización de la presente invención, la proporción es aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de sal de L-tartrato de RR-formoterol, por ej., sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina. En una realización más particular, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg a aproximadamente 2 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y en otra realización más particular, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg de sal de Ltartrato de R,R-formoterol, más en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

También, la presente invención se extiende a un producto farmacéutico estable como se describe en la presente memoria, en el que el envase sellado es sustancialmente impermeable a la humedad. Numerosos materiales para producir dicho envase sellado tienen aplicaciones en un producto farmacéutico estable de la presente invención, por ej., metal, vidrio, un material laminado flexible, plástico o una combinación de los mismos, por nombrar sólo algunos. En particular, un envase sellado de un producto farmacéutico estable de la presente invención se puede fabricar de un material laminado flexible que comprende tres capas: una capa interna, una capa de barrera y una capa externa. Se pueden usar numerosos materiales para la capa externa, incluyendo papel o un polímero, tal como poliéster. Asimismo, la capa de barrera, que es impermeable a la humedad, se puede fabricar de una variedad de materiales, tales como un polímero o un metal, por ej., aluminio, cobre, acero, cinc, hierro, estaño, magnesio, una amalgama, etc., por nombrar sólo algunos. La capa interna también se puede fabricar de una variedad de materiales que pueden experimentar cierre por calor. En una realización particular de un producto farmacéutico estable de la presente invención, el material laminado flexible comprende una capa externa de poliéster de 12 micrómetros, una capa de barrera de aluminio de 9 micrómetros y una capa interna de polietileno de 50 micrómetros. Un adhesivo soporta cada capa en su lugar. El cierre de un envase de un producto farmacéutico estable se puede realizar de una variedad de maneras. Más específicamente, cierre por calor, encolado, soldeo, soldadura con latón, cierres mecánicos, agarraderas mecánicas o compresión pueden cerrar herméticamente un envase sellado de un producto farmacéutico estable de la presente invención.

Por otra parte, un envase sellado de un producto farmacéutico estable de la presente invención puede ser un frasco, una bolsa, una caja cilíndrica o un envase conformado de manera irregular. En una realización particular, el envase sellado se fabrica de plástico.

Además, la presente invención se extiende a un producto farmacéutico estable como se describe en la presente memoria, con diversas configuraciones. Por ejemplo, en un producto farmacéutico estable de la presente invención, el dispositivo de inhalación de polvo seco puede comprender un reservorio multidosis que contenga la composición farmacéutica. Naturalmente sin embargo, la presente invención también encierra sistemas de dosis unitaria y sistemas que contienen cápsulas.

Además, un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico estable de la presente invención puede estar constituido por una variedad de materiales, incluyendo un polímero, por ej., poliacetal, polipropileno, poliacrilamida, policarbonato, polietileno, poliuretano, un copolímero, etc. Por otra parte, un componente de un dispositivo de polvo seco de un producto farmacéutico estable de la presente invención puede lixiviar una sustancia capaz de causar degradación de sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de Ltartrato de R,R-formoterol cristalina. En una realización particular, al menos un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico estable de la presente invención comprende poliacetal, que lixivia formaldehído.

Un producto farmacéutico estable de la presente invención también comprende una cantidad eficaz de un material sorbente. Ejemplos de material sorbente con aplicaciones en la presente memoria incluyen, pero por supuesto no están limitados a tamices moleculares, arcillas activadas, carbón vegetal, alúmina activada, sílice, zeolitas, bauxitas

o cualquier mezcla de los mismos. Por otra parte, el material sorbente puede estar situado en diversos sitios en un producto farmacéutico estable de la presente invención. Por ejemplo, una cantidad eficaz de material sorbente puede estar encerrada dentro del dispositivo de inhalación de polvo seco. Alternativamente, se puede incorporar la cantidad eficaz de material sorbente a una mezcla polimérica y fabricar en un componente del dispositivo de inhalación de polvo. En otro ejemplo más, se puede soportar la cantidad eficaz de material sorbente en una bolsita porosa. La cantidad eficaz de material sorbente también se puede incorporar en un adhesivo o en lámina de plástico usada en el envase de un producto farmacéutico estable de la presente invención. En una realización particular deun producto farmacéutico estable de la presente invención, el material sorbente es un tamiz molecular de 10 Å.

De acuerdo con esto, es un aspecto de la presente invención proporcionar un nuevo producto farmacéutico estable con una composición farmacéutica que comprende sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de Ltartrato de R,R-formoterol cristalina y ciclesonida, en la que se reduce o elimina la degradación de sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y la formación de impurezas, por ej., un aducto, que surge de la interacción de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol, en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina con un material que se lixivia de un componente del dispositivo, por ej., formaldehído.

Breve descripción de la figura

FIG. 1: Histograma resumen de datos de estabilidad que muestra la estabilidad aumentada de un inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés) que comprende ciclesonida, lactosa no micronizada monohidratada y sal de Ltartrato de R,R formoterol cristalina, almacenado durante 2 meses a 40 grados Celsius y 75% de humedad comparado con un DPI que comprende ciclesonida, lactosa monohidratada y fumarato de R,S-formoterol dihidratado almacenado en las mismas condiciones, donde en el DPI están envueltos en presencia de un tamiz molecular. La

Figura 1 también detalla la comparable estabilidad del DPI que comprende ciclesonida, lactosa monohidratada y sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina cuando se almacena durante 2 meses a 25 grados Celsius y 60% de humedad y también a 4 grados Celsius y humedad ambiental.

Descripción detallada

La presente invención se basa en el descubrimiento de que, sorprendentemente e inesperadamente, la adición de un material sorbente que adsorba o absorba (o una combinación de ambos) con respecto a una sustancia que se lixivia de un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico estable de la presente invención reduce o elimina la formación de aductos debido a la interacción de sal de L-tartrato de R,Rformoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, contenida dentro de una composición farmacéutica y la sustancia. Así la presente invención se extiende a diversas realizaciones descritas a continuación:

1] Un producto farmacéutico estable que comprende:

a) un dispositivo de inhalación de polvo seco;

b) una cantidad eficaz de un material sorbente;

c) una composición farmacéutica dentro del dispositivo que comprende:

(i): sal de L-tartrato de R,R-formoterol y

(ii): ciclesonida y

d) un envase sellado con un volumen encerrado dentro del que se sitúan el dispositivo, el material sorbente y la composición farmacéutica.

[2] El producto farmacéutico estable de la Realización [1], en el que la sal de L-tartrato de R,R-formoterol es sal de Ltartrato de R,R-formoterol cristalina.

