ES2351295T3 - Productos para prevenir la penetración en la piel. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula general (I): CH3(CH2)mCH(OX)(CH2)nCOO(CH2)iCH(OX)(CH2)kCH3 en la que X es un grupo orgánico que absorbe luz en la región ultravioleta y (CH2)i, (CH2)k, (CH2)m y (CH2)n son cadenas alifáticas que contienen de 5 a 30 grupos metileno.
Description
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y composiciones cosméticas y/o dermatológicas para la fotoprotección de la piel y/o del pelo de seres humanos frente a los efectos dañinos de la radiación UV, en particular a la radiación solar. Se describen composiciones y compuestos para su aplicación tópica que comprenden al menos un compuesto fotoprotector comprendido por derivados hidroxilados de cera/aceite de jojoba natural o su sustituto sintético, esterificados con ácidos carboxílicos o aminoácidos que tienen grupos absorbedores de UV, así como de ésteres de jojoba obtenidos por transesterificación de dicha cera/aceite con alcoholes que tienen uno o varios grupos absorbedores de UV. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Durante las dos últimas décadas, el problema de la fotoprotección de la piel ha atraído una atención creciente. Se ha vuelto evidente que la exposición a la luz solar puede provocar no sólo eritema, fotoalergia y fotoenvejecimiento de la piel, sino que también puede dañar el sistema inmune cutáneo e inducir o aumentar la probabilidad de transformaciones malignas. Estos peligros están reforzados probablemente por la disminución observada recientemente de los niveles de ozono estratosférico que provocan un aumento de la radiación UV al nivel de la tierra.
Debido a estas consideraciones, así como por razones comerciales, el desarrollo y producción de formulaciones de filtro solar se ha vuelto un campo de actividad siempre creciente.
Muchas de las formulaciones de filtro solar existentes están basadas en el uso de benzofenonas y derivados de ácido metoxicinámico. Aunque estas sustancias químicas sintéticas son absorbedores de UV eficaces, su acción protectora es relativamente corta. Al ser moléculas orgánicas pequeñas con una masa molecular de <300 Da, penetran parcialmente en las regiones más profundas de la epidermis, donde pueden tener reacciones adversas, tales como la supresión del sistema inmune de la piel. Algunas de ellas pueden tener efectos estrogénicos.
Estas composiciones anti-solares o de filtro solar están habitualmente en forma de una emulsión de tipo aceite en agua (concretamente, un soporte cosméticamente aceptable que comprende una fase de dispersión acuosa continua y una fase dispersada oleosa discontinua) que contiene, en diversas concentraciones, uno o más agentes de filtro orgánicos lipófilos y/o hidrófilos que son capaces de absorber selectivamente la radiación UV nociva, seleccionándose estos agentes de filtro (y sus cantidades) en función del factor de protección deseado (expresándose el factor de protección (FP) matemáticamente por la relación del tiempo de radiación requerido para alcanzar el umbral de formación de eritema con el agente de filtro de UV con respecto al tiempo requerido para alcanzar el umbral de formación de eritema sin el agente de filtro de UV).
El documento US 5.547.659 desvela ciertas composiciones tópicas que tiene una eficiencia mejorada, tal como una eficacia de filtro solar mejorada para proteger la piel de los efectos nocivos de la radiación ultravioleta, tales como una quemadura solar y el envejecimiento prematuro de la piel inducido por el sol.
El documento US 4.749.517 desvela un aceite de jojoba etoxilado y un procedimiento para producir aceite de jojoba etoxilado que comprende las etapas de: (a) hidroxilar el aceite de jojoba haciendo reaccionar dicho aceite con ácido fórmico y peróxido de hidrógeno para producir un aceite de jojoba hidroxilado; y (b) etoxilar dicho aceite de jojoba hidroxilado haciendo reaccionar dicho aceite de jojoba hidroxilado con óxido de etileno.
