ES2377473A1

ES2377473A1 - Pellets entéricos de duloxetina.

Info

Publication number: ES2377473A1
Application number: ES201130420A
Authority: ES
Inventors: Gemma Casadevall Pujals; Montserrat GARC�?A ROVIRA
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2010-03-26
Filing date: 2011-03-23
Publication date: 2012-03-28
Anticipated expiration: 2031-03-23
Also published as: ES2377473B1; EP2377525A1

Abstract

La presente invención se refiere a pellets que comprenden un núcleo con duloxetina, una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, y una capa entérica que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo, a un procedimiento para preparar los mismos, al uso de los pellets para fabricar una forma farmacéutica de dosificación, y a una forma farmacéutica que contiene los mismos.

Description

PELLETS ENTÉRICOS DE DULOXETINA

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a pellets entéricos de duloxetina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma y a un método para su fabricación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina que tiene el nombre químico (+)-(S)-N-metil-!-(1-naftaleniloxi)-2tiofenopropilamina. La duloxetina, comercializada como su sal de clorhidrato, se describe en la solicitud de patente europea EP 273 658.

Las formulaciones de liberación retardada son ventajosas, dado que estas impiden la exposición de un principio activo farmacéutico (API) sensible a ácido al entorno ácido del estómago de un paciente, impidiendo la degradación del API y/o la irritación del estómago del paciente.

Dado que la duloxetina es un API lábil en medio ácido, es aconsejable formularlo como una formulación entérica.

La solicitud de patente europea EP 0 693 282 A2 describe una formulación de duloxetina de liberación retardada en forma de pellet recubierto de duloxetina entérico. El polímero de recubrimiento entérico seleccionado es el acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS). Cuando el polímero entérico se aplica como una suspensión acuosa, a menudo surge un problema en la obtención de una película uniforme, coherente. Es importante garantizar que la suspensión permanece homogénea, y que no se producen las condiciones responsables de la aglomeración del polímero. En particular, es aconsejable enfriar la suspensión de HPMCAS por debajo de 20ºC antes de la aplicación, enfriar los tubos y la boquilla mediante el bombeo de una pequeña cantidad de agua fría a través de los mismos, antes de empezar a bombear la suspensión, y usar tubos de suministro con un diámetro tan pequeño como permita la velocidad de pulverización de manera que la suspensión pueda mantenerse en movimiento rápidamente en los tubos. Se prefiere aplicar el polímero entérico como una disolución acuosa siempre que sea posible hacerlo. La disolución de HPMCAS se puede obtener mediante la neutralización del polímero, preferiblemente con amoníaco.

La solicitud de patente internacional WO 2007/139886 describe una formulación de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que comprende un núcleo inerte, una capa de fármaco que comprende clorhidrato de duloxetina, una capa de separación, una capa entérica que comprende al menos uno de un copolímero de ácido metacrílico y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, y opcionalmente una capa de acabado. La capa entérica se aplica para lograr la liberación retardada del clorhidrato de duloxetina principalmente en el intestino delgado. Preferiblemente, la capa entérica es sustancialmente insoluble en entornos ácidos, tales como el estómago, pero es soluble en entornos casi neutros, tales como el intestino delgado. Por tanto, la formulación se mantiene intacta a medida que pasa a través del entorno ácido del estómago, pero se disuelve y libera el clorhidrato de duloxetina una vez que pasa al entorno casi neutro del intestino delgado. La capa entérica contiene preferiblemente un polímero que disuelve a un pH aproximadamente superior a 5,5.

La solicitud de patente internacional WO 2008/020286 se refiere a una composición farmacéutica retardada que comprende un núcleo que contiene duloxetina y un recubrimiento entérico que comprende copolímero de ácido metacrílico (Eudragit®). Las capas entéricas a base de copolímero de ácido metacrílico no se disuelven a un pH inferior a 6.

Con el fin de empezar la disolución de las capas entéricas a un pH inferior, Eudragit® puede tratarse químicamente, por ejemplo, mediante neutralización con NaOH,

o mediante reacción de los grupos carboxílicos libres del copolímero de ácido metacrílico para formar ésteres, por ejemplo ftalatos, acetatos, etc. Incluso aplicando esos tratamientos, el copolímero de ácido metacrílico no empieza a disolver hasta un pH superior a 5.

