ES2373389T3 - Formulaciones para administración por inhaladores presurizados de dosis precisas que comprenden un aceite esencial como estabilizador de la suspensión. - Google Patents
Formulaciones para administración por inhaladores presurizados de dosis precisas que comprenden un aceite esencial como estabilizador de la suspensión. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2373389T3 ES2373389T3 ES07824878T ES07824878T ES2373389T3 ES 2373389 T3 ES2373389 T3 ES 2373389T3 ES 07824878 T ES07824878 T ES 07824878T ES 07824878 T ES07824878 T ES 07824878T ES 2373389 T3 ES2373389 T3 ES 2373389T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- drug
- hydrofluoroalkane
- suspension
- particles
- stabilizer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 40
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 24
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 24
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 22
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N geranial Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 claims description 18
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000538 Poly[(phenyl isocyanate)-co-formaldehyde] Polymers 0.000 claims description 15
- 229940043350 citral Drugs 0.000 claims description 14
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 claims 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 22
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 19
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 5
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 3
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N (Z)-Geraniol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 2
- UWKAYLJWKGQEPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-yl acetate Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(C=C)OC(C)=O UWKAYLJWKGQEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N Borneol Chemical compound C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 2
- 244000183685 Citrus aurantium Species 0.000 description 2
- 235000007716 Citrus aurantium Nutrition 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N Fenchone Chemical compound C1CC2(C)C(=O)C(C)(C)C1C2 LHXDLQBQYFFVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208680 Hamamelis mollis Species 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000000785 Tagetes erecta Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N beta-myrcene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N bornane Chemical compound C1CC2(C)CCC1C2(C)C BEWYHVAWEKZDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N camphene Chemical compound C1CC2C(=C)C(C)(C)C1C2 CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- -1 chromolines Chemical compound 0.000 description 2
- 229930007050 cineol Natural products 0.000 description 2
- QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N citronellol Chemical compound OCCC(C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229940118846 witch hazel Drugs 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N β-pinene Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-YFVJMOTDSA-N (2-trans,6-trans)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO CRDAMVZIKSXKFV-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- GQVMHMFBVWSSPF-SOYUKNQTSA-N (4E,6E)-2,6-dimethylocta-2,4,6-triene Chemical compound C\C=C(/C)\C=C\C=C(C)C GQVMHMFBVWSSPF-SOYUKNQTSA-N 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N (E)-Geraniol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- KNEFRHCUYCDKRK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 KNEFRHCUYCDKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUETZBUVTWCCIZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenebutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 RUETZBUVTWCCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 2-heptanol Chemical compound CCCCCC(C)O CETWDUZRCINIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000379194 Abies sibirica Species 0.000 description 1
- 241001133760 Acoelorraphe Species 0.000 description 1
- 240000006054 Agastache cana Species 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 240000007087 Apium graveolens Species 0.000 description 1
- 235000015849 Apium graveolens Dulce Group Nutrition 0.000 description 1
- 235000010591 Appio Nutrition 0.000 description 1
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- DJZCGPYLNQMVBE-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC.O=C1C(CCC1)CC=CCC Chemical compound C(C)(=O)OC.O=C1C(CCC1)CC=CCC DJZCGPYLNQMVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007571 Cananga odorata Nutrition 0.000 description 1
- 240000007436 Cananga odorata Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 235000009024 Ceanothus sanguineus Nutrition 0.000 description 1
- 240000003538 Chamaemelum nobile Species 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 241000911175 Citharexylum caudatum Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 1
- 240000002319 Citrus sinensis Species 0.000 description 1
- 235000005976 Citrus sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 244000301850 Cupressus sempervirens Species 0.000 description 1
- 240000004784 Cymbopogon citratus Species 0.000 description 1
- 235000017897 Cymbopogon citratus Nutrition 0.000 description 1
- 244000166675 Cymbopogon nardus Species 0.000 description 1
- 235000018791 Cymbopogon nardus Nutrition 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241000134874 Geraniales Species 0.000 description 1
- 241000208152 Geranium Species 0.000 description 1
- 235000008418 Hedeoma Nutrition 0.000 description 1
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000010254 Jasminum officinale Nutrition 0.000 description 1
- 240000005385 Jasminum sambac Species 0.000 description 1
- XMLSXPIVAXONDL-PLNGDYQASA-N Jasmone Chemical compound CC\C=C/CC1=C(C)CCC1=O XMLSXPIVAXONDL-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N KU0063794 Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013628 Lantana involucrata Nutrition 0.000 description 1
- 240000005183 Lantana involucrata Species 0.000 description 1
- 244000165082 Lavanda vera Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000003553 Leptospermum scoparium Species 0.000 description 1
- 235000015459 Lycium barbarum Nutrition 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 244000078639 Mentha spicata Species 0.000 description 1
- 235000006677 Monarda citriodora ssp. austromontana Nutrition 0.000 description 1
- 244000179970 Monarda didyma Species 0.000 description 1
- 235000010672 Monarda didyma Nutrition 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 description 1
- 244000302151 Myroxylon pereirae Species 0.000 description 1
- 235000014150 Myroxylon pereirae Nutrition 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 244000227633 Ocotea pretiosa Species 0.000 description 1
- 235000004263 Ocotea pretiosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000011203 Origanum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000783 Origanum majorana Species 0.000 description 1
- 235000006990 Pimenta dioica Nutrition 0.000 description 1
- 240000008474 Pimenta dioica Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000011751 Pogostemon cablin Nutrition 0.000 description 1
- 240000002505 Pogostemon cablin Species 0.000 description 1
- 235000016067 Polianthes tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000014047 Polianthes tuberosa Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000009984 Pterocarpus indicus Nutrition 0.000 description 1
- 244000086363 Pterocarpus indicus Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- 240000000513 Santalum album Species 0.000 description 1
- 235000008632 Santalum album Nutrition 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000010599 Verbascum thapsus Nutrition 0.000 description 1
- 244000178289 Verbascum thapsus Species 0.000 description 1
- 235000007769 Vetiveria zizanioides Nutrition 0.000 description 1
- 244000284012 Vetiveria zizanioides Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229930006722 beta-pinene Natural products 0.000 description 1
- 235000013614 black pepper Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229930006742 bornane Natural products 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229930006739 camphene Natural products 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- IVLCENBZDYVJPA-ARJAWSKDSA-N cis-Jasmone Natural products C\C=C/CC1=C(C)CCC1=O IVLCENBZDYVJPA-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- GQVMHMFBVWSSPF-UHFFFAOYSA-N cis-alloocimene Natural products CC=C(C)C=CC=C(C)C GQVMHMFBVWSSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N citral B Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/C=O WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N citronellal Chemical compound O=CCC(C)CCC=C(C)C NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003633 citronellal Natural products 0.000 description 1
- 235000000983 citronellal Nutrition 0.000 description 1
- 235000000484 citronellol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000000307 commiphora myrrha gum Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930006735 fenchone Natural products 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N geranil acetate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCOC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N geranyl acetate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\COC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000177 juniperus communis l. berry Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001702 nutmeg Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000020238 sunflower seed Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLSXPIVAXONDL-UHFFFAOYSA-N trans-jasmone Natural products CCC=CCC1=C(C)CCC1=O XMLSXPIVAXONDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un inhalador presurizado de dosis precisas que comprende una composición que contiene un propulsor líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable, un fármaco que ha de ser administrado e los pulmones que es insoluble en el hidrofluoroalcano líquido, en forma de partículas, y un estabilizador de suspensión que es un aceite esencial farmacéuticamente aceptable que es miscible con el líquido de hidrofluoroalcano a temperatura ambiente; en donde el fármaco es un compuesto que es soluble en agua, que tiene una solubilidad en agua de más de 0,1 mg/ml; en donde el fármaco es un péptido, una proteína o un ácido nucleico; en donde las partículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 0,2 a 20 µm; y en donde la relación en volumen de estabilizador a hidrofluoroalcano está en el intervalo de 1:100 a 1:2.
