ES2370680T9 - Compuestos de aminoarilsulfonamida y su empleo como ligandos de 5-ht6. - Google Patents

Description

El presente invento se refiere a nuevos compuestos de aminoarilsulfonamida de la fórmula (I), sus esteroisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen:

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El presente invento se refiere también a un procedimiento para la preparación de los nuevos compuestos antes citados, sus derivados, sus esteroisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticamente aceptables que los contienen.

Estos compuestos son útiles en el tratamiento de varios trastornos que están relacionados con funciones del receptor de 5-HT6. Específicamente los compuestos de este invento se utilizan también en el tratamiento de varios trastornos del SNC, trastornos hematológicos, trastornos de la ingesta de alimentos, obesidad, ansiedad, depresión, enfermedades asociadas con dolor, enfermedades respiratorias, gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares y cáncer.

ANTECEDENTES DEL INVENTO Se considera que varios trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos motores, etc., implican un trastorno del neurotransmisor hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. La serotonina se localiza en los sistemas nervioso central y periféricos y se sabe que afectan muchos tipos de condiciones incluyendo trastornos psiquiátricos, actividad motora, comportamiento de la alimentación, actividad sexual y regulación neuroendocrina entre otros. Los subtipos receptores de 5-HT regulan los diversos efectos de la serotonina. La familia de receptores 5-HT incluye la familia de 5-HT1 (por ejemplo, HT1A), la familia de 5-HT2 (por ejemplo, 5-HT2A y 5-HT2C), subtipos 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.

El subtipo receptor 5-HT6 se clonó primero de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Sibley, D.R., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) y subsiguientemente a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor acoplado de proteina G (GPCR) acoplado positivamente a adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en ratas como en humanos.

Estudios de hibridización in situ del receptor 5-HT6 en el cerebro de rata utilizando ARNm indican localización principal en las áreas de proyección de 5-HT incluyendo el striatum, el núcleo accumbens, tubérculo olfactorio y formación hipocampal (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111). Los niveles mas altos del ARNm del receptor 5-HT6 se han observado en el tubérculo olfactorio, el striatum, núcleo accumbens, giro dentado así como regiones CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. Se apreciaron niveles inferiores de ARNm del receptor 5-HT6 en la capa granular del cerebelo, varios núcleos diencefálicos, amigdalas y en el cortex. Las transferencias de Northern han revelado que el ARNm del

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receptor 5-HT6 resulta estar exclusivamente presente en el cerebro, con poca evidencia de su presencia en tejidos periféricos.

La alta afinidad de varios agentes antipsicóticos por el receptor 5-HT6, la localización de su ARNm en el striatum, tubérculo olfactorio y el núcleo accumbens, sugiere que algunas acciones clínicas de estos compuestos pueden mediarse a través de su receptor. Su capacidad de unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, junto a su intrigante distribución en el cerebro ha estimulado el interés significativo sobre nuevos compuestos que son capaces de interactuar con dicho receptor (Ref: Sleight, A.J. y col. (1997) receptores 5-HT6 y 5-HT7: biología molecular, correlaciona indicaciones funcionales y posibles indicaciones terapéuticas, Drug News Perspect. 10, 214-224). Se hacen esfuerzos significativos para entender la posible función del receptor 5-Ht6 en psiquiatría, la disfunción cognitiva, función y control motor, memoria, estado anímico y similares, A tal efecto los compuestos que demuestran una afinidad de unión para el receptor 5-HT6 se buscan encarecidamente tanto como una ayuda en el estudio del receptor 5-HT6 como agentes potencialmente terapéuticos en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, véase Reavill C y Rogers D.C., Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.

Monsma F.J. y col. (1993) y Kohen, R y col. (2001) han mostrado que varios compuestos antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina y compuestos antidepresivos atípicos, tales como mianserin tienen alta afinidad para el receptor 5-HT6. Estos hallazgos han conducido a la hipótesis de que el receptor 5-HT6 está implicado en la patogénesis y/o tratamiento de trastornos afectivos. Modelos de roedores de comportamiento relacionado con ansiedad dieron resultados conflictivos entorno de la regla del receptor 5-HT6 aumenta el umbral de convulsión en una prueba de shock electroconvulsivo máximo en rata [Stean, T. et al. (1999) Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure threshold test. Br. J. Pharmacol. 127, 131P; Routledge, C. et al. (2000) Characterization of SB-271046: a potent, selective and orally active 5-HT6) receptor antagonist. Br. J. Pharmacol. 130, 1606-1612]. Si bien esto indica que los receptores 5-HT6 pueden regular el umbral de convulsión el efecto no es tan pronunciado como el de fármacos anticonvulsivos conocidos.

Nuestro entendimiento de las reglas de los ligandos de receptor 5-HT6 es de lo mas avanzada en dos indicaciones terapéuticas en donde este receptor es probable que tenga un papel importante: deficits de aprendizaje y memoria y anormal comportamiento de alimentación. El papel exacto del receptor 5-HT6 ha de establecerse todavía en otras indicaciones del SNC tal como ansiedad; si bien un agonista de 5-HT6 ha alcanzado recientemente pruebas clínicas de Fase I, el papel exacto del receptor ha de establecerse todavía y es el foco de investigación significante. Existen mucho usos potencialmente terapéuticos para los ligandos de 5-HT6 en seres humanos basándose en sus efectos directos y en las indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con actividad in vivo conocida y diversos estudios con animales realizados hasta ahora. Preferentemente los compuestos antagonistas de los receptores 5-HT6 se buscan como agentes terapéuticos.

Un uso potencialmente terapéutico de los moduladores de la función del receptor 5-HT6 es la mejora de la cognición y la memoria en enfermedades humanas, tales como Alzheimer. Los altos niveles del receptor encontrados en estructuras tales como el prosencéfalo, incluyendo el caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens y la corteza cerebral sugieren una función del receptor en la memoria y la cognición ya que se sabe que estas áreas juegan una función vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M.P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). La capacidad de los ligandos del receptor 5-HT6 conocidos para mejorar la transmisión colinérgica también soportan el uso potencial de la cognición (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).

Estudios han descubierto que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido aumentó de forma significativa los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Esta elevación selectiva de neuroquímicos apreciada en la memoria y la cognición sugiere firmemente una función de los ligandos de 5-HT6 en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Los estudios en animales de la memoria y el aprendizaje con un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido desvelaron algunos efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).

Un uso potencialmente terapéutico relacionado para los ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de los trastornos por déficit de atención (ADD, también conocido como Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad o ADHD) tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 parecen mejorar la actividad de las vías de dopamina nigrostriatal y ya que el ADHD se ha relacionado con anormalidades en el caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos por déficit de atención.

En la actualidad se encuentran disponibles unos pocos agonistas plenamente selectivos. El agonista de Wyeth WAY-181187 se encuentra actualmente en pruebas de Fase I para objetivar la ansiedad [Cole, D.C. y col. (2005) Discovery of a potent, selective and orally active 5-HT6 receptor agonist, (Descubrimiento de un agonista receptor 5-HT6 potente, selectivo y oralmente activo), WAY-181187. 230th ACS Natl. Meet. (Aug 28-Sept 1, Washington DC), Abstract MEDI 17]. La publicación de patente Internacional WO 03/066056 A1 expone que el antagonismo del receptor 5-HT6 podría promover el crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero. Otra Publicación de Patente Internacional WO 03/065046 A2 describe nueva variante de receptor de 5-HT6 humano y propone que el receptor 5-HT6 se asocie con numerosos otros trastornos.

Los primeros estudios que examinan la afinidad de diversos ligandos del SNC con utilidades terapéuticas conocidas o un fuerte parecido estructural para conocer fármacos sugieren una función de los ligandos de 5-HT6 en el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico eficaz) tiene alta afinidad para el subtipo del receptor 5-HT6. Además, varios antidepresivos clínicos también tienen alta afinidad para el receptor y actúan como antagonistas en este sitio Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).

Además estudios in vivo recientes en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento incluyendo epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-131P; y Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612).

Los estudios anteriores tomados conjuntamente, sugieren firmemente que los compuestos que son modulares del receptores 5-HT6, es decir, ligandos, pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas incluyendo el tratamiento de enfermedades asociadas con un déficit en la memoria, cognición y aprendizaje, tales como Alzheimer y trastorno por déficit de atención; el tratamiento de trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia; el tratamiento de trastornos del comportamiento, por ejemplo, ansiedad, depresión y trastornos obsesivo compulsivos; el tratamiento de trastornos del movimiento o motores, tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como ictus o trauma craneal; o síndrome de abstinencia de adición a nicotina, alcohol y otras sustancias de abuso.

También se espera que dichos compuestos sean útiles en el tratamiento de algunos trastornos gastrointestinales (GI), tales como trastorno funcional del intestino. Véase, por ejemplo Roth, B. L.; y col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994,268, páginas 1403-1412; Sibley, D. R.; y col., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327, Sleight, A. J.; y col., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5; and Sleight, A. J.; y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3),115-118.

Además, el efecto de los antagonistas de 5-HT6 y oligonucleótidos de sentido contrario de 5-HT6 para reducir la ingesta de alimento en ratas se ha indicado por lo tanto potencialmente en el tratamiento de la obesidad. Véase, por ejemplo, Bentey, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542); Wooley y col., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; y WO 02/098878.

Recientemente una reseña de Holenz, Jo"rg y col., Drug Discovery Today, 11, 7/8, Abril 2006, Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents (estrategias químicas médicas frente a ligandos del receptor 5-HT6 como mejoradores potenciales cognitivos y agentes antiobesidad), proporciona una discusión elaborada sobre la evolución de ligandos de 5-HT6. Este ha resumido herramientas farmacológicas y candidatos preclínicos utilizados en la evaluación del receptor 5-HT6 en enfermedades tales como esquizofrenia, otros trastornos relacionados con dopamina y depresión y el perfilado de efectos neuroquímicos y electrofisiológicos de bloqueo o activación de receptores 5-HT6. Además, estos han sido utilizados para caracterizar el receptor 5-HT6 y para investigar su distribución.

Hasta ahora candidatos clínicos forman la parte de estructuras de tipo indol y están relacionadas estructuralmente al 5-HT de ligando endógeno, por ejemplo compuestos de Glennon, R.A. y col., triptaminas 2sustituidas: agentes con selectividad para receptores de serotonina de 5-HT6, J. Med. Chem. 43, 1011-1018, 2000; Tsai, Y. y col., N1-(bencenesulfonil) triptaminas como nuevos antagonistas de 5-HT6, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2295-2299, 2000; Demchyshyn L. y col., ALX-1161: propiedades farmacológicas de un antagonista receptor 5-HT6 potente y selectivo, 31ª Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov 10-15), Abstract 266.6, 2001; Slassi, A. y col., Preparación de 1(arilsulfonil)-3-(tetrahidropiridinil)indoles como inhibidores del receptor 5-HT6, WO 200063203, 2000; Mattsson,

C. y col., 2-alquil-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-i1)-1H-indol nuevo, potente y selectivo como agonistas del receptor 5-HT6, XVIIº International Symposium on Medicinal Chemistry, 2002; Mattsson, C. y.col., 2-alquil-3-(1,2,3,6tetrahidropiridin-4-il)-1H-indoles como nuevos agonistas del receptor 5-HT6, Bioorg. Med. 35 Chem. Lett. 15, 4230-4234, 2005].

