ES2393262T3 - Diagnóstico y estratificación de riesgo de diabetes mellitus mediante MR-proADM - Google Patents

Diagnóstico y estratificación de riesgo de diabetes mellitus mediante MR-proADM Download PDF

Info

Publication number
ES2393262T3
ES2393262T3 ES07866202T ES07866202T ES2393262T3 ES 2393262 T3 ES2393262 T3 ES 2393262T3 ES 07866202 T ES07866202 T ES 07866202T ES 07866202 T ES07866202 T ES 07866202T ES 2393262 T3 ES2393262 T3 ES 2393262T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
diabetes mellitus
markers
diagnosis
marker
proadm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES07866202T
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Bergmann
Nils Morgenthaler
Jana Papassotiriou
Joachim Struck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BRAHMS GmbH
Original Assignee
BRAHMS GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BRAHMS GmbH filed Critical BRAHMS GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2393262T3 publication Critical patent/ES2393262T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G01N33/6869—Interleukin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/66—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood sugars, e.g. galactose
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Procedimiento para el diagnóstico in-vitro y/o la estratificación de riesgo de diabetes mellitus, caracterizadoporque se lleva a cabo una determinación de pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2)en una muestra de un paciente a examinar.

Description

Diagnóstico y estratificación de riesgo de diabetes mellitus mediante MR-proADM
La presente invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de diabetes mellitus, en especial de enfermedades consecuencia de la diabetes, en el que se lleva a cabo la determinación del marcador pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) o de un péptido parcial o fragmento del mismo o que está contenido en una combinación de marcadores (panel, cluster) en un paciente a examinar. Además, la invención se refiere a la utilización de un dispositivo diagnóstico y de un kit para llevar a cabo el procedimiento.
El diagnóstico de diabetes mellitus es conocido por adrenomedulina (Garcia-Unzueta MT, Montalban C, Pesquera C, Berrazueta JR, Amado JA. Plasma adrenomedullin levels in type 1 diabetes. Relationship with clinical parameters. Diabetes Care (= Niveles de adrenomedulina en plasma en diabetes tipo 1. Relación con parámetros clínicos. Cuidado de la diabetes) 21:999-1003, 1998 y Turk HM, Buyukberber S, Sevinc A, Ak G, Ates M, Sari R, Savli H, Cigli
A. Relationship between plasma adrenomedullin levels and metabolic control, risk factors, and diabetic microangiopathy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care (=Relación entre los niveles de adrenomedulina en plasma y el control metabólico, factores de riesgo y microangiopatía diabética en pacientes con diabetes tipo 2. Cuidado de la diabetes) 23:864-7, 2000). Sin embargo, resulta ser un inconveniente que, debido a la falta de estabilidad de la adrenomedulina, así como debido a su poca durabilidad (Lewis LK, Smith MW, Yandle TG, Richards AM, Nicholls MG. Adrenomedullin (1-52) measured in human plasma by radioimmunoassay: plasma concentration, adsorption, and storage. (= Adrenomedulina (1-52) medida en plasma humano mediante radioinmunoensayo: concentración de plasma, adsorción y almacenamiento.) Clin Chem. 44:571-7 1998) no se puede realizar un diagnóstico fiable en el plasma.
Sin embargo, existe la necesidad de diagnosticar diabetes mellitus de forma fiable o de realizar una estratificación (de riesgo), especialmente teniendo en cuenta posteriores decisiones clínicas y especialmente en cuanto al grado de gravedad de la diabetes mellitus o de enfermedades consecuencia de la diabetes.
Además, según el estado de la técnica, se ha descrito la determinación de pro-adrenomedulina (proADM) en el diagnóstico (EP0622458B1), especialmente para el estudio de la sepsis (EP1121600B1). Además, en el documento EP1488209B1 se ha dado a conocer otro fragmento de la pro-adrenomedulina – concretamente la denominada proadrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2, también: AS45-92 de la preproADM en SEQ ID Nº 1 (figura 1)) para fines diagnósticos. Sin embargo, no se da a conocer la aptitud de la pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) para el diagnóstico de la diabetes mellitus.
El objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un procedimiento mejorado para el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo de la diabetes mellitus, en especial de enfermedades secundarias de la diabetes.
El problema se resuelve mediante un procedimiento para el diagnóstico in-vitro y/o la estratificación de riesgo de la diabetes mellitus, en el que se determina el marcador pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) o un péptido parcial o fragmento del mismo o que está contenido en una combinación de marcadores (panel, cluster) en un paciente a examinar (en adelante, el procedimiento según la invención).
El término “estratificación de riesgo” comprende, de acuerdo con la invención, la detección de pacientes con diabetes, especialmente de aquellos con enfermedades secundarias de la diabetes que tienen un peor pronóstico a fin de proceder a un diagnóstico y una terapia/un tratamiento (subsiguiente) más intensivos de la diabetes mellitus con el fin de facilitar la evolución más favorable posible de la enfermedad.
Mediante el procedimiento, según la invención, se puede realizar, por lo tanto, de forma muy ventajosa un diagnóstico fiable y/o una estratificación de riesgo. El procedimiento, según la invención, facilita por lo tanto decisiones clínicas que conducen a un diagnóstico más rápido, especialmente de las enfermedades secundarias de la diabetes. Estas decisiones clínicas comprenden asimismo un tratamiento continuado mediante fármacos para el tratamiento o la terapia de la diabetes mellitus.
Según otra realización preferente del procedimiento de la invención el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo se realiza para el pronóstico, la profilaxis, la detección precoz y la detección del diagnóstico diferencial, para la evaluación de la gravedad y para la evaluación del desarrollo concomitante de la terapia de diabetes mellitus.
Según una realización adicional del procedimiento, según la invención, se extrae líquido corporal al paciente a examinar, preferentemente sangre, ya sea sangre total o suero o el plasma que se obtiene, y el diagnóstico se realiza in vitro/ex vivo, es decir al exterior del cuerpo humano o animal. Debido a la determinación del marcador proadrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) o de péptidos parciales o fragmentos del mismo, y en función de la cantidad disponible o la modificación de la cantidad con respecto a una referencia de, como mínimo, una muestra del paciente, se puede llevar a cabo el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo.
En el contexto de esta invención, con “diabetes mellitus” se entenderá especialmente la diabetes mellitus tipo II (resistencia a la insulina), un trastorno crónico del metabolismo que afecta la producción de insulina en las células beta de los islotes de Langerhans en el páncreas, o bien existe insulina pero la misma no puede actuar correctamente en su lugar de destino, las membranas celulares. Como consecuencia de esta producción o acción alterada de la insulina aumentan los valores de azúcar en sangre (hiperglucemia). En la evolución de la diabetes se distingue entre prediabetes que se manifiesta solamente en su estado final mediante una “tolerancia alterada a la glucosa” que puede ser detectada químicamente en el laboratorio, y la diabetes mellitus manifiesta, propiamente dicha. Al principio de la fase prediabética está la resistencia a la insulina. Casi simultáneamente ya se desarrollan una disfunción endotelial, hiperlipoproteinemía y una disregulación circulatoria hipertensiva. Como consecuencia de esta constelación de riesgo se producen alteraciones ateroscleróticas de los vasos (micro- y macroangiopatías), así como complicaciones vasculares debido a trastornos de la microcirculación. Otras enfermedades secundarias o concomitantes son la retinopatía diabética hasta la ceguera, así como la nefropatía hasta la insuficiencia renal, la neuropatía, el síndrome de pie diabético y complicaciones cardiovasculares.
Por lo tanto, la invención se refiere al diagnóstico y/o a la estratificación de riesgo de la diabetes mellitus tipo II y sus enfermedades secundarias y concomitantes, especialmente disfunciones endoteliales, hiperlipoproteinemía, disregulación circulatoria hipertensiva, retinopatía diabética, nefropatía, insuficiencia renal, neuropatía, síndrome de pie diabético y complicaciones cardiovasculares.