Description
Formulaciones para administración por inhaladores presurizados de dosis precisas que comprenden un aceite esencial como estabilizador de la suspensión.
La presente invención se refiere a composiciones que son adecuadas para administrar a seres humanos o animales por inhaladores presurizados de dosis precisas. Las composiciones incluyen un propulsor en el cual está en suspensión un agente activo que incluye además un estabilizador de suspensión.
Los inhaladores presurizados de dosis precisas (abreviadamente PMDl por la expresión inglesa Pressurized metered dosis inhalers) permiten la administración de una dosis predeterminada de una composición a partir de dispositivo similar a un aerosol. En el interior del recipiente presurizado está un propulsor, bajo presión en forma de un líquido. El propulsor pone en suspensión el agente activo durante la administración desde el dispositivo, y lo evapora en cierta extensión antes de que el agente activo llegue a la garganta. El agente activo es generalmente insoluble en el líquido propulsor y como tal está en forma de partículas en suspensión en el líquido.
Para que una dosis expulsada del PMDI contenga una dosis apropiada del ingrediente activo, es crucial para el agente activo que esté establemente suspendido en el líquido. Se ha sugerido que las partículas pueden estar revestidas con tensioactivo de modo que estabilicen la suspensión. Sin embargo muchos de los tensioactivos tradicional y farmacéuticamente aceptables que se usan actualmente son insolubles en los líquidos usados como propulsores en los PMDI. Ha sido necesario usar un co-disolvente que es miscible con el propulsor y disuelve el tensioactivo. Sería deseable evitar la necesidad de co-disolventes y evitar la presencia de dichos tensioactivos.
El documento WO-A-9640089 describe una composición farmacéutica para administración de aerosol que comprende un medicamento, un propulsor de alcano halogenado y un aceite vegetal insaturado de C16+ biocompatible en un método para preparar dichas composiciones. Se impide la aglomeración no deseada del medicamento sin el uso de tensioactivos, coloides protectores o co-disolventes por la incorporación del aceite vegetal.
El documento EP-A-1166774 describe el uso de un aceite aromatizante en una formulación farmacéutica de aerosol. El aceite aromatizante, así como los sabores desagradables enmascarantes de las composiciones sublinguales, actúa como lubricante de la válvula del dispositivo dispersante usado para administrar dicha formulación. Preferiblemente el aceite aromatizante es un aceite volátil y también actúa como potenciador de la penetración. Un ejemplo es el aceite de hierbabuena que se usa junto con etanol, el vehículo de un agente activo especificado.
El documento EP-A-0372777 describe una composición farmacéutica para administración de aerosol por ejemplo, por inhalación, que comprende un medicamento, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a), un agente tensioactivo y al menos un compuesto que tiene una polaridad superior a la del 1,1,1,2-tetrafluoroetano, tal como un alcohol, un hidrocarburo u otro propulsor. Los ejemplos usan etanol y n-pentano como el aditivo y los ejemplos de trabajo incluyen también tensioactivo.
EP-A-1219293 describe una composición farmacéutica para administración de aerosol que comprende un medicamento, un hidrofluoroalcano, un co-disolvente y un componente de baja volatilidad. El componente de baja volatilidad aumenta el diámetro aerodinámico medio y mediano, de las partículas de aerosol por activación del inhalador. El co-disolvente es generalmente etanol o un glicol. El componente de baja volatilidad puede ser un aceite vegetal, un ácido graso, un polietilenglicol o glicerol.
El documento US5502076 describe el uso de acetato de vitamina E, triésteres enlazados al C3, glicerina, t-butanol, y glicoles de aceite/polietileno transesterificados como agentes dispersantes eficaces para uso con hidrofluoroalcanos, para uso en inhaladores de dosis precisas.
El documento US-A-6123924 describe una composición para inhalación en aerosol presurizada que comprende un hidrofluoroalcano licuado, un medicamento en polvo dispersable para formar una suspensión en el hidrofluoroalcano y polivinilpirrolidona como estabilizador. Las composiciones comprenden adicionalmente lubricantes politetoxilados para la válvula y excipientes aromatizantes, tales como aceite de menta y mentol y generalmente también etanol y/o propanol que aumentan la solubilidad del polímero.
El documento WO-A-9111173 describe una composición para aerosol presurizada que comprende un propulsor hidrofluorocarbonado que sustancialmente no contiene disolvente hidrofluorocarbonado, teniendo dispersado en ella un medicamento y un tensioactivo fluorado.
El documento WO-A-9104011 describe un aerosol para dispensación de polvo que comprende un medicamento revestido con un un agente dispersante tensioactivo no perfluorado puesto en suspensión en un propulsor de aerosol en el cual es sustancialmente insoluble el agente dispersante tensioactivo no perfluorado. El agente dispersante puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de maíz, de oliva, de semilla de algodón o de semilla de girasol.
Los propulsores farmacéuticamente aceptables usados en PMDl son los hidrofluoroalcanos 227 y 134a.