Relaciones de funcionalidad estructural se describen en la sección sobre estructuras a modo de indol y en un estudio receptor-modelación en donde Pullagurla y col., reivindican diferentes sitios de unión para agonistas y antagonistas [Pullagurla, M.R. y col. (2004) Posibles diferencias en modos de unión de agonistas y antagonistas como recetores 5-HT6 humanos. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 4569-4573]. La mayoría de antagonistas que se exponen forman parte de las clases de aril-piperacina monocíclica, bicíclica y tricíclica [Bromidge, S.M. y col.,(1999)5-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperacin-1-ilfenil)-3-metil-2-benzotiofenesulfonamida (SB-271046): Un antagonista del receptor 5-HT6 potente, selectivo y oralmente biodisponible. J. Med. Chem. 42, 202-205; Bromidge, S.M. y col. (2001) Las fenil bencensulfonamidas son antagonistas de 5-HT6 nuevos y selectivos: Identificacion de N-(2,5-dibromo-3-fluorofenil)-4-metoxi-3-piperacin-1-ilbencenesulfonamida (SB-357134). Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 55- 58; Hirst, W.D. et al. (2003) Caracterización de SB-399885, un antagonista receptor 5-HT6 potente y selectivo. 33ª Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov. 8-12, New Orleans), Abstract 576.7; Stadler, H. y col. (1999) antagonistas de 5-HT6: Un nuevo método para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer. 37º IUPAC Cong. Berlin, Abstract MM-7; Bonhaus, D. W. y col. (2002) Ro-4368554, un antagonista receptor de 5-HT6 de alta afinidad. selectivo y penetrante del SNC. 32ª Annu. Meet. Soc. Neurosci., Abstract 884.5.; Beard, C.C. y col. (2002) Preparación de nuevos derivados de indol con afinidad del receptor 5-HT6. Patente WO 2002098857].

Ro 63-0563: Antagonistas potentes y selectivos en humanos y receptores de 5-HT6 en ratas. Br. J. Pharmacol. 124, (556-562). Candidato a antagonista de Fase II de GlaxoSmithKline, SB-742457 para la indicación terapéutica de disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer [Ahmed, M. et al. (2003) Nuevos compuestos. Patente WO 2003080580], y el compuesto de Lilly LY-483518 [Filla, S.A. y col. (2002) Preparación de ésteres de indol-5-ilo del ácido bencensulfónico como antagonistas del receptor 5-HT6. WO 2002060871]. SB271046, el primer antagonista del receptor 5-HT6 para entrar en el desarrollo clínico de Fase I se ha interrumpido (probablemente debido a la baja penetración de la barrera hematoencefálica). En adición el antagonista del receptor 5-HT6 SB-271046 es inactivo en pruebas de animales relacionadas con síntomas positivos o negativos de esquizofrenia [Pouzet, B. y col. (2002) Efectos del antagonista del receptor 5-HT6, SB271046, en modelos de animal para esquizofrenia. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 635-643].

Las publicaciones de patentes internacionales WO 2004/055026 A1, WO 20041048331 A1, WO 2004/048330 A1 and WO 2004/048328 A2 (todas asignadas a Suven Life Sciences Limited) describen el arte anterior relacionado. Adicionalmente las WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 y WO 01/32646 (todas asignadas a Glaxo SmithKline Beecham PLC) describen una serie de compuestos de aril sulfonamida y sulfóxido como antagonistas del receptor 5-HT6 y se reivindican como útiles en el tratamiento de varios trastornos del SNC. Si bien se han descrito ciertos moduladores de 5-HT6 continua existiendo una necesidad de compuestos que sean útiles para la modulación de 5-HT6. Sorprendentemente se ha encontrado que compuestos de amino arilsulfonamida de fórmula (I) demuestran muy alta afinidad del receptor 5-HT6. Por consiguiente constituye un objeto de este invento el proporcionar compuestos que sean útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central o trastornos afectados por el receptor 5-HT6.

La WO 2007/020652 A1 describe derivados de aminoaril sulfonamida como ligandos de 5-HT6 funcionales.

OBJETOS DEL INVENTO

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Otro objeto del invento es proporcionar un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (a)

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con derivados de amina, utilizando una base apropiada en presencia de disolvente inerte a temperatura ambiente.

Todavía otro objeto del invento es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I).

Todavía otro objeto del presente invento es proporcionar el compuesto de fórmula (I) para uso en la preparación de un medicamento para tratar un prevenir enfermedades o trastornos del sistema nervioso central relacionados con, o afectados por, el receptor 5-HT6.

Otro objeto del presente invento es proporcionar una gente para la prevención o tratamiento de enfermedad o trastorno del sistema nervioso central relacionado con, o afectado por, el receptor 5-HT6, que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I).

RESUMEN DEL INVENTO

Así pues, el presente invento se refiere a un compuesto de fórmula (I)

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en donde R1 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3))alcoxi, halo(C1-C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R1 es preferencia hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C1C3))alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi o halo(C1-C3)alcoxi; R2 representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo((C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi o halo(C1-C3)alcoxi, ciclo(C1C3)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R2 es de preferencia hidrógeno, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi, halo(C1-C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R representa hidrógeno o (C1-C3)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo; R es preferencia hidrógeno o (C1-C3)alquilo "n" representa 0 a 4; "p" representa 0 a 6; "q" representa 0 a 4.

El presente invento se refiere también a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I)

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en donde R1 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi, halo(C1C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R2 representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi o halo(C1-C3)alcoxi, ciclo(C3C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R representa hidrógeno o (C1-C3)alquilo o ((C3-C6)) cicloalquilo; "n" representa 0 a 4; "p" representa 0 a 6; "q" representa 0 a 4; que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (a)

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en donde todos los sustituyentes son tal como se ha descrito antes;

con derivados de amina, utilizando una base apropiada en presencia de disolvente inerte a temperatura ambiente; en donde dicha base se elige entre carbonato potásico e hidróxido sódico; en donde dicho disolvente inerte se elige entre diclorometano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y m-xileno.

El presente invento se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula

(I) y un vehículo, diluente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad la composición farmacéutica del invento adopta forma de comprimido, cápsula, polvo, jarabe, solución, inyectable o suspensión, administrado en como dosis única o unidades de dosis múltiples.

En todavía otra modalidad del invento la composición farmacéutica es útil en el tratamiento de enfermedades o trastorno del sistema nervioso central relacionadas con o afectadas por el receptor 5-HT6 elegido del grupo que comprende trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, discapacidad cognitiva moderada, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson.

En todavía otra modalidad del invento el compuesto de fórmula (I) se utiliza en la preparación de medicamento para tratar o prevenir enfermedades o trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor 5-HT6 elegidos del grupo constituido por trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson.

En otra modalidad del invento se proporciona un agente para la prevención o tratamiento de enfermedad o trastorno del sistema nervioso central relacionados o afectados por el receptor 5-HT6 elegidos del grupo constituido por trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson, comprendiendo como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I).

Específicamente los compuestos de este invento son también útiles en el tratamiento de varios trastornos del SNC, trastornos hematológicos, trastornos de la alimentación, obesidad, ansiedad, depresión, enfermedades asociadas con el dolor, enfermedades respiratorias, gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares y cáncer.

En otro aspecto el invento se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula (I) o estereoisomeros individuales, mezcla racémica o no racémica de esteroisómeros o sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos, en mezcla con por lo menos un vehículo apropiado.

En otro aspecto el invento se refiere a composiciones que comprenden y métodos para utilizar compuestos de fórmula (I).

En todavía otro aspecto, el invento se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno que implique afinidad selectiva para el receptor 5-HT6.

En otro aspecto el invento se refiere a un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HT6, en un paciente que lo precise, en donde dicho trastorno se elige del grupo que comprende trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson.

En todavía otro aspecto el invento se refiere además al proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I).

A continuación se encuentra la lista parcial de los compuestos que pertenecen a la fórmula general (I):

El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, el cual se elige del grupo constituido por:

N’-[2-metoxi-5-(5-metoxi-3-metil-indol-1-sulfonil)fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(3-cloro-5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(3-cloro indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil metano-1, 2-diamina; N’-[5-(indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-metoxi-5-(3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina; N’-[5-(5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina. N’-[3-(4-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil)-fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-fluoro indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-cloro indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-isopropoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil)-2-cloro fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-etoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(6-cloro indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-bromo indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-isopropoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(6-cloro indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-bromo indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(4-cloro indol-1-sulfonil) fenil]-N, N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-metoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina; N’-[2-metoxi-5-(3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina; N’-[2-Metoxi-5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina; N’-[3-(5-Fluoro-3-metil indol-1-sulfonil)-5-metoxi fenil]-N, N-dimetil metano-1, 2-diamina; N’-[3-cloro-5-(5-etil-3-metoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2-diamina; N’-[3-(5-fluoro-3-metoxi indol-1-sulfonil)-5-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2-diamina; N’-(4-metoxi-3-(5-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2-diamina; N’-[4-bromo-3-(5-metoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2-diamina; N’-[3-(5-etil-3-metil indol-1-sulfonil)-4-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2-diamina y N’-[2-cloro-3-(5-metoxi-2-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; sus esteroisómeros; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

DETALLADA DESCRIPCIÓN DEL INVENTO

A menos que se indique de otro modo los términos siguientes utilizados en la descripción y reivindicaciones tienen el significado dado a continuación:

"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; "C1-C3)alquilo significa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo uno a tres átomos de carbono e incluye metilo, etilo, n-propilo e iso-propilo; "C1-C3)alcoxi" significa radicales de alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo uno a tres átomos de carbono e incluye metoxi, etoxi, propiloxi e iso-propiloxi; "HaloC1-C3)alquilo significa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo uno a tres átomos de carbono e incluye trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y similares; "HaloC1-C3)alcoxi" significa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo uno a tres átomos de carbono e incluye fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi y similares;; "ciclo(C3-C6)alquilo significa radicales de alquilo cíclicos o cíclicos ramificados conteniendo de tres a seis átomos de carbono e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclo(C3-C6)alquil metilo o ciclohexilo que pueden estar sustituidos y opcionalmente los sustituyentes pueden elegirse entre halógeno, (C1-C3)alquilo o (C1-C3)alcoxi; "ciclo(C1-C3)alcoxi significa radicales de alquilo cíclicos o cíclicos ramificados conteniendo de tres a seis átomos de carbono e incluye ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclopropilmetoxi o ciclohexiloxi.

El término "esquizofrenia" significa esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo y trastorno psicótico, en el que el térmico "psicótico" se refiere a espejismos, alucinaciones prominentes, discurso desorganizado o comportamiento desorganizado o catatónico. Véase Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, cuarta edición, American Psychiatric Association, Washington, D.C.

La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible químicamente y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes comprendiendo una formulación, tratándose con ésta el mamífero. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se define como una cantidad de un compuesto del presente invento que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o mas síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular (iii) previene o demora el inicio de uno o mas síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular aquí descrito.

Los términos "para tratar", "tratar" o "tratamiento" incluyen todos los significados, tales como preventivo, profiláctico y paliativo.

El término "esteroisómeros" es un térmico general para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren solo en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluye isómeros de imagen exacta (enantiómeros), isómeros geométricos (cis-trans) e isómeros de compuestos con mas de un centro quiral que no sean imágenes exactas entre sí (diastereómeros).

Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo diastereómeros y enantiómeros) y el invento se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y a sus mezclas incluyendo racematos. Las formas estereoisoméricas diferentes pueden separarse entre sí con los métodos usuales o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica. El invento se extiende también a formas tautoméricas y sus mezclas.

Los esteroisómeros por norma se obtienen generalmente como racematos que pueden separarse en los isómeros ópticamente activos en forma de por sí conocida. En el caso de los compuestos de fórmula general (I) con un átomo de carbono asimétrico el presente invento se refiere a la forma D, la forma L y mezclas de D,L y en el caso de un número de átomos de carbono asimétricos, las formas diastereoméricas y del invento se extienden a cada una de estas formas estereo isoméricas y a sus mezclas incluyendo racematos. Los compuestos de fórmula general (I) que tienen un carbono asimétrico y como norma se obtienen como racematos pueden separarse entre sí con los métodos usuales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante síntesis estereo específica o asimétrica. Sin embargo es también posible utilizar un compuesto ópticamente activo desde el inicio, obteniéndose luego como el compuesto final un compuesto enantiomérico o diastereomérico ópticamente activo correspondiente.

Los estereoisómeros de compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse de una o mas formas expuestas a continuación:

(i) Puede utilizarse uno o mas de los reactivos en su forma ópticamente activa.

ii) En el proceso de reducción puede utilizarse catalizador o ligandos quirales ópticamente puros. El catalizador

de metal puede ser rodio, rutenio, indio y similares. Los ligandos quirales pueden ser de preferencia fosfinas

quirales (Principles of Asymmetric synthesis, J.E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).

iii) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse con métodos convencionales tales como formando sales

diastereoméricas con ácidos quirales o aminas quirales, o alcoholes amino quirales, ácidos amino quirales. La

mezcla resultante de diastereómeros puede luego separarse con métodos tales como cristalización

fraccionada, cromatografía y similares, lo que es seguido de una etapa adicional de aislamiento del producto

ópticamente activo mediante hidrolización del derivado (Jacques y col., "Enantiomers, Racemates and

Resolution", Wiley Interscience, 1981).

iv) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse con métodos convencionales tales como resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales o bases quirales.