La solicitud de patente internacional WO 2008/077939 se refiere a una composición farmacéutica de microgránulos que comprende duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, particularmente, la sal de clorhidrato, una capa de separación que comprende una sal inorgánica soluble en agua en forma de cristales, y una capa entérica. Los pellets descritos en los ejemplos 2 y 4 contienen una capa intermedia que comprende hipromelosa y una capa entérica que comprende acetato ftalato de polivinilo.

La solicitud de patente US 2008/0226711 se refiere a composiciones farmacéuticas orales sólidas que comprenden un núcleo que comprende duloxetina, una capa de separación opcional y un recubrimiento entérico. Se describen pellets que comprenden núcleos recubiertos con clorhidrato de duloxetina, una capa de separación que comprende HPMC y una capa entérica que comprende acetato ftalato de polivinilo y ftalato dietílico.

La patente US 5 776 969 describe pellets que contienen granulados de almidónsacarosa con un recubrimiento que comprende duloxetina, una capa intermedia que comprende HPMC, una capa entérica que comprende acetato succinato de HPMC y una capa de acabado. Se menciona el acetato ftalato de polivinilo entre otros polímeros entéricos adecuados.

FIGURAS

Figura 1: gráfico que muestra los perfiles de disolución de formulaciones que corresponden al ejemplo 1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Todavía hay una necesidad en el estado de la técnica de preparar formulaciones entéricas de duloxetina con estabilidad mejorada con respecto a la degradación y que proporcionan una absorción mejor y más rápida de dicho principio activo. Además, sería deseable que este tipo de formulaciones se fabrique usando procedimientos sencillos y seguros.

Los inventores han desarrollado una formulación farmacéutica entérica de duloxetina que permite la disolución del principio activo duloxetina a un pH de aproximadamente 6, manteniendo su protección frente a la acidez. Esto es muy relevante, ya que la solubilidad de la duloxetina es superior a aproximadamente este pH que a cualquier otro valor de pH fisiológicamente aceptable. En consecuencia, cuando esta duloxetina altamente soluble llega al intestino delgado a dicho pH, se absorberá mejor y más rápidamente.

Las formulaciones farmacéuticas entéricas de duloxetina según la presente invención, que adoptan la forma de pellets, logran una ventaja inesperada con respecto a las formulaciones del estado de la técnica al incluir en la formulación del pellet una capa de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo y una capa intermedia no porosa que actúa como barrera con el fin de detener la transferencia de protones desde el medio externo al núcleo.

Por tanto, según un aspecto, la presente invención se refiere a un pellet que comprende:

a) un núcleo que comprende duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y excipientes farmacéuticamente aceptables,

b) una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película,

c) una capa de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo, y

d) una capa de acabado opcional.

Un segundo aspecto de la invención es el uso de un pellet tal como se describió anteriormente para la fabricación de una forma farmacéutica de dosificación.

Un tercer aspecto de la invención es una forma farmacéutica de dosificación que comprende un pellet tal como se describió anteriormente.

Un cuarto aspecto de la invención es un procedimiento para la fabricación de un pellet tal como se describió anteriormente que comprende:

a) preparar un núcleo que comprende duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

c) recubrir dicho núcleo con una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, y

c) recubrir dicha capa intermedia con una capa de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo.

El pellet de la invención muestra un perfil de disolución satisfactorio que se obtiene usando un polímero entérico y polímeros útiles para preparar la capa intermedia no porosa que puede encontrarse en el comercio y usarse sin tratamiento adicional.

El procedimiento para fabricar dichos pellets puede llevarse a cabo en equipos industriales convencionales. Finalmente, ya que sólo se usan medios acuosos durante el procedimiento, se evitan por tanto los problemas debidos a la restricción de disolventes residuales en el producto final y de seguridad del entorno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El pellet de la invención contiene duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo. La sal farmacéuticamente aceptable utilizada más comúnmente es la sal de clorhidrato. Por tanto, en una realización particular, los pellets comprenden clorhidrato de duloxetina.

El núcleo del pellet descrito anteriormente puede comprender una partícula monolítica que comprende duloxetina o sus sales farmacéuticas o puede formarse mediante una perla inerte que está recubierta con una capa que comprende el principio activo. Preferentemente, el núcleo puede producirse a partir de una perla inerte que se recubre mediante una capa que comprende el principio activo y excipientes farmacéuticamente aceptables.