Por lo tanto, será muy ventajoso desarrollar fotoprotectores no penetrantes de larga duración limitados al stratum corneum, basados en productos naturales. SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Un compuesto fotoprotector para la aplicación tópica puede comprender derivados hidroxilados de cera/aceite de jojoba natural o su sustituto sintético, esterificados con ácidos carboxílicos o aminoácidos que tienen grupos absorbentes de UV.
Un compuesto bronceador para la aplicación tópica puede comprender derivados hidroxilados de cera/aceite de jojoba natural o su sustituto sintético, esterificados con ácidos carboxílicos o aminoácidos para el bronceado.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (I)
CH3(CH2)mCH(OX)(CH2)nCOO(CH2)iCH(OX)(CH2)kCH3
en la que X es un grupo orgánico que absorbe luz en la región ultravioleta y (CH2)i, (CH2)k,
(CH2)m y (CH2)n son cadenas alifáticas que contienen de 5 a 30 grupos metileno.
El compuesto de fórmula (I) puede ser di(4-metoxicinamoil)jojobadiol.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (II)
CH3(CH2)mCH(OX)CH(OX)(CH2)nCOO(CH2)iCH(OX)CH(OX)(CH2)kCH3
en la que X es un grupo orgánico que absorbe luz en la región ultravioleta y (CH2)i, (CH2)k,
(CH2)m y (CH2)n son cadenas alifáticas que contienen de 5 a 30 grupos metileno.
El compuesto de fórmula (II) puede ser (4-metoxicinamoil)jojobatetraol.
Un procedimiento para preparar di(4-metoxicinamoil)jojobadiol puede comprender la etapa de esterificación de jojobadiol con cloruro de p-cinamoílo, obteniendo de esta manera
di(4-metoxicinamoil)jojobadiol.
Un procedimiento para preparar tetra(4-metoxicinamoil)jojobatetraol puede comprender la etapa de esterificación de jojobatetraol con cloruro de p-cinamoílo, obteniendo de esta manera (4-metoxicinamoil)jojobatetraol.
Los derivados de aceite/cera de jojoba naturales o hidroxilados pueden obtenerse por transesterificación de dichos aceites/ceras con alcoholes que tienen un grupo absorbedor de UV, y se presentan por las fórmulas generales
CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mCOOR o CH3(CH2)iCOOR en las que R es un radical orgánico que tiene un grupo absorbedor de UV.
La Figura 1 presenta la cantidad (en porcentajes) del OMC y di(4metoxicinamoil)jojobadiol, que permanece en el tejido de la piel después de la inmersión en agua y el secado. La Figura 2 presenta la cantidad (en porcentajes) del OMC y tetra(4metoxicinamoil)jojobatetraol, que permanece en el tejido de la piel después de la inmersión en agua y el secado. La Figura 3 presenta la curva patrón de OMC (metoxicinamato de octilo) detectada por el procedimiento de HPLC para OMC. La Figura 4 presenta la curva patrón de di(4-metoxicinamoil)jojobadiol detectada por el procedimiento de HPLC para di(4-metoxicinamoil)jojobadiol. La Figura 5 presenta la curva patrón de OMC (Metoxi Cinamato de Octilo) detectada por el procedimiento de HPLC de di(4-metoxicinamoil)jojobadiol. La Figura 6 presenta los perfiles de penetración de OMC y di(4metoxicinamoil)jojobadiol a través de la piel. La Figura 7 presenta los perfiles de acumulación en la piel de OMC y di(4metoxicinamoil)jojobadiol.