[3] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] o [2], en el que el dispositivo de inhalación de polvo seco comprende un reservorio multidosis que contiene la composición farmacéutica.

[4] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [3], en el que un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco lixivia una sustancia capaz de causar degradación de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol.

[5] El producto farmacéutico estable según la Realización [4], en el que el componente del dispositivo comprende material de poliacetal y la sustancia es formaldehído.

[6] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [5], en el que el dispositivo de inhalación de polvo seco es un dispositivo "ULTRAHALER".

[7] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [6], en el que el material sorbente está alojado dentro del dispositivo de inhalación de polvo seco.

[8] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [7], en el que el material sorbente se incorpora a una mezcla polimérica y se fabrica en un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco.

[9] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [6], en el que el material sorbente se incorpora en lámina de plástico usada en el envasado del dispositivo de inhalación de polvo seco.

[10] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [7], en el que el material sorbente se incorpora a un adhesivo.

[11] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [6], en el que el material sorbente está en una bolsita porosa.

[12] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [11], en el que el material sorbente es seleccionado del grupo que consiste en: un tamiz molecular, arcilla activada, carbón vegetal, alúmina activada, sílice, una zeolita, una bauxita y una mezcla de los mismos.

[13] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [12], en el que el material sorbentees tamices moleculares de 10 Å.

[14] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [13], en el que la sal de L-tartrato de R,R-formoterol tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm.

[15] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [14], en el que más de aproximadamente 95% de la sal de L-tartrato de R, R-formoterol tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 5 µm.

[16] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [15], en el que la composición farmacéutica comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

[17] El producto farmacéutico estable según la Realización [16], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg del portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol.

[18] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [16] o [17], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg del portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg a aproximadamente 2 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol.

[19] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [16] - [18], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg del portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol.

[20] Un producto farmacéutico estable que comprende: a) un dispositivo de inhalación de polvo seco; b) una cantidad eficaz de un material sorbente; c) una composición farmacéutica dentro del dispositivo que comprende:

(i): sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y

(ii): ciclesonida y

[21] El producto farmacéutico estable según la Realización [20], en el que el dispositivo de inhalación de polvo seco comprende un reservorio multidosis que contiene la composición farmacéutica.

[22] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] o [21], en el que un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco lixivia una sustancia capaz de causar degradación de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[23] El producto farmacéutico estable según la Realización [22], en el que el componente del dispositivo comprende material de poliacetal y la sustancia es formaldehído.

[24] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [23], en el que el dispositivo de inhalación de polvo seco es un dispositivo "ULTRAHALER".

[25] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [24], en el que el material sorbente está alojado dentro del dispositivo de inhalación de polvo seco.

[26] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [25], en el que el material sorbente se incorpora a una mezcla polimérica y se fabrica en un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco.

[27] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [24], en el que el material sorbente se incorpora en lámina de plástico usada en el envasado del dispositivo de inhalación de polvo seco.

[28] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [25], en el que el material sorbente se incorpora a un adhesivo.

[29] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [24], en el que el material sorbente está en una bolsita porosa.

[30] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [29], en el que el material sorbente es seleccionado del grupo que consiste en: un tamiz molecular, arcilla activada, carbón vegetal, alúmina activada, sílice, una zeolita, una bauxita y una mezcla de los mismos.

[31] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [30], en el que el material sorbente es tamices moleculares de 10 A.

[32] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [31], en el que la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm.

[33] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [32], en el que más de aproximadamente 95% de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 5 µm.

[34] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [20] - [33], en el que la composición farmacéutica comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

[35] Un producto farmacéutico estable que comprende: a) un dispositivo de inhalación de polvo seco; b) una cantidad eficaz de un material sorbente; c) una composición farmacéutica dentro del dispositivo que comprende:

(i): sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina;

(ii): ciclesonida y

(iii) un portador farmacéuticamente aceptable y

[36] El producto farmacéutico estable según la Realización [35], en el que el dispositivo de inhalación de polvo seco comprende un reservorio multidosis que contiene la composición farmacéutica.

[37] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] o [36], en el que un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco lixivia una sustancia capaz de causar degradación de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[38] El producto farmacéutico estable según la Realización [37], en el que el componente del dispositivo comprende material de poliacetal y la sustancia es formaldehído.

[39] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [38], en el que el dispositivo de inhalación de polvo seco es un dispositivo "ULTRAHALER".

[40] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [39], en el que el material sorbente está alojado dentro del dispositivo de inhalación de polvo seco.

[41] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [40], en el que el material sorbente se incorpora a una mezcla polimérica y se fabrica en un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco.

[42] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [40], en el que el material sorbente se incorpora en lámina de plástico usada en el envasado del dispositivo de inhalación de polvo seco.

[43] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [40], en el que el material sorbente se incorpora a un adhesivo.

[44] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [39], en el que el material sorbente está en una bolsita porosa.

[45] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [44], en el que el material sorbente es seleccionado del grupo que consiste en: un tamiz molecular, arcilla activada, carbón vegetal, alúmina activada, sílice, una zeolita, una bauxita y una mezcla de los mismos.

[46] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [45], en el que el material sorbente es tamices moleculares de 10 Å.

[47] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [46], en el que la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm.

[48] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [35] - [47], en el que más de aproximadamente 95% de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 5 µm.

[49] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [16]-[19], [34] - [48], en el que el portador farmacéuticamente aceptable es un azúcar reductor.

[50] El producto farmacéutico estable según la Realización [49], en el que el azúcar reductor es no micronizado.

[51] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [49] o [50], en el que el azúcar reductor tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 41 µm.

[52] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [49] - [51], en el que el azúcar reductor se selecciona del grupo que consiste en: lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, maltotriosa, un hidrato de lactosa, un hidrato de glucosa, un hidrato de manosa, un hidrato de galactosa, un hidrato de maltosa, un hidrato de xilosa, un hidrato de celobiosa, un hidrato de melibiosa, un hidrato de maltotriosa y una combinación de los mismos.

[53] El producto farmacéutico según cualquiera de las Realizaciones [49] - [52], en el que el azúcar reductor es lactosa.

[54] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [49] - [53], en el que el azúcar reductor es lactosa monohidratada.

[55] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [34] - [54], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg del portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[56] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [34] - [55], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg del portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg a aproximadamente 2 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[57] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [34] - [56], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg del portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[58] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [34] - [57], en el que el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa no micronizada monohidratada con un tamaño de partícula de aproximadamente 41 µm.

