ES2351651B2 - Método para la determinación de impurezas en una sal de lisina de aztreonám amorfa. - Google Patents
Método para la determinación de impurezas en una sal de lisina de aztreonám amorfa. Download PDFInfo
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Abstract
Método para la determinación de impurezas en una
sal de lisina de aztreonam amorfa.
La presente invención describe un método para la
determinación de impurezas en una sal de lisina de aztreonam amorfa
que comprende las etapas de formación de una solución de muestra,
inyección de una muestra de la solución de sal de lisina de
aztreonam en una columna de HPLC, elusión de la muestra inyectada
como una mezcla y determinación de la cantidad de al menos una
impureza.
Description
Método para la determinación de impurezas en una
sal de lisina de aztreonam amorfa.
La presente invención describe un método para la
determinación de impurezas en una sal de lisina de aztreonam
amorfa.
El aztreonam es un antibiótico de monobactama
descrito en la patente US 4.775.670, que se incorpora aquí mediante
referencia, en su totalidad. El aztreonam tiene el nombre químico
ácido
(Z)-2-[[[(2-amino-4-tiazolil)[[(2S,-3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil]carbamoil]metilen]amino]oxi]-2-metilpropiónico.
El aztreonam también se conoce como ácido
[3S-[3\alpha(Z),4\beta]]-3-[[(2-amino-4-tiazolil)[(l-carboxi-1-metiletoxi)imino]acetil]amino]-4-metil-2-oxo-1-azetidinsulfónico
y ácido
(2S,3S)-3-[[2-[2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-[(1-carboxi-1-metiletoxi)imino]acetil]amino]-4-metil-2-oxo-1-azetidin-1-sulfónico.
El aztreonam tiene la estructura:
La patente US 4.775.670 describe un
procedimiento para elaborar aztreonam y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo. Sin embargo, la patente US 4.775.670 no enseña
cómo preparar sales de aztreonam con aminas o aminoácidos.
Los solicitantes encontraron dificultades no
esperadas cuando trataban de preparar sales de aztreonam con aminas
y aminoácidos mediante la disolución del ácido y la base en un
disolvente y la precipitación de la sal. En la mayoría de los
experimentos se obtenía un aceite, que era imposible de cristalizar
y que se descomponía muy rápidamente.
Los solicitantes han descubierto métodos que
permiten la preparación de una sal de L-lisina de
aztreonam sólida estable.
La presente invención describe un método para la
determinación de impurezas en una sal de lisina de aztreonam amorfa
que comprende las etapas de formación de una solución de muestra,
inyección de una muestra de la solución de sal de lisina de
aztreonam en una columna de HPLC, elusión de la muestra inyectada
como una mezcla y determinación de la cantidad de al menos una
impureza.
La presente invención, se refiere a un método
para determinar el nivel de impurezas en una sal de lisina de
aztreonam amorfa, que comprende las etapas de:
- -
- formar una solución de muestra que comprende la sal de lisina de aztreonam en una primera solución tampón de fosfato monobásico a un pH inicial.
- -
- inyectar una muestra de la solución de sal de lisina de aztreonam en una columna de HPLC.
- -
- eluir la muestra inyectada con una mezcla que comprende una segunda solución tampón de fosfato monobásico.
- -
- determinar una cantidad de al menos una impureza.
En este mismo sentido y según una realización
preferida, en dicho método, inicialmente, la muestra se eluye con un
eluyente que comprende aproximadamente 100 por cien en volumen de un
eluyente (A), en donde el eluyente (A) comprende una solución tampón
de KH_{2}PO_{4} que tiene una concentración de aproximadamente
0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico
aproximadamente al 25 por ciento, en peso durante un primer período
de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se reduce y se añade al
eluyente una cantidad de un eluyente de acetonitrilo (B); durante un
segundo período de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se reduce
adicionalmente y la cantidad de eluyente (B) se incrementa, y
durante un tercer período de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se
incrementa hasta aproximadamente 100 por cien, en volumen, y la
cantidad de eluyente (B) se reduce hasta aproximadamente 0 por
ciento, en volumen.
\vskip1.000000\baselineskip
El contenido de impurezas de la sal de lisina de
aztreonam usando el método de HPLC se determina como sigue:
- a.
- Una muestra de sal de lisina de aztreonam se disuelve en diluyente de solución tampón de KH_{2}PO_{4} 0.02 M (pH ajustado hasta 2,0 con ácido fosfórico al 25% p/p),
- b.
- La solución de muestra (alrededor de 10 \mul) se inyecta en una columna de HPLC RP-18 de 3 \mum de 100.0 mm x 4,0 mm,
- c.
- Eluyendo en gradiente con una mezcla de solución tampón de KH_{2}PO_{4} 0,02 M (pH ajustado aproximadamente hasta 3,0 con ácido fosfórico al 25% p/p) (A) y acetonitrilo (B) de acuerdo con el siguiente perfil:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- d.
- Las cantidades de cada impureza se midieron a una longitud de onda de 230 nm con un detector UV y un dispositivo de registro apropiado.