Es sabido en esta técnica que la radiación de luz que tiene longitudes de onda comprendidas entre 280 nm y 400 nm permiten el bronceado de la epidermis humana, y que la radiación de luz que tiene longitudes de onda comprendidas entre 280 y 320 nm, conocida como radiación UV-B, provoca quemaduras en la piel y eritema, que pueden ser nocivos para el desarrollo de un bronceado natural; por lo tanto, esta radiación UV-B debería filtrarse de la piel. También es sabido en esta técnica que es probable que la radiación UV-A, que tiene longitudes de onda comprendidas entre 320 nm y 400 nm, y que provoca el bronceado de la piel, induzca un cambio adverso en la misma, especialmente en el caso de piel sensible o de piel que está expuesta de forma continua a la radiación solar. La radiación UV-A provoca, en particular, una pérdida de la elasticidad de la piel y la aparición de arrugas, dando como resultado un envejecimiento prematuro de la piel. La radiación UV-A promueve el desencadenamiento de la reacción eritemal o amplifica esta reacción en ciertos individuos e incluso puede ser la causa de reacciones fototóxicas o fotoalérgicas. Por lo tanto, también es deseable filtrar la radiación UV-A. En esta técnica se conocen muchas composiciones cosméticas adecuadas para la fotoprotección (UV-A y UV-B) de la piel.
La cera/aceite de jojoba natural,
CH3(CH2)7CH=CH(CH2)mCOO(CH2)nCH=CH(CH2)7CH3, puede convertirse en sustancias absorbedoras de luz y usarse como fotoprotectores de la piel, mediante la hidroxilación y esterificación adicional con ácidos carboxílicos o aminoácidos que tienen grupos absorbedores de UV o por transesterificación de dicha cera/aceite o sus derivados hidrogenados con alcoholes que tienen grupos absorbedores de UV.
El término "esterificación" o "esterificado", anteriormente en el presente documento, se refiere a un procedimiento en el que los ácidos carboxílicos reaccionan con alcoholes para producir un compuesto denominado éster.
Por el término "aceite" se entiende un compuesto que es líquido a temperatura ambiente. Por el término "cera" se entiende un compuesto que es sólido, o más o menos sólido, o en otra realización es líquido, a la temperatura ambiente.
El término "cera/aceite de jojoba" también incluye los derivados o compuestos sustituidos de jojoba.
"Aceite de jojoba" es un éster de cera líquida, que de forma natural tiene un color dorado y que se encuentra en la semilla de la planta de jojoba. El aceite de jojoba está compuesto principalmente por ésteres de cadena de 40 y 42 carbonos, que a su vez están compuestos por ácidos grasos monoinsaturados y alcoholes grasos con una longitud de cadena de 20 y 22 carbonos. El aceite de jojoba contiene menos del 3% de triglicéridos y es muy resistente a la oxidación. El uso principal del aceite de jojoba es para fines cosméticos, tales como el suavizado de la piel, la penetración en la piel y la emoliencia.
"Aceite de jojoba hidrogenado" es un éster de cera dura y cristalina creado por la adición completa de gas hidrógeno a presión a todos los puntos de insaturación dentro del aceite de jojoba. El punto de fusión del aceite de jojoba hidrogenado es de 68-70ºC y el valor de yodo es <2,0, haciéndolo uno de los ésteres de cera de fusión elevada más excepcionales de origen natural que están disponibles en el mercado. El aceite de jojoba hidrogenado es relativamente incoloro, inodoro y tiene una funcionalidad particular en formulaciones cosméticas tales como barras de labios, máscaras, lápiz de ojos, bálsamo de labios y fórmulas
similares.
"Aceite de jojoba parcialmente hidrogenado" es un producto de semiblando a duro que se produce como resultado de la adición incompleta de hidrógeno a los puntos de insaturación del aceite de jojoba. El aceite de jojoba parcialmente hidrogenado se fabrica a través de un procedimiento conocido como hidrogenación o saturación "selectiva" o "controlada". El aceite de jojoba parcialmente hidrogenado (como con cualquier aceite vegetal parcialmente hidrogenado) contiene isómeros trans, que se ha demostrado que disminuyen el metabolismo normal de la piel.
"Ésteres de jojoba" es una mezcla compleja de ésteres producidos por la transesterificación de aceite de jojoba, aceite de jojoba hidrogenado, o una mezcla de los dos con alcoholes orgánicos. Los ésteres de jojoba se producen en un amplio intervalo de puntos de fusión y son incoloros, inodoros y extremadamente resistentes a la degradación oxidativa. Los ésteres de jojoba son útiles como componentes de sistemas cosméticos muy pigmentados.
