ES2371903A1 - Co-cristales de celecoxib y l-prolina. - Google Patents
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Abstract
Co-cristales de celecoxib y L-prolina.La presente invención se refiere a co-cristales de celecoxib y L-prolina, procedimientos para la preparación de los mismos y su uso como medicamento o en composiciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor.
Description
Co-cristales de celecoxib y
L-prolina.
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La presente invención se refiere a
co-cristales de celecoxib y
L-prolina, a procedimientos para la preparación de
los mismos y a su uso como medicamento o en composiciones
farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del
dolor.
El dolor es una respuesta compleja que se ha
clasificado funcionalmente en componentes sensitiva, autónoma,
motora y afectiva. El aspecto sensitivo incluye información sobre la
intensidad y ubicación del estímulo mientras que la componente
adaptativa puede considerarse que es la activación de la modulación
del dolor endógeno y la planificación motora para dar respuestas de
escape. La componente afectiva parece incluir la evaluación del
carácter desagradable del dolor y la amenaza de estímulos así como
las emociones negativas provocadas por la memoria y el contexto del
estímulo doloroso.
En general, los estados dolorosos pueden
dividirse en crónicos y agudos. El dolor crónico incluye dolor
neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis (tal
como artrosis o artritis reumatoide), o dolor de origen desconocido,
como fibromialgia. El dolor agudo es consecuencia habitualmente de
lesión en el tejido no nervioso, por ejemplo daño de tejido por
cirugía o inflamación, o migraña.
Hay muchos fármacos (analgésicos) que son
conocidos por ser útiles en el tratamiento o la gestión del dolor.
En principio, estos analgésicos se clasifican por su mecanismo de
acción en analgésicos opioides y no opioides.
Los opioides, también conocidos como derivados
de morfina, se usan frecuentemente como analgésicos en el dolor. En
general, los derivados de morfina están indicados para el
tratamiento del dolor moderado a agudo en seres humanos. El efecto
analgésico se obtiene a través de su acción sobre los receptores
morfínicos (opioideos), preferiblemente los receptores \mu. Entre
estos derivados de morfina pueden mencionarse morfina, codeína,
petidina, dextropropoxifeno, metadona y otros. Sin embargo, los
opioides presentan inconvenientes graves, tales como tolerancia,
dependencia, riesgo de adicción y abuso. Por tanto, los opioides no
pueden administrarse siempre de manera repetida o a dosis más altas
como analgésicos. Para revisar los efectos secundarios de los
opioides puede mencionarse J. Jaffe en "Goodman and Gilman's, The
Pharmacological Basis of Therapeutics", 8ª edición; Gilman et
al.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, capítulo 22, páginas
522-573.
Un grupo conocido comúnmente de agentes
analgésicos no opioides son los bien establecidos inhibidores de la
COX. Los inhibidores de la COX, como su nombre lo indica, son
eficaces para aliviar el dolor por medio de la inhibición de las
enzimas ciclooxigenasa (COX) I (constitutiva) y/o II (inducible)
implicadas en la producción de prostaglandinas. La
COX-II es la isoforma de la enzima que se ha
demostrado que se induce mediante estímulos proinflamatorios y se ha
propuesto que es principalmente responsable de la síntesis de
mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La
COX-II también está implicada en la ovulación, la
implantación y el cierre de los conductos arteriales, la regulación
de la función renal y las funciones del sistema nervioso central
(inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva).
También puede desempeñar un papel en la curación de úlceras. La
COX-II se ha identificado en tejido alrededor de
úlceras gástricas en el ser humano, pero su relevancia para curar
úlceras no se ha establecido.
Los inhibidores de la COX incluyen los fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con el ácido
acetilsalicílico conocido bajo su nombre comercial Aspirina que - a
pesar de tener más de 100 años - es un producto farmacéutico
extraordinariamente usado. Además de la Aspirina otros inhibidores
de la COX cuyo uso generalmente se centra también en la acción
antiinflamatoria como el ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco están
entre los compuestos farmacéuticos aplicados más frecuentemente a
nivel mundial. Un inhibidor de la COX-II es
celecoxib, un fármaco antiinflamatorio y analgésico y uno de los
fármacos más usados para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias musculoesqueléticas crónicas. Además, se ha demostrado
recientemente que paracetamol actúa también como un inhibidor de la
COX-II (FASEB J., 2008 Feb;
22(2):383-90).
Celecoxib, cuyo nombre químico es
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]bencenosulfonamida,
tiene la siguiente fórmula:
Celecoxib es un inhibidor oral altamente
selectivo de la COX-II, que está indicado para el
tratamiento de alivio sintomático en el tratamiento de artrosis,
artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (Goldenberg MM.
Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
Clin. Ther. 1999, 21, 1497-1513;
http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/c/Celebrexcap.htm).
Además, también se sabe que celecoxib se usa para el tratamiento de
ciática, hombro congelado, dismenorrea y poliposis adenomatosa
familiar. La alta selectividad hacia la COX-II
permite que celecoxib y otros inhibidores de la
COX-II reduzcan la inflamación (y el dolor) mientras
minimizan las reacciones gastrointestinales adversas del fármaco
(por ejemplo úlceras de estómago) que son comunes con los AINE
no-selectivos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La ventaja de los inhibidores de la COX en
general, es decir los inhibidores de la COX-I y
COX-II, es que no producen tolerancia o dependencia
física y tampoco se asocian con abuso o adicción. Sin embargo, para
varios inhibidores de la COX existe una baja solubilidad en agua.
Esto es especialmente cierto para los elementos muy populares,
ampliamente usados y distribuidos del grupo de los inhibidores de la
COX, naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno, cuya escasa solubilidad es
un hecho público, que ha llevado a esfuerzos considerables para
mejorar usando potenciadores de disolución, etc. en su
formulación.
