ES2386261A1 - Monomeros vinilicos y membranas polimericas densas como sensores fluorogenicos de cationes pesados y de moleculas biologicas - Google Patents
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Abstract
Monómeros vinílicos, aminas aromáticas precursoras de monómeros vinílicos, y membranas poliméricas densas, así como su aplicación como sensores fluorogénicos de cationes pesados y de moléculas biológicas. La invención se refiere a las aminas con estructura (I), a los monómeros vinílicos con estructura (II), así como a los copolímeros con estructura (III), tanto lineales como reticulados, siendo R1 un resto aromático, alifático, o alifático-aromático comercial o de síntesis, y R2 un grupo metilo o H.
Description
- Monómeros vinílicos y membranas poliméricas densas como sensores fluorogénicos de cationes pesados y de moléculas biológicas.
- 5
- OBJETO DE LA INVENCIÓN
- 1 O
- La presente invención se relaciona con la preparación de nuevos monómeros vinílicos que actúan como sensores fluorogénicos de cationes pesados y de moléculas neutras en disolución orgánica u orgánico-acuosa. Asimismo se relaciona con la copolimerización de estos monómeros para dar lugar a:
- a) polímeros solubles en agua que actúan como sensores fluorogénicos hacia cationes pesados y moléculas neutras, tanto en disolución acuosa como orgánica;
- 15
- b) filmes o membranas densas obtenidas por copolimerización de estos monómeros con otros, entre los que se incluyen monómeros polifuncionales, para dar lugar a materiales con buenas propiedades mecánicas, tanto en seco como en hinchado, que se comportan como sensores fluorogénicos de cationes pesados y de moléculas neutras tanto en medios orgánicos como acuosos.
- 20
- ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
- 25 30
- El desarrollo de moléculas que actúan como sensores cromogénicos o fluorogénicos es un tópico de gran actualidad científica y tecnológica (R. Martinez-Mañez, F. Sancenon, Chem. Rev. 2003, 4419-4476; J. Janata, Chem. Rev. 2008, 108, 327 -328). Su diseño, síntesis, y puesta a punto como sistema sensor da lugar a nuevas tecnologías de detección de analitos caracterizadas por ser baratas, por poseer elevada sensibilidad, y por su sencilla utilización que posibilita su empleo por personal no especializado. Así, por ejemplo, recientemente se han descrito moléculas capaces de detectar fluorogénicamente en disolución concentraciones de mercurio por debajo del límite de seguridad para agua potable marcado por la EPA (Environmental Protection Agency, de EEUU), establecido en
2 ppb, o 10 nM (L. Zang, Y. Che, US2010/0144043 A1; S. K. Chang, J. S. Kim, M.
G. Choi, S. Ahn, US2008/0255346 A 1 ), así como otras capaces de detectar moléculas de interés biológico, como cisteína y homocisteína [F. Li, K. Huang, H. Yang, M. Shi, CN101492476 (A)]
Es más, la preparación de membranas densas hidrofílicas como materiales sensores supone un paso más en el desarrollo de este campo (S. Vallejos, P. Estévez, F. C. García, F. Serna, J. L. de la Peña, Chem. Commun. 2010, 46, 7951-7953; B. García-Acosta, F. García, J. M. García, R. Martínez-Máñez, F. Sancenón, N. San-José, J. Soto, Org. Lett. 2007, 9, 2429-2432; F. Garcia, J. M. Garcia, B. Garcia-Acosta, R. Martinez-Manez F. Sancenon, J. Soto, Chem. Commun. 2005, 2790-2792). Así, la disposición de películas sólidas que se pueden manejar con facilidad, tanto en seco como en húmedo, abre nuevas perspectivas a esta tecnología. Estas películas se pueden manejar por personal no especializado de cara a la detección visual de un determinado analito, por ejemplo por inmersión en un efluente acuoso de una tira de membrana y cambio de color ante la presencia de un contaminante por encima del límite de concentración legal, o para la detección cuantitativa mediante la inmersión de la tira en un medio líquido, habitualmente acuoso, y posterior análisis de la membrana en un espectrómetro ultravioleta/visible o en un fluorímetro.
La invención hace referencia a los nuevos monómeros vinílicos derivados de la N-(4-((Z)-(5-metilen-3,6-dioxopiperazin-2-iliden)metil)fenil)metacrilamida, a las aminas de las que se obtienen estos monómeros, así como a las membranas poliméricas densas obtenidas por copolimerización de éstos con distintos monómeros hidrofílicos e hidrofóbicos con uno o enlaces múltiples polimerizables. Asimismo hace referencia a las aplicaciones de estos monómeros, así como la de los materiales que con ellos se obtienen en distintos campos.