Todas las indicaciones mencionadas están descritas, además, por ejemplo, en Pschyrembel, De Gruyter, Berlin 2004.
En el contexto de esta invención, con “ pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2)” se entenderá una proteína humana o un polipéptido con una secuencia de aminoácidos de 45-92 (posición 45 es Glu, posición 92 es Val) de la SEQ ID Nº 1 (figura 1) de la prepro-adrenomedulina (Kitamura K, Sakata J, Kangawa K, Kojima M, Matsuo H, Eto T. “Cloning and characterization of cDNA encoding a precursor for human adrenomedullin” (= Clonación y caracterización de ADNc que codifica un precursor para la adrenomedulina humana) Biochem Biophys Res Commun 1993;194:720-725) o bien una secuencia de aminoácidos 1-48 de la SEQ ID Nº 2 (figura 2). Este fragmento de la pro-adrenomedulina se denomina “ pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM)” (EP 1488209B1) y presenta muy ventajosamente una alta estabilidad de plasma.
Además, la “pro-adrenomedulina de la región media”, según la invención, puede presentar modificaciones tales como glicolisaciones, lipidizaciones o derivatizaciones.
Según otra realización, la determinación de la pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) puede realizarse adicionalmente con otros marcadores, pudiendo la pro-adrenomedulina de la región media (MRproADM: SEQ ID Nº 2) estar contenida en una combinación de marcadores (panel, cluster) y, en concreto, preferentemente con aquellos que ya señalan a una diabetes mellitus. Según otra realización especial, asimismo puede tratarse de un marcador vascular que puede señalar una disfunción endotelial del sistema circulatorio que acompaña la diabetes.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una de estas realizaciones del procedimiento según la invención, en la que la determinación se lleva a cabo adicionalmente con, como mínimo, un marcador adicional elegido entre el grupo de los marcadores inflamatorios, los marcadores vasculares en un paciente a examinar.
De acuerdo con la invención, el marcador inflamatorio puede elegirse entre, como mínimo, un marcador del grupo de la proteína C reactiva (PCR), las citocinas tales como, por ejemplo, TNF-alfa, las interleucinas tales como, por ejemplo IL-6, la interleucina-11, la procalcitonina (1-116, 3-116), angiotensina II, endotelina-1 y moléculas de adhesión tales como VCAM o ICAM, así como el marcador vascular puede elegirse entre, como mínimo, un marcador del grupo de la creatinquinasa, la mieloperoxidasa, la mioglobina, la proteína natriurética, en especial ANP (o ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP o una secuencia parcial de las mismas respectivamente, CRP. Además, con ello se entenderán preferentemente (pro)hormonas reguladoras de la circulación, en especial como el propéptido liberador de gastrina (proGRP), proendotelina-1, proleptina, proneuropéptido-Y, prosomatostatina, proneuropéptido-YY, proopiomelanocortina o una secuencia parcial de las mismas, respectivamente.
Según otra realización se puede determinar adicionalmente, como mínimo un marcador/factor diabético. Los marcadores/factores diabéticos son, de acuerdo con la invención, especialmente aquellos como adiponectina, hidratos de carbono, grasas tales como colesteroles (LDH) y otros, índice de masa corporal (IMC), edad, presión sanguínea, HOMA-IR (modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina, para la determinación véase: Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC, “Homeostasis Model Assessment: Insulin Resistence and B-cell Function from Fasting Plasma Glucose and Insulin Concentrations in Man (= Modelo homeostático de evaluación: La resistencia a la insulina y la función de las células B de la fijación de la glucosa en plasma y concentraciones de insulina en el hombre.) Diabetologia 28: 412-419. 1985).
Según otra realización de la invención, el procedimiento, según la invención, puede llevarse a cabo mediante determinaciones paralelas o simultáneas de los marcadores (por ejemplo, placas de microtitulación con 96 o más cavidades), realizándose las determinaciones en como mínimo una muestra de paciente.