Los ácidos quirales que pueden utilizarse pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canfosulfónico, amino ácidos y similares. Las bases quirales que pueden utilizarse pueden ser alcaloides de cinchona, brucina o un amino ácido básico tal como lisina, arginina y similares. En el caso de los compuestos de fórmula general (I) conteniendo isomerismo geométrico el presente invento se refiere a todos estos isómeros geométricos. Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas resultarán evidentes para los expertos en el arte e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 tales como sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, málico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. El presente invento incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.

Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de este invento pueden prepararse tratando el compuesto de fórmula (I) con 1-6 equivalentes de una base tal como hidruro sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidróxido sódico, t-butóxido potásico, hidróxido cálcico, acetato cálcico, cloruro cálcico, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio y similares. Pueden utilizarse disolventes tales como agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, isopropil éter o sus mezclas.

En adición a sales farmacéuticamente aceptables se incluyen otras sales en el invento. Estas pueden servir como intermedios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermedios.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina y, de ser cristalina, pueden solvatarse opcionalmente, por ejemplo como el hidrato. Este invento incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos (ejemplo: hidratos) así como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (ejemplo: agua).

El presente invento proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva, que comprende la vía siguiente, en donde el intermedio clave se sintetiza como se describe en la preparación 2.

imagen3

Esquema - I

El procedimiento de este invento incluye poner en contacto un compuesto de la fórmula (a) siguiente,

imagen1

con derivados de amina, en presencia de disolvente inerte a temperatura ambiente para obtener un compuesto de fórmula (I), en donde todas las sustituciones son como se ha descrito antes.

La anterior reacción se lleva a cabo, de preferencia, en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), tolueno, acetato de etilo, agua, dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetil éter (DME), alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, ter-butanol e hidrocarburos aromáticos tal como tolueno, o-, m-, pxileno y similares o una mezcla respectiva y de preferencia utilizando DMF y m-xileno. La atmósfera inerte puede mantenerse utilizando gases inertes tal como N2, Ar o He. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como carbonato potásico, bicarbonato sódico, hidruro sódico e hidróxidos de metal alcalino e hidróxidos de metal alcalino térreo, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico o sus mezclas. La reacción puede conducirse en ausencia de una base. La temperatura de la reacción puede oscilar entre 30ºC y 160ºC basado en la elección del disolvente y de preferencia a una temperatura en la gama de 30ºC a 100ºC. La duración de la reacción puede oscilar entre 1 y 24 horas, de preferencia dentro de un periodo de 8 a 14 horas.

Los compuestos obtenidos con el método de preparación anterior del presente invento pueden transformarse en otro compuesto de este invento mediante modificaciones químicas adicionales utilizando reacciones bien conocidas tales como oxidación, reducción, protección, desprotección, reacción de reordenación, halogenación, hidroxilación, alquilación, alquiltiolación, desmetilación, O-alquilación, O-acilación, N-alquilación, N-alquenilación, N-acilación, N-cianación, N-sulfonilación, reacción de acoplamiento utilizando metales de transición y similares.

De ser necesario puede llevarse a cabo una cualquiera o mas de las etapas siguientes,

i) conversión de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ii) Separación de cualquier grupo protector o iii) Formación de una sal, solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptable, respectivo.

El procedimiento (i) puede llevarse a cabo utilizando procesos de interconversión convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática nucleofílica o electrofílica e hidrólisis de éster o formación de enlace amida.

En el proceso (ii) pueden hallarse ejemplos de grupos protectores y los medios para su separación en T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Grupos protectores de amina apropiados incluyen sulfonilo (p.e. tosilo), acilo (p.e. acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o tbutoxicarbonilo) y arilalquilo (p.e. bencilo), que pueden separarse mediante hidrólisis (p.e. utilizando un ácido tal como ácido clorhídrico o trifluoroacético) o reductivamente (p.e. hidrogenólisis de un grupo bencilo o separación reductiva de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo utilizando zinc en ácido acético) según sea apropiado. Otros grupos protectores de amina apropiados incluyen trifluoroacetilo, que puede separarse mediante hidrólisis catalizada por base o un grupo de bencilo unido por resina en fase sólida, tal como un grupo de 2,6dimetoxibencilo unido por resina Merrifield (Ellman linker), que puede separarse mediante hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético.

En el proceso (iii) la halogenación, hidroxilación, alquilación y/o sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse convencionalmente mediante reacción con el ácido apropiado o derivado de ácido como se ha descrito antes con detalle.

Con el fin de utilizar los compuestos de fórmula (I) en terapia, estos se formularan normalmente en una composición farmacéutica de conformidad con la práctica farmacéutica corriente.

Las composiciones farmacéuticas del presente invento pueden formularse en forma convencional utilizando uno

o mas vehículos farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos del invento pueden formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o una forma apropiada para administración mediante inhalación o insuflación.

Para administración oral las composiciones farmacéuticas pueden adoptar forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas con medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tal como aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa), rellenos (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato de almidón sódico) o agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden estar recubiertos con métodos bien conocidos en el arte. Los preparados líquidos para administración oral pueden adoptar forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo apropiado antes de uso. Estos preparados líquidos pueden prepararse con medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico) y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Para administración bucal la composición puede adoptar la forma de comprimidos o pastillas formulados en forma convencional. Los compuestos activos del invento pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de técnicas de caterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en contenedores multi-dosis, con un conservante adicionado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones

o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente el ingrediente activo puede ser en forma de polvo para reconstitución con un vehículo apropiado, por ejemplo agua exenta de pirógenos estéril, antes del uso.

Los compuestos activos del invento pueden también formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos del invento se suministran convenientemente en forma de un pulverizador de aerosol a partir de un contenedor sometido a presión o un nebulizador o a partir de una cápsula utilizando un inhalador o insuflador. En el caso de un aerosol sometido a presión, puede proporcionarse un propulsor apropiado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado y la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad dosificada. El medicamento para contenedor a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, mientras que para una cápsula deberá ser de preferencia, en forma de polvo. Las cápsulas o cartuchos (obtenidos, por ejemplo, a partir de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto del invento y una base de polvo apropiada tal como lactosa o almidón.

Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las condiciones antes referidas (por ejemplo migraña) en el humano adulto medio se disponen de preferencia de modo que cada dosis dosificada o "soplido" de aerosol contenga 20 g a 1000 g del compuesto del invento. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro de la gama de 100 g a 10 mg. La administración puede llevarse a cabo varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 o 3 dosis cada vez.

Una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula general (I) o sus derivados como se ha definido antes puede utilizarse para producir un medicamento, junto con auxiliares, vehículos y aditivos farmacéuticos convencionales.

La terapia de esta índole incluye múltiples elecciones: por ejemplo, administración de dos compuestos compatibles de forma simultánea en una sola dosis o administrando cada compuesto individualmente en una dosis separada o si se requiere al mismo intervalo de tiempo o separadamente con el fin de maximizar el efecto beneficioso o minimizar los efectos secundarios potenciales de los fármacos de conformidad con los principios conocidos de farmacología.

La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la vía de administración, edad y peso del paciente, naturaleza y gravedad de la enfermedad que ha de tratarse y factores similares. Por consiguiente cualquier referencia aquí a una cantidad farmacológicamente efectiva de los compuestos de la fórmula general (I) se refiere a los factores antes citados. Una dosis propuesta de los compuestos activos de este invento, para administración oral, parenteral, nasal o bucal, para un humano adulto medio, para el tratamiento de las condiciones antes referidas, es de 0,1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.

Se utilizaron reactivos comerciales sin ulterior purificación. Por temperatura ambiente se entiende 25 - 30ºC. Se tomaron IR utilizando KBr y en estado sólido. A menos que se indique de otro modo todos los espectros de masa se llevaron a cabo utilizando condiciones ESI. El espectro de 1H-RMN se registraron a 400 MHz sobre un instrumento Bruker. Se utilizó como disolvente cloroformo deuterado (D al 99,8%). Se utilizó TMS como patrón de referencia interna. Los valores de desplazamiento químico se expresan en valores de partes por millón (). Las abreviaciones que siguen se utilizan para la multiplicidad para las señales de RMN: s=singlete, bs=singlete ancho, d=doblete, t=triplete, q=cuadruplete, qui=quintuplete, h=heptete, dd=doble doblete, dt=doble triplete, tt=triplete de tripletes, m=multiplete. Cromatografía se refiere a cromatografía de columna llevada a cabo utilizando malla 100 - 200 de gel de sílice y se ejecuta en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía flash).

EJEMPLOS

Los nuevos compuestos del presente invento se prepararon de conformidad con los procedimientos siguientes, utilizando materiales apropiados y su ejemplificación se amplia por medio de los siguientes ejemplos específicos. Los compuestos mas preferidos del invento son cualquiera o todos de los expuestos específicamente en estos ejemplos. Estos compuestos sin embargo no han de considerarse como constituyentes del único género que se considera como el invento, y cualquier combinación de los compuestos o sus fracciones pueden de por sí formar un género. Los ejemplos que siguen ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos del presente invento. Los expertos en el arte entenderán fácilmente que variaciones conocidas de las condiciones y proceso de los procedimientos preparativos que siguen pueden utilizarse para la preparación de estos compuestos.

Preparación 1: 1-(3-acetamido-4-metoxi bencensulfonil)-5-metoxi-3-metil-1H-indol

Se recogió hidruro sódico (2,15 gramos, 49,3 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y tres cuellos conteniendo tetrahidrofurano (50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se adicionó una solución de 5-metoxi-3-metil indol (5,3 gramos, 32,9 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a la mezcla anterior a 25ºC durante un período de 15 minutos. Se agitó la masa de reacción anterior adicionalmente durante un periodo de 1 hora y se enfrió la masa hasta 0ºC y se adicionó a través de un embudo de goteo durante un periodo de 20 minutos una solución de cloruro de 3-acetamido-4-metoxi bencensulfonilo (13,01 gramos, 49,3 mmol) en tetrahidrofurano (65 ml). Esta masa se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche (~24 horas). El progreso de la reacción se controló mediante cromatografía de capa delgada. Después de completada la reacción se enfrió en agua helada (100 ml) bajo agitación y se extrajo el producto con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se lavó la fase orgánica con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener masa de jarabe espesa, que se utilizó tal cual para la etapa siguiente sin purificación. Masa (m/z): 389,4 (M+H)+;

Preparación 2: 1-(3-amino-4-metoxibencensulfonil)-5-metoxi-3-metil-1H-indol

Se recogió 1-(3'-acetamido-4'-metoxibencensulfonil)-5-metoxi-3-metil-1H-indol (10 gramos, 25,7 mmol) (obtenido de la preparación 1) en un matraz de fondo redondo y tres cuellos de 250 ml conteniendo etanol (100 ml) y se agitó la masa hasta obtener una solución clara. Se adicionó ácido clorhídrico acuoso (10 ml, 33%) a esta solución clara y se calentó la masa a temperatura de reflujo durante un periodo de dos horas. El progreso de la reacción se controló mediante cromatografía de capa fina. Después de completada la reacción se concentró la masa reaccional bajo vacío y se enfrió la masa residual en agua enfriada (100 ml). Se ajustó el pH hasta 9,0 a 10,0 con solución diluida de hidróxido sódico. Se extrajo el producto con diclorometano (2 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró la masa bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. Se purificó el producto técnico obtenido mediante cromatografía de columna utilizando gel de sílice (100 - 200 mallas), siendo el sistema eluente acetato de etilo y n-hexano (2:8) para obtener 1,0 gramo del producto del epígrafe. IR (cm-1): 3487, 3385, 1616, 1514, 1336, 1226, 1157, 624; 1H-RMN (ppm): 2.19 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (2H, bs), 6.68 - 6.70 (1H, d, J = 8.52 Hz), 6.85 -6.86 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.88 - 6.91 (1H, dd, J = 8.92,