También se sabe bien que el inhibidor de la
COX-II celecoxib es sólo ligeramente soluble lo que
limita entre otras cosas su uso en formulaciones farmacéuticas y su
biodisponibilidad. Por ejemplo, la formulación comercializada
Celebrex®, que se administra por vía oral, contiene celecoxib en su
forma cristalina y tiene una biodisponibilidad absoluta que oscila
entre aproximadamente el 20-40% en perros atribuido
a una absorción reducida (Susan K. Paulson, Margaret B. Vaughn,
Susan M. Jessen, Yvette Lawal, Christopher J. Gresk, Bo Yan, Timothy
J. Maziasz, Chyung S. Cook. Aziz Karim, 2001, "Pharmacokinetics of
Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of
Food Site of Absorption", J. Pharmacol. & Experim.
Therapeutics, 297(2), 638-645). Esta escasa
biodisponibilidad limita la distribución y el suministro al órgano
diana de celecoxib y, por tanto, la eficacia de este fármaco.
Por tanto, existe una necesidad de mejorar el
perfil de absorción oral de celecoxib y reducir la dosis requerida
para alcanzar la actividad terapéutica que además pueda minimizar
los efectos adversos y las interacciones farmacológicas.
Sin embargo, celecoxib es débilmente ácido con
una pKa en agua de 11,1
(http://www.medsafe.govt.nz/profs/
Datasheet/c/Celebrexcap.htm) llevando a la forma no ionizada en todos los intervalos de pH fisiológicos. Por tanto, celecoxib es un fármaco altamente permeable que presenta una muy baja solubilidad en agua de 7 \mug/ml (Neelam Seedher, Somm Bhatia, 2003 "Solubility enhancement of Cox-2 Inhibitors Using various Solvent Systems", AAPS Pharm. Sci. Tech., 4(3), 1-9). Estas propiedades fisicoquímicas hacen que celecoxib se considere como clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) (Mehran Yazdanian, Katherine Briggs, Corinne Jankovskty, Amale Hawi, 2004, "The "High solubility" Definition of the Current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classification System May Be Too Strict for Acidic Drugs", Pharm. Res., 2004, 21(2), 293-9). Por consiguiente, el grado de absorción oral de celecoxib parece estar limitado por su mala solubilidad y velocidad de disolución lenta, lo que lleva a una disolución inadecuada en los fluidos gastrointestinales (Susan K. Paulson, Margaret B. Vaughn, Susan M. Jessen, Yvette Lawal, Christopher J. Gresk, Bo Yan, Timothy J. Maziasz, Chyung S. Cook. Aziz Karim, "Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food Site of Absorption", J. Pharmacol.& Experim Therapeutics, 2001,297(2), 638-645).
Datasheet/c/Celebrexcap.htm) llevando a la forma no ionizada en todos los intervalos de pH fisiológicos. Por tanto, celecoxib es un fármaco altamente permeable que presenta una muy baja solubilidad en agua de 7 \mug/ml (Neelam Seedher, Somm Bhatia, 2003 "Solubility enhancement of Cox-2 Inhibitors Using various Solvent Systems", AAPS Pharm. Sci. Tech., 4(3), 1-9). Estas propiedades fisicoquímicas hacen que celecoxib se considere como clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) (Mehran Yazdanian, Katherine Briggs, Corinne Jankovskty, Amale Hawi, 2004, "The "High solubility" Definition of the Current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classification System May Be Too Strict for Acidic Drugs", Pharm. Res., 2004, 21(2), 293-9). Por consiguiente, el grado de absorción oral de celecoxib parece estar limitado por su mala solubilidad y velocidad de disolución lenta, lo que lleva a una disolución inadecuada en los fluidos gastrointestinales (Susan K. Paulson, Margaret B. Vaughn, Susan M. Jessen, Yvette Lawal, Christopher J. Gresk, Bo Yan, Timothy J. Maziasz, Chyung S. Cook. Aziz Karim, "Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food Site of Absorption", J. Pharmacol.& Experim Therapeutics, 2001,297(2), 638-645).
Con el fin de aumentar la velocidad y el grado
de absorción y, por tanto, la biodisponibilidad de celecoxib, es un
objeto de la presente invención mejorar la solubilidad acuosa y la
velocidad de disolución de celecoxib así como el retraso de la
precipitación de celecoxib disuelto proporcionando nuevas formas
medicables de celecoxib.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar una nueva forma medicable de celecoxib que debe
combinar más de una, preferiblemente la mayoría de las siguientes
mejoras y ventajas, respectivamente:
- \bullet
- mejora de la propiedades fisicoquímicas con el fin de facilitar la formulación, la fabricación, o aumentar la absorción y/o la biodisponibilidad:
- \quad
- por tanto
- \bullet
- siendo más activa cuando se compara con celecoxib solo;
- \bullet
- proporcionando una forma de celecoxib que tiene un efecto farmacológico beneficioso en sí misma, permitiendo así una razón dosis/peso altamente eficaz del principio activo final; o incluso
- \bullet
- permitiendo el uso de una dosis terapéutica más baja de celecoxib;
- \bullet
- siendo fácilmente obtenible, fácil de fabricar;
- \bullet
- permitiendo más flexibilidad en la formulación, o facilitar su formulación;
- \bullet
- siendo altamente soluble, permitiendo así mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en entornos fisiológicos acuosos;
- \bullet
- mejorando la estabilidad de celecoxib;
- \bullet
- permitiendo nuevas vías de administración.
\vskip1.000000\baselineskip
Se encontró, sorprendentemente, que celecoxib y
L-prolina como elementos de partida son adecuados
para formar co-cristales. Estos
co-cristales presentan propiedades mejoradas si se
comparan con celecoxib solo y/o con una mezcla de celecoxib y
L-prolina.