Además, el procedimiento, según la invención, y sus determinaciones pueden llevarse a cabo en un autómata de análisis, en especial mediante un encriptador (http://www.kryptor.net).
Según otra realización, el procedimiento de la invención y sus determinaciones pueden realizarse mediante una prueba rápida (por ejemplo, prueba de flujo lateral (lateral flow)), ya sea en determinaciones de parámetros individuales o múltiples.
Además, la invención se refiere a la utilización de pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) o péptidos parciales o fragmentos de la misma o que están contenidos en una combinación de marcadores (panel, cluster) para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación de riesgo de la diabetes mellitus, en especial diabetes mellitus tipo II y sus enfermedades secundarias o concomitantes, así como teniendo en cuenta especialmente las realizaciones indicadas anteriormente. La combinación de marcadores puede, en su caso, contener otros marcadores adecuados.
Otro objetivo consiste en la utilización de un dispositivo diagnóstico para llevar a cabo el procedimiento, según la invención.
En el contexto de la presente invención, con un dispositivo diagnóstico de este tipo se entenderá especialmente un “array” o conjunto, o un “assay” o ensayo (por ejemplo, un inmunoensayo, ELISA, etc.), y en el más amplio sentido, un dispositivo para llevar a cabo el procedimiento, según la invención.
La invención se refiere además a la utilización de un kit para el diagnóstico in-vitro y la estratificación de riesgo de la diabetes mellitus, especialmente de la diabetes mellitus tipo II y de sus enfermedades secundarias y concomitantes, llevándose a cabo la determinación de la pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) o de péptidos parciales o fragmentos de la misma, o que están contenidos en una combinación de marcadores (panel, cluster) en un paciente a examinar, especialmente teniendo en cuenta las realizaciones indicadas anteriormente. Estos reactivos de detección comprenden, por ejemplo, anticuerpos, etc.
Los siguientes ejemplos y figuras sirven para explicar más detalladamente la invención, pero sin limitar la invención a estos ejemplos y figuras.
Ejemplos:
Ejemplo 1:
El ensayo MR-proADM se realizó según Morgenthaler y otros (Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A. Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with an immunoluminometric assay. (= Medición de proadrenomedulina de la región media en plasma mediante un ensayo de inmunoluminometría.) Clin Chem. 2005 Oct; 51(10):1823-9).
Se determinó MR-proADM en 100 individuos sanos sin trastorno de la tolerancia a la glucosa, en 60 pacientes que ya presentaban trastorno de la tolerancia a la glucosa y 200 pacientes con diabetes mellitus tipo II manifiesta (en adelante, sólo “DM II”). Estos 200 pacientes se dividieron en 100 diabéticos sin enfermedades secundarias y 100 diabéticos con enfermedades secundarias ya manifiestas tales como la nefropatía diabética y la retinopatía diabética. En la figura 3, se aprecia un aumento significativo de los valores MR-proADM con creciente gravedad de la DM II. Especialmente los dos grupos de pacientes DM II se diferenciaron de los controles sanos y de los pacientes con trastorno de la tolerancia a la glucosa. Sorprendentemente, se encontraron los mayores valores de MR-proADM en los pacientes con DM II que ya habían desarrollado enfermedades secundarias de la diabetes. En la tabla 1 se muestran, además de MR-proADM, los parámetros relevantes para la diabetes tales como la glucosa y HbA1c en los respectivos grupos.