2.52 Hz), 7.05 - 7.06 (1H, d, J = 2.32 Hz), 7.23 - 7.26 (2H, m), 7.83 - 7.85 (1H, d, J = 8.92 Hz); Masa (m/z): 347.1 (M+H)+;

Ejemplo 1: N'[2-metoxi-5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)fenil]-N,N-dimetil etan-1,2-diamina

Se recogió 1-(3'-amino-4'-metoxi bencensulfonil)-5-metoxi-3-metil-1H-indol (600 mg, 1,7 mmol) (obtenido de la preparación 2) en un matraz de fondo redondo y dos cuellos de 25 ml conteniendo DMF (3 ml) y m-xileno (3 ml). Se adicionó clorhidrato de cloruro de 2-dimetilamino etilo (490 mg, 3,4 mmol) y se calentó a 135ºC - 138ºC durante un período de 10 horas y el progreso de la reacción se controló mediante cromatografía de capa fina. Después de completada la reacción se enfrió la masa reaccional hasta temperatura ambiente, se enfrió en agua enfriada (25 ml) y se ajustó el pH a 9,0 a 10,0 con solución acuosa de hidróxido sódico al 40%. Se extrajo el producto con diclorometano (2 x 50 ml). Se lavó la fase orgánica con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto crudo. El producto técnico obtenido se purificó mediante cromatografía de columna, siendo el eluente acetato de etilo y trietilamina (99:1). IR (cm-1): 3404, 1597, 1359, 1166; 1H-RMN (ppm): 2.2 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.58 - 2.61 (2H, t, J = 5.92 Hz), 3.14 - 3.16 (2H, t, J = 5.96 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.8 (1H, bs), 6.62 - 6.64 (1H, d, J = 8.45 Hz), 6.84 - 6.85 (1H, d, J = 2.42 Hz), 6.86 (1H, d, J =

2.27 Hz), 6.88 - 6.90 (1H, dd, J = 8.93, 2.49 Hz), 7.15 - 7.17 (1H, dd, J = 8.39, 2.27 Hz), 7.24 (1H, s), 7.86 - 7.88 (1H, d, J = 8.93 Hz); Masa (m/z): 418.5 (M+H)+;

Ejemplos 2-35

Se prepararon los compuestos de los ejemplos 2-35 siguiendo el procedimiento como se ha descrito en el ejemplo 1, con algunas variaciones no críticas

Número de ejemplo

Compuesto Datos de caracterización

2.

N’-[5-(3-Cloro-5-metoxi indol-1-metoxi indol-1-sulfonil)2-metoxi fenil]-N, N-dimetil Hz), fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina. IR (cm-1): 3415, 1597, 1367, 1166; 1H-RMN (ppm): 2.29 (6H, s), 2.59 -2.62 (2H, t, J= 5.92 Hz), 3.15 -3.18 (2H, t, J = 5.96 Hz), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.91 (1H, bs), 6.66 -6.68 (1H, d, J = 8.45 6.84 (1H, d, J = 2.14 Hz), 6.92 -6.93 (1H, d, J = 2.29 Hz), 6.94-6.97 (1H, dd, J= 8.98, 2.44 Hz), 7.19-7.22 (1H, dd, J= 8.4, 2.2 Hz), 7.51 (1H, s), 7.88 -7.9 (1H, d, J= 8.96 Hz); Masa (m/z): 438.3 (M+H)+.

3.

N’-[5-(3-Cloro indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N, Ndimetil etano-1, 2-diamina IR (cm-1): 3388, 1597, 1367, 1168; 1H-RMN (ppm): 2.35 (6H, s), 2.66 -2.69 (2H, t, J= 5.96 Hz), 3.21-3.24 (2H, t, J=6.02 Hz), 3.82 (3H, s), 4.98 (1H, bs), 6.67 -6.69 (1H, d, J = 8.47 Hz), 6.86 (1H, d, J= 2.26 Hz), 7.23 -7.25 (1H, dd, J = 6.24, 2.29 Hz), 7.27-7.31 (1H, dd, J = 8.05, 0.87 Hz), 7.34 -7.38 (1H, dt, J = 8.28, 1.1 Hz), 7.53 -7.55 (1H, dd, J= 7.87 Hz), 7.56 (1H, s), 8.0 -8.02 (1H, d, J = 7.62 Hz); Masa (m/z): 408.2 (M+H)+.

4.

N’-[5-(indol -1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR(cm-1): 3392, 1597, 1361, 1168; 1H-RMN (ppm): 2.37 (6H, s), 2.68 -2.71 (2H, t, J= 5.96 Hz), 3.21 -3.24 (2H, t, J= 6.04 Hz), 3.81 (3H, s), 5.05 (1H, bs), 6.62 -6.63 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.66 -6.68 (1H, d, J= 8.44 Hz), 6.89 -6.9 (1H, d, J= 2.25 Hz), 7.18 -7.23 (1H, dt). 7.24 -7.25 (1H, d), 7.29 -7.31 (1H, dd, J = 8.19, 0.96 Hz), 7.51 -7.53 (1H, d, J= 7.76 Hz), 7.56 -7.57 (1H, d, J = 3.64 Hz), 7.99 -8.01 (1H,d, J=8.16 Hz); Masa (m/z): 374.1 (M+H)+.

5.

N’-[2-metoxi-5-(3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina. IR (cm-1): 3396, 1597, 1361, 1166; 1H-RMN (ppm): 2.2 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.59 -2.62 (2H, t, J= 5.92 Hz), 3.15 -3.18 (2H, t, J= 5.96 Hz), 3.80 (3H, s), 4.86 (1H, bs), 6.65 -6.67 (1H, d, J= 8.44 Hz), 6.90 (1H, d, J= 2.26 Hz), 7.20 (1H, d, J= 2.24 Hz), 7.22-7.23 (1H, m), 7.27 -7.31 (2H, m), 7.43 -7.45 (1H, d, J= 7.61 Hz), 7.98 -8.0 (1H, d, J= 8.24 Hz); Masa (m/z): 388.2 (M+H)+.

6

N’-[5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)2-metil fenil]-N,N-dimetil propano-1,3-diamina Rango de fusión: 122.3 -125.3 °C; IR (cm-1): 3221, 1595, 1355, 1166; 1H-RMN (ppm): 1.77-1.83 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.44 -2.47 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.14 -3.17 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.82 (3H, s), 5.29 (1H, bs), 6.85 (1H, d, J = 2.44 Hz), 6.87-6.89 (1H, dd, J = 6.98, 2.51 Hz), 6.90 -6.91 (1H, d, J= 2.51 Hz), 6.97 -6.99 (1H, d, J= 7.85 Hz), 7.01- 7.04 (1H, dd, J= 7.78, 1.81 Hz), 7.26 (1H, s), 7.87 -7.89 (1H, d, J = 8.92 Hz); Masa (m/z): 416.6 (M+H)+.

7.

N’-[5-(5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,Ndimetil etano -1,2-diamina Rango de fusión: 99.7 -101.2 °C; IR (cm-1): 3336, 1604, 1350, 1138; (6H, s), 2.57 2.60 1H-RMN (ppm): 2.08 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.57 -2.60 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.10 -3.13 (2H, t, J = 5.72 Hz), 3.80 (3H, s), 4.53 (1H, bs), 6.55 -6.56 (1H, d, J= 3.55 Hz), 6.89 (1H, dd, J= 2.52 Hz), 6.90 -6.92 (1H, dd, J= 2.74 Hz), 6.95 -6.96 (1H, d, J = 2.45 Hz), 7.01 7.03 (1H, d, J = 7.89 Hz), 7.07 -7.10 (1H, dd, J= 7.78, 1.87 Hz), 7.51 -7.52 (1H, d, J= 3.62 Hz), 7.88 -7.90 (1H,d, J= 9.0 Hz);Masa (m/z): 388.4 (M+H)+.

8.

N’-5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3390, 1598, 1363,1168; 1H-RMN (ppm): 2.07 (3H, s), 2.19-2.20 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.55 -2.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.10 (2H, t), 3.82 (3H, s), 4.48 (1H, bs), 6.85 -6.86 (1H, d, J = 2.43 Hz), 6.88 -6.91 (2H, m), 6.99-7.01 (1H, d, J= 7.98 Hz), 7.05 -7.07 (1H, dd, J = 7.78, 1.84 Hz), 7.26 (1H, s), 7.87 - 7.89 (1H, d, J = 8.94 Hz); Masa (m/z): 402.4 (M+H)+.

9.

N’-[5-(5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,Ndimetil propano-1,3-diamina. Rango de fusión: 139.5 -141 °C; IR (cm-1): 3226, 1602, 1355, 1139; 1H-RMN (ppm): 1.77 - 1.83 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.43 -2.46 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.14-3.17 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.80 (3H, s), 5.80 (1H, bs), 6.54 -6.55 (1H, d, J = 3.54 Hz), 6.86 -6.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.88 -6.91 (1H, dd, J= 9.0, 2.52 Hz), 6.95 -6.96 (1H, d, J = 2.46 Hz), 6.99 -7.01 (1H, d, J = 7.88 Hz), 7.04 -7.06 (1H, dd, J = 7.77, 1.86 Hz), 7.51 -7.52 (1H, d, J= 3.62 Hz), 7.87 -7.90 (1H, d, J = 8.98 Hz); Masa (m/z): 402.4 (M+H)+.

10.

N’-[3-(4-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3390, 1600, 1367, 1174; 1H-RMN (ppm): 2.24 (6H, s), 2.46 (3H, s), 2.53 -2.55 (2H, t, J= 5.64 Hz), 3.06 -3.10 (2H, t, J= 5.63 Hz), 4.71 (1H, bs), 6.72 (1H, m), 6.97 -6.98 (1H, dt, J = 2.1 Hz), 7.08-7.11(1H, m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.22 Hz), 7.86-7.89(1H, dd,J= 9.17,2.53);Masa(m/z): 392.3 (M+H)+.

11.

N’-[3-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3390, 1597, 1367, 1168; 1H-RMN (ppm): 1.16-1.19 (3H, t, J = 7.48 Hz), 2.20 (3H, s), 2.23 (6H, s),2.39-2.44 (2H, q, J= 7.48 Hz), 2.55 -2.57 (2H, t, J = 5.66 Hz), 3.07 -3.11 (2H, q, J = 5.14 Hz), 5.3 (1H, bs), 6.91 6.92 (1H, d, J = 1.86 Hz), 7.04-7.06 (1H, d, J= 7.91 Hz), 7.09 -7.12 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.23 -7.24 (1H, d, J= 2.06 Hz), 7.32 (1H, d, J= 1.14 Hz), 7.40 -7.41 (1H, d, J = 1.98 Hz), 7.91 -7.93 (1H, d, J= 8.82 Hz); Masa (m/z): 420.2, 422.2 (M+H)+,

12.

N’-[2-etil-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]N,N-dimetil etano-1,2-diamina Rango de fusión: 105.4 -108.2 °C; IR (cm-1): 3404, 1595, 1359, 1178; 1H-RMN (ppm): 1.16 -1.19 (3H, t, J= 7.45 Hz), 2.19 -2.20 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.39 -2.44 (2H, q, J= 7.49 Hz), 2.54 -2.57 (2H, t, J= 5.67 Hz), 3.06 -3.10 (2H, q, J= 4.89Hz),4.64 (1H, bs),6.92 (1H, d, J = 1.85 Hz), 7.01 -7.12 (4H, m), 7.33 (1H, d, J= 0.92 Hz), 7.92 -7.95 (1H, dd, J = 4.38 Hz); Masa (m/z): 404.4 (M+H)+

13.

N’-[2-etil-5-(5-fluoro indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3412, 1595, 1367, 1168; 1H-RMN (ppm): 1.16 -1.2 (3H, t, J = 7.45 Hz), 2.22 (6H, s), 2.39 -2.45 (2H, q, J = 7.48 Hz), 2.54 -2.57 (2H, t, J = 5.67 Hz), 3.06 -3,10 (2H, q, J= 5.08 Hz), 4.66 (1H, bs), 6.58 -6.59 (1H, dd, J= 3.6 Hz), 6.91-6.92 (1H, d, J= 1.90 Hz), 6.99 -7.04 (1H, dt, J= 9.0, 2.54 Hz), 7.05 -7.07 (1H, d, J= 7.92 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.59 -7.60 (1H, d, J = 3.64 Hz), 7.93 -7.96 (1H, dd, J = 4.40 Hz); Masa (m/z): 390.2 (M+H)+

14.