[59] Un producto farmacéutico estable que comprende: a) un dispositivo de inhalación de polvo seco; b) una bolsita porosa que encierra una cantidad eficaz de tamices moleculares de 10 Å; c) una composición farmacéutica dentro del dispositivo que comprende:

(i): sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina;

(ii): ciclesonida y

(iii) un azúcar reductor y

[60] El producto farmacéutico estable según la Realización [59], en el que el azúcar reductor es no micronizado.

[61] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [59] o [60], en el que el azúcar reductor tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 41 µm.

[62] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [59] - [61], en el que el azúcar reductor es seleccionado del grupo que consiste en: lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, maltotriosa, un hidrato de lactosa, un hidrato de glucosa, un hidrato de manosa, un hidrato de galactosa, un hidrato de maltosa, un hidrato de xilosa, un hidrato de celobiosa, un hidrato de melibiosa, un hidrato de maltotriosa y una combinación de los mismos.

[63] El producto farmacéutico según cualquiera de las Realizaciones [59] - [62], en el que el azúcar reductor es lactosa.

[64] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [59] - [63], en el que el azúcar reductor es lactosa monohidratada.

[65] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [59] - [64], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg del azúcar reductor por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[66] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [59] - [65], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg del azúcar reductor por aproximadamente 1 µg a aproximadamente 2 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[67] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [59] - [66], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg del azúcar reductor por aproximadamente 1 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[68] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [65] - [67], en el que el azúcar reductor es lactosa monohidratada no micronizada con un tamaño de partícula de aproximadamente 41 µm.

[69] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [59] - [68], en el que la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm.

[70] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [59] - [68], en el que más de aproximadamente 95% de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 5 µm.

[71] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [59] - [70], en el que la cantidad eficaz de tamices moleculares es 4 g.

[72] Un producto farmacéutico estable que comprende:

a) un dispositivo de inhalación de polvo seco;

b) una bolsita porosa que encierra 4 gramos de tamices moleculares de 10 A;

c) una composición farmacéutica dentro del dispositivo que comprende:

(ii): ciclesonida y

(iii) lactosa no micronizada monohidratada y

[73] El producto farmacéutico estable según la Realización [72], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de la lactosa no micronizada monohidratada por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[74] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [72] - [73], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de la lactosa no micronizada monohidratada por aproximadamente 1 µg a aproximadamente 2 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[75] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [72] - [74], en el que la composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de la lactosa no micronizada monohidratada por aproximadamente 1 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

[76] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [72] - [75], en el que más de aproximadamente 95% de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 5 µm.

[77] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [76], en el que el envase sellado es sustancialmente impermeable a la humedad.

[78] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [77], en el que el envase sellado se fabrica de metal, vidrio o plástico y tiene una configuración seleccionada del grupo que consiste en: un frasco, una bolsa, una caja cilíndrica y un envase conformado de manera irregular.

[79] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [78], en el que el envase sellado se fabrica de plástico.

[80] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [79], en el que el envase sellado es un material laminado flexible que comprende una capa interna, una capa de barrera y una capa externa, en el que la capa de barrera está situada entre la capa interna y la capa externa.

[81] El producto farmacéutico estable según la Realización [80], en el que la capa interna es polietileno, la capa de barrera es una hoja de metal, en la que el metal es seleccionado del grupo que consiste en: aluminio, cobre, acero, cinc, estaño, magnesio y una amalgama de los mismos y la capa externa comprende poliéster o papel.

[82] El producto farmacéutico estable según la Realización [81], en el que el material laminado flexible comprende una capa externa de poliéster de 12 micrómetros, una capa de barrera de hoja de aluminio de 9 micrómetros y una capa interna de polietileno de 50 micrómetros.

[83] El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Realizaciones [1] - [82], en el que el envase sellado se cierra herméticamente usando cierre por calor, encolado, un soldeo, soldadura con latón del envase sellado, un cierre mecánico o una agarradera mecánica o compresión del envase sellado.

Se aprecia que algunas características de la invención, que se describen, por claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola realización. También, diversas características de la invención que se describen, por brevedad, en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

Por otra parte, se usan numerosos términos y expresiones por toda la Memoria Descriptiva inmediata y las Reivindicaciones de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, si aparecen en la presente memoria, los siguientes términos y expresiones tendrán las definiciones explicadas a continuación.

Como se usa en la presente memoria, el término "estable" se refiere a una composición farmacéutica en un producto farmacéutico estable de la presente invención que no se descompone sustancialmente para formar productos de degradación, por ej., aductos, cuando se almacena en un envase sellado a aproximadamente 40°C a aproximadamente 75% de humedad relativa durante al menos 2 meses.

Como se usa en la presente memoria, el término "dispositivo de inhalación de polvo seco" se refiere a un dispositivo activado por la respiración para administrar un polvo seco a los pulmones de un individuo. Más en particular, un dispositivo de inhalación de polvo seco puede tener un componente que lixivia gradualmente una sustancia que puede degradar sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, en el que el dispositivo está contenido dentro de un envase sellado. El envase sellado puede ser sustancialmente impermeable a fin de que una sustancia liberada de un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico estable de la presente invención, por ej., formaldehído que se lixivia de un componente de poliacetal, se pueda acumular en el envase y/o el dispositivo. Por lo tanto, la presente invención no está limitada a ningún tipo específico de dispositivo de inhalación de polvo seco siempre que haya un potencial para un componente del dispositivo para lixiviar una sustancia, por ej., gas formaldehído, que interactúe con sal de L-tartrato de R,R,-formoterol y en particular sal de Ltartrato de R,R-formoterol cristalina para formar aductos. Se describen ejemplos más adelante.

Como se usa en la presente memoria, el término "componente" se refiere a un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco, en el que el componente libera un material que puede inducir degradación de sal de Ltartrato de R, R-formoterol y más en particular degradación de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina. En una realización particular de la presente invención, al menos un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco comprende un material de poliacetal (polioximetileno). Polioximetileno (plásticos de poliacetales - Nombres Comerciales: DELRIN (DuPont), ULTRAFORM (the Ultraform Co.) y HOSTAFORM (Ticona)) son un grupo de plásticos producidos por polimerización de formaldehído. Se usa polioximetileno en artículos de aseo y cosméticos así como dispositivos médicos tales como inhaladores y jeringas. Una serie de componentes del dispositivo de inhalación de polvo seco está fabricada de plástico de poliacetal que se sabe que contiene formaldehído residual formado durante el procedimiento de moldeado por ej., el dispositivo "ULTRAHALER" - Aventis Pharma Ltd, R. U. y los dispositivos descritos en la Patente de EE.UU. 5.176.132 y la Patente de EE.UU. 5.678.538 y la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/417.534. El poliacetal está fácilmente disponible en una serie de fuentes comerciales, por ejemplo Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI 53201.