Tabla 1 (complicaciones tardías (SK) (sin: enfermedades secundarias)):
Sano (n=100)
Trastorno de la tolerancia a la glucosa (n=60) DM II Sin SK (n=100) DM II Con SK (N=100) Valor p (para la tendencia)
Sexo (% masculino
50 32 58 55 0,007
Edad (yr)
40(14) 44(11) 58(10) 61(10) <0,001
Duración de la enfermedad (años)
- - 16(7) 17(9) 0,55
Índice de masa corporal (kg/m2)
22,9 (3,7) 24,1 (4,2) 25,8 (4,2) 26,1 (4,5) <0,001
Presión sistólica (mmHg)
121 (14) 126 (22) 136 (17) 147 (21) <0,001
Presión diastólica (mmHg)
77 (8) 78 (12) 81 (8) 81 (11) 0,02
Glucosa en sangre, en ayunas (mmol/L)
4,9 (0,3) 5,9 (0,4) 7,0 (1,2) 8,5 (3,5) <0,001
HBA1c(%)
- - 7,8 (1,3) 8,1 (1,6) 0,07
Pro-adrenomedulina de la región media (mmol/L)
0,27 (0,09) 0,29 (0,13) 0,42 (0,13) 0,81 (0,54) <0,001
La relación que existe entre una microcirculación restringida ya presente y valores MR-proADM también se muestra por una correlación significante (r = 0,43, P = 0,002) entre los valores MR-proADM en 50 pacientes con DM II y el
5 flujo de circulación medido como “resting forearm cutaneous micro-circulatory perfusión” (resto de perfusión cutánea microcirculatoria en el brazo). (RCMP: A Enrique Caballero, Rola Saouaf, Subodh Arora, Su C Lim, Frank W. LoGerfo, Edward S Horton, Aristidis Veves. Reactivity of the micro- and macrocirculation is impaired in those at risk for type 2 diabetes. (= La reactividad de la micro- y macrocirculación está debilitada en aquellos que tienen un riesgo de desarrollar diabetes tipo II). Diabetes 48: 1856-1862, 1999).
10 Figuras:
La figura 1 muestra la SEQ ID Nº 1 de la preproADM incluidas las secuencias parciales correspondientes. La figura 2 muestra la SEQ ID Nº 2 de la MR-proADM
15 La figura 3 muestra la MR-proADM en individuos sanos, pacientes con trastorno de la tolerancia a la glucosa, pacientes con diabetes mellitus tipo II (DM II) sin complicaciones tardías (SK) (sin: enfermedades secundarias) y pacientes con DM II con complicaciones tardías (sin: enfermedades secundarias).
LISTADO DE SECUENCIAS 20
<110> Brahms Aktiengesellschaft
<120> Diagnóstico y estratificación de riesgo de diabetes mellitus mediante MR-proADM
25 <130> BRAHMS 0029WO 06/11
<140> PCT/DE2007 todavía no se conoce
<141> 2007-11-08 30
<160> 2
<170> Patente versión 3.3
35 <210> 1
<211> 185
<212> PRT
<213> Humano
40 <400> 1
<210> 2 5 <211> 47
<212> PRT
<213> Humano
<400> 2 10

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Procedimiento para el diagnóstico in-vitro y/o la estratificación de riesgo de diabetes mellitus, caracterizado porque se lleva a cabo una determinación de pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) en una muestra de un paciente a examinar.
  2. 2.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, caracterizado porque se realiza el diagnóstico in-vitro y/o la estratificación de riesgo de diabetes mellitus del tipo II y de sus enfermedades secundarias y concomitantes, especialmente disfunciones endoteliales, hiperlipoproteinemía, disregulación circulatoria hipertensiva, retinopatía diabética, nefropatía, insuficiencia renal, neuropatía, síndrome de pie diabético y complicaciones cardiovasculares.
  3. 3.
    Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque adicionalmente se lleva a cabo la determinación de como mínimo un marcador adicional elegido del grupo de los marcadores inflamatorios y, concretamente, de como mínimo un marcador del grupo de la proteína C reactiva (PCR), las citocinas tales como, por ejemplo, TNF-alfa, las interleucinas tales como, por ejemplo IL-6, la interleucina-11, la procalcitonina (1-116, 3116), angiotensina II, endotelina-1 y/o de un marcador vascular, concretamente elegido entre, como mínimo, un marcador del grupo de la creatinquinasa, la mieloperoxidasa, la mioglobina, la proteína natriurética, en especial ANP (o ANF), proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NT-proBNP o (pro)hormonas reguladoras de la circulación tales como el propéptido liberador de gastrina (proGRP), proendotelina-1, proleptina, proneuropéptido-Y, prosomatostatina, proneuropéptido-YY, pro-opiomelanocortina y/o de un marcador/factor diabético en un paciente a examinar.