La perla inerte es inerte con respecto tanto a la duloxetina como a otros excipientes en el pellet, y con respecto al paciente que ingerirá el pellet. Una perla inerte de este tipo se usa convencionalmente en técnicas farmacéuticas.

La perla puede preparase a partir de materiales tales como, por ejemplo, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, y similares. El tamaño de las perlas depende del tamaño deseado del pellet que va a fabricarse o procesarse adicionalmente.

La capa que contiene el principio activo puede incluir excipientes usados comúnmente en formulaciones farmacéuticas que no interaccionan de manera adversa con la duloxetina y sus sales.

En una realización particular, el núcleo del pellet comprende una perla inerte y dicha perla inerte se recubre mediante una capa que comprende duloxetina, o una sal farmacéuticamente aceptable, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Tal como se usa en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno estatal o federal o enumerada en la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en seres humanos.

Preferiblemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de diluyentes, aglutinantes, deslizantes, agentes de recubrimiento y agentes antiestáticos. Pueden utilizarse substancias inertes tales como talco, caolín y dióxido de titanio, lubricantes tales como estearato de magnesio, dióxido de silicio finamente dividido, crospovidona y ∀-lactosa, aglutinantes como hidroxipropilmetilcelulosa.

El pellet comprende una capa intermedia no porosa entre el núcleo y el recubrimiento entérico. Esta capa intermedia proporciona estabilidad inhibiendo el contacto directo de componentes del núcleo y el polímero entérico en el recubrimiento entérico. También proporciona protección al núcleo durante su paso desde el estómago al intestino. Dicha capa intermedia es compatible con la duloxetina y el recubrimiento entérico.

El papel más importante de la capa intermedia no porosa es actuar como barrera que evita la transferencia de protones desde el medio externo al núcleo. Esta migración afectaría negativamente a la estabilidad de la duloxetina. Con el fin de lograr esto, la capa protectora intermedia también debe ser fácilmente soluble en agua ya que ha de disolverse una vez que el recubrimiento entérico se disuelve en las condiciones de pH neutro o casi neutro del intestino, y por tanto, la duloxetina ha de liberarse de manera rápida. Al mismo tiempo, la capa intermedia debe ser no porosa para detener la transferencia de protones desde el medio externo al núcleo.

El término “polímeros solubles en agua” se refiere a polímeros bien conocidos en la industria farmacéutica, por ejemplo, a partir de Remington, “The Science and Practice of Pharmacy”, 21ª edición, capítulo 21, página 305”.

El término “no poroso” con referencia a la capa intermedia de la invención debe entenderse como que impide la migración de los protones desde el medio al núcleo de los pellets. Dicha característica se demuestra través del perfil de disolución de la duloxetina obtenido usando el método descrito en la Farmacopea de los EE.UU. de 2009, 32ª edición. En esas condiciones, la disolución de duloxetina es de más del 85% en un periodo de 210 min. desde el inicio de la prueba, lo que indica que la duloxetina no se degrada por la migración de los protones.

Esta capa comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, por ejemplo, alcohol de polivinilo (PVA), copovidona (copolividona), metilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP), etc.

En una realización particular de la invención, la capa intermedia no porosa en el pellet comprende copovidona. Copovidona es un copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo.

En otra realización particular, la capa intermedia no porosa en el pellet comprende un polímero de alcohol de polivinilo.

En otra realización particular, el polímero soluble en agua de la capa intermedia está presente en una cantidad que oscila desde el 4 hasta el 9% en peso del pellet.

Esta capa intermedia puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes: por ejemplo, sacarosa; agentes espesantes: por ejemplo, talco, monoestearato de glicerol; tensioactivos: por ejemplo polisorbatos; plastificantes: por ejemplo citrato de trietilo, polietilenglicol.

En otra realización particular, la capa intermedia no porosa en el pellet comprende además otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Ejemplos de dichos polímeros solubles en agua formadores de película que pueden obtenerse en el comercio son Kollidon® VA 64 (marca registrada de BASF Corporation) y Opadry® II 85FI9250 clear (marca registrada de Colorcon, Inc)

Kollidon® VA 64 es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo que es soluble tanto en agua como en alcohol. Se utiliza como aglutinante seco en la preparación de comprimidos, como agente auxiliar de granulación y como agente formador de película en la industria farmacéutica. La relación de vinilpirrolidona: acetato de vinilo en el copolímero es de 6:4.