Como se usa en la presente memoria, el término "envase sellado" se refiere a un envase que es sustancialmente impermeable a la humedad y a una sustancia liberada de un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco, tal como formaldehído liberado de un componente de poliacetal. Dicho envase se puede fabricar de metal, vidrio o plástico y puede tener una conformación seleccionada del grupo que consiste en frascos, bolsas, cajas cilíndricas y envases conformados de manera irregular. Por ejemplo, un envase sellado de la presente invención puede ser un envase flexible convencional y su fabricación es conocida para los expertos en la materia. En general, dicho envase flexible se puede construir de bandas planas de material laminado, que se pliegan o se forman de otro modo según la tecnología de equipo de envasado, en un envase por medio de sellado y corte. En una realización particular de la presente invención, el envase sellado es un envase flexible sustancialmente impermeable en que se sella un dispositivo de inhalación de polvo seco y un material sorbente, por ej., un tamiz molecular, encerrado en una bolsita porosa. En dicha realización, el envase sellado se construye de una banda plana de material flexible, que se enrolla alrededor de un tubo largo. Los bordes del tubo se calientan (sueldan) entre sí formando un cierre. Los cierres en cruz se forman mediante una barra calefactora recta, que sujeta el tubo de material laminado delante de y detrás del contenido del envase (es decir, el dispositivo de inhalación de polvo seco y bolsita de sorbente). También corta el tubo continuo en paquetes individuales. Como resultado, hay un cierre continuo largo debajo del medio del paquete y los cierres en cruz en ambos extremos. También, en otra realización el envase tiene un envase flexible sustancialmente impermeable, en que se sitúa un dispositivo de inhalación de polvo seco y material sorbente. El material sorbente puede ser moldeado como parte de uno de los componentes del plástico del dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico de la presente invención o se puede proporcionar en un envase que esté fijado a un dispositivo de inhalación de polvo seco.

Un envase flexible usado en la fabricación de un envase sellado de la presente invención comprende en general varias capas de materiales co-extruidos o unidos juntos para formar una película aparentemente única de "material laminado". Dicha película de material laminado puede tener tres capas laminadas de manera adhesiva entre sí: una capa interna, una capa de barrera y una capa externa. La capa interna forma el interior del envase (en contacto con el dispositivo de inhalación de polvo seco) y es normalmente una capa termoplástica y sellable por calor. Un material común para la capa interna es polietileno, pero también se pueden usar otros materiales poliolefínicos o cicloolefínicos. Además, también se usan materiales especiales tales como ionómeros para hacer la capa interna. Un ejemplo particular de dicho ionómero es "SURLYN".

La capa de barrera está situada entre las capas interna y externa y proporciona impermeabilidad al paquete. Comúnmente se usa hoja de aluminio para la capa de barrera, aunque también se puede usar satisfactoriamente cualquier metal capaz de ser enrollado en láminas delgadas. Otros ejemplos de metales aplicables incluyen, pero por supuesto no están limitados a cobre, acero, cinc, hierro, estaño, magnesio, una amalgama, etc., por nombrar sólo algunos. Un espesor típico para la capa de barrera de hoja es aproximadamente 8 ó 9 micrómetros. Alternativamente, la capa de barrera puede ser una película metalizada que comprenda estaño, hierro, cinc, magnesio u otros metales recubiertos por deposición al vacío o deposición electrónica sobre una lámina polimérica.

La capa externa normalmente proporciona soporte, resistencia al impacto y protección para la capa de barrera y en general transfiere robustez al paquete. Un material usado comúnmente para la capa externa es poliéster, aunque también se puede usar otro material, tal como papel.

Los materiales laminados más flexibles para envasado están comercialmente disponibles. Por ejemplo, Pharmaflex Ltd., parte de Alcan Inc. (Cramlington, Northumberland, Inglaterra) suministra una película de material laminado que tiene tres capas: poliéster de 12 micrómetros / hoja de aluminio de 9 micrómetros / polietileno de 50 micrómetros (catálogo de productos LMP-F BRI/72/H1), en la que la capa de hoja de aluminio está entre las capas de poliéster y polietileno.

Además de un envase sellado flexible, otros tipos de envases sellados tienen aplicaciones en la presente invención, siempre que sean sustancialmente impermeables a la entrada de humedad. En general, cuando un envase o recinto sellado es impermeable o sustancialmente impermeable a la humedad, también es impermeable o sustancialmente impermeable a una sustancia que se lixivia de un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico de la presente invención, por ej., gas formaldehído, cuando un componente comprende poliacetal. Como se explicó anteriormente, el formaldehído tiene el potencial para interactuar con sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, en un dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico estable de la presente invención, dando como resultado degradación de la sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y formación de aductos.

Como se usa en la presente memoria, el término "degradación de sal de L-tartrato de R,R-formoterol" se refiere a cualquier procedimiento que causa una disminución en la cantidad de sal de L-tartrato de R,R-formoterol presente en una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención y en particular causa una disminución en la cantidad de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina presente en una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención. Dicho procedimiento incluye, pero por supuesto no está limitado a, la reacción de gas formaldehído que se lixivia de un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco que comprende poliacetal, con sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de Ltartrato de R,R-formoterol cristalina, para formar un aducto. Otro procedimiento que contribuye a la degradación de sal de L-tartrato de R,R-formoterol, en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, es una reacción de Maillard con un portador farmacéuticamente aceptable, en particular un portador reductor, por ej., lactosa.

Como se usa en la presente memoria, el término "aducto" se refiere a un compuesto formado por la reacción de sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, de una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención con una sustancia que se ha lixiviado de un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico estable de la presente invención. En una realización particular en que el componente comprende poliacetal, la sustancia que se lixivia es formaldehído. Aunque sin obligación de desvelar un mecanismo que de cómo resultado la producción de un aducto y por supuesto sin estar limitados a ninguna hipótesis, se cree que al menos dos posibles mecanismos son responsables de la formación de aducto con formaldehído. El primero es contacto directo entre la sal de L-tartrato de R,R-formoterol, por ej., sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y formaldehído que ha lixiviado de un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco que comprende poliacetal, que contiene de manera inherente formaldehído residual. El segundo es una reacción entre la sal de L-tartrato de R,R,-formoterol, tal como sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y formaldehído gaseoso dentro del entorno local interno del envase sellado, en el que el formaldehído gaseoso ha sido liberado de los componentes poliacetales y se ha acumulado en el entorno local a un nivel significativo debido a la impermeabilidad sustancial del envase sellado. El término "aducto" también se puede referir a un compuesto formado por la reacción de sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, con un azúcar reductor, es decir un producto de la Reacción de Maillard.