N’-[2-etil-5-(5-cloro indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3390, 1597, 1369, 1168; 1H-RMN (ppm): 1.16 -1.2 (3H, t, J = 7.45 Hz), 2.22 (6H, s), 2.39 -2.45 (2H, q, J= 7.49 Hz), 2.55 -2.57 (2H, t, J= 5.67 Hz), 3.06 -3.10 (2H, q, J= 5.08 Hz), 4.67 (1H, bs), 6.56 -6.57 (1H, d, J= 3.69 Hz), 6.91 (1H, d, J= 1.89 Hz), 7.05 -7.07 (1H, d, J = 7.90 Hz), 7.12 -7.15 (1H, dd, J = 7.9, 1.96 Hz), 7.23 -7.24 (1H, d, J= 2.04 Hz), 7.49 -7.52 (1H, dd, J = 9.89, 1.99 Hz), 7.58 -7.59 (1H, d, J= 3.66 Hz), 7.92 -7.94 (1H, d, J= 8.8 Hz); Masa (m/z): 406.3, 408.3 (M+H)+.

15.

N’-[2-etil-5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)fenil]N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 2964, 1597, 1363, 1168; 1H-RMN (ppm): 1.15 -1.19 (3H, t, J = 7.48 Hz), 2.2 3H, s), 2.22 (6H, s), 2.37 -2.43 (2H, q, J = 7.48 Hz), 2.53 -2.56 (2H, t, J= 5.68 Hz), 3.06 -3.10 (2H, q, J = 5.08 Hz), 3.82 (3H, s), 4.60 (1H, bs), 6.86 (1H, d, J= 2.38 Hz), 6.89 -6.92 (1H, dd, J = 2.47 Hz), 6.92 -6.93 (1H, d, J = 1.72 Hz), 7.02 -7.03 (1H, d, J= 7.94 Hz), 7.09 - 7.11 (1H, dd, J= 7.84, 1.80 Hz), 7.27 (1H, s), 7.88 -7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz); Masa (m/z): 416.4 (M+H)+.

16.

N’-[3-(5-isopropoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3387, 2978, 1602, 1359, 1176; 1HRMN (ppm): 1.32 -1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.18 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.51 -2.54 (2H, t, J = 5.65 Hz), 3.05 -3.07 (2H, q, J = 4.98 Hz), 4.50 -4.56 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.64 (1H, bs), 6.66 -6.69 (1H, m), 6.88 -6.90 (2H, m), 6.98 -6.99 (1H, t, J = 3.04 Hz), 7.07-7.09 (1H, m), 7.12 -7.16 (1H, t, J = 7.84 Hz), 7.23 (1H, s), 7.84 -7.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz); Masa (m/z): 416.3 (M+H)+.

17.

N’-[5-(5-Bromo-3-metil indol-1-sulfonil)-2-cloro fenil]N,N-dimetil etano-1,2-diamina Rango de fusión: 139 -144.2 °C; IR (cm-1): 3387, 1589, 1359, 1166; 1H-RMN (ppm): 2.2 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.53 -2.56 (2H, t, J = 5.58 Hz), 3.12 -3.14 (2H, q, J= 4.78 Hz), 5.60 (1H, bs), 6.48 -6.50 (1H, d, 8.74 Hz), 7.26 7.28 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.38 -7.41 (1H, d, J= 8.29 Hz), 7.58 -7.60 (2H,m), 7.69 (1H, s), 7.82 -7.84 (1H, d, J = 8.73 Hz); Masa (m/z): 470.3, 472.3 (M+H)+.

18.

N’-[3-(5-etoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3390, 1602, 1363, 1172; 1H-RMN (ppm): 1.40 -1.43 (3H, t, J = 6.99 Hz), 2.19 (3H, s), 2.22 (6H, s), 2.49 -2.52 (2H, t, J= 598 Hz), 3.03 -3.07 (2H, q, J = 5.01 Hz), 4.02 4.07 (2H, q, J= 6.98 Hz), 4.56 -4.58 (1H, bs), 6.66 -6.68 (1H, m) 6.86 (1H, d, J= 2.38 Hz), 6.89 -6.92 (1H, dd, J= 8.92, 2.46 Hz), 6.98 -6.99 (1H, t, J= 2.07 Hz), 7.06 -7.09 (1H, m), 7.12 -7.16 (1H, dt, J= 7.84 Hz), 7.24 (1H, s), 7.85 -7.87 (1H, d, J = 8.95 Hz); Masa (m/z): 402.5 (M+H)+.

19.

N’-[5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]N,N-dimetil etano-1,2-diamina Rango de fusión: 105.4 -108.2 °C; IR(cm-1): 3373, 1597, 1367, 1166; 1H-RMN (ppm): 1.15 -1.19 (3H, t, J = 7.44 Hz), 2.20 (3H, s), 2.28 (6H, s), 2.61 -2.64 (2H, t, J = 5.97 Hz), 2.96 -3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.13 -3.16 (2H, t, J = 5.65 Hz), 4.75 (1H, bs), 6.89 -6.9 (1H, d, J = 1.85 Hz), 7.04 -7.06 (1H, d, J = 7.93 Hz), 7.10 -7.12 (1H, dd, J= 7.88, 1.89 Hz), 7.37 -7.39 (1H, dd, J= 8.78, 1.91 Hz), 7.57 (1H, s), 7.76 -7.78 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.87 -7.89 (1H, d, J = 8.82 Hz); Masa (m/z): 464.7 (M+H)+.

20.

N’-[5-(6-cloro indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,Ndimetil etano-1,2-diamina Rango de fusión: 84.8-87.5°C;IR (cm-1): 3412, 1598,1365, 1134; 1H-RMN (ppm): 2.1 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.59 -2.62 (2H, t, J = 5.92 Hz), 3.12 -3.16 (2H, t, J= 5.88 Hz), 4.59 (1H, bs),6.58 -6.60 (1H, d, J = 3.64 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 -7.10 (2H, m, 7.16 -7.19 (1H, dd, J = 8.4, 1.84 Hz), 7.41 -7.43 (1H, d, J= 8.36 Hz), 7.54 -7.55 (1H, d, J= 3.68 Hz),8.03 -8.04 (1H, d, J = 1.84 Hz); Masa (m/z):392.3 (M+H)+.

21.

N’-[3-(5-bromo indol-1-sulfonil)fenil]-N, N-dimetil IR (cm-1): 3311, 1600, 1369, 1172; 1H-RMN

etano-1,2-diamina

(ppm): 2.28 (6H, s), 2.58 - 2.61 (2H, t, J

=5.87Hz), 3.10 -3.13 (2H, t, J = 5.57 Hz.),

4.96(1H, bs), 6.58 - 6.59 (1H, d, J = 3.60 Hz),

6.70- 6.73 (1H, m), 6.96 - 6.97 (1H, t, J = 2.08

Hz),7.08 - 7.11 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, dt, J

=7.88 Hz), 7.38 - 7.40 (1H, dd, J = 8.81, 1.9

Hz),7.55 (1H, d, J = 3.64 Hz), 7.66 (1H, d, J =

1.8Hz), 7.85 - 7.87 (1H, d, J = 8.81 Hz);

Masa(m/z): 422.5, 424.5 (M+H)+.

22.

N’-[3-(5-isopropoxi indol-1-sulfonil) IR (cm-1): 3387, 2974, 1600, 1367, 1174; 1H-

fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina

RMN (ppm): 1.31-1.33 (6H, d, J= 6.0 Hz), 2.22

(6H,s),2.50 -2.53 (2H,t, J = 5.64 Hz), 3.03-3.07

(2H, t, J = 5.04 Hz), 4.47 - 4.53 (1H, m),4.61(1H,

bs), 6.54 - 6.55 (1H, dd, J = 3.6 Hz),6.70 (1H,

m), 6.88 - 6.91 (1H, dd, J = 8.96,2.44 Hz), 6.97

(1H, d, J = 2.36 Hz), 6.98 - 6.99 (1H, t, J = 1.96

Hz), 7.11 (1H, m), 7.14 - 7.16 (1H, dt, J =

7.92Hz), 7.48 - 7.49(1H, d, J = 3.64

Hz), 7.85 - 7.87 (1H, d, J = 9.0 Hz); Masa

(m/z):402.3 (M+M)+.

23.

N’-[3-(6-cloro indol-1-sulfonil) fenil]-N, N-dimetil IR (cm-1): 2933,1602, 1369, 1170; 1H-RMN

etano-1,2-diamina

(ppm): 2.28 (6H, s), 2.60 - 2.63 (2H, t, J

=5.63Hz), 3.13-3.16(2H, t, J = 5.55 Hz), 5.0

(1H,bs), 6.60 - 6.61 (1H, dd, J = 3.70 Hz), 6.72

6.75 (1H, m), 7.0 - 7.01 (1H, dt, J = 2.1 Hz),7.10

- 7.12 (1 H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.42-7.44

(1H, d, J = 8.36 Hz), 7.53 - 7.54 (1H, d, J = 3.68

Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.0 Hz); Masa (m/z): 378.7,

380.5 (M+H)+.

24.

N’-[5-(5-bromo indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N, Ndimetil etano-1,2-diamina IR (m-1): 3388, 1571, 1369, 1170; 1H-RMN (ppm): 1.15 - 1.18 (3H, t, J = 7.48 Hz), 2.23 (6H, s), 2.39 - 2.45 (2H, q, J = 7.48 Hz), 2.55- 2.58 (2H, t, J = 5.64 Hz), 3.07 - 3.11 (2H, q, t = 5.16 Hz), 4.69 (1H, bs), 6.56 - 6.57 (1H, dd, J = 3.69 Hz), 6.90 - 6.91 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.05 - 7.07 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.12-7.15 (1H, dd, J = 7.88, 1.92 Hz), 7.37 - 7.39 (1H, dd, J = 8.80, 1.92 Hz), 7.56- 7.57 (1H, d, J = 3.36 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.83 Hz), 7.87 -7.89 (1H, d, J = 8.82 Hz); Masa (m/z): 450.6

(M+H)+.

25.

N’-[3-(4-cloro indol-1-sulfonil) fenil)]-N, N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3371, 1600, 1371, 1166; 1H-RMN (ppm): 2.29 (6H, s), 2.60 - 2.63 (2H, t, J =5.64Hz), 3.11 -3.14 (2H, t , J = 5.56 Hz), 5.29 (1H, bs), 6.69 - 6.72 (1H, m), 6.75 - 6.76 (1H, dd, J = 3.72 Hz), 6.95 - 6.96 (1H, t, J = 2.09Hz), 7.10 - 7.12 (1H, m), 7.15 - 7.19 (1H, t, J= 7.84 Hz), 7.20 - 7.22 (2H, m), 7.58 - 7.59 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.86 - 7.90 (1H, m); Masa (m/z): 378.5, 380.5 (M+H)+.

26.

N’-[2-etil-5-(5-metoxi indol-1-sulfonil) fenil-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3377, 2966, 1597, 1365, 1147; 1H-RMN (ppm): 1.15 -1.19 (3H, t, J = 7.48 Hz), 2.31 (6H, s), 2.39 -2.44 (2H, q, J = 7.48 Hz), 2.65 -2.68 (2H, t, J = 5.96 Hz), 3.15 -3.18 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.80 (3H, s), 5.3 (1H, bs), 6.55 -6.56 (1H, dd, J = 3.56 Hz), 6.89 -6.90 (1H, d, J = 2.23 Hz), 6.91 -6.92 (1H, d, J = 2.51 Hz), 6.96 -6.97 (1H, d, J= 2.44 Hz), 7.04 -7.06 (1H, d, J = 7.91 Hz), 7.12 -7.15 (1H, dd, J = 7.90, 1.89 Hz), 7.51 -7.52 (1H, d, J= 3.61 Hz), 7.89 -7.91 (1H, d, J= 9.0 Hz); Masa (m/z): 402.6 (M+H)+.