Opadry® II 85FI9250 clear contiene los siguientes componentes: alcohol de polivinilo, talco, polietilenglicol y polisorbato 80. La composición cuantitativa es la siguiente:

Alcohol de polivinilo 52,26% p/p

Talco 30,00% p/p

Polietilenglicol 14,74% p/p

Polisorbato 80 3,00% p/p

Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sacarosa, talco, dióxido de titanio, etc.

El recubrimiento entérico comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “polímero entérico” significa un polímero dependiente del pH que es sustancialmente insoluble a un pH bajo (inferior a 4), aumenta su disolución a un pH de aproximadamente 5, y es soluble en entornos casi neutros, tales como el intestino delgado.

Tal como se usa en la presente solicitud de patente, el término “una capa de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo” significa que el polímero entérico en la capa de recubrimiento entérico comprende un polímero adecuado dependiente del pH.

En otra realización de la invención, el polímero adecuado dependiente del pH se selecciona de acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa, polimetacrilatos tales como copolímero de ácido metacrílico, etc.

En una realización particular de la invención, la capa de recubrimiento entérico comprende copolímero de ácido metacrílico. Este copolímero aumenta su solubilidad ya a un valor de pH de 6.

Esta capa de recubrimiento puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes espesantes: por ejemplo, talco, monoestearato de glicerol; tensioactivos: por ejemplo polisorbatos; plastificantes: por ejemplo citrato de trietilo. Por tanto, en una realización particular, la capa de recubrimiento entérico comprende además excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otra realización particular, el excipiente es un plastificante, más particularmente citrato de trietilo; e incluso más particularmente el citrato de trietilo está presente en una cantidad que oscila desde el 0,4 hasta el 3% en peso del pellet.

Otra realización particular se refiere a formas farmacéuticas de dosificación en las que el polímero entérico está presente en una cantidad que oscila desde el 5 hasta el 15% en peso del pellet.

Puede aplicarse una capa de acabado opcional sobre la parte superior de la capa entérica con el fin de ayudar en el manejo de la formulación. Por tanto, dicha capa de acabado reduce la carga estática e impide que los pellets se adhieran entre sí y facilita operaciones adicionales en unidades de procesamiento. La capa comprende preferiblemente un agente de recubrimiento y, opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el agente de recubrimiento es hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y similares. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales pueden ser, por ejemplo, agentes espesantes, deslizantes, estabilizantes y materias colorantes. Más preferiblemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales se seleccionan de talco, dióxido de silicio coloidal y dióxido de titanio.

Se conocen bien formas farmacéuticas sólidas de dosificación que comprenden o están compuestas por pellets, por ejemplo comprimidos o cápsulas.

Los comprimidos, particularmente comprimidos disgregables por vía oral, se usan ventajosamente en casos en los que es necesaria la administración sin agua, en casos de administración a pacientes que tienen dificultad para tragar los comprimidos o en casos de administración a ancianos o a niños cuando se teme que se bloquee la garganta. El principio farmacéuticamente activo está comprendido en el comprimido en forma de gránulos finos, más preferiblemente los gránulos finos son pellets.

Los pellets también pueden llenarse en cápsulas duras o blandas (por ejemplo, cápsulas de gelatina) o proporcionarse en un sobre.

Por tanto, otro aspecto de la invención es el uso del pellet tal como se describió anteriormente para fabricar una forma farmacéutica de dosificación.

Otro aspecto de la invención es una forma farmacéutica de dosificación que comprende un pellet tal como se describió anteriormente. Particularmente, la forma farmacéutica de dosificación es un comprimido o una cápsula.

Se conocen procedimientos para fabricar y recubrir un pellet tal como se describió anteriormente en la industria farmacéutica.

Si el núcleo de los pellets es una partícula monolítica que comprende el principio activo, puede prepararse por ejemplo, mediante las técnicas de granulación. El núcleo puede prepararse mediante mezclado de la duloxetina en una masa de excipientes farmacéuticos, humectación de la masa con agua o un disolvente orgánico en un granulador de alta velocidad para formar una masa húmeda homogénea. A continuación, se extruye la masa húmeda para formar productos extruidos que pueden ser esferonizados. Las técnicas de “hot melt extrusión” son también una alternativa.