La invención se refiere a las aminas y nuevos monómeros con estructura,
H H
o N~ N~
o
H R1 H R1
a minas
monómeros
donde R1 es un grupo alifático o aromático. A modo de ejemplo ilustrativo, que no pretende ser limitante, estos grupos R1 pueden ser un resto carbonado, entre los 5 que se encuentran
1
eH3
N02
y R2 es un H o un grupo metilo.
La invención se refiere asimismo a los polímeros derivados de los monómeros acrílicos o metacrílicos, tanto a los que se obtienen por copolimerización de
10 monómeros con un sólo grupo polimerizable para dar copolímeros solubles lineales, como a los que se obtienen por copolimerización/reticulación con comonómeros que poseen dos o más grupos polimerizables para dar lugar a redes insolubles, tanto en forma de membrana, o filme, como de gel:
H R2
1 1
fVVVvo e-eJVVV\.
1 1
NH
Hoy---
o
En concreto, los polímeros que se obtienen se caracterizan por una combinación
ideal de propiedades mecánicas tanto en seco, como en hinchado, es decir, con agua dentro de la red polimérica. Esto los convierte en materiales especiales para 5 la elaboración de membranas densas que se pueden emplear en la detección de cationes y moléculas neutras.
También se refiere la invención a los modelos discretos que se pueden obtener a partir de la diamina, como
10 Donde R3 es un resto alifático saturado o insaturado, o bien un resto aromático.
Los monómeros, modelos y polímeros son compuestos y materiales que cambian su comportamiento frente a la radiación cuando se encuentran presentes en el mismo medio cationes o moléculas neutras. Este comportamiento específico permite la detección de cationes y moléculas neutras por cambios en el espectro 15 de fluorescencia, por lo que se pueden elaborar sensores basados en estas técnicas para la detección cualitativa o cuantitativa de estos cationes o moléculas neutras. Las variaciones de la intensidad de la fluorescencia se observan tanto en disolución, en disolventes orgánicos u orgánico/acuosos, de los polímeros lineales, modelos, monómeros y precursores amina, como por la inmersión de las
20 membranas en medios acuosos, orgánicos, u orgánico-acuosos.
En la Esquema 1 se ilustra el procedimiento no limitante que se siguió para el desarrollo de las diaminas precursoras de los monómeros, así como de los monómeros vinílicos.
yo N o OJN tBuo-K+, OHC-o-N02 yo
H DMF
O N
A o
p
DMF, ~
lNJ,
R1-C,
) H
H:~
0
H H
M,LiCI
Na2S·9H20
Cl
Dioxane, ~
o N '-':: o N '-':: NMP o N '-':: H R1 H R1
H R1
Esquema 1
5 La síntesis de los monómeros se puede llevar a cabo por otras rutas convencionales en química orgánica.
La síntesis de los copolímeros se puede realizar por reacción directa del enlace vinílico con un iniciador térmico como el AIBN, tanto en disolución como en bloque. En general la copolimerización de los monómeros, así como las
1o copolimerizaciones con monómeros vinílicos comerciales o no, se pueden realizar por cualquiera de los procedimientos descritos en la literatura para la polimerización de dobles enlaces.
H R2
1 1 rvvvv-e-eJVVV>.
AIBN 1 comonómeros
o
o
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Caracterización de la (Z)-3-(4-(dimetilamino)benciliden)-1-
5 acetilpiperazina-2,5-diona: a) estructura química; b) espectro de infrarrojo; e) resonancia magnética de protón (RMN 1H); (d) resonancia magnética de de carbono (RMN 13C).
Figura 2. Caracterización de la (3Z,6Z)-3-(4-(dimetilamino)benciliden)-6-(4-nitrobenciliden)piperazina-2,5-diona: (a) estructura química; (b) espectro de 10 infrarrojo; (e) resonancia magnética de protón (RMN 1H).
Figura 3. Caracterización de la (3Z,6Z)-3-(4-(dimetilamino)benciliden)-6-(4-aminobenciliden)piperazina-2,5-diona: (a) estructura química; (b) espectro de infrarrojo; (e) resonancia magnética de protón (RMN 1H); (d) resonancia magnética de de carbono (RMN 13C).
15 Figura 4. Caracterización de la N-(4-((1Z)-((ZJ-5-(4-(dimetilamino)benciliden)-3,6-dioxopiperazin-2-iliden)metil)fenil)metacrilamida: (a) estructura química; (b) espectro de infrarrojo; (e) resonancia magnética de protón (RMN 1H); (d) resonancia magnética de de carbono (RMN 13C).