Por tanto, en un primer aspecto del mismo, el
objeto de la presente invención se soluciona proporcionando un nuevo
co-cristal de celecoxib, bien como una base libre o
bien como una sal fisiológicamente aceptable, y
L-prolina, bien como una base libre o bien como una
sal fisiológicamente aceptable. Estos co-cristales
muestran propiedades mejoradas si se comparan con celecoxib solo y/o
con una mezcla de celecoxib y L-prolina. Los
co-cristales así obtenidos tienen una estequiometría
específica que depende de la estructura de la
L-prolina como formador del
co-cristal. En las circunstancias apropiadas, esto
también es otra ventaja de estas nuevas formas sólidas medicables
logrando posiblemente cierta modulación de los efectos
farmacológicos. Aunque se ha reconocido durante varios años que los
API (Principios Activos Farmacéuticos) como celecoxib en general
forman polimorfos cristalinos, solvatos, hidratos y formas amorfas,
hay poco conocimiento sobre qué API formarán
co-cristales. Los co-cristales son
un tipo específico de forma cristalina que proporciona un nuevo
camino para modular la forma del API y así modular las propiedades
del API. Los co-cristales contienen un API y al
menos otro componente que cristalizan juntos. La selección del otro
componente ayuda a determinar si se formará un
co-cristal y qué propiedades tendrá el
co-cristal. Igual que un polimorfo, solvato, hidrato
o forma amorfa de un API puede modular la estabilidad, solubilidad e
higroscopicidad, un co-cristal puede modular estas
mismas propiedades.
Las propiedades fisicoquímicas del
co-cristal celecoxib y L-prolina
están mejoradas. La formulación de la asociación como un
co-cristal es incluso más fácil que con un sólido
para manipular y aumentar la estabilidad. La solubilidad también
está aumentada. Otra ventaja es que la combinación de un principio
activo como celecoxib y un formador de co-cristal
(L-prolina) en una única especie permite una mejor
farmacocinética/farmacodinámica (PKPD) que ayuda en el tratamiento
del dolor.
"Forma medicable (de celecoxib)" tal como
se usa en el presente documento se define como cualquier forma (sal,
amorfo, cristal, disolución, dispersión, mezcla, etc.) que celecoxib
podría tomar que todavía puede formularse en una formulación
farmacéutica utilizable como medicamento para tratar una enfermedad
o un síntoma, especialmente el dolor.
"Co-cristal" tal como se
usa en el presente documento se define como un material cristalino
que comprende dos o más compuestos a temperatura ambiente (de 20 a
25ºC, preferiblemente 20ºC), de los cuales al menos dos se mantienen
unidos por una interacción débil, en el que al menos uno de los
compuestos es un formador de co-cristal. Interacción
débil se define como una interacción que no es iónica ni covalente e
incluye por ejemplo: enlaces por puente de hidrógeno, fuerzas de van
der Waals e interacciones. Los solvatos de celecoxib que no
comprenden además un formador de co-cristal no son
co-cristales según la presente invención. Los
co-cristales pueden, sin embargo, incluir una o más
moléculas de solvato en la red cristalina. Sólo por razones de
claridad, la distinción entre sal cristalina y un
co-cristal debe destacarse en este caso. Un API
unido a otro compuesto formando una sal por medio de una interacción
iónica puede considerarse un "compuesto" según la invención,
pero no puede considerarse como dos compuestos en sí mismos.
En la bibliografía científica hay actualmente un
debate sobre el uso apropiado de la palabra
co-cristal (véase por ejemplo Desiraju, Cryst. Eng.
Comm., 2003, 5(82), 466-467 y Dunitz, Cryst.
Eng. Comm., 2003, 5(91), 506). Un artículo reciente de
Zaworotko (M. J. Zaworotko, Crystal Growth & Design, Vol. 7, No.
1, 2007, 4-9) da una definición de
co-cristal que está en línea con la definición dada
anteriormente y por tanto también es una definición de
"co-cristal" según esta invención. Según este
artículo "un co-cristal es un cristal de
múltiples componentes en el que todos los componentes son sólidos en
condiciones ambientales cuando están en su forma pura. Estos
componentes consisten en una molécula o ion diana y un(os)
formador(es) molecular(es) de
co-cristal; cuando están en un
co-cristal, coexisten a nivel molecular dentro de un
único cristal".
"Formador de co-cristal"
tal como se usa en el presente documento se define como
L-prolina con la que celecoxib puede formar
co-cristales.
"Agentes activos" son API que muestran un
efecto farmacéutico y por tanto pueden identificarse como
farmacéuticamente activos. En un sentido más estricto esta
definición está abarcando todos los API que se comercializan o están
en ensayo clínico para el tratamiento de enfermedades. "Agentes
activos con actividad analgésica" son API (Principios Activos
Farmacéuticos) que muestran eficacia en modelos animales bien
conocidos de dolor y por tanto pueden identificarse como
analgésicos. En un sentido más estricto esta definición está
abarcando todos los API comercializados o bajo ensayo clínico para
autorización incluyendo una indicación que esté dentro de la
definición de dolor, incluyendo también migraña. Estas indicaciones
pueden incluir dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático,
hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía
diabética o neuropatía diabética periférica, artrosis o fibromialgia
y todas sus subformas. Un ejemplo de "agentes activos con
actividad analgésica" es paracetamol.
\global\parskip0.950000\baselineskip
El término "sal" debe entenderse cómo que
significa cualquier forma de celecoxib o L-prolina
según la invención en la que éste asume una forma iónica o está
cargado y se acopla con un contraion (un catión o anión) o está en
disolución. Por esto también deben entenderse complejos de celecoxib
o L-prolina con otras moléculas e iones, en
particular complejos que se complejan por medio de interacciones
iónicas. Esto también incluye una sal fisiológicamente
aceptable.