El aceite de jojoba transisomerizado es un aceite de jojoba que se ha sometido a la transisomerización parcial o completa de sus dobles enlaces cis para formar dobles enlaces trans, y un producto muy viscoso con un mayor punto de fusión. Este derivado de aceite de jojoba conocido como manteca de jojoba o "Jojobutter" contiene aproximadamente un 50% de isómeros trans.
Un compuesto fotoprotector para la aplicación tópica puede comprender derivados hidroxilados de cera/aceite de jojoba natural o su sustituto sintético, esterificados con ácidos carboxílicos o aminoácidos que tienen grupos absorbedores de UV. El término "fotoprotector", anteriormente en el presente documento, se refiere a un compuesto o a una composición que se aplica a la piel para prevenir las lesiones de la luz UV.
Un compuesto bronceador para la aplicación tópica puede comprender derivados hidroxilados de cera/aceite de jojoba natural o su sustituto sintético, esterificados con ácidos carboxílicos o aminoácidos para el bronceado.
El término "compuesto bronceador", anteriormente en el presente documento, se refiere a un compuesto que potencia el bronceado, es decir, el oscurecimiento del color de la piel, por ejemplo, por exposición al sol.
El término "aplicación tópica", anteriormente en el presente documento, se refiere a la aplicación de sustancias a la piel o tejido, por ejemplo, extendiéndolos. Las composiciones para aplicación tópica están normalmente en forma de soluciones oleosas, barras, lociones, cremas, suspensiones, aerosoles de pulverización, películas, microcápsulas, microesferas, liposomas, vesículas, emulsiones, microemulsiones, lipoesferas, parches, soluciones,
etosomas, soluciones etanólicas y soluciones alcohólicas.
Dichas sustancias pueden prepararse por hidroxilación de los enlaces etilénicos de la cera/aceite de jojoba y posteriormente esterificación con ácidos orgánicos que contienen grupos absorbedores de luz en la región UV o por transesterificación de cera/aceite de jojoba natural o hidrogenada con alcoholes que contienen grupos absorbedores de UV. Aunque la derivatización de la cera/aceite de jojoba se ha estudiado extensamente en el pasado (véase "Products from Jojoba: A Promising New Crop for Arid Lands", Committee on Jojoba Utilization, Natl. Res. Council, 1975; Johnson, Himman, Science 208,460,1980) sólo se ha informado de unos pocos intentos de hidroxilar la cera/aceite.
En particular, en la bibliografía no se ha descrito ningún intento de convertir la cera/aceite de jojoba en derivados dihidroxi (jojobadioles), sino que se prepararon jojobatetraoles por epoxidación de cera/aceite de jojoba natural con peróxido de hidrógeno en ácido acético en presencia de bromuro de tetrabutilamonio y posterior escisión hidrolítica del diepóxido (Shani A., Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Deve. 22, 121-123, 1983). Se usó un procedimiento similar que implica la epoxidación con ácido m-cloroperbenzoico y posterior escisión del diepóxido en éter de petróleo en ebullición -HCl al 20% para tetrahidroxilar el isómero trans-trans no natural de cera/aceite de jojoba (Shani A. Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev. 25,78-82, 1986). Sin embargo, estos procedimientos sufren varios defectos. En particular, están acompañados de la formación de cantidades considerables de subproductos indeseados.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto que se produce como resultado de las etapas de hidroxilación seguida de esterificación que se representa por la fórmula general (I)
CH3(CH2)mCH(OX)(CH2)nCOOH(CH2)iCH(OX)(CH2)kCH3 en la que X es un grupo orgánico absorbedor de luz en la región ultravioleta y (CH2)i, (CH2)k, (CH2)m y (CH2)n son cadenas alifáticas que contienen de 5 a 30 grupos metileno. Éstos pueden estar en forma de ésteres de cera oleosa/aceite aislados a partir de las semillas de Simmondsia chinensis y S. californica Nutt. o arbusto del desierto Buxaceae denominados en lo sucesivo como "cera/aceite de jojoba".