Muchos aceites esenciales son útiles como excipientes farmacéuticamente aceptables para una gama de composiciones farmacéuticas. Los aceites esenciales por si mismos pueden tener propiedades terapéuticas útiles. Los aceites esenciales pueden tener utilidad en composiciones que son inhaladas ya sea a través de la nariz o ya sea a través de la boca. Sin embargo, que sepan los inventores no ha sido descrito el uso de aceites esenciales como un estabilizador de suspensión para un fármaco en un inhalador presurizado de dosis precisas.
De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un nuevo inhalador de dosis precisas que contiene una composición que comprende un propulsor líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable, un fármaco que ha de ser administrado a los pulmones, el cual es insoluble en el propulsor y que está en forma de partículas suspendida en el propulsor y una cantidad eficaz como agente de suspensión del fármaco de un aceite esencial farmacéuticamente aceptable que es miscible con el propulsor.
En otro aspecto de la invención se proporciona un nuevo uso de un aceite esencial farmacéuticamente aceptable para estabilizar en un PMDI una suspensión de un fármaco en partículas en un líquido farmacéuticamente aceptable en el cual el fármaco es insoluble y en el cual es miscible el aceite esencial.
En otro aspecto de la invención se proporciona un nuevo uso de una combinación de un líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable, un fármaco y un aceite esencial farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para administración a los pulmones de un sujeto animal vía inhalación, en donde el fármaco está en forma de partículas en la composición, las partículas del fármaco están suspendidas en el líquido de hidrofluoroalcano, el aceite esencial es miscible con el hidrofluoroalcano y la suspensión está estabilizada por el aceite esencial.
El líquido de hidrofluoroalcano de la composición se selecciona preferiblemente de hidrofluoroalcano 227 y 134a.
El aceite esencial no tóxico usado en la composición de la invención se puede definir generalmente como un líquido que es sustancialmente inmiscible con el agua a temperatura ambiente, y es un líquido a temperatura ambiente. Los aceites esenciales son aceites volátiles constituidos principalmente de hidrocarburos mono- y sesquiterpénicos y sus derivados oxigenados. Son productos de destilación, extracción por exprimido o con disolvente de plantas, incluyendo flores, hojas, madera e hierbas, o pueden ser producidos sintéticamente. Dichos aceites esenciales cumplen con la Monografía Europea para Aceites Esenciales. El aceite puede estar constituido por un solo compuesto o ser una mezcla de compuestos. La expresión "aceites esenciales" se destina a incluir los siguientes ejemplos, aunque la invención no está limitada a estos ejemplos: aceites esenciales de baya de pimiento de Jamaica, esencia de ámbar, semilla de anís, árnica, bálsamo del Perú, albahaca, laurel, hoja de laurel, bergamota, palo de rosa (rosewood), cayeputi, caléndula (marigold pot), alcanfor blanco, carvi, cardamono, semilla de zanahoria, madera de cedro, apio, manzanilla, canela, cidronela o toronjil, salvia, brote de clavo, cilandro, comino, ciprés, eucalipto, hinojo, aguja de abeto siberiano, incienso (aceite de olíbano), ajo, geranio rosa, jengibre, pomelo, hisopo, jazmín, jojoba, baya de enebro, lavanda, limón, limoncillo, lima, mejorana, mentol, artemisa, flor de gordolobo, goma de mirra, neroli bigarade, nuez moscada, naranja amarga, naranja dulce, orégano, palma rosa, pachulí, poleo, pimienta negra, hierbabuena, petite grain, aguja de pino, raíz de fitolaca, rosa absoluta, semilla de escaramujo, romero, salvia, salvia de Dalmacia, sándalo, sasafrás, menta verde, nardo, naranja clementina, árbol del té, tuya (hoja de cedro), tomillo, extracto de vainilla, vetiver, gaulteria, extracto de hamamelis (hamamelia) y extracto de cananga y los componentes aislados o sintetizados de los mismos, tales como 2,6-dimetil-2,4,6-octatrieno; 4propenilanisol; ácido bencil-3-fenilpropenoico;1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ol; 2,2-dimetil-3metilenbiciclo[2.2.1]heptano; 1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]heptano; trans-8-metil-n-vanillil-6-nonenamida; 2,2,5trimetilbiciclo[4.1.0]hept-5-eno; 5-isopropil-2-metil-fenol; p-menta-6,8-dien-2-ol; p-menta-6,8-dien-2-ona; betacariofileno; 3-fenilpropenaldehído; geranial y neral mezclados; 3,7-dimetil-6-octenal; 3,7-dimetil-6-octen-1-ol; 4alilanisol; ácido etil-3-fenilpropenoico; 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído; 1,8-cineol; 4-alil-2-metoxifenol; 3,7,11-trimetil2,6,10-dodecatrien-1-ol; 1,3,3-trimetilbi-ciclo[2.2.1]heptan-2-ol; 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-ona; trans-3,7dimetil-2,6-octadien-1-ol; acetato de trans-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ilo; 3-metil-2-(2-pentenil)-2-ciclopenten-1-ona; pmenta-1,8-dieno; 3,7-dimetil-1,6-octadien-3-ol; acetato de 3,7-dimetil-1,6-octadien-3-ilo; p-mentan-3-ol; p-mentan-3ona; 2-aminobenzoato de metilo; acetato de 3-oxo-2-(2-pentenil)-ciclopentano-metilo; 2-hidroxibenzoato de metilo; 7metil-3-metilen-1,6-octadieno; cis-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ol; 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-eno; 6,6-dimetil-2metilenbiciclo[3.1.1]heptano; p-ment-4-(8)-en-3-ona; p-ment-1-en-4-ol; p-menta-1,3-dieno; p-ment-1-en-8-ol; 2isopropil-5-metilfenol; citral; cinamaldehído y cineol.
De estos aceites esenciales, son particularmente preferidos los que están etiquetados como “Generalmente considerados como seguros” (abreviadamente GRAS por la expresión inglesa Generally Regarded As Safe) para ciertos modos de aplicación.
Aunque el aceite usado en la invención debe ser sustancialmente inmiscible con el agua, generalmente se encuentra que es útil para el aceite tener algunas propiedades anfífilas. El aceite puede comprender una porción sustancialmente hidrófoba y una porción relativamente hidrófila. La porción hidrófoba comprende generalmente uno o más grupos alquilo de C24, preferiblemente un solo grupo alquilo, más preferiblemente un grupo alquilo de C6-16. Una porción relativamente hidrófila puede comprender, por ejemplo, un grupo cetónico o aldehídico. Los aceites que tienen cierto carácter anfífilo se cree que tienden a localizarse en la superficie de las partículas de compuesto farmacéuticamente activo y actúan estabilizando su suspensión en el hidrofluoroalcano.