El término "material sorbente" se refiere a un material que tiene la capacidad de condensar o soportar moléculas de otras sustancias en su superficie o dentro de su estructura interna. Dichas actividades se refieren con frecuencia como "adsorbancia" y "absorbancia", respectivamente. Así, un material sorbente de la presente invención puede adsorber, absorber o realizar una combinación de ambos. Ejemplos de material sorbente con aplicaciones en la presente memoria incluyen carbono activado, alúmina, bauxita, carbón vegetal, una zeolita, gel de sílice, un tamiz molecular, arcilla activada o cualquier mezcla de los mismos, etc. En una realización particular de la presente invención, en la que un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco comprende poliacetal, el material sorbente adsorbe o absorbe (o una combinación de los mismos) formaldehído que se lixivia del componente a fin de que el formaldehído no pueda reaccionar con sal de L-tartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, para formar aductos.

La presente invención no está limitada a ningún material sorbente específico. Elegir un material sorbente apropiado, también su cantidad eficaz para una realización particular de la presente invención está dentro de la destreza de un experto en la materia y puede requerir, a lo sumo, la realización de ciertas técnicas de laboratorio de rutina. Los solicitantes han encontrado que el material sorbente más eficaz para una realización de la presente invención, donde al menos un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco comprende poliacetal, es un tamiz molecular con un tamaño de poro de aproximadamente 10 Angstroms. La inclusión de 1 a 10 gramos del tamiz molecular, por ejemplo, suministrado por AtoFina (Solihull, Inglaterra) con el nombre comercial SILIPORITE, es un tamiz molecular particular con aplicaciones como un material sorbente. Los tamices moleculares también se pueden adquirir de Linde, Air Productos, etc. Se puede encontrar más información técnica detallada sobre tamices moleculares y sus usos industriales en el “Molecular Sieves: Unique Moisture and Odor-Taste Control Material", D. Hajdu, T. J. Dangieri y S. R. Dunne, TAPPI Polym., Laminations Coat. Conf. (1.999), Vol. 2, pág. 655-662.

Hay numerosas maneras en que se puede incorporar un material sorbente a un producto farmacéutico de la presente invención. Por ejemplo, el material sorbente se puede incorporar a una mezcla polimérica y se fabrica en un componente de plástico de un dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico de la presente invención o fabricado en lámina de plástico usada en el envase del dispositivo. Además, el material sorbente se puede incorporar a una mezcla polimérica de la misma manera o similar que mezclas poliméricas desecantes desveladas en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.911.937; 3.245.946; 4.013.566; 4.407.597; 4.425.410; 4.464.443;

5.078.909 y 4.792.484. Por otra parte, se puede incorporar un material sorbente a un producto farmacéutico estable de la presente invención en un adhesivo (por ej., un parche o una cinta auto-adhesiva), de la misma manera o similar que desecantes adhesivos desvelados en la Patente de EE.UU. Nº. 6.103.141. El material sorbente también puede estar dentro de una cavidad en un dispositivo de inhalación de polvo seco (es decir alojado en el dispositivo) de un producto farmacéutico estable de la presente invención o situado dentro de una tapa o cuerpo de un inhalador de polvo seco. Además, el material sorbente se puede incorporar a un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco, tal como una tapa, cuerpo o una porción del mismo en la forma de una mezcla polimérica. El material sorbente se puede fijar a un dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico estable de la presente invención en la forma de una etiqueta/cinta adhesiva que comprende el material sorbente. En otro ejemplo, el material sorbente se puede separar de un dispositivo de inhalación de polvo seco en un volumen encerrado dentro del que está situado el dispositivo.

Un material sorbente de un producto farmacéutico estable de la invención también puede estar en una bolsita porosa. No se requiere que dicha bolsita esté en un envase sellado. Sin embargo, en una realización particular de la presente invención, una bolsita porosa con el material sorbente está contenida dentro de un envase sellado. Las bolsitas de sorbentes están comercialmente disponibles en una variedad de suministradores, tales como Sud-Chemie (Middlewich, Inglaterra). La bolsita, con un aspecto de tipo "bolsa de té", se fabrica en general de fibras sintéticas, tales como fibras de poliamida o poliéster o mezclas de las mismas. Materiales adecuados comercialmente disponibles para fabricar bolsitas de sorbente incluyen, por ejemplo, "GDT-II" de San-ei Corporation (Osaka, Japón) y "TYVEK" de Perfecseal (Londonderry N. Irlanda R.U.). Sin embargo, una bolsita adecuada puede estar en otras formas o aspectos convenientes y se fabrican de otros materiales permeables.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "cantidad eficaz de un material sorbente" se refiere a la cantidad de un material sorbente suficiente para adsorber o absorber (o una combinación de los mismos) una sustancia que se lixivia de un componente de un dispositivo de inhalación de polvo seco de un producto farmacéutico estable de la presente invención, para reducir o eliminar la formación de aductos con sal del L-tartrato de R,R,-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, de una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención. En una realización particular, en la que un componente del dispositivo de inhalación de polvo seco comprende poliacetal, la sustancia que se lixivia del componente es formaldehído. La cantidad eficaz de material sorbente dependerá de una serie de factores, incluyendo el tipo de material sorbente usado y el número de componentes del dispositivo de inhalación de polvo seco que lixivia la sustancia. Un experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de material sorbente para un producto farmacéutico estable de la presente invención usando técnicas de laboratorio de rutina.

Composición farmacéutica

Como se explicó anteriormente, una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención comprende sal de L-tartrato de R,R-formoterol, en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol y ciclesonida.

Una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención también puede comprender un portador farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente una reacción alérgica o inapropiada similar, tal como malestar gástrico, mareo y similares. En particular, como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa homologado por una agencia reguladora del gobierno Federal o uno estatal o enumerado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea reconocida en general para uso en animales y más en particular en seres humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con que se administra o administran un compuesto activo o compuestos activos. Se describen ejemplos de portadores farmacéuticos en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin.