Si el núcleo comprende una perla inerte, la perla puede recubrirse con duloxetina o una sal farmacéutica de la misma, usando métodos conocidos en la técnica.

La capa que comprende el polímero entérico, por ejemplo, el recubrimiento entérico, puede formarse mediante la aplicación de una suspensión acuosa del polímero entérico y excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales.

Pueden fabricarse pellets que tienen una capa intermedia mediante la pulverización de disoluciones o suspensiones de un material polimérico y el espolvoreado en la carga. Preferentemente, la carga se dispersa meticulosamente como una suspensión en la disolución de material polimérico, y se pulveriza la suspensión sobre el núcleo y se seca.

Otro aspecto de la invención es un procedimiento para fabricar un pellet tal como se describió anteriormente, que comprende las siguientes etapas:

b) recubrir dicho núcleo con una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, y

En una realización particular, la capa intermedia no porosa comprende copovidona

o polímero de alcohol de polivinilo. En una realización particular, la capa de recubrimiento entérico comprende copolímero de ácido metacrílico. En otra realización particular, el procedimiento comprende además aplicar una capa de acabado tras realizar la etapa c).

Cuando se obtiene el núcleo a partir de una perla inerte, la capa que contiene el compuesto activo puede formarse utilizando un procedimiento de recubrimiento de polvo. Las perlas se humectan con un aglutinante o líquido pegajoso, duloxetina o una sal farmacéutica de la misma, y opcionalmente, se añaden como un polvo excipientes tales como, plastificantes, aglutinantes, agentes antiadherentes, estabilizantes o agentes opacificantes, y la mezcla se pulveriza sobre las perlas y a continuación se secan las perlas. El procedimiento puede llevarse a cabo en bombos de recubrimiento convencionales, en un equipo de lecho fluidizado, o en un equipo de placa giratoria.

Preferiblemente, la capa de principio activo se agrega sobre la perla mediante la pulverización de una disolución acuosa de la duloxetina o una sal farmacéutica de la misma en la que se disuelven o suspenden los excipientes farmacéuticos. Se disuelve la duloxetina o una sal farmacéutica de la misma en agua caliente a una temperatura de entre 30ºC y 50ºC, preferentemente, entre 35ºC y 40ºC. Se añaden los excipientes farmacéuticos.

En la presente solicitud, las expresiones sobre intervalos tales como “entre 30ºC y 50ºC”, y expresiones similares, debe entenderse que incluyen los extremos del intervalo.

En otra realización particular del procedimiento descrito anteriormente, el núcleo preparado en la etapa a) comprende:

i) disolver duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en agua, y

ii) pulverizar la disolución obtenida en i) sobre una perla inerte, en el que las etapas i) y ii) se llevan a cabo a una temperatura de entre 30ºC y 50ºC. Preferiblemente, dicha temperatura es de entre 35ºC y 40ºC.

En una realización más particular, la etapa ii) se lleva a cabo en un aparato de lecho fluido.

EJEMPLOS

Se prepararon el pellet de la invención y los de los ejemplos comparativos siguiendo el esquema a continuación. Parte I-Núcleo

Se colocaron esferas de azúcar inertes en una secadora de lecho fluido. El diámetro promedio de las esferas de azúcar era de 710-850 #m.

Parte II-Capa de fármaco: Recubrimiento de película 1 (FC1)

Se mezclaron clorhidrato de duloxetina, hidroxipropilmetilcelulosa y talco en agua caliente (35ºC-50ºC). Se disolvió la duloxetina por completo.

Se pulverizó la disolución resultante, mientras se mezclaba y se mantenía su temperatura entre 35ºC y 50ºC, sobre el núcleo en la secadora de lecho fluido con una boquilla de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada era de 52ºC, el caudal era de 175 m3/h, y la velocidad de pulverización era de 5 a 12 g/min. Se secaron entonces los pellets recubiertos mediante la capa de fármaco FC1 (pellets FC1) en la secadora de lecho fluido durante un tiempo adicional a 40ºC para formar pellets recubiertos con fármaco.

Se preparó, opcionalmente, una capa de recubrimiento de la película previa utilizando hidroxipropilmetilcelulosa y agua y se pulverizó sobre las esferas de azúcar antes de aplicar el recubrimiento de película de capa de fármaco (FC1).