En una realización preferida de la invención el aceite se selecciona de citral, mentol, aceite de eucalipto, cinamaldehído y cineol. Se pueden usar mezclas.
Los aceites esenciales actúan como agentes de puesta en suspensión. Su efecto es inhibir la aglomeración de las partículas del fármaco en la suspensión en HFA licuado. El efecto puede ser observado, por ejemplo, determinando el tamaño partículas en suspensión formadas en ausencia y en presencia del aceite esencial. Puede ser posible evitar la presencia de otros aditivos que podrían afectar a la suspensión, tales como líquidos como alcoholes, glicoles y ésteres o tensioactivos o co-propulsores.
Preferiblemente el nivel de otros líquidos es menor de 20% en volumen de la composición preferiblemente menos que 5% o menos de 1% en volumen.
En la composición preferida de la invención la relación en volumen de aceite esencial a hidrofluoroalcano está en el intervalo de 1 a 10.000 a 10.000 a 1, preferiblemente en el intervalo de 1 a 100 a 1 a 2. La cantidad de aceite esencial puede depender del tamaño de partículas y la concentración de sólidos de las partículas del agente activo, así como de la naturaleza del aceite, el HFA y el agente activo. Puede ser determinada por una persona experta en la técnica.
La invención tiene dos campos de actividad para dos clases diferentes de productos farmacéuticos activos. La invención es de utilidad para formular compuestos activos que son solubles en agua, es decir que tienen una solubilidad en agua de al menos 0,1 mg/ml a temperatura ambiente. Por ejemplo, es de un beneficio particular para compuestos que son sensibles a su ambiente y se formulan con agente protectores sólidos, por ejemplo, lioprotectores, tales como un azúcar. Los azúcares usados como lioprotectores se seleccionan generalmente de lactosa y trehalosa, pero se pueden usar también otros azúcares. Las partículas que están en suspensión en el líquido comprenden tanto agente protectores como agente activo. Las partículas por sí mismas pueden ser conformadas usando el proceso de liofilización (secado por congelación) de emulsiones de agua en aceite que contienen el agente farmacéutico activo y el agente protector en solución acuosa en la fase dispersada seguido por lavado. Alternativamente, pueden emplearse más tecnologías para producir partículas con las características deseadas (por ejemplo, molienda, precipitación, cristalización, polimerización, secado por pulverización, procesamiento de fluido supercrítico, difusión/evaporación de disolvente, etc).
En este aspecto de la invención un agente activo soluble en agua es, por ejemplo, un péptido o una proteína, por ejemplo una enzima o una hormona o un ácido nucleico, por ejemplo siRNA y DNA, tales como vectores de terapia génica y vacunas de genes. La invención se ha encontrado de particular utilidad para formular insulina. Es de particular utilidad para formular proteínas, en donde las partículas de agente activo comprenden un agente protector, y preferiblemente lactosa.
En este aspecto de la invención las partículas en suspensión en la composición tienen un tamaño de partícula medio en el intervalo de 0,01 a 20 Im preferiblemente en el intervalo de 0,2 a 10 μm. Las partículas que son demasiado grandes se depositan en la garganta en lugar de alcanzar los pulmones. Las partículas que son demasiado pequeñas pueden ser exhaladas.
El otro tipo de agente activo para el cual la invención tiene una utilidad particular es para formular compuestos relativamente insolubles en agua. Dichos compuestos se pueden definir como los que tienen una solubilidad en agua de menos de 0,1 mg/ml a temperatura ambiente. Dichos compuestos deben preferiblemente tener una solubilidad en el estabilizador de al menos 0,5 mg/ml a temperatura ambiente. Generalmente dichos compuestos tienen una solubilidad en el hidrofluoroalcano de menos de 0,1 mg/ml. Cuando el agente activo tiene una solubilidad superior a este máximo en el hidrofluoroalcano, generalmente no se necesita estabilizador adicional y por tanto la invención tiene poca utilidad.
Los agentes activos relativamente insolubles en agua se seleccionan frecuentemente de esteroides, corticosteroides, broncodilatadores, agonistas beta-2, antibióticos, anti-microbianos, antivirales, antagonistas muscarínicos, inhibidores de fosfodiesterasa y antihistamínicos. La invención es de utilidad para formular un agente activo seleccionado de, por ejemplo, salmeterol, terbutalina, cromolinas, beclometasona, budesónido, mometasona, ciclesónido, triamcinolona, fluticasona, rofleponida, salbutamol, formeterol, oxitropium, roflumilast y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de cualquiera de dichos fármacos.
La composición debe tener una concentración de agente activo seleccionada de acuerdo con su actividad terapéutica y con la dosis en volumen de la composición provechosamente administrada por el PMDI. Una dosis unitaria adecuada administrada vía un PMDI contiene 30 a 100 Il de composición líquida. Un contenido adecuado de agente farmacéutico activo para dicha dosis está en el intervalo de 0,001 a 10 mg/100 Il, dependiendo de la actividad del agente farmacéutico, la edad y peso del paciente etc. Los expertos en la técnica serán capaces por lo general de seleccionar concentraciones adecuadas para la invención. La invención permite que sean creadas composiciones estables que tienen concentraciones de hasta 10 mg/100 Il de agente activo, permitiendo que sean administradas dosis cuidadosamente controladas. Por ejemplo, una dosis de composición administrada por activación de un PMDI contiene en el intervalo de 30 a 600 Ig de agente farmacéutico activo por activación.
El aceite esencial se puede usar como el único agente de puesta en suspensión de la composición. Sus propiedades estabilizantes pueden permitir que sean omitidos de las composiciones otros componentes convencionales, tales como aceites fijos (aceites vegetales), alcoholes, glicoles, tensioactivos y polímeros. El aceite esencial frecuentemente impide la aglomeración de las partículas del fármaco en un grado suficiente para para ser usado solo. Preferiblemente la composición está sustancialmente exenta de aceites fijos aunque pueden estar presentes pequeñas cantidades, por ejemplo, como diluyentes para el aceite esencial o como residuo de un agente activo tal como se suministra.
Preferiblemente el nivel de aceites fijos es menor que 5% en volumen, más preferiblemente menos que 1% en volumen.
Cuando se usa un polímero, tal como PVP, un agente de puesta en suspensión adicional está generalmente presente en una cantidad en el intervalo de 0,01 a 5% p/v, preferiblemente 0,1 a 2% p/v.