27.

N’-[3-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano-1,3-diamina IR (cm-1): 3402, 1601, 1364, 1174; 1H-RMN (ppm): 1.73 -1.76 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.26 (6H, s); 2.41 -2.44 (2H, t), 3.10 -3.13 (2H, t), 3.83 (3H, s), 4.8 (1H, bs), 6.65 (1H, m), 6.86 -6.89 (1H, d, J= 2.44 Hz), 6.89-6.92 (1H, dd, J = 8.92, 2.52 Hz), 6.94 -6.95 (1H, t), 7.05 (1H, m), 7.10 -7.12 (1H, t), 7.25 (1H, m), 7.86 -7.88 (1H, d, J= 8.88 Hz); Masa (m/z): 402.3 (M+H)+.

28.

N’-[2-metoxi-5-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3408, 2941, 1596, 1361, 1167; 1H-RMN (ppm): 2.2 (3H, s). 2.24 (6H, s), 2.53 2.56 (2H, t), 3.09 -3.10 (2H, t), 3.82 (3H, s), 4.85 (1H, bs), 6.65 -6.69 (1H, d, J= 8.44 Hz), 6.85 -6.86 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.17 -7.19 (1H, dd, J= 8.4, 2.28 Hz), 7.23 -7.25 (1H, dd, J = 8.8, 2.08 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.08 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 -7.92 (1H, d, J = 8.76; Masa (m/z): 422.2 (M+H)+.

29.

N’-[3-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 3369, 2939, 1601, 1363, 1174; 1H-RMN (ppm): 2.2 (3H, s), 2.28 (6H, s), 2.58 2.61 (2H, t), 3.10 -3.13 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.85 (1H, bs), 6.69 (1H, m), 6.86 -6.92 (2H, m), 6.96 -6.97 (1H, t), 7.08 (1H, m), 7.12 7.14 (1H, t), 7.24 -7.26 (1H, m), 7.86 -7.88 (1H, d, J = 8.92 Hz); Masa (m/z): 388.2 (M+H)+.

30.

N’-[2-metoxi-5-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano-1,3-diamina IR (cm-1): 3425, 2942, 1596, 1364, 1167; 1HRMN (ppm): 1.74 -1.80 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.40-2.44 (2H, t), 3.10 3.13 (2H, t), 3.82 (3H, s), 4.85 (1H, bs), 6.64 -6.67 (1H, d, J = 8.84 Hz), 6.86 - 6.87 (1H, d, J= 2.28 Hz), 7.14 -7.17 (1H, dd, J= 8.4, 2.28 Hz), 7.22 -7.25 (1H, dd, J = 8.8, 2.04 Hz), 7.31 1H, d, J = 1.12 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 -7.92 (1H, d, J = 8.56 Hz); Masa (m/z): 436.3, 438.3 (N4+H)+.

31.

N’-[2-metoxi-5-(3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano-1,3-diamina IR (cm-1): 3407, 2962, 1595, 1361, 1166; 1H-RMN (ppm): 1.74 -1.81 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.28 (6H,s),2.41 -2.44 (2H, t), 3.11 -3.14 (2H, t), 3.81 (3H, s), 4.8 (1H, bs), 6.64 -6.66 (1H, d, J = 8.44 Hz), 6.90 -6.91 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.17 -7.23 (2H, m), 7.27 -7.31(2H,m), 7.43-7.45(1H,d,J=7.76Hz),7.98-8.0 (1H, d, J = 8.16 Hz); Masa (m/z): 402.4 (M+H)+.

32.

N’-[2-metoxi-5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano-1,3-diamina IR(cm-1): 3411, 2924, 1596, 1364, 1167; 1H-RMN (ppm): 1.73 -1.82 (2H, m), 2.19 (3H. s), 2.33 (6H, s), 2.49 -2.53 (2H, t), 3.11 -3.14 (2H, t), 3.82 (3H, s), 4.8 (1H, bs), 6.65 -6.67 (1H, d, J= 8.48 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 -7.18 (1H, dd, J = 8.4, 2.28 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 1.2 Hz), 7.36 -7.39 (1H, dd, J = 8.76, 1.92 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.88 -7.85 (1H, d, J= 8.76 Hz); Masa (m/z): 480.2, 482.2 (M+H)+.

33.

N’-[2-metoxi-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano-1,3-diamina IR (cm-1): 3426, 2942, 1596, 1363, 1166; 1H-RMN (ppm): 1.76 -1.79 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.41 -2.44 (2H, t), 3.10 -3.13 (2H, t), 3.82 (3H, s), 4.8 (1H, bs), 6.65 -6.67 (1H, d, J = 8.48 Hz), 6.86 -6.87 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.0 -7.01 (1H, m), 7.06 -7.09 (1H, dd, J = 8.76, 2.48 Hz), 7.15 -7.17 (1H, dd, J = 8.44, 2.32 Hz), 7.32 (1H, s), 7.91 -7.94 (1H, m); Masa (m/z): 420.3 (M+H)+.

34.

N’-[2-metoxi-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina IR (cm-1): 2963, 1596, 1362, 1166; 1H-RMN (ppm): 2.19 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.52 -2.55 (2H,t), 3.07 -3.11 (2H, t), 3.81 (3H, s), 4.85 (1H, bs), 6.65 -6.67 (1H, d, J= 8.44 Hz), 6.85 -6.86 (1H, d, J = 2.28 Hz), 7.0 (1H, m), 7.05 -7.08 (1H, dd, J= 8.76, 2.48 Hz), 7.16 -7.19 (1 H, dd, J= 8.4, 2.28 Hz), 7.32 (1H, s), 7.90 -7.93 (1H, m); Masa (m/z): 406.4 (M+H)+.

35.

N’-[2-metoxi-5-(5-metoxi-3-metil indol-metoxi-3-metil 1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano-1,3-diamina. IR (cm-1): 3418, 2941, 1597, 1519, 1359, 1166; 1H-RMN (ppm): 1.75 -1.80 (2H, quin, J = 6.8 Hz), 2.19(3H, s), 2.27 (6H, s), 2.4 -2.44 (2H, t, J= 6.96 Hz), 3.10 -3.13 (2H, t, J= 6.72 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.8 (1H, bs), 6.63 -6.65 (1H, d, J = 8.44 Hz), 6.85-6.91 (3H, m), 7.14 -7.16 (1H, dd, J= 8.40,2.28 Hz), 7.26 (1H, s), 7.87 -7.89 (1H, d, J= 8.92 Hz); Masa (m/z): 432.4 (M+H)+.

5 Ejemplos 36-42 El experto en el arte puede preparar los compuestos de los ejemplos 36-42 siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1

10

5

10

36.

N’-[3-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil)-5-metoxi fenil]-N, N-dimetil etano-1, 2diamina

37.

N’-[3-cloro-5-(5-etil-3-metoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2diamina

38.

N’-[3-(5-fluoro-3-metoxi indol-1-sulfonil)-5-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2diamina

39.

N’-[4-metoxi-3-(5-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2-diamina

40.

N’-[4-bromo-3-(5-metoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2-diamina

41.

N’-[3-(5-etil-3-metil indol-1-sulfonil)-4-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1, 2-diamina

42.

N’-[2-cloro-3-(5-metoxi-2-metil indol-1-sulfonil) fenil] N,N-dimetil etano-1, 2diamina

15 Ejemplo 43: Comprimido que comprende un compuesto de fórmula (I)

Compuesto según el ejemplo 1

5 mg

Lactosa

60 mg

Celulosa cristalina

25 mg

K 90 Povidona

5 mg

Almidón pregelatinizado

3 mg

Dióxido de silicona coloidal

1 mg

Estearato de magnesio

1 mg

Peso total por comprimido

100 mg

Se combinaron los ingredientes y se granularon utilizando un disolvente tal como metanol. La formulación se secó luego y se le dió forma de comprimidos (conteniendo alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una 20 máquina de comprimidos apropiada.

Ejemplo 44: Composición para administración oral

Ingrediente

% p./p.

Ingrediente activo

20.0%

Lactosa

79.5%

Estearato de magnesio

0.5%

Se mezclaron los ingredientes y se dispensaron en cápsulas conteniendo alrededor de 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría una dosis diaria total.

Ejemplo 45: Formulación líquida oral

Ingrediente

Cantidad

Ingrediente activo

1.0 gramo

Acido fumárico

0.5 gramo

Cloruro sódico

2.0 gramos

Metil paraben

0.15 gramos

Propil paraben

0.05 gramos

Azúcar granulada

25.5 gramos

Sorbitol (70% solución)

12.85 gramos

Veegum K (Vanderbilt Co.)

1.0 gramo

Saborizante

0.035 gramo

Colorante

0.5 gramo

Agua destilada

c.s. hasta 100

Se mezclaron los ingredientes para formar una suspensión para administración oral.

Ejemplo 46: Formulación parenteral

Ingrediente

% p./p.

Ingrediente activo

0.25 g

Cloruro sódico

cs hasta volver

isotónica

Agua para inyección hasta

100 ml

Se disolvió el ingrediente activo en una porción del agua para inyección. Luego se adicionó con agitación una cantidad suficiente de cloruro sódico para volver la solución isotónica. La solución se completó 10 hasta el peso con el resto del agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se

envasó bajo condiciones estériles.

Ejemplo 47: Formulación para supositorios

Ingrediente

% p./p.

Ingrediente activo

1.0%

Polietilenglicol 1000

74.5%

Polietilenglicol 4000

24.5%

15 Se fundieron conjuntamente los ingredientes y se mezclaron en un baño de vapor y se vertió en moldes conteniendo 2,5 gramos de peso total.

20

Ejemplo 48: Formulaciones tópicas

Ingredientes

Gramos

Ingrediente activo

0.2-2 gramos

Span 60

2 gramos

Tween 60

2 gramos

Aceite mineral

5 gramos

Petrolato

10 gramos

Metil paraben

0.15 gramo

Propil paraben

0.05 gramo

BHA (hidroxi anisol butilado)

0.01 gramo

Agua

100 ml

Todos los ingredientes, excepto agua, se combinaron y calentaron hasta alrededor de 60ºC con agitación. Luego se adicionó una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes y luego se adicionó agua en c.s. alrededor de 100 gramos.

Ejemplo 49: Ensayo de unión para receptor 5-HT6 humano

Los compuestos pueden probarse de conformidad con los procedimientos, materiales y métodos siguientes: Fuente receptora: Humana recombinante expresada en células HEK293

Radioligando: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) Concentración de ligando final - [1,5 nM] Determinante no específico: Metiotepin mesilato - [0,1 M] Compuesto de referencia: Metiotepin mesilato

5 Control positivo: Metiotepin mesilato

Condiciones de incubación:

Se llevaron a cabo reacciones en 50 M de TRIS-HCl (pH 7,4) conteniendo 10 M de MgCl2, 0,5 mM de EDTA durante 60 minutos a 37ºC. La reacción se terminó mediante filtración en vacío rápida sobre filtros de fibra de 10 vidrio. Se determinó la radioactividad atrapada en los filtros y se comparó con valores de control con el fin de determinar cualquier interacción del (de los) compuesto(s) con el sitio de unión de 5-HT6 de serotonina clonada.

Porcentaje de inhibición de unión específica a concentraciones de 100 nM

15

imagen4

Número de ejemplo

R1 R2 n Inhibición % de unión específica a 100 nM

1.

5-OMe, 3-Me OMe 1 82.89

2.

5-OMe, 3-Cl OMe 1 84.90

3.

3-Cl OMe 1 95.64

4.

H OMe 1 90.51

5.

3-Me OMe 1 93.01

13.

5-F Et 1 70.68

15.

5-OMe, 3-Me Et 1 56.43

20.

6-Cl Me 1 100.00

23.

6-Cl H 1 96.02

26.

5-Ome Et 1 76.00

30

35

imagen1

Número de ejemplo

R1 R2 n Ki (nM)

3.

3-Cl OMe 1 3.02

4.

H OMe 1 1.22

5

3-Me OMe 1 1.52

8.

5-OMe, 3-Me Me 1 17.3

9.

5-OMe, Me 2 41.0

31.

3-Me OMe 2 2.92

33.

5-F, 3-Me OMe 2 7.34

35.