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (II)
CH3(CH2)mCH(OX)CH(OX)(CH2)nCOO(CH2)iCH(OX)CH(OX)(CH2)kCH3 en la que X es un grupo orgánico absorbedor de luz en la región ultravioleta o para el bronceado y (CH2)i, (CH2)k, (CH2)m y (CH2)n son cadenas alifáticas que contienen de 5 a 30 grupos metileno.
Otros compuestos pueden representarse por las fórmulas generales:
CH3CH=CH(CH)nCOOR o CH3(CH2)mCOOR
en las que R es el resto de un alcohol que tiene un grupo absorbedor de UV.
Como se muestra en la sección de Ejemplos, se demostró que los compuestos esterificados anteriores reducen la permeabilidad de la piel. Por lo tanto, el compuesto de la invención previene o impide la penetración de moléculas pequeñas a través de la piel. El término "penetrar" o "penetración", anteriormente en el presente documento, se refiere a la introducción de la molécula en la capa de la piel, donde penetración se refiere al proceso de transferencia de la molécula y su absorción en el sistema sistémico. La Figura 6 muestra que el OMC penetra en la piel, mientras que el derivado di(4-metoxicinamoil)jojobadiol, no. La Figura 7 muestra claramente que el OMC se acumula en cantidades mayores en la piel, y la cantidad del di(4-metoxicinamoil)jojobadiol acumulada en la piel es aproximadamente un tercio de la cantidad del OMC.
Además, después de sumergirse en agua, se ha demostrado que las cantidades de di(4-metoxicinamoil)jojobadiol y tetra(4-metoxicinamoil)jojobatetraol sobre la piel tras la inmersión en agua eran mucho mayores que la cantidad del OMC (véanse los ejemplos 3 y 4). Por lo tanto, el compuesto de la invención también es resistente al agua.
Se puede usar un procedimiento de oximercuración para la monohidroxilación de dobles enlaces y peroxidación de H2O2 catalizada con tetraóxido de osmio con posterior hidrólisis ácida para la dihidroxilación de los enlaces etilénicos de la cera/aceite de jojoba.
El tratamiento del jojobadiol y el jojobatetraol obtenidos de esta manera con cloruro de p-metoxicinamoílo y piridina produjo los ésteres correspondientes, di(4metoxicinamoil)jojobadiol (DMJD) y tetra(4-metoxicinamoil)jojobatetraol (TMJT) que demostraron ser filtros UV eficaces. Este procedimiento demostró tener tres ventajas principales: (1) las reacciones no afectan al grupo éster de cera/aceite de jojoba; (2) proporcionan los productos finales hidroxilados con altos rendimientos y (3) la conversión completa de la cera/aceite en di-o tetraoles puede realizarse en forma de un procedimiento "de un solo paso", es decir, sin aislamiento ni purificación de los intermedios.
Cuando se aplicaron a la piel, las formulaciones que contenían estos ésteres demostraron ser varias veces más resistente al agua que el metoxicinamato de octilo usado más habitualmente.
La cera/aceite de jojoba natural puede convertirse en jojobatetraol (véase la fórmula II, X = H) por peroxidación catalizada con tetraóxido de osmio de los enlaces etilénicos cis y posterior hidrólisis ácida en condiciones controladas.
El jojobadiol (fórmula I, X = H) y el jojobatetraol (fórmula II, X = H) pueden esterificarse
con aminoácidos aromáticos N-y O-protegidos N-t-Boc-triptófano y N-t-Boc-O-benziltirosina, con posterior eliminación del grupo protector para producir los ésteres correspondientes que contienen dos o cuatro restos de aminoácidos unidos a la estructura de aceite de jojoba.