Se prefiere evitar la administración de alcoholes y glicoles de modo que las composiciones estén preferible y sustancialmente exentas de alcoholes inferiores y glicoles (C2-6), conteniendo por ejemplo menos de 10% en volumen, preferiblemente menos de 5% en volumen, por ejemplo menos de 1% en volumen.
También es posible, por el uso de los aceites esenciales de la invención, evitar la inclusión de tensioactivos. Sin embargo, para algunos agentes activos, el uso de tensioactivos farmacéuticamente aceptables puede proporcionar un control adicional sobre el tamaño de partículas del fármaco. Por ejemplo, puede haber el tensioactivo usado en la composición en una cantidad de 0,01 a 5% p/v, preferiblemente menos de 1% p/v. Más preferiblemente, la composición está sustancialmente exenta de tensioactivo, es decir menos de 0,01% p/v de tensioactivo presente.
También se proporciona en la invención un método de producir el inhalador cargado en el cual el agente farmacéutico activo está dispersado en el estabilizador de suspensión para formar una dispersión del estabilizador, y la dispersión del estabilizador se mezcla con hidrofluoroalcano, usualmente en el dispositivo y bajo presión.
Cuando el método se usa para un agente farmacéutico activo que es soluble en el estabilizador de suspensión, el agente activo se disuelve en el estabilizador de suspensión para formar una solución y la solución se añade al hidrofluoroalcano. Por adición al no disolvente para el agente terapéutico activo (es decir, el hidrofluoroalcano) se forma el precipitado de fármaco. La presencia del estabilizador de suspensión mantiene las partículas del precipitado en suspensión.
Cuando el agente farmacéutico activo es insoluble en el estabilizador de suspensión, las partículas del tamaño deseado para el producto final se dispersan en el estabilizador líquido de suspensión, para formar una suspensión estable, y la suspensión se añade luego al hidrofluoroalcano para formar la composición estable final. En esta realización las partículas en suspensión pueden contener agente protectores que son generalmente azúcares, tales como lactosa y trehalosa, y otros excipientes apropiados, así como el agente activo.
La presente invención abarca también nuevas composiciones: a) una composición presurizada para inhalación que comprende un propulsor líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable, insulina en forma de partículas en suspensión y cineol y b) una composición presurizada para inhalación que comprende un propulsor líquido hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable, un esteroide o corticosteroide para administrar a los pulmones y citral.
La invención se ilustra por ejemplos de trabajo. Los resultados de algunos de los ejemplos se ilustran en las Figuras de los dibujos como sigue:
La Figura 1 muestra los resultados de la determinación del tamaño de partículas en los productos del Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra el efecto de los resultados de la aerosolización por aumento de la concentración de aceite para los productos de la invención como se describe en el Ejemplo 1;
La Figura 3 muestra la variación de los resultados de la aerosolización por cambio de la concentración de agente activo en el proceso que se describe en el Ejemplo 1;
La Figuras 4 y 5 muestran el resultado del Ejemplo 2.
Ejemplo 1
Se prepararon nanopartículas de insulina usando un método de molde de emulsión. 80 mg de insulina y 20 mg de lactosa se disolvieron en 1 ml de HCl 0,1 M. Se pesaron separadamente 2 g de lecitina (tensioactivo de fosfatidilcolina) y se disolvieron en 7 ml de cloroformo para formar la fase oleosa. La fase acuosa se añadió gota a gota a la fase oleosa mientras que se homogeneizaba a baja velocidad (10.000 rpm) seguido por homogenización a alta velocidad (24.000 rpm) durante 5 minutos. La emulsión formada se congeló de modo brusco inmediatamente usando nitrógeno líquido para inmovilizar la fase dispersa. Las emulsiones congeladas se transfirieron a un jarro de vidrio a prueba de vacío (Girovac Ltd., North Walsham, Norfolk, Reino Unido) y se conectaron a un liofilizador (Drywinner 110, Heto-Holten A/S, Gydevang, Dinamarca) ajustado a -110ºC. La liofilización se realizó durante un mínimo de 12 horas para eliminar el agua de las gotitas acuosas microscópicas congeladas.
Después de la etapa de liofilización se obtuvieron las nanopartículas que contenían materia seca cubiertas con tensioactivo (lecitina). Estas se lavaron para eliminar la lecitina por las etapas siguientes. La materia seca se puso en suspensión en 0,5% v/v de trietilamina (TEA) en diclorometano en el cual la insulina y la lactosa eran insolubles, mientras que la lecitina era libremente soluble, conservando por tanto la estructura de las nanopartículas. Estas nanopartículas se separaron del tensioactivo por centrifugación (centrífuga 3K30 refrigerada, Sigma Laborzentrifuges GmbH, Osterode am Harz, Alemania). Las condiciones de sedimentación fueron 17.000 rpm a 25ºC. Para la centrifugación se seleccionaron tubos de centrífuga de 50 ml de Oakridge Teflon (Marca comercial) (Nalge-Nunc Inc., Rochester, NY, EE.UU.) debido a su excelente compatibilidad con el disolvente y facilidad de recogida de las nanopartículas de la superficie no pegajosa. Se decantaron el disolvente más los tensioactivos y se recogieron las nanopartículas del sedimento. El proceso de lavado se repitió dos veces.
El sedimento de nanopartículas se puso en suspensión en 5 ml de diclorometano y se añadieron 0,25 mI de cineol. La suspensión formada se sometió a agitación con vórtice para asegurar la homogeneidad. Se eliminó el diclorometano por evaporación bajo vacío usando un Rotavapor® (Büchi, Suiza) ajustado a 35ºC durante 5 minutos. Se obtuvo una pasta de nanopartículas humedecida por cineol que se llenó subsiguientemente en viales fríos colocados en el aceite y se enfrió a una temperatura por debajo del punto de ebullición del HFA 134a, luego se añadió el HFA 134a enfriado bruscamente (condensado) y se cerraron los viales. La concentración de sólidos (es decir, insulina más lactosa) de los viales llenos fue 1% p/p.
Se investigó la aplicación de un agente anti-espumante a la emulsión (monooleato de glicerilo) con el fin de reducir el tamaño de las nanopartículas. Esto se consiguió disolviendo 1 g de monooleato de glicerilo y 2 g de lecitina en 7 ml de cloroformo para formar la fase oleosa. Sin embargo, todas las otras condiciones de proceso se mantuvieron como se ha descrito antes.