El término "solvato" según esta invención
debe entenderse como que significa cualquier forma del tramadol o
paracetamol en la que el compuesto ha incorporado al mismo por medio
de unión no covalente un disolvente (lo más probablemente un
disolvente polar) que incluye especialmente hidratos y alcoholatos,
por ejemplo mono-hidrato.
En una realización del
co-cristal según la presente invención, la razón
entre celecoxib y L-prolina se elige de tal modo que
si se compara con celecoxib solo y/o con una mezcla de celecoxib y
L-prolina
- \bullet
- aumenta la solubilidad del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la dosis-respuesta del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la eficacia del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la disolución del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la biodisponibilidad del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la estabilidad del co-cristal; y/o
- \bullet
- disminuye la higroscopicidad del co-cristal; y/o
- \bullet
- disminuye la diversidad de formas del co-cristal; y/o
- \bullet
- se modula la morfología del co-cristal.
\vskip1.000000\baselineskip
"Mezcla de celecoxib y
L-prolina" se define como una mezcla del
celecoxib con L-prolina que es solamente una mezcla
física sin ninguna fuerza de acoplamiento entre los compuestos y por
tanto no incluye sales ni co-cristales.
En una realización preferida del
co-cristal según la presente invención la razón
molecular entre celecoxib y L-prolina es de 1:2.
En una realización preferida del
co-cristal según la presente invención, el pico
endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un
inicio a 201,4ºC.
En una realización preferida del
co-cristal según la presente invención muestra un
espectro de difracción de polvo de rayos X con picos [2\theta] en
5,29, 5,77, 7,28, 9,71, 10,60, 11,57, 12,39, 13,05, 13,56, 14,46,
15,11, 15,45, 15,83, 16,14, 16,96, 17,25, 17,67, 17,92, 18,08,
18,70, 19,37, 19,64, 19,85, 20,17, 20,43, 20,79, 21,17, 21,58,
21,85, 22,15, 22,30, 22,74, 23,12, 23,78, 24,04, 24,72, 24,87,
25,43, 26,57, 26,97, 27,66, 28,04, 28,37, 28,59, 29,11, 29,56,
29,78, 30,41, 30,60, 31,56, 32,21, 32,74, 33,13, 33,35, 33,75,
34,97, 35,80, 36,87, 37,48, 37,69, 38,08 y 38,87. En este sentido
los valores 2\theta se obtuvieron usando radiación de cobre
(Cu_{K\alpha 1} 1,54060 \ring{A}).
En una realización preferida el
co-cristal según la presente invención tiene una
celda unitaria ortorrómbica con las siguientes dimensiones:
- a = 9,61 \ring{A},
- b = 20,07 \ring{A}, y
- c = 30,63 \ring{A}.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida el
co-cristal según la presente invención muestra un
espectro infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de
absorción en 3283,4 (m), 3079,5 (m), 2985,0 (m), 2680,0 (w), 1599,0
(m), 1500,1 (m), 1469,8 (s), 1449,2 (m), 1373,7 (s), 1345,4 (s),
1331,6 (s), 1267,3 (m), 1231,8 (s), 1172,0 (s), 1137,1 (s), 1111,9
(m), 1093,9 (m), 975,5 (m), 841,3 (s), 817,0 (s), 760,5 (m), 684,0
(m), 627,0 (s), 616,4 (s) 557,3 (m), 544,5 (m),
479,1 (m) cm^{-1}.
479,1 (m) cm^{-1}.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para la producción de un
co-cristal según la presente invención que
comprenden las etapas de:
- (a)
- disolver o suspender celecoxib y L-prolina en un disolvente o mezcla de disolventes,
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (b)
- opcionalmente, mezclar o agitar la disolución o suspensión,
- (c)
- opcionalmente antes, durante o después de la etapa (b) enfriar o mantener la disolución/suspensión mezclada hasta o a temperatura ambiente o menor;
- (d)
- opcionalmente eliminar mediante filtración y/o lavar el sólido resultante con un disolvente, y
- (e)
- secar el sólido opcionalmente a temperatura ambiente y/o vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
"Temperatura ambiente" se define en el
presente documento como una temperatura entre 20 y 25ºC,
preferiblemente de 20ºC. Preferiblemente el enfriamiento en la etapa
(c) se realiza de temperatura ambiente a aproximadamente
0-5ºC.
Los disolventes que pueden usarse en este
procedimiento incluyen agua o disolventes orgánicos, preferiblemente
disolventes seleccionados entre diclorometano, metanol, acetona,
acetato de isobutilo, acetonitrilo, acetato de etilo,
2-butanol, carbonato de dimetilo, clorobenceno,
butil éter, diisopropil éter, dimetilformamida, etanol, hexano,
isopropanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil
t-butil éter, 3-pentanona, tolueno y
1,1,1-tricloroetano, seleccionados lo más
preferiblemente entre diclorometano, tolueno, acetato de isobutilo y
metanol.
En una realización del procedimiento para la
producción de un compuesto farmacéutico, la razón de celecoxib con
respecto a L-prolina en la etapa a) es de 1:2.
Una parte del co-cristal según
la invención, es decir celecoxib, es un fármaco bien conocido con
propiedades analgésicas usado en ocasiones durante mucho tiempo a
nivel mundial. Debido a esto un objeto adicional de la presente
invención es un medicamento que comprende un
co-cristal según la invención.
Por tanto, la invención también se refiere a un
medicamento que comprende al menos un co-cristal
según la invención tal como se describió anteriormente y de manera
opcional uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz del co-cristal según la invención en un medio
fisiológicamente aceptable.