Parte III-Capa intermedia: Recubrimiento de película 2 (FC2)

Se mezcló Kollidon® VA 64, sacarosa (opcionalmente) y talco en agua purificada en una mezcladora hasta que se obtuvo una dispersión homogénea. Se pulverizó la suspensión resultante sobre los pellets FC1 recubiertos con fármaco en la secadora de lecho fluido a través de una boquilla de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada era de 52ºC, el caudal era de 175 m3/h y la velocidad de pulverización era de 5 a 12 g/min. Se secaron los pellets FC2 en la secadora de lecho fluido durante un tiempo adicional a 40ºC para formar pellets sub-recubiertos.

Se preparó alternativamente, un recubrimiento de película de capa de sellado 2 o FC2 utilizando Opadry® II 85F18250 clear en lugar de Kollidon® VA 64 y talco.

Parte IV-Capa entérica: Recubrimiento de película 3 (FC3)

Se mezclaron el plastificante (citrato de trietilo), dióxido de titanio y el agente espesante (talco, monoestearato de glicerol) de este recubrimiento de película en agua purificada hasta que se obtuvo una dispersión homogénea. Se mezcló la disolución resultante con la película entérica anterior en una homogeneizadora durante 30 minutos. Se pulverizó la suspensión resultante sobre los pellets sub-recubiertos FC2 en la secadora de lecho fluido a través de una boquilla de 1,2 mm. La temperatura del aire de entrada era de 39ºC, el caudal era de 150 m3/h y la velocidad de pulverización era de 5 a 8 g/min. Se secaron entonces los pellets FC3 en la secadora de lecho fluido durante un tiempo adicional a 40ºC para formar los pellets con recubrimiento entérico.

Ejemplo 1

Pellets de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa entérica de copolímero de ácido metacrílico y Kollidon VA64 en la capa intermedia. Se preparó cada suspensión de recubrimiento de película (FC) y se pulverizó sobre la capa anterior en un aparato de lecho fluido según los siguientes componentes:

Recubrimiento: Componente Concentración (%p/p)

Núcleo: Esferas de azúcar 47,03

Duloxetina HCl: 20,00

FC 1: Hidroxipropilmetilcelulosa 8,00

Talco: 6,55

Agua purificada*: 100,00

Kollidon VA 64 (copovidona): 7,50

FC 2: Talco 1,00

Agua purificada*: 48,00

Eudragit L30-D55 (copolímero de ácido metacrílico): 7,60

FC 3: Dióxido de titanio 0,80

Citrato de trietilo: 0,76

Talco: 0,76

Agua purificada*: 385,00

*Se evapora agua durante el procedimiento 10 Ejemplo 2

Pellets de liberación retardada de clorhidrato de duloxetina que contienen una capa de recubrimiento de película previa de hidroxipropilmetilcelulosa y agua, una capa entérica de copolímero de ácido metacrílico y Kollidon VA64 y sacarosa en la capa

15 intermedia. Se preparó cada suspensión de recubrimiento de película (FC) y se pulverizó sobre la capa anterior en un aparato de lecho fluido según los siguientes componentes:

Recubrimiento: Componente Concentración (%p/p)

Núcleo: Esferas de azúcar 41,90

FC 1 previa: Hidroxipropilmetilcelulosa 2,10

Talco: 0,30

Agua purificada*: 14,0

FC 1: Duloxetina HCl 20,00

Hidroxipropilmetilcelulosa: 8,00

Talco: 6,55

Agua purificada*: 100,00

FC 2: Kollidon VA 64 (copovidona) 8,50

Sacarosa: 2,00

Talco: 1,50

Agua purificada*: 67,50

FC 3: Eudragit L30-D55 (copolímero de ácido metacrílico) 7,00

Dióxido de titanio: 0,75

Citrato de trietilo: 0,70

Talco: 0,70

Agua purificada*: 385,00

*Se evapora agua durante el procedimiento

5 Resultados de las pruebas de disolución

La figura 1 muestra los resultados de las pruebas de disolución realizadas con pellets según los ejemplos 1 y 2. Se sometió a prueba la liberación de la duloxetina desde la formulación farmacéutica en el aparato 1 USP (canasta giratoria) a 37ºC y 100 rpm con 2 horas en HCl 0,1 N (exposición gástrica) seguido por 120 minutos en tampón fosfato (50

10 mM, pH 6,8). Ambos ejemplos muestran un perfil de disolución de duloxetina de aproximadamente un 85% o más de dicho compuesto en un periodo de 210 minutos desde el inicio de la valoración.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Pellet que comprende: a) un núcleo que comprende duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y excipientes farmacéuticamente aceptables, b) una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, c) una capa de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico

diferente a acetato ftalato de polivinilo, y d) una capa de acabado opcional.
2.