5-OMe, 3-Me OMe 2 18.9

Referencia de literatura: Monsma F. J. Jr., y col., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor

with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

5 Ejemplo 50: AMP cíclico de ensayo funcional de 5-HT6 La propiedad antagonista de los compuestos en los receptores 5-HT6 se determinó probando su efecto sobre acumulación de cAMP en células HEK293 establemente transfectadas. La unión de un agonista al receptor 5HT6 humano conduciría a un aumento en la actividad de adenil ciclasa. Un compuesto que es un agonista mostrará un aumento en la producción de cAMP y un compuesto que es un antagonista bloqueará el efecto

10 agonista.

Se clonaron receptores 5-HT6 humanos y se expresaron establemente en células HEK293. Estas células se plaquearon en placas de 6 pocillos en medio DMEM/F12 con suero vacuno fetal (FCS) y 500 g/ml G418 y se incubaron a 37ºC en un incubador de CO2. Se dejó crecer las células hasta confluencia de alrededor del 70% 15 antes de iniciación del experimento. El día del experimento se extrajo el medio de cultivo y se lavaron las células una vez con el medio libre de suero (SFM). Se adicionaron dos ml de medio SFM+IBMX y se incubó a 37ºC durante 10 minutos. Se separaron los medios y se adicionó a los pocillos apropiados medio de SFM+IBMX recién preparado conteniendo varios compuestos y 1M de serotonina (como antagonista) y se incubó durante 30 minutos. Después de la incubación se separaron los medios y se lavaron las células una vez con 1 ml de

20 PBS (solución salina tamponada con fosfato). Cada pocillo se trató con 1 ml de etanol al 95% frío y 5 M de EDTA (2:1) a 4ºC durante 1 hora. Luego se rasparon las células y transfirieron a tubos Eppendorf. Los tubos se centrifugaron durante 5 minutos a 4ºC y los sobrenadantes se almacenaron a 4ºC hasta el ensayo.

El contenido de cAMP se determinó mediante EIA (enzima-inmunoensayo) utilizando el kit Amersham Biotrak

25 cAMP EIA (Amersham RPN 225). El procedimiento utilizado es como se describe para el kit. En breve, se determina el cAMP mediante la competición entre cAMP no marcado y una cantidad fijada de cAMP marcado con peroxidasa para los sitios de unión sobre el anticuerpo anti-cAMP. El anticuerpo se inmobiliza sobre pocillos de microtitulación de poliestireno prerrecubiertos con un segundo anticuerpo. La reacción se inicia adicionando 50 l, de cAMP marcado con peroxidasa a la muestra (100 l) pre-incubada con el antisuero (100 ml) durante 2

30 horas a 4ºC. Después de 1 hora de incubación a 4ºC se separa el ligando sin unir mediante un simple proceso de lavado. Luego se adiciona un substrato de enzima, trimetilbencidina (1), y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se detiene la reacción mediante la adición de 100 ml de ácido sulfúrico 1,0 M y se lee el color resultante con un espectrofotómetro de placas de microtitulación a 450 nm dentro de 30 minutos.

35 En el ensayo de adenilil ciclasa funcional se encontró que alguno de los compuestos de este invento fue un antagonista competitivo con buena selectividad sobre una serie de otros receptores incluyendo otros receptores de serotonina tales como 5-HT1A y 5-HT7.

Ejemplo 51: Estudio farmacocinético de roedores

40 Se utilizaron como animal experimental ratas wistar macho (230 - 280 gramos) obtenidas de NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India).

En cada jaula se alojaron de tres a cinco animales. Los animales se mantuvieron en ayuno durante la noche y se mantuvieron sobre un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Tres ratas fueron dosificadas con NCE (10 mg/kg)

45 oralmente e intravenosamente el día 0 y el día 2.

En cada punto de tiempo se recogió sangre de la vena yugular. El plasma de guardó congelado a -20ºC hasta el análisis. Las concentraciones del compuesto NCE en plasma se determinaron utilizando el método LC-MS/MS.

Puntos de tiempo del programa: Predosis 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la dosificación (n=3). Los compuestos NCE se cuantificaron en el plasma con el método LC-MS/MS validado utilizando técnica de extracción de fase sólida. Los compuestos NCE se cuantificaron en la gama de calibración de 2-2000 ng/ml en plasma. Las muestras de estudio se analizaron utilizando muestras de calibración en el lote

5 y muestras de control de calidad esparcidas a través del lote.

Se calcularon los parámetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUCt, AUCinf, vida media, volumen de distribución, espacio libre, tiempo de residencia medio y por consiguiente la biodisponibilidad oral mediante modelo nocompartimental utilizando software WinNonlin versión 5.1.

10

Número de ejemplo

Raza/ Genero Dosis (mg/kg) Vehiculo Vía de admi- nistración Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUCt (ng.h /mL) T1/2 (h) Biodisponibilidad(%)

4.

Rata Wistar 10 agua Oral 41  19 0.58  0.38 88  48 1.95  0.73 5  2

Rata Wistar

10 agua Intravenosa 1587  538 0.08  0 1868  338 2.93  1.29

5.

Rata Wistar 10 agua Oral 36  8 1.33  0.58 158  20 2.27  0.20 6  1

Rata Wistar

10 agua Intravenosa 1955  458 0.08  0 2862  442 3.37  0.29

31.

Rata Wistar 10 agua Oral 140.2  76,8 2.33  1.53 673.5  320.3 5.06  3.28 19  7

Rata Wistar

10 agua Intravenosa 1726.6  682.0 0.08  0 3479.5  649.8 2.72  0.40

Ejemplo 52: Estudio de penetración en el cerebro de roedores

Se utilizaron como animal experimental ratas wistar macho (230 - 280 gramos) obtenidas de NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India). Se alojaron tres animales en cada jaula. A los animales se administró agua y alimento ad libitum durante el experimento y se mantuvieron en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad.

5 La penetración en el cerebro se determinó en estado estable de la rata. Un día antes del día de dosificación se anestesiaron las ratas wistar (225-250 gramos) con halotano para la disposición quirúrgica de catéteres en la vena yugular y femoral. Después de la cirugía se alojaron las ratas en jaulas de infusión de rata individuales conectadas con componentes de infusión (Instech Solomon; Plymouth Meeting, PA. USA) y se les dejó libre

10 acceso a alimento y agua.

Se disolvió el compuesto NCE en agua y se administró a un ratio de infusión constante (5 ml/kg/h) durante 6-10 horas a una tasa de dosis objetivo de 1,0 mg de base libre/kg/h. Se extrajeron muestras de sangre durante la parte final

15 de la infusión para confirmar las concentraciones de sangre en estado estable, se recogió cerebro y sangre y se estimaron. Los animales se sacrificaron para recoger el plasma y el tejido cerebral y se homogeneizó. El plasma y el cerebro se guardaron congelado a -20ºC hasta el análisis. Las concentraciones del compuesto NCE en plasma y cerebro se determinaron utilizando el método LC-MS/MS.

20 Los compuestos NCE se cuantificaron en plasma y homogenato de cerebro con el método LC-MS/MS validado utilizando técnica de extracción en fase sólida. Los compuestos NCE se cuantificaron en la gama de calibraje de 1-500 ng/ml en plasma y homogenato de cerebro. Se analizaron muestras de estudio utilizando muestras de calibraje en el lote y muestras de control de calidad esparcidas a través del lote. Se calcularon extensiones de relación de cerebro-sangre (Cb/Cp).

25

Número de ejemplo

Raza/Género Dosis (mg/kg) Vehículo Vía de administración Penetración en cerebro estado estable Cb/Cp

4.

Wistar/macho 10 agua Oral 20.16  1.84

5.

Wistar/macho 10 agua Oral 13.50  4.28

31.

Wistar/macho 10 agua Oral 3.48  0.27

Ejemplo 53: Estudio de microdiálisis del cerebro de roedor para posible modulación de neurotransmisores.

Se utilizaron como animales experimentales ratas wistar macho (230 - 280 gramos) obtenidas de NIN (National 30 Institute of Nutrition, Hyderabad, India).

Asignación de grupo: Grupo 1: Vehículo (agua; 5 ml/kg; p.o.), Grupo 2: NCE (3 mg/kg; p.o.), Grupo 3: NCE (10 mg/kg; p.o.)

35 Procedimiento quirúrgico: Se anestesiaron ratas con hidrato de cloral y se dispusieron en un marco estereotáxico. La cánula de guía (CMA/12) se dispuso en AP: -5,2 mm, ML: +5,0 mm respecto del bregma y DV: -3,8 mm de la superficie del cerebro según el atlas de Paxinos y Watson (1986). Si bien el animal estuvo todavía anestesiado se inserto una sonda de microdiálisis (CMA/12, 4 mm, PC) a través de la cánula de guía y se fijó en la posición. Después de la cirugía se mantuvo un periodo de 48 - 72 horas antes de someter el animal a estudio.

40 Un día antes del estudio los animales se transfirieron a las jaulas de alojamiento para aclimatación y se perfusionó la sonda implantada durante la noche con una solución de Ringer modificada constituida por: 1.3 M de CaCl2 (Sigma), 1.0 M de MgCl2 (Sigma), 3.0 M de KCl (Sigma), 147.0 M de NaCl (Sigma), 1.0 M de Na2HPO4.7H2O and 0.2 M de NaH2PO4.2H2O y 0.3 M de bromuro de neostigmina (Sigma) (pH a 7.2) a un ratio

45 de 0,2 L/minuto fijado mediante una bomba de microinfusión (PicoPlus, Harward). El día del experimento el ratio de perfusión se cambió a 1,2 L/minutos y se dejó para una estabilización de 3 horas. Después del periodo de estabilización se recogieron cuatro basales a intérvalos de 20 minutos antes de la dosificación. Se recogieron muestras de dializado en viales de vidrio utilizando colector de fracción refrigerada CMA/170.

50 Se administró vehículo o NCE (3 mg/kg o 10 mg/kg) mediante sonda gástrica después de recogerse cuatro fracciones. El perfusado se recogió hasta 6 horas después de la administración.

Se midieron concentraciones de acetilcolina en muestras de dializado con el método LC-MS/MS (API 4000, MDS SCIEX). Se cuantifica acetilcolina en el rango de calibraje de 0,250 a 8.004 ng/ml en dializados.

28

Una vez completado los experimentos de microdiálisis se sacrificaron los animales y se extrajeron sus cerebros y se guardaron en una solución de formalina al 10%. Cada cerebro se cortó en rodajas a 50 sobre un criostato (Leica) manchado y examinado microscópicamente para confirmar la posición de la sonda. Se descartaron los datos de animales con la posición incorrecta de la sonda.

Los datos de microdiálisis se expresaron como cambios porcentuales (media ± error estandard) de la situación basal que se definió como el valor medio absoluto (en fM/10 l) de las cuatro muestras antes de la administración del fármaco.

Los efectos de NCE (3 y 10 mg/kg) y los tratamiento del vehículo se evaluaron estadísticamente mediante ANOVA de un factor seguido de pruebas de comparación múltiples de Dunnett. En todas las mediciones estadísticas, a p < 0,05 se consideró significante. El programa Graph Pad Prism evaluó estadísticamente los datos.

Ejemplo 54: Medición de ingesta de alimento

Se utilizaron ratas wistar macho (120 - 140 gramos) obtenidas de N.I.N (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India). El efecto crónico de los compuestos de la fórmula general (I) sobre la ingesta de alimento en ratas bien alimentadas se determinó luego como sigue.

Las ratas se dispusieron en jaulas de alojamiento independientes durante 28 días. Durante este periodo las ratas se dosificaron oralmente o ip, con una composición que comprende un compuesto de fórmula (1) o una composición correspondiente (vehículo) sin dicho compuesto (grupo de control), una vez al día. La rata se proporciona con alimento y agua ad libitum.

En los días 0, 1º, 7º, 14º, 21º y 28º las ratas se dejaron con las cantidades de alimento pre-pesadas. La ingesta de alimento y ganancia de peso se midieron de forma rutinaria. Asimismo un método de ingestión de alimentos se describe en la literatura (Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224 y Turnball y. col., Diabetes, vol 51, Agosto, 2002, y algunas modificaciones internas.). Las partes respectivas de las descripciones se incorporan aquí como referencia y forman parte de la descripción.