  4. 4.
    Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se llevan a cabo determinaciones paralelas o simultáneas de los marcadores.
  5. 5.
    Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se llevan a cabo mediante una muestra de un paciente.
  6. 6.
    Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se llevan a cabo mediante una prueba rápida, especialmente en determinaciones de parámetros individuales o múltiples.
  7. 7.
    Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el diagnóstico se lleva a cabo para la estratificación de pacientes para la toma de decisiones clínicas, especialmente para el tratamiento continuado mediante fármacos para el tratamiento o la terapia de la diabetes mellitus, especialmente diabetes mellitus del tipo II y sus enfermedades secundarias y concomitantes.
  8. 8.
    Procedimiento, según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el diagnóstico y/o la estratificación de riesgo se lleva a cabo para el pronóstico, la profilaxis, la detección precoz y la detección del diagnóstico diferencial, para la evaluación de la gravedad y para la evaluación del desarrollo concomitante a la terapia de diabetes mellitus, especialmente diabetes mellitus del tipo 2 y sus enfermedades secundarias y concomitantes.
  9. 9.
    Utilización de pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) o contenida en una combinación de marcadores para el diagnóstico in-vitro y/o la estratificación de riesgo de diabetes mellitus, especialmente diabetes mellitus del tipo 2 y sus enfermedades secundarias y concomitantes, conteniendo la combinación de marcadores otros marcadores, según la reivindicación 3 o, en su caso, otro marcador adecuado.
  10. 10.
    Utilización de un dispositivo diagnóstico para la realización de un procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 8.
  11. 11.
    Utilización de un kit para el diagnóstico in-vitro y/o la estratificación de riesgo de diabetes mellitus, especialmente diabetes mellitus de tipo II y sus enfermedades secundarias y concomitantes, que contiene reactivos de detección para la determinación del marcador pro-adrenomedulina de la región media (MR-proADM: SEQ ID Nº 2) o que está contenido en una combinación de marcadores, conteniendo la combinación de marcadores otros marcadores, según la reivindicación 3, así como coadyuvantes para la realización de un procedimiento, según una de las reivindicaciones 1 a 8.
ES07866202T 2006-11-08 2007-11-08 Diagnóstico y estratificación de riesgo de diabetes mellitus mediante MR-proADM Active ES2393262T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006052916 2006-11-08
DE102006052916A DE102006052916A1 (de) 2006-11-08 2006-11-08 Diagnose und Risikostratifizierung von Diabetes mellitus mittels MR-proADM
PCT/DE2007/002018 WO2008055491A2 (de) 2006-11-08 2007-11-08 Diagnose und risikostratifizierung von diabetes mellitus mittels mr-proadm

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2393262T3 true ES2393262T3 (es) 2012-12-19

Family

ID=39277540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07866202T Active ES2393262T3 (es) 2006-11-08 2007-11-08 Diagnóstico y estratificación de riesgo de diabetes mellitus mediante MR-proADM

Country Status (8)

Country Link
US (2) US20100035275A1 (es)
EP (1) EP2097748B1 (es)
JP (2) JP5275247B2 (es)
CN (2) CN104198735B (es)
DE (1) DE102006052916A1 (es)
ES (1) ES2393262T3 (es)
HK (2) HK1203090A1 (es)
WO (1) WO2008055491A2 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8906857B2 (en) * 2005-12-01 2014-12-09 B.R.A.H.M.S. Gmbh Methods for the diagnosis and treatment of critically ill patients with endothelin, endothelin agonists and adrenomedullin antagonists