Pellet según la reivindicación 1, en el que la sal farmacéutica de duloxetina es la sal de clorhidrato.
3.

Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la capa intermedia no porosa comprende copovidona o polímero de alcohol de polivinilo como el polímero soluble en agua.
4.

Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el polímero soluble en agua de la capa intermedia está presente en una cantidad que oscila desde el 4 hasta el 9% en peso.
5.

Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la capa de recubrimiento entérico comprende copolímero de ácido metacrílico como el polímero entérico.
6.

Pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la capa de recubrimiento entérico comprende además excipientes farmacéuticamente aceptables.
7.

Pellet según la reivindicación 6, en el que uno de los excipientes es un plastificante.
8.

Pellet según la reivindicación 7, en el que el plastificante es citrato de trietilo.
9.

Pellet según la reivindicación 8, en el que el citrato de trietilo está presente en una cantidad que oscila desde el 0,4 hasta el 3% en peso.
10.

Uso de un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para fabricar una forma farmacéutica de dosificación.
11.

Forma farmacéutica de dosificación que comprende un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
12.

Forma farmacéutica de dosificación que comprende un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la forma farmacéutica es un comprimido o una cápsula.
13.

Procedimiento para fabricar un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende: a) preparar un núcleo que comprende duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, b) recubrir dicho núcleo con una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película, y

c) recubrir dicha capa intermedia con una capa de recubrimiento entérico que comprende copolímero de ácido metacrílico como el polímero entérico.
14.

Procedimiento según la reivindicación 13, que comprende además aplicar una capa de acabado tras realizar la etapa c).
15.

Procedimiento para fabricar un pellet según cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que la preparación del núcleo en la etapa a) comprende:

i) disolver duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en agua, y

ii) pulverizar la disolución obtenida en i) sobre una perla inerte, en el que, las etapas i) y ii) se llevan a cabo a una temperatura de entre 30ºC y 50ºC.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

N.º solicitud: 201130420

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 23.03.2011

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : A61K9/50 (2006.01) A61K31/381 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

56 Documentos citados Reivindicaciones afectadas

X

US 2009226517 A1 (VYAS VINITA UMASHANKAR et al.) 10.09.2009, 1-15

párrafos [0075]-[0083],[0092]-[0100]; ejemplos.

X

WO 2009001043 A2 (ARROW INT LTD et al.) 31.12.2008, 1-15

página 2, línea 6 – página 7, línea 31; ejemplo 1-8.

X

US 2006165776 A1 (SESHA RAMESH) 27.07.2006, 1-15

párrafos [0066]-[0069]; ejemplos; reivindicaciones 1,7,16.

X

WO 2008077939 A2 (LEK PHARMACEUTICALS et al.) 03.07.2008, 1-15

página 6, línea 20 – página 10, línea 20; ejemplos 1,3,5,6.

X

WO 2008020286 A2 (TORRENT PHARMACEUTICALS LTD et al.) 21.02.2008, 1-15

página 3, línea 32 – página 5, línea 24; página 7, línea 19 – página 9, línea 27; ejemplos.

X

EP 0693282 A2 (LILLY CO ELI et al.) 24.01.1996, 1-15

página 2, línea 27 – página 6, línea 25; ejemplos.

X

US 2010040680 A1 (LAI FELIX et al.) 18.02.2010, 1-15

párrafos [0022]-[0044]; ejemplos.

X

ES 2309371 T3 (BOEHRINGER INGELHEIM INT) 16.12.2008, 1-15

ejemplo 3.

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº:

Fecha de realización del informe 14.03.2012

Examinador N. Vera Gutierrez Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201130420

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de

búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201130420

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 14.03.2012

Declaración

Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)

Reivindicaciones Reivindicaciones 1-15 SI NO

Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)

Reivindicaciones Reivindicaciones 1-15 SI NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).