La asociación de dos elementos activos en el
mismo compuesto farmacéutico, tal como un
co-cristal, presenta varias ventajas. Al estar
unidos, los elementos se comportan frecuentemente como una única
entidad química, facilitando por tanto los tratamientos, la
formulación, la dosificación, etc. Otra ventaja es que la asociación
de dos elementos activos en una especie única parece permitir una
mejor farmacocinética/farmacodinámica (PKPD) que ayuda en el
tratamiento del dolor.
En general, en la mayoría de las realizaciones,
en las que se usan los co-cristales de celecoxib y
L-prolina (por ejemplo para el tratamiento del
dolor), estos compuestos se formularán en una formulación
farmacéutica conveniente o un medicamento. En consecuencia, una
ventaja deseable de un compuesto farmacéutico según la presente
invención mostraría características y propiedades farmacéuticas
mejoradas, especialmente cuando se comparan con celecoxib solo y/o
una mezcla de celecoxib y L-prolina. Por tanto, el
compuesto farmacéutico según la invención mostrará de manera
deseable al menos una, preferiblemente más, de las siguientes
características:
- \bullet
- tener un tamaño de partícula muy pequeño, por ejemplo de 300 \mum o menor; o
- \bullet
- estar y/o permanecer esencialmente libre de aglomerados; o
- \bullet
- ser poco o no muy higroscópico; o
- \bullet
- ayudar en la formulación de formulaciones de liberación controlada o liberación inmediata; o
- \bullet
- tener una alta estabilidad química; o
- \quad
- si se administra a un paciente
- \bullet
- reducir la variabilidad inter- e intrasujetos en los niveles sanguíneos; o
- \bullet
- mostrar una buena velocidad de absorción (por ejemplo aumentos en los niveles plasmáticos o AUC); o
- \bullet
- mostrar una alta concentración plasmática máxima (por ejemplo C_{max}); o
- \bullet
- mostrar una reducción del tiempo hasta alcanzar el pico de concentración del fármaco en plasma (t_{max}); o
- \bullet
- mostrar cambios en la semivida del compuesto (t_{1/2}), cualquiera que sea la dirección a la que se dirige preferiblemente este cambio.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.870000\baselineskip
El medicamento o composición farmacéutica según
la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para
la aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres
humanos incluyendo lactantes, niños y adultos y puede prepararse por
procedimientos estándar conocidos para los expertos en la materia.
El medicamento puede prepararse por procedimientos estándar
conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo del índice de
"Pharmaceutics: The Science of Dosage Forms", segunda edición,
Aulton, M.E. (ED. Churchill Livingstone, Edimburgo (2002);
"Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", segunda edición,
Swarbrick, J. y Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York
(2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta edición, Banker G.S. y
Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y "The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L.,
Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia
(1986). Las respectivas descripciones se incorporan por el presente
documento como referencia y forman parte de la divulgación. La
composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de
administración.
El medicamento o composición farmacéutica de la
presente invención puede administrarse por ejemplo por vía
parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables
convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados. Pueden
incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para inyección,
tales como agentes estabilizadores, agentes de solubilización y
tampones, en tales composiciones inyectables. Estos medicamentos
pueden inyectarse por ejemplo por vía intramuscular, por vía
intraperitoneal o por vía intravenosa.
Pueden formularse también medicamentos o
composiciones farmacéuticas según la presente invención en
composiciones administrables por vía oral que contienen uno o más
vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma
sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener componentes
convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes
y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar
cualquier forma conveniente, tal como comprimidos, microgránulos,
gránulos, cápsulas, pastillas para chupar, disoluciones acuosas o
aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo seco
adecuadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido
adecuado antes de su uso, para la liberación inmediata o controlada.
Las formas multiparticuladas, tales como microgránulos o gránulos,
por ejemplo pueden cargarse en una cápsula, comprimir para dar
comprimidos o suspenderse en un líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas de liberación
controlada, los materiales y procedimientos para su preparación se
conocen del estado de la técnica, por ejemplo del índice de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Ratón (1983) y
Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia
of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix,
J., "Oral drug delivery, small intestine and colon",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2,
698-728. Las respectivas descripciones se incorporan
por el presente documento como referencia y forman parte de la
divulgación.
Los medicamentos o las composiciones
farmacéuticas según la presente invención también pueden comprender
un recubrimiento entérico, de modo que su disolución depende del
valor del pH. Debido a dicho recubrimiento el medicamento puede
pasar el estómago sin disolverse y las respectivas sales o su
respectiva forma cristalina se liberan en el intestino.
Preferiblemente el recubrimiento entérico es soluble a un valor de
pH de 5 a 7,5. Del estado de la técnica se conocen materiales y
métodos adecuados para la preparación.
Normalmente, los medicamentos o las
composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden
contener del 1-60% en peso de uno o más del
co-cristal y del 40-99% en peso de
una o más sustancias auxiliares (aditivos/excipientes).
Los medicamentos o las composiciones
farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse
por vía tópica o por medio de un supositorio.
La dosificación diaria para seres humanos y
animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en
las respectivas especies u otros factores, tales como la edad, el
sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación
diaria para seres humanos del co-cristal según la
presente invención está preferiblemente en el intervalo de 1 a 2000
mg, preferiblemente de 5 a 500 miligramos administrándose durante
una o varias tomas al día.
En un aspecto adicional la presente invención se
refiere al uso de un co-cristal según la presente
invención para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor
agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia,
dolor por cáncer, neuropatía diabética, neuropatía diabética
periférica, fibromialgia, artrosis, artritis reumatoide,
espondilitis anquilosante, ciática, hombro congelado o dismenorrea.