La formulación se valoró subsiguientemente a los dos días de su fabricación para determinar el tamaño de partículas usando espectroscopía por correlación de fotones (abreviadamente PCS por la expresión inglesa Photon Correlation Spectroscopy), y se examinó la morfología de las partículas usando un microscopio electrónico de barrido (abreviadamente SEM por la expresión inglesa Scanning Electron Microscopy).
Las formulaciones se examinaron también para determinar la integridad de la insulina usando cromatografía por permeación por gel (GPC), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), dicroísmo circular y espectroscopía de fluorescencia.
Además, la caracterización de la aerosolización de las nanopartículas se llevó a cabo usando un dispositivo de impacto para líquidos de multietapa (abreviadamente MSLI por la expresión inglesa MultiStage Liquid Impinger) ajustado a 60 litros/min (diámetros límite eficaces: etapa 1 = 13 μm, etapa 2 = 6,8 μm, etapa 3 = 3,1 μm y etapa 4 = 1,7 μm). El MSLI separa las partículas de aerosol en una corriente de aire en movimiento sobre la base de sus diámetros aerodinámicos y permite una estimación de la fracción de partículas finas (abreviadamente FPF por la expresión ingles Fine Particle Fraction) del aerosol emitidas por un PMDI. En este trabajo, FPF se refiere a la fracción de la salida del inhalador que tiene un diámetro aerodinámico menor que aproximadamente 1,7 μm. Esto representa la fracción de la dosis del fármaco que puede alcanzar la región alveolar de los pulmones en donde ocurre la absorción sistémica del fármaco.
Los resultados de la PCS para el producto producido sin monooleato de glicerilo (Figura 1) indican que las nanopartículas tienen un diámetro medio z de alrededor de 550 nm con una estrecha distribución del tamaño de partículas (índice de polidispersidad = 0,084 determinado por el dispositivo PCS). Las microfotografías del SEM mostraron que las nanopartículas tenían una forma sustancialmente esférica. Los cromatogramas de las GPC y HPLC, comparados a los de la insulina estándar, muestran que los productos son muy similares a la insulina estándar, lo que sugiere que la insulina no se degrada químicamente durante el proceso de formulación.
Los espectros de dicroísmo circular en el UV lejano indican que se mantienen después del procesamiento las estructuras secundarias de la insulina. No hay diferencias significativas (p<0,05) entre espectros, y eran comparables la composición de la estructura secundaria de material no procesado (material de control) y procesado (de las nanopartículas después de la administración desde el PMDI).
La insulina de control, la insulina de las nanopartículas después de la liofilización y la insulina revestida después de la activación de la formulación del PMDI produjeron espectros similares de dicroísmo circular y en el UV cercano, con un pico de alrededor de 275 nm. Esto indica retención de las estructuras terciarias de la insulina después del procesamiento. Esto se confirma a partir de los espectros de fluorescencia de muestras de insulina después de la administración desde el PMDI, y antes y después de la maduración con hidrocloruro de guanidina 6M, en comparación con la insulina estándar en las mismas condiciones. Los ensayos de las características de aerosolización de las composiciones muestran que hubo un nivel óptimo de estabilizador. A concentraciones de estabilizador que son demasiado altas, hubo un efecto de reducción de la evaporación del HFA desde el penacho de pulverización, que conduce a gotitas más grandes con elevada masa y en consecuencia a niveles superiores de deposición en la garganta. Con concentraciones muy bajas de estabilizador, las nanopartículas se dispersan inadecuadamente, conduciendo posiblemente a la agregación y, de nuevo, a niveles supriores de deposición en la garganta. Con un nivel de 0,25 ml de estabilizador por lote mejora la FPF. Los resultados de tres niveles diferentes de estabilizador se muestran en la Figura 2 que muestra el efecto de la concentración de cineol (ml/lote; un lote es equivalente a 100 mg de nanopartículas (insulina más lactosa) formulación en 10 g de HFA 134a) sobre la FPF y la deposición en la garganta de las nanopartículas.
La Figura 3 muestra la FPF y la deposición en la garganta de formulaciones para PMDI que contienen concentraciones de 1%, 2,5% y 5% de nanopartículas de insulina en HFA 134a cada una con cineol a un nivel de 0,25 ml/ lote de 10 g de HFA).
Se encontró también que la deposición disminuyó a medida que disminuyó la concentración de sólido, mientras que la FPF aumentó con la disminución de la concentración de sólidos (Figura 3).
El tamaño de las nanopartículas se redujo a un diámetro medio z de alrededor de 347 nm cuando se añadió monooleato de glicerilo a la fase oleosa durante la producción de formulaciones al 1% de nanopartículas. Estas nanopartículas se usaron para formular la formulación optimizada para PMDI.
Se realizaron otros estudios investigando la aerosolización de la formulación optimizada. La dosis emitida por activación era aproximadamente 0,55 mg de sólidos totales que proporcionan 0,44 +/-0,04 mg/de insulina por activación, basado en que el contenido de insulina de las nanopartículas es 80%. La formulación tuvo alrededor de 45% de insulina en peso de la dosis emitida (ex-accionador) administrada como FPF.
Ejemplo 2
Se pesó y disolvió xinafoato de salmeterol (abreviadamente SX por la expresión inglesa Salmeterol Xinafoate) en una cantidad conocida de citral enfriado bruscamente. El SX tiene una solubilidad en agua de 66-81 μg/ml (Tong, HY, et al. Pharm. Res. (2001) 18, 852-858); es decir, no es "soluble en agua" en términos de la presente memoria. La solución (véase más adelante para cantidad/concentración) se añadió gota a gota a 10 ml de HFA 134a enfriado bruscamente mientras se homogeneizaba a baja velocidad (10.000 rpm). Inmediatamente se colocó, usando un dispositivo de rebordear, una válvula dosificadora de activación de 63 μl (Valois DF60 MK42; Valois, Francia) sobre el bote del PMDI (usando un dispositivo manual de rebordear frascos 3000, Aero-Tech Laboratory Equipment Company, EE.UU.). La cantidad de citral usada se hizo variar desde 2 a 33% v/v, mientras que la concentración de SX en la formulación se hizo variar desde 0,05 a 0,9% p/v basada en la formulación completa. Los viales PMDI se sometieron a ultrasonidos (XB6 Grant Instruments Ltd., Reino Unido) durante aproximadamente 1 minuto y se determinó visualmente la estabilidad de la suspensión. A las formulaciones que contenían 0,05, 0,1, 0,2 y 0,9% p/v de SX y 2, 9 y 23% v/v de citral se les determinó sus características de aerosolización usando un dispositivo de impacto de dos etapas (doble) ajustado a 60 litros/minuto (diámetro límite eficaz entre las etapas = 6,4 μm). La cantidad de SX en la etapa superior e inferior del dispositivo de impacto se determinó usando cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) ajustada a las condiciones expuestas en la Tabla 1.