US7838250B1 (en) 2006-04-04 2010-11-23 Singulex, Inc. Highly sensitive system and methods for analysis of troponin
AU2007233320B2 (en) 2006-04-04 2013-12-12 Singulex, Inc. Highly sensitive system and methods for analysis of troponin
DE102007009751A1 (de) 2007-02-28 2008-09-04 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft Verfahren zur selektiven Bestimmung von Procalcitonin 1-116 für diagnostische Zwecke sowie Antikörper und Kits zur Durchführung eines solchen Verfahrens
JP5711131B2 (ja) * 2008-10-07 2015-04-30 ベー．エル．アー．ハー．エム．エス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 最初の有害事象の予測のためのバイオマーカー
EP2180322A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-28 BRAHMS Aktiengesellschaft Prognostic biomarkers for the progression of primary chronic kidney disease
WO2010049178A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 B.R.A.H.M.S. Ag In vitro-method for the diagnosis, prognosis, monitoring and therapy follow-up of disorders associated with the metabolic syndrome, a cardiovascular disease and/or insulin resistance
CN102203607A (zh) * 2008-10-31 2011-09-28 B.R.A.H.M.S有限公司 根据对心血管系统的影响将食物和/或饮料和/或饮食和/或营养疗法和/或药物进行分类的方法和测定方法
WO2010054810A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 B.R.A.H.M.S Ag Prognosis and risk assessment in patients suffering from heart failure by determining the level of adm and bnp
WO2010144358A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Singulex, Inc. Highly sensitive biomarker panels
CN102472752B (zh) * 2009-08-28 2015-08-19 B.R.A.H.M.S有限公司 用于不良事件的预后的降钙素原
CN103328976B (zh) * 2010-11-01 2016-08-10 B.R.A.H.M.S有限公司 具有非特定主诉的患者的预后和风险评估
CN105148269A (zh) * 2011-02-21 2015-12-16 菲布他丁有限合伙公司 治疗和诊断疾病的方法
EP2533052A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-12 B.R.A.H.M.S GmbH Diagnostic use of proSomatostatin
CN104714020B (zh) * 2013-12-12 2016-05-25 张曼 尿液内源性α胰蛋白酶抑制剂重链H4在2型糖尿病合并冠心病中的应用
BR112018010269A2 (pt) * 2015-11-27 2019-02-05 Brahms Gmbh mr-proadm como marcador para o status do volume extracelular de um indivíduo
US20190178894A1 (en) * 2016-08-09 2019-06-13 B.R.A.H.M.S Gmbh Histones and/or proadm as markers indicating an adverse event
US20190178897A1 (en) * 2016-08-09 2019-06-13 B.R.A.H.M.S Gmbh Histones and/or proadm as markers indicating organ dysfunction
EP3438668A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-06 B.R.A.H.M.S GmbH Diagnosis and risk stratification of fungal infections
EP3971573A1 (en) * 2017-09-13 2022-03-23 B.R.A.H.M.S GmbH Proadrenomedullin as a marker for abnormal platelet levels
JP7169594B2 (ja) * 2017-11-17 2022-11-11 学校法人東海大学 糖尿病合併症用マーカー

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69602756T2 (de) * 1995-08-18 2000-02-10 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, Rockville Funktionelle rolle von adrenomedullin(am) und dem gen-verwandten produkt(pamp) in der menschlichen pathologie und physiologie
DE19847690A1 (de) * 1998-10-15 2000-04-20 Brahms Diagnostica Gmbh Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen
US6756783B2 (en) * 1999-06-01 2004-06-29 Merlin Technology, Inc Multi-frequency boring tool locating system and method
WO2001018550A2 (en) * 1999-09-10 2001-03-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Determination of adrenomedullin-binding proteins
DE10316583A1 (de) * 2003-04-10 2004-10-28 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft Bestimmung eines midregionalen Proadrenomedullin-Teilpeptids in biologischen Flüssigkeiten zu diagnostischen Zwecken, sowie Immunoassays für die Durchführung einer solchen Bestimmung