El uso del co-cristal según la presente invención
puede estar diseñado especialmente para el tratamiento del dolor
fuerte a moderado con una componente inflamatoria como por ejemplo
artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, ciática y hombro
congelado. Preferiblemente este uso se proporciona en forma de un
medicamento o una composición farmacéutica según la invención tal
como se describió anteriormente.
"Dolor" se define según la Asociación
Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como una experiencia
sensitiva y emocional desagradable asociada con daño tisular real o
potencial, o se describe en términos de tal daño (IASP,
Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 210).
A pesar de que el dolor es siempre subjetivo, sus causas o síndromes
pueden clasificarse.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según la IASP "alodinia" se define como
"un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca
dolor" (IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP
Press (2002), 210). A pesar de que los síntomas de alodinia se
asocian lo más probablemente con síntomas del dolor neuropático,
éste no es necesariamente el caso, de modo que hay síntomas de
alodinia que no están conectados con el dolor neuropático, aunque
vuelven a la alodinia más amplia que el dolor neuropático en algunas
zonas.
La IASP señala además la siguiente diferencia
entre "alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatía"
(IASP, Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press
(2002), 212):
Según la IASP "neuropatía" se define como
"una lesión o disfunción primara en el sistema nervioso" (IASP,
Classification of chronic pain, 2ª edición, IASP Press (2002), 211).
El dolor neuropático puede ser de origen central o periférico.
"Ciática" o "neuritis ciática" se
define en el presente documento como un conjunto de síntomas
incluyendo dolor que derivan de la irritación del nervio ciático o
sus raíces.
"Hombro congelado" o "capsulitis
adhesiva" se define en el presente documento como un síntoma en
el que el tejido conjuntivo que rodea a la articulación del hombro o
a la propia cápsula del hombro está provocando dolor crónico,
inflamándose y volviéndose rígido.
"Espondilitis anquilosante" o "enfermedad
de Bechterew" es una enfermedad crónica autoinmunitaria y de
artritis inflamatoria. Afecta principalmente a las articulaciones de
la columna vertebral y la articulación sacroilíaca en la pelvis,
provocando una fusión eventual de la columna vertebral.
"Dismenorrea" (o dismenorroea) es un estado
médico caracterizado por dolor uterino fuerte durante la
menstruación.
En otro aspecto la presente invención se refiere
al uso de un co-cristal según la presente invención
para el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar.
"Poliposis adenomatosa familiar" (PAF),
también conocida como poliposis cólica familiar, es una enfermedad
hereditaria caracterizada por la aparición progresiva de numerosos
pólipos principalmente en el intestino grueso. Se piensa que
celecoxib induce la muerte celular en la PAF, y, por tanto se
sugiere que celecoxib previene o retarda el crecimiento de los
pólipos
(http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/comp/opinion/0264en.pdf).
Otro aspecto adicional relacionado de la
invención se refiere al uso del co-cristal según la
invención tal como se describió anteriormente, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor
agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia,
dolor por cáncer, neuropatía diabética, neuropatía diabética
periférica, fibromialgia, artrosis, artritis reumatoide,
espondilitis anquilosante, ciática, hombro congelado, poliposis
adenomatosa familiar o dismenorrea. Este medicamento puede estar
diseñado especialmente para el tratamiento del dolor fuerte a
moderado con una componente inflamatoria como por ejemplo artritis
reumatoide, espondilitis anquilosante, ciática y hombro
congelado.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
del co-cristal, según la invención tal como se
describió anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de poliposis adenomatosa familiar.
Un aspecto adicional de la presente invención es
un método de tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo,
dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia, dolor por
cáncer, neuropatía diabética, neuropatía diabética periférica,
fibromialgia, artrosis, artritis reumatoide, espondilitis
anquilosante, ciática, hombro congelado, poliposis adenomatosa
familiar o dismenorrea, proporcionando al paciente que lo necesita
una cantidad suficiente de un co-cristal según la
invención tal como se describió anteriormente. Este método de
tratamiento puede ser relevante especialmente para el tratamiento
del dolor fuerte a moderado con una componente inflamatoria como por
ejemplo artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, ciática y
hombro congelado. Preferiblemente el co-cristal
según la invención se proporciona en forma fisiológicamente adecuada
como por ejemplo en forma de un medicamento o una composición
farmacéutica según la invención tal como se describió
anteriormente.
Otro aspecto de la invención es un método de
tratamiento de poliposis adenomatosa familiar proporcionando al
paciente que lo necesita una cantidad suficiente de un co- cristal
según la invención tal como se describió anteriormente.
Preferiblemente el co- cristal según la invención se ofrece en forma
fisiológicamente adecuada como por ejemplo en la forma de un
medicamento o una composición farmacéutica según la invención tal
como se describió anteriormente.
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de las siguientes figuras y ejemplos. Estas
ilustraciones se dan únicamente a modo de ejemplo y no limitan la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
1:
Análisis de calorimetría diferencial de barrido
(DSC) del co-cristal
celecoxib-L-prolina (1:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
2:
Análisis termogravimétrico (TGA) del
co-cristal
celecoxib-L-prolina (1:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
3:
Espectro de difracción de polvo de rayos X
(XRPD) del co-cristal
celecoxib-L-prolina (1:2).
\vskip1.000000\baselineskip
Figura
4:
Estructura de la celda unitaria del
co-cristal
celecoxib-L-prolina (1:2); obtenida
mediante análisis de difracción de rayos x de monocristal (SCXRD)
que muestra cuatro moléculas de L-prolina y dos
moléculas de celecoxib (se han omitido los átomos de hidrógeno para
mayor claridad; programa usado: Mercury 2.2).