Tabla 1: Ajustes de la HPLC
- Componente
- Ajuste
- Volumen de inyección Caudal Tiempo de retención Temperatura Detector de UV Columna Fase móvil
- 20 μl 1 ml/min � 2,2 min 40ºC 228 nm Kromasil C18, ODS – 2 (5 m, 250 mm x 4,6 diámetro interno) Metanol:acetonitrilo:agua desionizada (30:30:40 v/v) que contiene 0,6% p/v de acetato de amonio y 0,2% p/v de tetrabutilamonio
Se formaron instantáneamente partículas de SX en suspensión en HFA134a cuando la solución de SX en citral se 5 introdujo en HFA 134a en todas las concentraciones investigadas, como se apreció observando la suspensión en los viales herméticamente cerrados.
Se llevaron a cabo estudios de aerosolización para mostrar el efecto de cambiar la concentración de fármaco depositado en las etapas superior e inferior con citral en una cantidad de 9% v/v. Los resultados mostraron que el % p/p de fármaco depositado en las etapas superior e inferior del dispositivo de impacto doble no eran
10 significantemente diferentes (p < 0,05) cuando se evaluaron diferentes formulaciones con diferentes concentraciones de SX (Figura 4). Sin embargo, la cantidad de dosis emitidas aumentó a medida que aumentaba la concentración de fármaco en la formulación.
El efecto de cambiar la concentración de citral sobre la aerosolización de las formulaciones se muestra en la Figura 5 (usando la composición de SX al 0,1%). Un aumento en la concentración de citral en la formulación condujo a una
15 disminución de la cantidad de SX (% p/p) depositada en la etapa inferior (FPF) del dispositivo de impacto doble, mientras que la cantidad de fármaco depositada en la etapa suprior del dispositivo de impacto aumento a medida que aumentaba el citral en la formulación (Figura 5). El diámetro límite eficaz entre las etapas para el dispositivo de impacto doble es 6,4 μm, por tanto se demostraron FPF6,4 µm de hasta 30% usando esta técnica de dispersión (Figuras 4 y 5) con 2% v/v de citral.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES1. Un inhalador presurizado de dosis precisas que comprende una composición que contiene un propulsor líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable, un fármaco que ha de ser administrado e los pulmones que es insoluble en el hidrofluoroalcano líquido, en forma de partículas, y un estabilizador de suspensión que es un aceite esencial farmacéuticamente aceptable que es miscible con el líquido de hidrofluoroalcano a temperatura ambiente;en donde el fármaco es un compuesto que es soluble en agua, que tiene una solubilidad en agua de más de 0,1 mg/ml;en donde el fármaco es un péptido, una proteína o un ácido nucleico;en donde las partículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 0,2 a 20 μm; y en donde la relación envolumen de estabilizador a hidrofluoroalcano está en el intervalo de 1:100 a 1:2.
-
- 2.
- Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual las partículas que contienen fármaco comprenden también un agente protector sólido, preferiblemente un lioprotector, más preferiblemente un azúcar, más preferiblemente seleccionado de lactosa y trehalosa.
-
- 3.
- Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual el fármaco es una enzima, una hormona, siRNA o DNA, más preferiblemente insulina.
-
- 4.
- Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el hidrofluoroalcano es HFA134a o HFA227.
-
- 5.
- Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el aceite se selecciona de citral, mentol, aceite de eucalipto, cinamaldehído y cineol.
-
- 6.
- Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una concentración de fármaco en el intervalo de 0,001 a 10 % p/p basado en la composición total.
-
- 7.
- Un método de producir un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual fármaco está dispersado en el estabilizador de suspensión para formar una dispersión, y la dispersión se añade al hidrofluoroalcano para formar una suspensión, la suspensión se coloca en un recipiente y el recipiente se cierra de tal modo que su contenido está presurizado a temperatura ambiente.
-
- 8.
- Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el fármaco es soluble en el estabilizador de suspensión en una extensión de no más de 0,1 mg/ml y se dispersa en la forma de partículas en el estabilizador de suspensión para formar una suspensión de las partículas en el estabilizador de suspensión, y la suspensión se combina con el hidrofluoroalcano.
-
- 9.
- Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual las partículas contienen un agente protector como el definido en la reivindicación 2.
-
- 10.
- Un método de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende las etapas preliminares de: formar una solución acuosa de fármaco y agente protector; formar una emulsión de agua en aceite de la solución acuosa de fármaco y agente protector en una fase oleosa continua; y secar la emulsión para formar partículas, preferiblemente por un proceso de secado por pulverización o liofilización.
-
- 11.
- Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el fármaco es soluble en el estabilizador de suspensión a un nivel de al menos 0,5 mg/ml, en donde el fármaco se disuelve el estabilizador de suspensión para formar una solución y la solución se combina con el hidrofluoroalcano, con lo cual se forma un precipitado de fármaco.
-
- 12.
- Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual la dispersión y el hidrofluoroalcano se mezclan bajo presión en un recipiente que se cierra subsiguientemente para formar un inhalador presurizado de dosis precisas.
-
- 13.
- Un uso de un aceite esencial farmacéuticamente aceptable para estabilizar en un PMDI una suspensión de un fármaco en partículas en un líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable en el cual el fármaco es insoluble y con el cual el aceite esencial es miscible y en donde las partículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 0,2 a 20 μm.
-
- 14.
- El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el fármaco es un compuesto que es soluble en agua, que tiene una solubilidad en agua de más de 0,1 mg/ml; en donde el fármaco es un péptido, una proteína o un ácido nucleico; y en donde la relación en volumen de estabilizador a hidrofluoroalcano está en el intervalo de 1:100 a 1:2.
-
- 15.