Base de la Opinión.-

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201130420

1. Documentos considerados.-

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

Documento

Número Publicación o Identificación Fecha Publicación

D01

US 2009226517 A1 10.09.2009

D02

WO 2009001043 A2 31.12.2008

D03

US 2006165776 A1 27.07.2006

D04

WO 2008077939 A2 03.07.2008

D05

WO 2008020286 A2 21.02.2008

D06

EP 0693282 A2 24.01.1996

D07

US 2010040680 A1 18.02.2010

D08

ES 2309371 T3 16.12.2008
2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

La invención se refiere a un pellet que comprende: a) un núcleo que comprende duloxetina o una sal farmacéuticamente aceptable y excipientes farmacéuticamente aceptables; b) una capa intermedia no porosa que comprende uno o más polímeros solubles en agua formadores de película; c) una capa de recubrimiento entérico que comprende un polímero entérico diferente a acetato ftalato de polivinilo, y d) una capa de acabado opcional.

El documento D01 divulga pellets que comprenden: a) un núcleo con duloxetina; b) una capa intermedia que comprende copovidona o hidroxipropilmetilcelulosa y c) una capa entérica que comprende ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o Eudragit (ejemplos 1-3, 5-6). En el ejemplo 5 se aplica una capa de acabado sobre la capa entérica de los pellets.

El documento D02 divulga una formulación de duloxetina que comprende: a) un núcleo con hidrocloruro de duloxetina; b) una capa intermedia que comprende alcohol polivinílico e hidroxipropilmetilcelulosa y c) una capa entérica que comprende ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (ejemplos).

En el documento D03 se describen composiciones farmacéuticas que comprenden: a) un núcleo inerte con duloxetina; b) una capa intermedia de hidroxipropilmetilcelulosa y c) una capa que comprende un copolímero de ácido metacrílico (ejemplos). En el párrafo [0068] y en la reivindicación 16 se cita el alcohol polivinílico como polímero para la capa intermedia.

El documento D04 divulga una composición farmacéutica en forma de pellets que comprenden: a) un núcleo inerte con hidrocloruro de duloxetina; b) una capa intermedia que comprende hipromelosa y c) una capa entérica que comprende Eudragit L30 D-55 o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (ejemplos 1, 3, 5, 6). Los pellets se preparan pulverizando una solución de duloxetina sobre núcleos inertes (a una temperatura de 40ºC), los cuales son recubiertos a continuación con la capa intermedia y posteriormente con la capa entérica.

En el documento D05 se recogen composiciones de duloxetina en forma de pellets que comprenden: a) un núcleo inerte recubierto con hidrocloruro de duloxetina; b) una capa intermedia que comprende polímeros formadores de película, (hidroxipropilmetilcelulosa en ejemplos) y c) una capa entérica que comprende un copolímero de metacrilato-ácido metacrílico.

El documento D06 divulga pellets entéricos de duloxetina que comprenden: a) un núcleo con duloxetina; b) una capa intermedia con hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona; c) una capa entérica que comprende acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y d) una capa de acabado (ejemplos).

En el documento D07 se describe una composición farmacéutica multiparticulada que comprende: a) un núcleo con hidrocloruro de duloxetina; b) una capa intermedia con hipromelosa y c) una capa entérica con ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Los pellets se preparan pulverizando una solución de hidrocloruro de duloxetina sobre núcleos de azúcar en lecho fluido a una temperatura entre 26-47ºC. A continuación se recubren con la capa intermedia y posteriormente con la capa entérica (ejemplos).

El documento D08 divulga una composición farmacéutica a base de un agonista de receptor adrenérgico beta-3 y un inhibidor de la reabsorción de serotonina y/o norepinefrina. En el ejemplo 3 se prepara una cápsula de gelatina dura rellena con pellets de duloxetina que comprenden: a) un núcleo inerte con hidrocloruro de duloxetina; b) una capa de separación con hidroxipropilmetilcelulosa y una capa entérica con acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.

En consecuencia, se considera que la invención recogida en las reivindicaciones 1-15 de la solicitud no cumple los requisitos de novedad y actividad inventiva (Artículos 6.1 y 8.1 L.P.).

Informe del Estado de la Técnica Página 4/4