Un producto farmacéutico estable de la presente invención comprende, entre otros, una composición farmacéutica para administración pulmonar y puede incluir diluyentes de diverso contenido de tampón (por ej., Tris-HCl, acetato, fosfato), pH y fuerza iónica; aditivos tales como detergentes y agentes solubilizantes (por ej., Tween 80, Polisorbate 80), anti-oxidantes (por ej., ácido ascórbico, metabisulfito de sodio), conservantes (por ej., Thimersol, alcohol bencílico) y sustancias volumétricas (por ej., lactosa, manitol); incorporación del material a preparaciones de material en forma de partículas de compuestos poliméricos tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), etc., o a liposomas. También se puede usar ácido hialurónico. Dichas composiciones pueden influir en el estado físico, estabilidad, velocidad de liberación in vivo. Véase, por ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed. (1.990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) páginas 1.435-1.712. Las composiciones se pueden preparar en forma líquida o pueden estar en forma de polvo seco, tal como forma liofilizada.

Se considera para uso en la presente invención una amplia variedad de dispositivos de inhalación de polvo seco diseñados para suministro pulmonar de una composición farmacéutica que comprende sal de L-tartrato de R,Rformoterol, en particular sal de L-tartrato de R, R-formoterol cristalina y ciclesonida, todas las cuales son familiares para los expertos en la materia.

Algunos ejemplos específicos de dispositivos comercialmente disponibles adecuados para la práctica de la presente invención son el inhalador de polvo SPINHALER, fabricado por Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, el inhalador AEROLIZER producido por Novartis y el dispositivo ULTRAHALER producido por Aventis Pharma, Ltd. por nombrar sólo algunos. Otros ejemplos de los dispositivos de inhalación de polvo seco con aplicaciones en un producto farmacéutico estable de la presente invención incluyen los descritos en la Patente de EE.UU. 5.176.132 y la Patente de EE.UU. 5.678.538 y la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. Nº 60/417.534. En una realización particular, el dispositivo de inhalación de polvo seco es el ULTRAHALER.

Todas las inhalaciones de polvo seco disponibles en el momento presente o desarrolladas con posterioridad requieren el uso de formulaciones adecuadas para el suministro de una composición farmacéutica que comprende sal de L-tartrato de R,R-formoterol, en particular sal de L-tartrato de R, R-formoterol cristalina y ciclesonida. Típicamente, cada formulación es específica del tipo de dispositivo empleado y puede implicar el uso de un adyuvante y/o portador apropiado útil en el tratamiento.

Un ejemplo particular de un portador farmacéuticamente aceptable con aplicaciones en la presente memoria es un azúcar reductor tal como lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, maltotriosa, etc., así como hidratos de los mismos, en cantidades que facilitan la dispersión del polvo del dispositivo. Como se usa en la presente memoria, el término "azúcar reductor" se refiere a un carbohidrato que experimenta oxidación y es capaz de reducir un ión metálico a un estado de oxidación inferior. En particular, un azúcar reductor con aplicaciones como portador farmacéuticamente aceptable es lactosa. Más en particular, el azúcar reductor es lactosa monohidratada. Un grado de lactosa particular con aplicaciones en la presente memoria es RESPITOSE ML001 (DMV, Veghel, Países Bajos). Por otra parte, un azúcar reductor con aplicaciones en la presente memoria como portador farmacéuticamente aceptable requiere no estar micronizado.

Naturalmente, el tamaño de partícula de un portador farmacéuticamente aceptable de una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención puede variar. En una realización de la presente invención que comprende además un azúcar reductor como portador farmacéuticamente eficaz, el tamaño de las partículas puede oscilar de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 45 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 25 µm, de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 10 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 45 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 25 µm, de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 10 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 45 µm, de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 25 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 25 µm a aproximadamente 45 µm, de aproximadamente 45 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 45 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 45 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 45 µm a aproximadamente 100 µm, de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 150 µm, de aproximadamente 150 µm a aproximadamente 350 µm, de aproximadamente 150 µm a aproximadamente 315 µm, de aproximadamente 315 µm a aproximadamente 350 µm. En una realización particular, el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa no micronizada monohidratada con partículas de un tamaño medio de partícula de aproximadamente 41 µm.

El tamaño de partícula de sal de L-tartrato de R,R-formoterol y sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina particular de una composición farmacéutica, también ciclesonida, puede variar. Por ejemplo, el tamaño de partícula del Ltartrato de R,R-formoterol y en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, puede ser aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm. En una realización particular, aproximadamente el 95% de las partículas tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 5 µm, para el suministro más eficaz al pulmón distal.

Además, la proporción de portador farmacéuticamente aceptable a sal de L-tartrato de R,R-formoterol, en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina, puede variar en una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención. En una realización de la presente invención, la proporción es aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol, en particular L-tartrato de R,R-formoterol cristalino. En una realización más particular, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg a aproximadamente 2 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol, en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina y en otra realización más particular, una composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol, en particular sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.

En general, la cantidad de ciclesonida en una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención debería estar en cantidad suficiente a fin de que a un intervalo de dosis diaria de desde 20 a

1.600 µg se pueda administrar a un paciente. Dosis ejemplares en relación con la invención comprenden 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 320 µg de ciclesonida y en particular, la dosis comprende 40, 80, 160 ó 320 µg de ciclesonida. La dosis es preferiblemente una dosis diaria y se puede administrar una composición farmacéutica de un producto farmacéutico estable de la presente invención una vez o dos veces al día, en particular una vez al día. Se puede administrar una dosis diaria una vez en cualquier momento del día, por ej., por la mañana o preferiblemente por la tarde. La administración de una dosis diaria en el intervalo de desde 20 a 320 µg de ciclesonida es preferiblemente parte de un tratamiento continuo, preferiblemente un periodo de tratamiento de más de una día, en particular preferiblemente más de una semana, por ej., un periodo de tratamiento de dos semanas, un periodo de tratamiento de un mes, un periodo de tratamiento de un año o un periodo de tratamiento de larga duración.

Aunque se han descrito y señalado nuevas características fundamentales de la presente invención como aplicadas a realizaciones particulares de la misma, se entenderá que se pueden fabricar diversas omisiones y sustituciones y cambios, en la forma y en los detalles de los envases, materiales sorbentes y su posición, composiciones farmacéuticas y métodos, por los expertos en la materia sin apartarse del espíritu de la invención. Por ejemplo, se desea expresamente que todas las combinaciones de esos elementos y/o etapas del método, que realizan sustancialmente la misma función en sustancialmente la misma manera de conseguir los mismos resultados, están dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención se puede entender mejor como referencia al siguiente Ejemplo no limitante, que se proporciona como ejemplar de la invención. El siguiente Ejemplo se presenta para ilustrar más completamente una realización particular de la presente invención. No se debería interpretar de ningún modo, sin embargo, como limitante del amplio alcance de la presente invención.