- El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, o el uso de la reivindicación 13 o 14, que comprende además el(los) aspecto(s) de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0621707.9A GB0621707D0 (en) | 2006-10-31 | 2006-10-31 | Formulations for delivery via pressurised metered dose inhalers |
| GB0621707 | 2006-10-31 | ||
| PCT/GB2007/050666 WO2008053250A2 (en) | 2006-10-31 | 2007-10-31 | Formulations for delivery via pressurised metered dose inhalers comprising an essential oil as suspension stabiliser |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2373389T3 true ES2373389T3 (es) | 2012-02-03 |
Family
ID=37547096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07824878T Active ES2373389T3 (es) | 2006-10-31 | 2007-10-31 | Formulaciones para administración por inhaladores presurizados de dosis precisas que comprenden un aceite esencial como estabilizador de la suspensión. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100143268A1 (es) |
| EP (2) | EP2364696A1 (es) |
| JP (1) | JP2010508256A (es) |
| AT (1) | ATE516800T1 (es) |
| DK (1) | DK2089008T3 (es) |
| ES (1) | ES2373389T3 (es) |
| GB (1) | GB0621707D0 (es) |
| PT (1) | PT2089008E (es) |
| WO (1) | WO2008053250A2 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN2014CN03555A (es) | 2011-10-25 | 2015-07-03 | Onclave Therapeutics Ltd | |
| EP3725311A1 (en) | 2014-02-10 | 2020-10-21 | Respivant Sciences GmbH | Methods for the treatment of lung diseases with mast cell stabilizers |
| JP2017510624A (ja) | 2014-02-10 | 2017-04-13 | パタラ ファーマ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 肥満細胞安定剤による全身性障害の治療 |
| GB201402513D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Cardiff Scintigraphics Ltd | Pressurised metered dose inhalers and method of manufacture |
| WO2016130899A1 (en) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Peptide inhibition of ccr3-mediated diseases or conditions |
| WO2017027402A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Patara Pharma, LLC | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
| US10238625B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-03-26 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
| CN110139646A (zh) | 2016-08-31 | 2019-08-16 | 瑞思皮万特科学有限责任公司 | 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物 |
| WO2018067341A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Patara Pharma, LLC | Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| IE67185B1 (en) | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
| US6123924A (en) | 1991-09-25 | 2000-09-26 | Fisons Plc | Pressurized aerosol inhalation compositions |
| EP0655237A1 (de) * | 1993-11-27 | 1995-05-31 | Hoechst Aktiengesellschaft | Medizinische Aerosolformulierung |
| US5502076A (en) | 1994-03-08 | 1996-03-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dispersing agents for use with hydrofluoroalkane propellants |
| US5635161A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Abbott Laboratories | Aerosol drug formulations containing vegetable oils |
| US5891419A (en) * | 1997-04-21 | 1999-04-06 | Aeropharm Technology Limited | Environmentally safe flunisolide aerosol formulations for oral inhalation |
| GB2326334A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-23 | Chiesi Farma Spa | Pharmaceutical aerosol compositions |
| US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
| US7087215B2 (en) * | 1998-12-21 | 2006-08-08 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of administering and enhancing absorption of pharmaceutical agents |
| US6451286B1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-09-17 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary administration comprising an alkali metal alkyl sulfate and at least three micelle-forming compounds |
| GB0015361D0 (en) | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Pharmasol Ltd | Improvements in pharmaceutical compositions |
| WO2002005785A1 (en) * | 2000-07-18 | 2002-01-24 | Aeropharm Technology Incorporated | Modulated release therapeutic aerosols |
| CN101027088A (zh) * | 2004-09-24 | 2007-08-29 | 3M创新有限公司 | 医药气雾剂及其成分的合成方法 |
-
2006
- 2006-10-31 GB GBGB0621707.9A patent/GB0621707D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-10-31 AT AT07824878T patent/ATE516800T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-10-31 JP JP2009533962A patent/JP2010508256A/ja active Pending
- 2007-10-31 ES ES07824878T patent/ES2373389T3/es active Active
- 2007-10-31 EP EP11169021A patent/EP2364696A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-31 WO PCT/GB2007/050666 patent/WO2008053250A2/en active Application Filing
- 2007-10-31 DK DK07824878.8T patent/DK2089008T3/da active
- 2007-10-31 EP EP07824878A patent/EP2089008B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-31 US US12/447,560 patent/US20100143268A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-31 PT PT07824878T patent/PT2089008E/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2010508256A (ja) | 2010-03-18 |
| DK2089008T3 (da) | 2011-10-24 |
| EP2089008A2 (en) | 2009-08-19 |
| GB0621707D0 (en) | 2006-12-13 |
| PT2089008E (pt) | 2011-10-24 |
| EP2364696A1 (en) | 2011-09-14 |
| US20100143268A1 (en) | 2010-06-10 |
| WO2008053250A2 (en) | 2008-05-08 |
| ATE516800T1 (de) | 2011-08-15 |
| EP2089008B1 (en) | 2011-07-20 |
| WO2008053250A3 (en) | 2008-07-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2373389T3 (es) | Formulaciones para administración por inhaladores presurizados de dosis precisas que comprenden un aceite esencial como estabilizador de la suspensión. | |
| AU2022287624A1 (en) | Encapsulation of lipophilic ingredients in dispersible spray dried powders suitable for inhalation | |
| AU2002211311B2 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| TWI434705B (zh) | 局部用組成物 | |
| US20030114428A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of asthma | |
| US20090246149A1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| WO2009012718A1 (fr) | Émulsifiant composite, émulsion préparée à partir de celui-ci et procédé de préparation de celle-ci | |
| NZ511923A (en) | Pharmaceutical aerosol composition containing HFA 227 and HFA 134a | |
| PL193721B1 (pl) | Kompozycja do stosowania w inhalatorze aerozolowym, sposób napełniania inhalatora tą kompozycją oraz zastosowanie składnika niskolotnego | |
| TW201109051A (en) | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents | |
| AU2002313828A1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of asthma | |
| AU2002211311A1 (en) | Medicinal aerosol formulations | |
| WO2007135409A1 (en) | Particulate drug and drug compositions and their uses | |
| EP3717014A1 (en) | Cannabinoids compositions and methods | |
| ES2388537T3 (es) | Inhalador dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol | |
| JPH05503695A (ja) | 医薬製剤 | |
| WO2011047639A1 (zh) | 一种含有螯合剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法 | |
| AU2017201709A1 (en) | Compositions, methods & systems for respiratory delivery of two or more active agents | |
| Shah et al. | Fabrication and in vitro evaluation of solid lipid nanoparticles of mometasone furoate for pulmonary delivery | |
| JPH05148185A (ja) | エーロゾル組成物の製造方法 | |
| CN114796167A (zh) | 一种萜烯类药物组合物的吸入制剂及其制备方法 | |
| KR20030040524A (ko) | 의약 에어로졸 제제 |