Figura 5. Disolución del monómero N-(4-((1Z)-((ZJ-5-(4-(dimetilamino)benciliden)-
20 3,6-dioxopiperazin-2-iliden)metil)fenil)metacrilamida en DMSO/agua (90/1 Ov/v; pH =9. 7): a) efecto de la adición de 1 O equivalentes de Hg2 + en la intensidad de la fluorescencia del sistema, así como de la posterior adición de 1 Oequivalentes de 3,6-dioxa-1 ,8-octanoditiol; b) valoración con Hg2 + en DMSO/agua (se encuentra insertada la gráfica que muestra la relación de la concentración molar de Hg2+ al
25 monómero); e) valoración con coenzima A Figura 6. Valoración de Hg2 + en disolución con las membranas preparadas según ejemplo 3: a) medio orgánico/acuoso (DMSO/agua, 90/1 O v/v, pH = 9. 7). Se encuentra insertada la gráfica que muestra la relación de la concentración de Hg2 +
5 frente a la intensidad de la fluorescencia a 442 nm, F442; b) agua, pH fisiológico (pH =7.4).
Los siguientes ejemplos ilustrativos no pretenden ser limitantes y describen: a) la preparación de una amina, (3Z,6Z)-3-(4-(dimetilamino)benciliden)-6-(4-10 aminobenciliden) piperazina-2,5-diona, como precursor de monómeros, así como la transformación en su metacrilamida, como monómero vinílico, por su reacción con cloruro de metacriloílo; b) el comportamiento sensor del monómero en disolución frente a un catión pesado, Hg2 +, y frente a una molécula de importancia biológica, el coenzima A; e) la preparación de una membrana con este monómero
15 como comonómero; y d) el comportamiento como sensor fluorogénico de la membrana frente a Hg2 +, tanto en medios orgánicos como acuosos.
DESCRIPCIÓN DE UN EJEMPLO DE REALIZACIÓN
Ejemplo 1. Síntesis de una amina y de un monómero.
Este ejemplo ilustra la preparación y caracterización del monómero N-(4-((1Z)-
20 ((Z)-5-(4-(dimetilamino)benciliden)-3,6-dioxopiperazin-2-iliden)metil)fenil)metacrilamida (5), que se llevó a cabo por la siguiente ruta sintética:
yo
tsuo-K+, OHC-o-N~
O N
H
DMF
(2)
DMF, il
o
H H
K,LiCI
N o Na2S·9H20 N o
Cl Dioxane, il
o N o N NMP
H H
(3) (4)
/N, /N, /N,
1.1. Síntesis de la (Z)-3-(4-(dimetilamino)benciliden)-1-acetilpiperazina-2,5-diona (2).
5 En un matraz de fondo redondo se disuelven 5 g de 1 ,4-diacetilpiperazin-2,5-diona (1) en 70 mi de DMF. Sobre esa disolución se agregan 3,8 g de 4-(dimetilamino) benzaldehído y 2,8 g de t-butóxido potásico. La mezcla se agita a 25°C durante 12 horas. Transcurrido ese tiempo, la disolución se precipita en agua, y a continuación se filtra el sólido que es lavado con agua y con metano!. El
1o rendimiento fue del 50%. Caracterización: ver Figura 1.
1.2. Síntesis de la (3Z,6Z)-3-(4-(dimetilamino)benciliden)-6-(4-nitrobenciliden)piperazina-2,5-diona (3).
En un matraz de fondo redondo se disuelven 2,66 g de la (Z)-3-(4-(dimetilamino)benciliden)-1-acetilpiperazin-2,5-diona (2) en 135 mi de DMF. A 15 continuación se añaden a la mezcla 1,4 g de 4-nitrobenzaldehído y 0,94 g de
- trietilamina. La mezcla de calienta a 130 oc y se agita durante 12 horas. El sólido formado se filtra y se lava con metanol. Una vez seco, se lava con acetona a reflujo. El rendimiento fue del 50%. Caracterización: ver Figura 2.
- 5
- 1.3. Síntesis de la (3Z,6Z)-3-(4-(dimetilamino)benciliden)-6-(4-aminobenciliden) piperazin-2,5-diona (4).