Ejemplo

Se ha realizado un estudio de viabilidad para evaluar la realización y estabilidad de una composición farmacéutica que comprende sal de tartrato de R,R-formoterol cristalina y ciclesonida en un inhalador de polvo seco en comparación con una composición farmacéutica que comprende fumarato de R,S-formoterol dihidratado y

ciclesonida. El inhalador particular usado en este estudio fue el ULTRAHALER producido por Aventis Pharma Ltd. R.

U.

Preparación de los ULTRAHALER farmacéuticos

Se prepararon dos ULTRAHALERS. Uno contenía una composición farmacéutica que comprendía sal de L-tartrato de R, R-formoterol, ciclesonida y lactosa no micronizada monohidratada como portador farmacéuticamente aceptable. El otro contenía una composición farmacéutica que comprendía fumarato de R,S-formoterol dihidratado, ciclesonida y lactosa no micronizada monohidratada como un portador farmacéutico. Un método para producir dichos ULTRAHALERS se explica a continuación:

1.: Desagregar tanto lactosa monohidratada como sustancias farmacéuticas (por separado).

2.: Añadir la lactosa monohidratada, ciclesonida y formoterol (sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina o fumarato de R,S-formoterol dihidratado, dependiendo de qué producto farmacéutico esté produciendo) al tambor de la mezcla.

3.: Mezclar la composición durante aproximadamente 7 minutos.

4.: Llenar con la mezcla un dispositivo de inhalación de polvo seco (ULTRAHALER -Aventis Pharma Ltd, R.U.) usando una máquina de llenado (por ej., límites de peso lleno 2,5-2,7 g)

5.: después de llenado, envolver el dispositivo de inhalación de polvo seco con tamices moleculares en el interior de un envoltorio total de hoja de material laminado (es decir, poliéster 12 micrómetros / hoja de aluminio 9 micrómetros / polietileno 50 micrómetros), usando medios convencionales.

Ensayo de estabilidad

Una mezcla de Ciclesonida (19,97 mg/g), sal de L-tartrato de R,R formoterol cristalina (0,3 mg/g) y lactosa no micronizada monohidratada (979,70 mg/g) se mezclaron en un mezclador de volteo durante varios minutos. Otra mezcla de Ciclesonida (19,97 mg/g), fumarato de R,S-formoterol dihidratado (0,3 mg/g) y lactosa no micronizada monohidratada (979,70 mg/g) también se mezcló durante varios minutos. Cada mezcla se llenó después en un dispositivo ULTRAHALER Aventis usando una máquina de llenado. Los dispositivos ULTRAHALER llenos se envolvieron después en un envoltorio total de hoja de material laminado con una bolsita porosa de tamiz molecular(4 g de tamices moleculares de 10 Å). Se produjeron tres ULTRAHALER envueltos que contenían la composición farmacéutica que comprendía sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina. Uno se almacenó a 40° Celsius y 75% de humedad relativa, otro se almacenó a 25 grados Celsius y 60% de humedad relativa y el tercero se almacenó 4 grados Celsius y humedad ambiental, se almacenaron todos durante 2 meses. Un dispositivo ULTRAHALER que contenía una composición farmacéutica que comprendía fumarato de R,S-formoterol dihidratado se almacenó a 40 grados Celsius y 75% de humedad relativa, durante 2 meses. La cantidad de degradación en las muestras almacenadas en estas condiciones se midió por HPLC usando las siguientes condiciones analíticas:

Columna:: Hipersil BDS-C1S, 5 µm de tamaño de partícula, 150 mm x 4,6 mm de d. i.

Temperatura de la columna:: Normal

Composición fase móvil A:: 30% de Acetato de Amonio (pH 8,0 ± 0,05), 55% de Agua, 15% de Acetonitrilo.

Composición fase móvil B:: 300 de Acetato de Amonio (pH 8,0 ± 0,05): 750 de Acetonitrilo

Tiempo Gradiente Tabla: Tiempo (min) %A %B

0: 100
0

10: 100 0

(continuación)

20: 87 13

30: 70 30

40: 70 30

40,1: 0 100

53,0: 0 100

53,1: 100 0

Caudal:: 1,0 ml/minuto

Detección:: 250 nm

Resultados:

Los resultados de este ensayo de estabilidad, mostrados gráficamente en la Figura 1, muestran que en el instante de estabilidad R,R cristalina inicial, se identificaron tres degradaciones a los Tiempos de Retención Relativos (TRR) 5 =1,10, TRR = 1,14 y TRR = 1,55 a los niveles de área de 0,19; 0,14 y 0,16%, respectivamente. Durante el almacenaje del DPI a 40 grados Celsius y 75% de humedad relativa, 25 grados Celsius y 60% de humedad relativa y 4 grados Celsius y humedad ambiental durante 2 meses, los niveles de las degradaciones aumentaron sistemáticamente a través de las condiciones de almacenaje detectándose una degradación adicional a TRR = 0,42. Esto está en completo contraste con los niveles de degradación observados con el mismo producto fabricado 10 usando fumarato de R,S formoterol dihidratado almacenado a 40 grados Celsius y 75% de humedad relativa, en el que se detectan impurezas a diferentes TRR (TRR= 0,93, TRR=1,35 y TRR= 1,86). La degradación total del producto fumarato de R,S formoterol es 2,29% del área comparado con 0,67% del área en el producto tartrato de R,R formoterol cristalino en el instante de estabilidad a los 2 meses cuando se almacenada a 40 grados Celsius y 75% de humedad relativa, en que se detectó la degradación total del 0,49% del área inicialmente. Este dato 15 demuestra claramente la estabilidad aumentada del producto farmacéutico sal de L-tartrato de R,R-formoterol

cristalina comparado con el producto de fumarato de R,S formoterol.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un producto farmacéutico estable que comprende: a) un dispositivo de inhalación de polvo seco; b) una cantidad eficaz de un material sorbente; c) una composición farmacéutica dentro de dicho dispositivo que comprende:

(i)

sal de L-tartrato de R,R-formoterol y

(ii)

ciclesonida y

d) un envase sellado con un volumen encerrado dentro del que se sitúa dicho dispositivo, dicho material sorbente y dicha composición farmacéutica.
2.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 1, en el que dicha sal de L-tartrato de R,R-formoterol es sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.
3.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que dicha composición farmacéutica comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.
4.