US20070082363A1 (en) * 2003-04-25 2007-04-12 Lydie Bougueleret Secreted polypeptide species reduced cardiovascular disorders
ATE392623T1 (de) * 2004-07-22 2008-05-15 Brahms Ag Verfahren für die diagnose von schwerkranken patienten
GB2418995B (en) * 2004-09-29 2006-08-16 Bookham Technology Plc Apodised binary grating
FI20050011A (fi) * 2005-01-05 2006-07-06 Jurilab Ltd Oy Menetelmä ja testipakkaus tyypin 2 diabetes mellituksen riskin havaitsemiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
HK1203090A1 (en) 2015-10-16
WO2008055491A2 (de) 2008-05-15
EP2097748A2 (de) 2009-09-09
HK1137805A1 (en) 2010-08-06
JP5275247B2 (ja) 2013-08-28
JP2010509575A (ja) 2010-03-25
DE102006052916A1 (de) 2008-05-15
US20160169912A1 (en) 2016-06-16
CN104198735B (zh) 2018-01-30
US20100035275A1 (en) 2010-02-11
CN101568833B (zh) 2014-09-10
JP2013047689A (ja) 2013-03-07
WO2008055491A3 (de) 2008-08-21
EP2097748B1 (de) 2012-08-08
CN104198735A (zh) 2014-12-10
CN101568833A (zh) 2009-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2393262T3 (es) Diagnóstico y estratificación de riesgo de diabetes mellitus mediante MR-proADM
Savic-Radojevic et al. Novel biomarkers of heart failure
US9012151B2 (en) Methods of diagnosis and risk stratification of adverse events in post myocardial infarction patients using pro-adrenomedullin
Mueller et al. Biochemical diagnosis of impaired left ventricular ejection fraction-comparison of the diagnostic accuracy of brain natriuretic peptide (BNP) and amino terminal proBNP (NT-proBNP)
EP1889073B1 (en) Use of nt-proanp and nt-probnp for diagnosing cardiac diseases
US10254289B2 (en) In vitro method for early or differential diagnosis or prognosis of myocardial infarction in a patient
Takeishi Biomarkers in heart failure
EP1859283A1 (en) Use of nt-proanp/nt-probnp ratio for diagnosing cardiac dysfunctions
US20100151504A1 (en) Diagnosis and risk classification of acute coronary syndrome by means of ct-proet-1 in combination with nt-probnp
US20200333360A1 (en) NT-proANP AND NT-proBNP FOR THE DIAGNOSIS OF STROKE
US20110263438A1 (en) Diagnosis and complication risk assessment of pancreatic diabetes using procalcitonin
DK2596010T3 (en) SIGNAL biomarkers
Peller et al. Are adipokines associated with atrial fibrillation in type 2 diabetes?
Han et al. Substance P and neuropeptide Y as potential biomarkers for diagnosis of acute myocardial infarction in korean patients
Pramong et al. Diagnostic accuracy of fibroblast growth factor 23 for predicting acute kidney injury in patients with acute decompensated heart failure
EP2626704B1 (en) Diagnosis of pancreatic diabetes in patients with normal blood leucocyte counts using procalcitonin
ES2713098T3 (es) Diagnóstico de insuficiencia cardíaca
Lasota et al. Copeptin in heart failure
El-Shafae et al. Association between Growth Differentiation Factor 15 and Cardiovascular Risk in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus
Indumathi et al. A review on application of biomarkers in heart failure
EP2304438A1 (en) Assessment of complications of patients with type 1 diabetes
KSethi et al. Biomarkers in Intensive Care Unit and Perioperative Period
Meijers et al. Patients with heart failure with preserved ejection fraction and low levels of natriuretic peptides: clinical characteristics and correlates
Vikhrova et al. Value of urinary adiponectin, VCAM-1 and RBP 4 in early diagnosis of kidney damage in children with type 1 diabetes mellitus
Loboda et al. Value of urinary adiponectin, VCAM-1 and RBP 4 in early diagnosis of kidney damage in children with type 1 diabetes mellitus