Algunos compuestos representativos han mostrado la disminución estadísticamente significante en la ingesta de alimentos cuando se conduce en la forma anterior a las dosis de 10 mg/kg o 30 mg/kg o ambas.

Ejemplo 55: Modelo de tarea de reconocimiento de objetos

Las propiedades de mejora de la cognición de los compuestos de esta invención se estimaron usando un modelo de cognición animal; el modelo de tarea de reconocimiento de objetos. Se usaron ratas wistar macho (230-280 g) obtenidas en N.I.N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) como un animal experimental. Se enjaularon cuatro animales en cada jaula. Los animales se mantuvieron en privación de alimento al 20% un día antes, se les dió agua ad libitum a lo largo del experimento y se mantuvieron en un ciclo luz/oscuridad de 12 h. Además, las ratas de habituaron a arenas individuales durante l hora en ausencia de cualquier objeto.

Un grupo de 12 ratas recibió vehículo (1 ml/kg) por vía oral y otro conjunto de animales recibió el compuesto de la fórmula (I) por vía oral o i.p., una hora antes de la prueba familiar (T1) y de elección (T2).

El experimento se realizó en un área abierta de 50 x 50 x 50 cm compuesta de acrílico. En la fase de familiarización, (T1), las ratas se colocaron individualmente en el área abierta durante 3 min, en el que se colocaron dos objetos idénticos (botellas de plástico, 12,5 cm de altura x 5,5 cm de diámetro) cubiertos únicamente con cinta adhesiva de enmascarado amarilla (a1 y a2) en dos esquinas adyacentes, a 10 cm de las paredes. Después de 24 horas de la prueba, (T1) para el ensayo de memoria a largo plazo, las mismas ratas se colocaron en la misma área que se habían colocado en la prueba T1. A las ratas de la fase de elección (T2) se les dejó explorar el área abierta durante 3 min. en presencia de un objeto familiar (a3) y un objeto nuevo (b) (botella de vidrio de color ámbar, 12 cm de alto y 5 cm de diámetro). Los objetos familiares presentaban texturas, colores y tamaños similares. Durante la prueba T1 y T2 la exploración de cada objeto (definida como oler, lamer, masticar o tener movimiento de las vibrisas mientras se dirige la nariz hacia el objeto a una distancia de menos de 1 cm) se registró por separado por un cronógrafo. Posarse sobre un objeto no se consideró una actividad exploratoria, sin embargo, se observó raramente. T1 es el tiempo total consumido en la exploración de objetos familiares (a1 + a2). T2 es el tiempo total consumido en la exploración del objeto familiar y el nuevo objeto (a3+b).

El ensayo de reconocimiento de objetos se realizó como se describe en Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.

Algunos compuestos representativos han mostrado efectos positivos al indicar el reconocimiento del nuevo objeto aumentado a saber; tiempo de exploración aumentado con el nuevo objeto e índice de discriminación más alto.

Número de ejemplo

NORT Indice discriminativo (ID) = Tratamiento (Vehículo) Inferencia

10 mg/kg, p.o.

30 mg/kg, p.o.

5.

0.46 (0.52) 0.58 (0.56) Activa

31.

0.54 (0.48) 0.52 (0.52) Activa

Ejemplo 56: Laberinto acuático

El aparato de laberinto acuático comprende una piscina circular (1,8 m de diámetro, 0,6 m de alto) construida de Perspex negro (TSE systems, Alemania) llena de agua (24  2ºC) y dispuesta bajo una cámara de video de 10 amplio ángulo para seguir el animal. La plataforma de perspex de 10 cm2, que se encuentra 1 cm por debajo de la superficie del agua, se dispuso en el centro de uno de los cuatro cuadrantes imaginarios, que permanecieron constantes para todas las ratas. El Perspex negro utilizado en la construcción del laberinto y plataforma no ofreció pistas intralaberínticas para guiar el comportamiento de escape. Por contra, la estancia de entrenamiento ofreció varias pistas visuales potentes extralaberínticas para ayudar a la formación del mapa espacial necesario

15 para escapar con aprendizaje. Se utilizó un sistema de rastreo automatizado, [Videomot 2 (5.51), TSE systems, Alemania}. Este programa analiza imágenes de video adquiridas vía una cámara digital y una pantalla de adquisición de imagen que determina la longitud de la trayectoria, velocidad de la natación y el número de entradas y duración del tiempo de natación consumido en cada cuadrante del laberinto de agua.

Número de ejemplo

Inversión inducida por escopolamina

5.

≥3 mg/kg, p.o.

31.

≥30 mg/kg, p.o.

Ejemplo 57: Inducción de mascado/bostezo/estiramiento por antagonistas de 5-HT6 R.

20

Se utilizaron ratas Wistar macho que pesaban 200-250 g. A las ratas se les dió inyecciones de vehículo y se colocaron en cámaras individuales transparentes durante 1 h cada día durante 2 días antes del día del ensayo, para habituarlas a las cámaras de observación y el procedimiento de ensayo. El día de ensayo las ratas se

25 colocaron en las cámaras de observación inmediatamente después de la administración del fármaco y se observaron continuamente los comportamientos de bostezo, estiramientos y mascado de 60 a 90 minutos después de las inyecciones de fármaco o vehículo. 60 minutos antes de la administración del fármaco, se administró Fisostigmina, 0,1 mg/kg i.p. a todos los animales. Se registró la media de bostezos, estiramientos y movimientos de masticación al vacío durante los 30 minutos del período de observación.

30 Referencia: (A) King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L., y col. al., Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204. (B) Bentey J. C., Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).

35 Ejemplo 58: Evitación pasiva Los animales se entrenaron en un único ensayo, paso a paso, de paradigma de evitación pasiva luz-oscuridad. El aparato de entrenamiento consistió en una cámara de 300 mm de longitud, 260 mm de ancho y 270 mm de alto, construido para establecer diseños. La parte delantera y la parte superior fueron transparentes, permitiendo al experimentador observar el comportamiento del animal dentro del aparato. La cámara se dividió en dos

40 compartimientos separados por una persiana central que contenía una pequeña apertura de 50 mm de ancho y 75 mm de alto cerca de la parte delantera de la cámara. El más pequeño de los compartimientos midió 9 mm de ancho y contuvo una fuente de iluminación de baja potencia (6 V). El compartimiento mas grande midió 210 mm de ancho y no se iluminó. El suelo de este compartimiento oscuro estuvo constituido por una rejilla de 16 barras de acero inoxidable horizontales que tenían 5 mm de diámetro y estaban espaciadas 12,5 mm entre sí. Se

45 suministró un generador de corriente de 0,75 mA a la rejilla del suelo, que se secuenció una vez al día durante 0,5 segundos a lo largo de las 16 barras. Se calculó un intervalo de resistencia de 40-60 microhmios para un grupo de control de corriente preciso mediante la variación automática de la tensión con el cambio de resistencia.

Procedimiento experimental:

50 Este experimento se realizó como se ha descrito previamente. Se usaron ratas Wistar macho que pesaban 200230 g. Los animales se llevaron al laboratorio 1 h antes del experimento. El día del entrenamiento los animales se colocaron frente a la parte trasera de la cámara. Se registró la latencia para entrar en la cámara oscura (normalmente <20 segundos y cuando entró por completo en el compartimiento oscuro se administró una descarga en el pie inevitable de 0,75 mA durante 3 segundos al animal. Después los animales se devolvieron a sus jaulas. Entre cada sesión de entrenamiento ambos compartimientos de la cámara se limpiaron para eliminar

5 cualquier pista de señal olfativa para que no surja confusión. Hay que recordar que este estímulo inhibidor se evaluó 24 h, 72 h y a los 7 días posterior al tratamiento volviendo a poner el animal en la cámara de luz y registrando su latencia para entrar en la cámara oscura, y se empleó un criterio de tiempo de 300 segundos.

Referencia: (A) Callahan P.M., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004. (B) Fox 10 G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I)

   imagen1

   en donde R1 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi, halo (C1-C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R2 representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi o halo(C1-C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi;

   R representa hidrógeno o (C1-C3)alquilo o (C3-C6)cicloalquilo; "n" representa 0 a 4; "p" representa 0 a 6; "q" representa 0 a 4.

2. 2.

   El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es de preferencia hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi o halo(C1-C3)-alcoxi.

3. 3.

   El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es de preferencia hidrógeno, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi, halo(C1-C3)-alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi.

4. 4.

   El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R es de preferencia hidrógeno o (C1-C3)alquilo.

5. 5.

   El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se elige del grupo constituido por: N’-[2-metoxi-5-(5-metoxi-3-metil-indol-1-sulfonil)fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(3-cloro-5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(3-cloro indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil metano-1, 2-diamina; N’-[5-(indol-1-sulfonil)-2-metoxi fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-metoxi-5-(3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina; N’-[5-(5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-metoxi indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil propan-1,3-diamina. N’-[3-(4-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil)-fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-fluoro indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-cloro indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-isopropoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil)-2-cloro fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-etoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(6-cloro indol-1-sulfonil)-2-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-bromo indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-isoproxi indol-1-sulfonil)-fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina;

   N’-[3-(6-cloro indol-1-sulfonil)-fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[5-(5-bromo indol-1-sulfonil)-2-etil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(4-cloro indol-1-sulfonil)-fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-etil-5-(5-metoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,3-diamina; N’-[3-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano-1,3-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-cloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-mloro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N, N-dimetil propano-1,3-diamina; N’-[2-metoxi-5-(3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano -1,3-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-bromo-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano -1,3-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano -1,3-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-metoxi-5-(5-metoxi-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil propano -1,3-diamina; N’-[3-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil)-5-metoxi fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-cloro-5-(5-etil-3-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-fluoro-3-metil indol-1-sulfonil)-5-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[4-metoxi-3-(5-metil- indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[4-bromo-3-(5-metoxi indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[3-(5-etil-3-metil indol-1-sulfonil)-4-metil fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; N’-[2-cloro-3-(5-metoxi-2-metil indol-1-sulfonil) fenil]-N,N-dimetil etano-1,2-diamina; sus esteroisómeros; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. 6.

   Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I)

   imagen1

   en donde R1 representa hidrógeno, hidroxilo, halógeno,(C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi, halo(C1-C3)alcoxi, ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R2 representa hidrógeno, halógeno, (C1-C3)alquilo, halo(C1-C3)alquilo, (C1-C3)alcoxi o halo(C1-C3)alcoxi,

   ciclo(C3-C6)alquilo o ciclo(C3-C6)alcoxi; R representa hidrógeno o (C1-C3)alquilo o ((C3-C6)) cicloalquilo; "n" representa 0 a 4; "p" representa 0 a 6; "q" representa 0 a 4;

   que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (a)

   imagen1

   en donde todos los sustituyentes son tal como se ha descrito antes; con derivados de amina, utilizando una base apropiada en presencia de disolvente inerte a temperatura ambiente.

7. 7.

   El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, en donde dicha base se elige entre carbonato potásico e hidróxido sódico.

8. 8.

   El procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 6 y/o 7, en donde dicho disolvente inerte se elige entre diclorometano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y m-xileno.

9. 9.

   Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo, diluente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.

10. 10.

    La composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 9 en forma de un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, solución, inyectable o suspensión, administrada en forma de una dosis única o de unidades de dosis múltiples.

11. 11.

    La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 9 y/o 10, para uso en el tratamiento de enfermedades o trastorno del sistema nervioso central asociadas a o afectadas por el receptor 5-HT6 elegidas del grupo que comprende trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, discapacidad cognitiva moderada, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson.

12. 12.

    El compuesto de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes utilizado en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastorno del sistema nervioso central asociadas a o afectadas por el receptor 5-HT6 elegidas del grupo que comprende trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson.

13. 13.

    Un agente para la prevención o tratamiento de enfermedad o trastorno del sistema nervioso central asociadas a o afectadas por el receptor 5-HT6 elegidas del grupo que comprende trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo, trastorno neurodegenerativo, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, gastrointestinal, discapacidad cognitiva asociada con esquizofrenia, trastornos de la alimentación, ansiedad, depresión, obesidad y/o enfermedad de Parkinson; que comprende como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.