Un producto farmacéutico estable que comprende: a) un dispositivo de inhalación de polvo seco; b) una cantidad eficaz de un material sorbente; c) una composición farmacéutica dentro de dicho dispositivo que comprende:

(i)

sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina;

(ii)

ciclesonida y

(iii) un portador farmacéuticamente aceptable y

d) un envase sellado con un volumen encerrado dentro del que se sitúan dicho dispositivo, dicho material sorbente y dicha composición farmacéutica.
5.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4, en el que dicho dispositivo de inhalación de polvo seco comprende un reservorio multidosis que contiene dicha composición farmacéutica.
6.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, 4 ó 5, en el que un componente de dicho dispositivo de inhalación de polvo seco lixivia una sustancia capaz de causar degradación de dicha sal de Ltartrato de R,R-formoterol.
7.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 6, en el que dicho componente del dispositivo comprende material de poliacetal y dicha sustancia es formaldehído.
8.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-7, en el que dicho dispositivo de inhalación de polvo seco es un dispositivo "ULTRAHALER".
9.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-8, en el que dicho material sorbente está alojado dentro de dicho dispositivo de inhalación de polvo seco.
10.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-9, en el que dicho material sorbente se incorpora a una mezcla polimérica y se fabrica en un componente de dicho dispositivo de inhalación de polvo seco.
11.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-9, en el que dicho material sorbente se incorpora a lámina de plástico usada en el envasado de dicho dispositivo de inhalación de polvo seco.
12.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-9, en el que dicho material sorbente se incorpora a un adhesivo.
13.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-8, en el que dicho material sorbente está en una bolsita porosa.
14.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-13, en el que dicho material sorbente es seleccionado del grupo que consiste en: un tamiz molecular, arcilla activada, carbón vegetal, alúmina

activada, sílice, una zeolita, una bauxita y una mezcla de los mismos.
15.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 4-14, en el que dicho materialsorbente es tamices moleculares de 10 Å.
16.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 3-15, en el que dicho portador farmacéuticamente aceptable es un azúcar reductor.
17.

El producto farmacéutico estable según cualquier reivindicación 13-16, en el que dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de dicho portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol.
18.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 3-17, en el que dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de dicho portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg a aproximadamente 2 µg de sal de L-tartrato de R,Rformoterol.
19.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 3-17, en el que dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de dicho portador farmacéuticamente aceptable por aproximadamente 1 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol.
20.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 3-19, en el que dicho portador farmacéuticamente aceptable es lactosa no micronizada monohidratada con un tamaño de partícula de aproximadamente 41 µm.
21.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 2, en el que dicha cantidad eficaz de un material sorbente es una bolsita porosa que encierra una cantidad eficaz de tamices moleculares de 10 Å y en el que la composición farmacéutica comprende además un azúcar reductor.
22.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 16 ó 21, en el que dicho azúcar reductor es no micronizado.
23.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 21 ó 22, en el que dicho azúcar reductor tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 41 µm.
24.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 21-23, en el que dicho azúcar reductor es seleccionado del grupo que consiste en: lactosa, glucosa, manosa, galactosa, maltosa, xilosa, celobiosa, melibiosa, maltotriosa, un hidrato de lactosa, un hidrato de glucosa, un hidrato de manosa, un hidrato de galactosa, un hidrato de maltosa, un hidrato de xilosa, un hidrato de celobiosa, un hidrato de melibiosa, un hidrato de maltotriosa y una combinación de los mismos.
25.

El producto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 21-24, en el que dicho azúcar reductor es lactosa.
26.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 21-25, en el que dicho azúcar reductor es lactosa monohidratada.
27.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 21, en el que dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de dicho azúcar reductor por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.
28.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 21, en el que dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de dicho azúcar reductor por aproximadamente 1 µg a aproximadamente 2 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.
29.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 21, en el que dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de dicho azúcar reductor por aproximadamente 1 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.
30.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 27-29, en el que dicho azúcar reductor es lactosa no micronizada monohidratada con un tamaño de partícula de aproximadamente 41 µm.
31.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 21, en el que dicha sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm.
32.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 21, en el que dicha cantidad eficaz de tamices moleculares es 4 g.
33.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 21, en el que dicha sal de L-tartrato de R,R-formoterol

cristalina tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 µm a aproximadamente 10 µm y en el que dicho azúcar reductor es lactosa monohidratada no micronizada.
34.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 33, en el que dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de dicho azúcar reductor por aproximadamente 0,5 µg a aproximadamente 4 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.
35.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las Reivindicaciones 33 y 34, en el que dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de dicho azúcar reductor por aproximadamente 1 µg a aproximadamente 2 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.
36.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 33-35, en el que dicha composición farmacéutica comprende aproximadamente 2.969 µg a aproximadamente 3.016 µg de dicho azúcar reductor por aproximadamente 1 µg de sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina.
37.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 33-35, en el que más de aproximadamente 95% de dicha sal de L-tartrato de R,R-formoterol cristalina tiene un tamaño de partícula menor que aproximadamente 5 µm.
38.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-37, en el que dicho envase sellado es sustancialmente impermeable a la humedad.
39.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-38, en el que dicho envase sellado se fabrica de metal, vidrio o plástico y tiene una configuración seleccionada del grupo que consiste en: un frasco, una bolsa, una caja cilíndrica y un envase conformado de manera irregular.
40.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-39, en el que dicho envase sellado se fabrica de plástico.
41.

El producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-40, en el que dicho envase sellado es un material laminado flexible que comprende una capa interna, una capa de barrera y una capa externa, en el que dicha capa de barrera está situada entre dicha capa interna y dicha capa externa.
42.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 41, en el que dicha capa interna es polietileno, dicha capa de barrera es una hoja de metal, en la que dicho metal es seleccionado del grupo que consiste en: aluminio, cobre, acero, cinc, estaño, magnesio y una amalgama de los mismos y dicha capa externa comprende poliéster o papel.
43.

El producto farmacéutico estable según la reivindicación 41, en el que dicho material laminado flexible comprende una capa externa de poliéster de 12 micrómetros, una capa de barrera de hoja de aluminio de 9 micrómetros y una capa interna de polietileno de 50 micrómetros.
44.

Un producto farmacéutico estable según cualquiera de las reivindicaciones 1-43, en el que dicho envase sellado se cierra herméticamente usando cierre por calor, encolado, un soldeo, soldadura con latón de dicho envase sellado, un cierre mecánico o una agarradera mecánica o compresión de dicho envase sellado.