- e.
- La cantidad de cada impureza se calculó en referencia a un patrón de trabajo de aztreonam a una concentración de 2,5 g/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
En el método anterior, el aztreonam tiene un
tiempo de retención de aproximadamente 10,2 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de sal de lisina de aztreonam usando
el método de HPLC se determinó como sigue:
- a.
- Disolviendo muestra de sal de lisina de aztreonam en una mezcla de solución tampón de KH_{2}PO_{4} 0,02 M (pH ajustado hasta 3,0 con ácido fosfórico al 25% p/p) y diluyente de metanol (80:20).
- b.
- Inyectando la solución de muestra (alrededor de 10 \mul) en una columna de HPLC RP-18 de 3 \mum de 50,0 mm x 4,6 mm.
- c.
- Eluyendo isocráticamente a 1,5 ml/min con una mezcla de solución tampón de KH_{2}PO_{4} 0,02 M (pH ajustado hasta 3,0 con ácido fosfórico al 25% p/p) y metano en una relación de 83:17% v/v.
- d.
- Medida de las cantidades de cada impureza a una longitud de onda de 270 nm con un detector UV y un dispositivo de registro apropiado.
- e.
- Cálculo del ensayo con referencia al patrón de trabajo de aztreonam a una concentración de 100 \mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
En el método anterior, el aztreonam tiene un
tiempo de retención de aproximadamente 2,3 minutos.
Habiendo descrito así la invención con
referencia a modalidades preferidas particulares y habiéndola
ilustrado con ejemplos, los expertos en la técnica pueden apreciar
modificaciones de la invención como las descritas e ilustradas que
no se apartan del espíritu y el alcance de la invención según se
describe en la memoria descriptiva.
Claims (6)
1. Método para determinar un nivel de impurezas
en una sal de lisina de aztreonam amorfa, que comprende:
- a.
- formar una solución de muestra que comprende la sal de lisina de aztreonam en una primera solución tampón de fosfato monobásico a un pH inicial;
- b.
- inyectar una muestra de la solución de sal de lisina de aztreonam en una columna de UPLC;
- c.
- eluir la muestra inyectada con una mezcla que comprende una segunda solución tampón de fosfato monobásico; y
- d.
- determinar una cantidad de al menos una impureza.
2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la muestra inyectada se eluye en gradiente.
3. Método de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que:
- a.
- la muestra de sal de lisina de aztreonam se disuelve en una solución tampón de KH_{2}PO_{4}, que tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 2 con ácido fosfórico aproximadamente al 25 por ciento en peso;
- b.
- la muestra inyectada se eluye con una mezcla de solución tampón de KH_{2}PO_{4} (A) y acetonitrilo (B), en donde la solución tampón (A) tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico aproximadamente al 25 por ciento en peso;
- c.
- la cantidad de la al menos una impureza se mide a una longitud de onda de aproximadamente 230 nm con un detector UV; y
- d.
- la cantidad de la impureza se determina mediante referencia a un patrón de trabajo de aztreonam a una concentración de aproximadamente 2,5 g/ml.
4. Método de acuerdo con la reivindicación 2, en
el que:
- a.
- inicialmente, la muestra se eluye con un eluyente que comprende aproximadamente 100 por cien en volumen de un eluyente (A), en donde el eluyente (A) comprende una solución tampón de KH_{2}PO_{4} que tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico aproximadamente al 25 por ciento, en peso;
- b.
- durante un primer periodo de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se reduce y se añade al eluyente una cantidad de un eluyente de acetonitrilo (B);
- c.
- durante un segundo período de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se reduce adicionalmente y la cantidad de eluyente (B) se incrementa, y
- d.
- durante un tercer período de tiempo, la cantidad de eluyente (A) se incrementa hasta aproximadamente 100 por cien, en volumen, y la cantidad de eluyente (B) se reduce hasta aproximadamente 0 por ciento, en volumen.
5. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la muestra inyectada se eluye isocráticamente.
6. Método de acuerdo con la reivindicación 5, en
el que:
- a.
- la muestra de sal de lisina de aztreonam se disuelve en una mezcla de solución tampón de KH_{2}PO_{4}, que tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico aproximadamente al 25 por ciento, en peso, y metanol;
- b.
- la muestra inyectada se eluye a aproximadamente 1,5 ml/min con una mezcla de una solución tampón de KH_{2}PO_{4}, que tiene una concentración de aproximadamente 0,02 M y un pH ajustado hasta aproximadamente 3 con ácido fosfórico aproximadamente al 3 por ciento en peso, y metanol en una relación en volumen de aproximadamente 83:17;
- c.
- la cantidad del al menos una impureza se mide a una longitud de onda de aproximadamente 270 nm con un detector UV; y
- d.
- la cantidad de la impureza se determina mediante referencia a un patrón de trabajo de aztreonam a una concentración de aproximadamente 100 \mug/ml.
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| ES2351651A1 ES2351651A1 (es) | 2011-02-09 |
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2004
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