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente todas las figuras de las
estructuras del cristal se representan con omisión de los átomos de
hidrógeno para mayor claridad. El programa usado fue Mercury 2.2. En
todas las mediciones de XRPD los valores 2\theta se obtuvieron
usando radiación de cobre (Cu_{K\alpha} 1,54060 \ring{A}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
En un matraz de 10 ml equipado con un agitador
magnético que contenía celecoxib (509 mg, 1,34 mmol) y
L-prolina (307 mg, 2,68 mmol, 2 eq), se añadieron 4
ml de diclorometano. Se agitó la suspensión resultante durante la
noche. Se filtró el sólido con un embudo sinterizado (porosidad 3) y
se lavó con 1 ml de diclorometano frío. Se eliminaron las trazas de
disolvente a vacío a temperatura ambiente dando el
co-cristal
celecoxib-L-prolina (1:2) como un
polvo blanco (768 mg, 94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
En un tubo de ensayo equipado con agitador
magnético que contenía celecoxib (69 mg, 0,18 mmol) y
L-prolina (42 mg, 0,36 mmol, 2 eq) se le añadió la
cantidad mínima de metanol para obtener una disolución completa a
64ºC (vol. de metanol 0,35 ml). Se dejó enfriar la disolución hasta
temperatura ambiente sin agitación. La cristalización tuvo lugar
durante los siguientes 7 días. Se filtró el producto con un embudo
sinterizado (porosidad 3) y se eliminaron las trazas de disolvente a
vacío a temperatura ambiente dando el co-cristal
celecoxib-L-prolina (1:2) como
rosetas transparentes (81 mg, 73%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se caracterizó completamente el
co-cristal de
celecoxib-L-prolina (1:2) obtenido
según el ejemplo mediante ^{1}H-RMN, FTIR,
difracción de rayos X, análisis de Karl-Fisher, DSC
y TG y también análisis de difracción de rayos X de monocristal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron los análisis de resonancia
magnética nuclear protónica en metanol-d_{4} en un
espectrómetro Varían Mercury 400, equipado con una sonda de banda
ancha ATB 1H/19F/X de 5 mm. Se obtuvieron los espectros al disolver
5-10 mg de la muestra en 0,6 ml de disolvente
deuterado.
El espectro de ^{1}H RMN en
metanol-d_{4} a 400 MHz muestra picos en
7,99-7,90 (m, 2H); 7,53-7,45 (m,
2H); 7,23-7,13 (m, 4H); 6,90 (s, 1H); 3,96 (dd,
J = 6,2 Hz, J = 8,6 Hz, 2H); 3,38 (dt, J = 7,0
Hz, J = 11,7 Hz, 2H); 3,22 (dt, J = 7,4 Hz, J =
11,7 Hz, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,35-2,23 (m, 2H);
2,16-2,05 (m, 2H) 2,03-1,90 (m, 4H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron los espectros FTIR usando un
Thermo Nicolet Nexus 870 FT-IR, equipado con un
sistema de divisor de haz de KBr, un láser He-Ne de
35 mW como la fuente de excitación y un detector DTGS de KBr. Se
obtuvieron los espectros en 32 barridos a una resolución de 4
cm^{-1}.
La muestra (pastilla de KBr) muestra un espectro
infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción en
3283,4 (m), 3079,5 (m), 2985,0 (m), 2680,0 (w), 1599,0 (m), 1500,1
(m), 1469,8 (s), 1449,2 (m), 1373,7 (s), 1345,4 (s), 1331,6 (s),
1267,3 (m), 1231,8 (s), 1172,0 (s), 1137,1 (s), 1111,9 (m), 1093,9
(m), 975,5 (m), 841,3 (s), 817,0 (s), 760,5 (m), 684,0 (m), 627,0
(s), 616,4 (s), 557,3 (m), 544,5 (m), 479,1 (m) cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron los análisis de calorimetría
diferencial de barrido (DSC) con un Mettler DSC822^{e}. Se pesó
una muestra de 5,0140 mg en un crisol de aluminio de 40 \mul con
una tapa perforada y se calentó, bajo nitrógeno (50 ml/min), a
10ºC/min desde 30 hasta 300ºC.
El cristal de la presente invención se
caracteriza porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al
punto de fusión tiene un inicio a 201,4ºC (entalpía de fusión -98,89
J/g), medido mediante análisis de DSC (10ºC/min) (véase la figura
1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron los análisis Termogravimétricos
(TGA) en un analizador termogravimétrico Mettler
TGA/
SDTA851e. Se pesó una muestra de 4,5714 mg en un crisol de aluminio de 70 \mul con tapa perforada y se calentó a 10ºC/min desde 30 hasta 300ºC, bajo nitrógeno (50 ml/min).
SDTA851e. Se pesó una muestra de 4,5714 mg en un crisol de aluminio de 70 \mul con tapa perforada y se calentó a 10ºC/min desde 30 hasta 300ºC, bajo nitrógeno (50 ml/min).
El análisis TG de la forma cristalina según la
invención no muestra pérdida de peso entre 30ºC y su punto de fusión
(véase la figura 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó un análisis de difracción de polvo de
rayos X (XRPD) usando un difractómetro Philips X'Pert con radiación
K_{\alpha} de Cu en geometría Bragg-Brentano. El
sistema está equipado con un detector de tiras múltiples en tiempo
real, monodimensional. Los parámetros de medición fueron los
siguientes: el intervalo de 2\theta fue de 3º a 40º a una
velocidad de barrido de 8,8º por minuto (véase la figura 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha determinado la estructura cristalina del
co-cristal
celecoxib-L-prolina (1:2) a partir
de los datos de difracción de rayos X de monocristal. Se obtuvo el
cristal prismático incoloro usado (0,52 x 0,33 x 0,33 mm) a partir
de la cristalización de una disolución en tolueno y metanol de
cantidades equimolares de celecoxib y L-prolina.