- 1o
- En un matraz de fondo redondo se colocan 1,8 g de la (3Z,6Z)-3-(4-( dimetilamino )benciliden)-6-( 4-nitrobenciliden)piperazin-2,5-diona (3), y se disuelven en 100 mi de dioxano. A continuación se agregan 3,4 g de sulfuro de sodio, y la mezcla se agita durante 24 horas a 80 °C. La mezcla se filtra en caliente y se precipita en aproximadamente 400 mi de agua. El compuesto sólido se filtra y se lava con metanol. El rendimiento fue del 75 %. Caracterización: ver Figura 3.
- 15
- 1.4. Síntesis de N-(4-((1Z)-((Z)-5-(4-(dimetilamino)benciliden)-3,6-dioxopiperazin-2-iliden)metil)fenil)metacrilamida (5).
- 20
- En un matraz de fondo redondo se disuelven 1,2 g de la (3Z,6Z)-3-(4-(dimetilamino)benciliden)-6-(4-aminobenciliden)piperazin-2,5-diona (4) en 7 mi de NMP. Se hace pasar una corriente de nitrógeno por todo el sistema y se añaden 0,5 g de cloruro de metacriloílo y 0,4 g de cloruro de litio. La mezcla se agita durante 4 horas. El sólido obtenido se filtra y se coloca en un cartucho en un soxhlet donde se lava con acetona. El rendimiento fue del 90 %. Caracterización:
- ver Figura 4.
- Ejemplo 2. Detección disolución.
- fluorogénica de mercurio por parte de un modelo en
- 25 30
- Este ejemplo ilustra el comportamiento como sensor fluorogénico del monómero N-(4-( ( 1 Z)-( (Z)-5-( 4-( dimeti lamino )benciliden)-3, 6-dioxopiperazin-2-iliden)metil)fenil)metacrilamida (5), cuya síntesis se ilustra en el Ejemplo 1, hacia cationes mercurio en disolución DMSO/H20. La adición de Hg2 + a disoluciones de N-(4-( ( 1 Z)-( (Z)-5-( 4-(dimetilamino)benciliden)-3,6-dioxopiperazin-2-iliden)metil)fenil)metacrilamida (5) en DMSO/H20 tamponadas (TRIS, pH 9.7) producen la disminución de la
- 5
- intensidad de la fluorescencia del monómero en el máximo, en el entorno de los 600 nm. La adición de un quelante de mercurio, 3,6-dioxa-1 ,8-octanoditiol, dio lugar a la recuperación de esta fluorescencia, por lo que el sistema se comporta como un interruptor de fluorescencia ON-OFF-ON. Este hecho se observa gráficamente en la Figura 5a.
- La adición de Hg2 + a esta disolución produce una disminución de intensidad que se relaciona claramente con la concentración del catión, tal como se observa en la Figura 5b. El límite de detección alcanzado fue de 11 O ppb.
- 1o
- Por otra parte, la disolución también se comporta como sensor fluorogénico hacia moléculas de interés biológico, como el coenzima A (CoA), tal como se observa en la Figura 5c.
- Ejemplo 3. Preparación de una membrana sensora.
- 15 20
- Mediante copolimerización en bloque se preparó una membrana con la composición que se indica a continuación. Monómeros: 1-vinil-pirrolidona y N-(4-( ( 1 Z)-( (Z)-5-( 4-( dimetilamino )benciliden)-3,6-dioxopiperazin-2-ilideno)metil)fenil)metacrilamida (5), con una relación molar 99.75 a 0.25, respectivamente. Entrecruzante: dimetacrilato de etilenglicol, con un porcentaje sobre el resto de los monómeros del 7%. Iniciador: AIBN, con un porcentaje en peso de 1%. Para facilitar la disolución completa del monómero sensor y del AIBN se añadió un 1 O% en volumen de DMF. La disolución resultante se inyectó en un molde de cristales silanizados, de 1 00 ¡..tm de espesor, en ausencia de oxígeno, y se calentó a 65 oc durante 5 horas. Posteriormente se desmoldeó y se mantuvo al aire durante dos días.
- 25
- Ejemplo 4. Comportamiento como sensor de las membranas.
- 30
- La introducción de la membrana preparada en el Ejemplo 3f en una mezcla DMSO/H20 (9/1 0), tamponado a pH 9. 7, dio lugar a un espectro de fluorescencia con un máximo observable en el entorno de los 460 nm. La adición de cantidades crecientes de Hg2 + produjo la disminución de la intensidad de la fluorescencia de forma lineal con la concentración del catión, tal como se observa en la Figura 6, dando lugar a un límite de detección de 400 ppt.