Se realizó el análisis a temperatura ambiente
usando un difractómetro Bruker Smart Apex con radiación K_{\alpha}
de Mo monocromada con grafito equipado con un detector CCD. Se
recopilaron los datos usando barridos phi y omega (programa usado:
SMART 5.6). No se observó deterioro significativo de las
intensidades convencionales. Se aplicaron reducción de datos
(correcciones Lorentz y de polarización) y corrección de la
absorción (programa usado: SAINT 5.0).
Se resolvió la estructura con métodos directos y
se llevó a cabo el refinamiento por mínimos cuadrados de
F_{o}^{2} frente a todas las intensidades medidas (programa
usado: SHELXTL-NT 6.1). Se refinaron todos los
átomos no de hidrógeno con parámetros de desplazamiento
anisotrópico. Se encontró que los átomos de flúor y algunos carbonos
en la estructura se vieron afectados por el desorden.
Datos estructurales relevantes:
Se representa la unidad asimétrica de la
estructura cristalina del co-cristal
celecoxib-L-prolina (1:2) en la
figura 4 (se han omitido los átomos de hidrógenos para mayor
claridad; programa usado: Mercury 2.2).
La simulación del difractograma XRPD a partir de
los datos de monocristal proporciona un diagrama casi idéntico al
experimental presentado anteriormente.
Claims (11)
1. Co-cristal que comprende
celecoxib, bien como una base libre o bien como una sal fisiológica,
y L-prolina, bien como una base libre o bien como
una sal fisiológica.
2. Co-cristal según la
reivindicación 1, en el que la proporción entre celecoxib y
L-prolina se elige de tal modo que si se compara
con celecoxib solo y/o con una mezcla de celecoxib y
L-prolina
- \bullet
- aumenta la solubilidad del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la dosis-respuesta del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la eficacia del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la disolución del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la biodisponibilidad del co-cristal; y/o
- \bullet
- aumenta la estabilidad del co-cristal; y/o
- \bullet
- disminuye la higroscopicidad del co-cristal; y/o
- \bullet
- disminuye la diversidad de formas del co-cristal; y/o
- \bullet
- se modula la morfología del co-cristal.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Co-cristal según la
reivindicación 1 ó 2, en el que la relación molecular entre
celecoxib y L-prolina es de 1:2.
4. Co-cristal según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el pico
endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un
inicio a 201,4ºC.
5. Co-cristal según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque muestra
un espectro de difracción de polvo de rayos X con picos [2\theta]
en 5,29, 5,77, 7,28, 9,71, 10,60, 11,57, 12,39, 13,05, 13,56, 14,46,
15,11, 15,45, 15,83, 16,14, 16,96, 17,25, 17,67, 17,92, 18,08,
18,70, 19,37, 19,64, 19,85, 20,17, 20,43, 20,79, 21,17, 21,58,
21,85, 22,15, 22,30, 22,74, 23,12, 23,78, 24,04, 24,72, 24,87,
25,43, 26,57, 26,97, 27,66, 28,04, 28,37, 28,59, 29,11, 29,56,
29,78, 30,41, 30,60, 31,56, 32,21, 32,74, 33,13, 33,35, 33,75,
34,97, 35,80, 36,87, 37,48, 37,69, 38,08 y 38,87.
6. Co-cristal según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque tiene una
celda unitaria ortorrómbica con las siguientes dimensiones:
- a = 9,61 \ring{A},
- b = 20,07 \ring{A}, y
- c = 30,63 \ring{A}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento para la producción de un
co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, que comprende las etapas de:
- (a)
- disolver o suspender celecoxib y L-prolina en un disolvente o mezcla de disolventes,
- (b)
- opcionalmente, mezclar o agitar la disolución o suspensión,
- (c)
- opcionalmente antes, durante o después de la etapa (b) enfriar o mantener la disolución/suspensión mezclada hasta o a temperatura ambiente o menor;
- (d)
- opcionalmente eliminar mediante filtración y/o lavar el sólido resultante con un disolvente, y
- (e)
- secar el sólido opcionalmente a temperatura ambiente y/o vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Medicamento que comprende al menos un
co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
9. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del
co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6 en un medio fisiológicamente aceptable.
10. Uso de un co-cristal según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor
agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia,
dolor por cáncer, neuropatía diabética, neuropatía diabética
periférica, fibromialgia, artrosis, artritis reumatoide,
espondilitis anquilosante, ciática, hombro congelado o
dismenorrea.
11. Uso de un co-cristal según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de la poliposis adenomatosa
familiar.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09384005 | 2009-11-02 | ||
| EP09384005A EP2325172A1 (en) | 2009-11-02 | 2009-11-02 | Co-crystals of celecoxib and L-proline |
Publications (2)
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| ES2371903B1 ES2371903B1 (es) | 2012-09-13 |
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ID=41600771
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201031581A Expired - Fee Related ES2371903B1 (es) | 2009-11-02 | 2010-10-28 | Co-cristales de celecoxib y l-prolina. |
Country Status (2)
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| ES (1) | ES2371903B1 (es) |
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| US20060134198A1 (en) * | 2002-02-15 | 2006-06-22 | Mark Tawa | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
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- 2009-11-02 EP EP09384005A patent/EP2325172A1/en not_active Withdrawn
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| REMENAR, J.F. " Celecoxib:Nicotinamide Dissociation: Using Excipients To Capture the Cocrystal's Potential". Molecular Pharmaceutics 2007, Volumen 4, Número 3, páginas 386-400. [Publicado en línea el 05.12.2007]. Ver página 386, resumen. * |
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