Esta disminución de la fluorescencia también se observó al introducir la membrana en agua. A pH fisiológico el espectro de fluorescencia de la membrana en agua pura dio lugar a varios máximos, el de mayor intensidad centrado en el entorno de los 450 nm, máximo que fue disminuyendo en intensidad con la adición progresiva de mercurio. Esta disminución fue lineal, tal como se muestra en la Figura 6, dando lugar a un límite de detección de 1 O ppt, un valor extremadamente bajo.
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1.-Aminas aromáticas caracterizadas porque poseen la estructura 1, siendo R1 un 5 resto alifático, aromático o alifático aromático, preferentemente un grupo fenileno con un grupo amino disustituido en posición para.HNfOo N~H R1(1)
- 2.-Monómeros vinílicos caracterizados porque poseen la estructura 11, siendo R1 un resto alifático, aromático o alifático aromático, preferentemente un grupo 10 fenileno con un grupo amino disustituido en posición para, y R2 un grupo metilo o un H.HNfOo N~H R1(11)
- 3.-Copolímeros lineales obtenidos a partir de la copolimerización de los monómeros definidos según 2 con comonómeros comerciales o de síntesis, 15 caracterizados porque poseen la estructura 111.o
- 4.-Copolímeros reticulados obtenidos a partir de la copolimerización de los monómeros definidos según 2 con comonómeros comerciales o de síntesis, 5 caracterizados porque poseen la estructura 111.
- 5.-Uso de los precursores de los monómeros descritos en la reivindicación 1 en la valoración fluorogénica de cationes.
- 6.-Uso de los monómeros descritos en la reivindicación 2 en la valoración fluorogénica de cationes.10 7.-Uso de los polímeros descritos en la reivindicación 3 en la valoración fluorogénica de cationes.
- 8.-Uso de los polímeros descritos en la reivindicación 4 en la valoración fluorogénica de cationes.
- 9.-Uso de los precursores de los monómeros descritos en la reivindicación 1 en la 15 valoración fluorogénica de moléculas de interés biológico.
- 10.-Uso de los monómeros descritos en la reivindicación 2 en la valoración fluorogénica de moléculas de interés biológico.
- 11.-Uso de los polímeros descritos en la reivindicación 3 en la valoración fluorogénica de moléculas de interés biológico.20 12.-Uso de los polímeros descritos en la reivindicación 4 en la valoración fluorogénica de moléculas de interés biológico.
- 13.-Uso de las aminas descritas en la reivindicación 1 para aplicaciones dentro del campo de la medicina y biomedicina.
- 14.-Uso de los monómeros descritos en la reivindicación 2 para aplicaciones 5 dentro del campo de la medicina y biomedicina.
- 15.-Uso de los copolímeros descritos en la reivindicación 3 para aplicaciones dentro del campo de la medicina y biomedicina.
- 16.-Procedimiento de obtención de los monómeros definidos según reivindicación 2, caracterizados porque se utilizan en las etapas de reacción que se recogen en 1o el Esquema 1 .
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2525114A1 (es) * | 2013-06-18 | 2014-12-18 | Universidad De Burgos | Sensor colorimétrico de hierro en medios acuosos y biológicos, como aguas industriales, vino y sangre |
-
2011
- 2011-01-17 ES ES201100041A patent/ES2386261B1/es active Active
Non-Patent Citations (5)
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|---|
| A. M. ASIRI, ¿New conjugated systems derived from piperazine-2,5-dione¿, Molecules, 2000, vol. 5, páginas 629-636, ver compuestos 9,14,15,16 * |
| C. T. BAHNER et al., ¿3,6-Bis-p-dimethylaminobenzylidene-2,5-diketopiperazine¿, Journal Medicinal Chemistry, 1964, vol. 7, nº 6, página 821 * |
| R. EPTON et al., ¿Acrylate mononers based on 2,6-piperazinedione¿, Polymer, 1982, vol. 23, páginas 771-773 * |
| S. VALLEJOS et al., ¿Putting to work organic sensing molecules in aqueous media: Fluorene derivative-containing polymers as sensor materials for the colorimetric sensing of cyanide in water¿, Chem. Commun., 2010, vol. 46, páginas 7951-7953 * |
| Z. LI et al., ¿A novel fluorescence radiometric pH sensor based on covalently inmobilized piperazinyl-1,8-naphthalimide and benzothioxanthene¿, Sensors and Actuators B, 2006, vol. 114, páginas 308-315 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2525114A1 (es) * | 2013-06-18 | 2014-12-18 | Universidad De Burgos | Sensor colorimétrico de hierro en medios acuosos y biológicos, como aguas industriales, vino y sangre |
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| ES2386261B1 (es) | 2013-05-14 |
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