El jojobadiol (fórmula I, X = H) y el jojobatetraol (fórmula II, X = H) pueden esterificarse con precursores de melanina, tales como derivados carboxilados de rojo dopacromo o leucodopacromo O-protegido, para producir los ésteres correspondientes que contienen dos o cuatro restos de los precursores de melanina mencionados anteriormente unidos a la estructura de cera/aceite de jojoba.
De una manera similar, la esterificación de jojobadiol y jojobatetraol con aminoácidos aromáticos protegidos triptófano y tirosina (N-t-Boc-triptófano y Nn-t-Boc-O-benziltirosina) y la posterior eliminación de los grupos protectores de t-Boc dan como resultado la formación de los ésteres de aminoácidos correspondientes que tienen respectivamente dos o cuatro triptófanos o tirosinas unidas a la estructura de cera/aceite de jojoba. Una importante ventaja adicional de los derivados fotoprotectores de cera/aceite de jojoba de triptófano y tirosina es que además de servir como filtros de UV, estos restos de aminoácidos muestran también una actividad fotocitoprotectora. Además, la tirosina es el precursor de la melanina, un agente fotoprotector y bronceador natural.
Son ejemplos de agentes esterificantes, sin limitación, absorbedores de UVA, UVB,
- UVA+UVB:
- benzofenona-4 (ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfónico), ácido
- aminoantraquinona-2-carboxílico,
- ácido para-amino-benzoico, aminopterina, ácido
- anisilbenzoico, ácido aristolóquico (natural o sintético).
Otros ejemplos son: alminoprofén, amfenac, ácido p-aminohipúrico, ácido paminosalicílico, ácido p-anísico, ácido o-(p-anisoil)benzoico, aspartamo, aspirina, ácido cafeico, ácido 9-carbazoleacético, carprofeno, cinoxacina, citrodisalilo, clobuzarit, ácido clofíbrico, clopirac, ácido difenesénico, ácido etacrínico, fenclorac, fenoprofeno, flurbiprofeno, N-(phidroxifenil)glicina, ácido indolacítico, lobenzarit, menbutón, ácido 3-(o-metoxifenil)-2fenilacrílico, naproxeno, ácido nicotínico, ácido oxiniacínico, fenolftaleína sódica, fenolftalina, ácido N-fenilantranílico, ácido A-fenilcinámico, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, fitoclorina, ácido pipérico, pranoprofeno, ácido 8-quinolinacarboxílico, rosoxacina, ácido salicílico, salsalato, ácido O-timótico, ácido 2-(p-toluil)benzoico.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición fotoprotectora. Las composiciones fotoprotectoras pueden comprender un compuesto comprendido por derivados hidroxilados de cera/aceite de jojoba natural o su sustituto sintético, esterificados con ácidos carboxílicos o aminoácidos que tienen grupos absorbedores de UV y uno o más componentes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en emolientes adicionales, hidratantes para la piel, aceleradores del broceado de la piel, antioxidantes, estabilizadores de emulsión, agentes espesantes, agentes de retención de la humedad, formadores de película, conservantes, perfumes y colorantes. La composición puede contener una fase de aceite que puede comprender cualquier aceite usado convencionalmente en formulaciones cosméticas, especialmente un emoliente, por ejemplo, uno o más de un alcohol graso; aceite de hidrocarburo; un triglicérido natural o sintético; una cera/aceite que incluye ésteres de ácidos de cadena larga y alcoholes así como compuestos que tienen propiedades de tipo cera/aceite; un aceite de silicona; un éster de ácido graso o un alcohol graso; y productos que contienen lanolina.
Los ejemplos de alcoholes grasos incluyen alcohol cetílico, alcohol estearílico, octiidodecanol, alcohol cetearílico y alcohol oleíco; son ejemplos de aceites de hidrocarburos, por ejemplo, aceite mineral (ligero o pesado), petrolato (amarillo o blanco), polietileno, parafina, escualano, cera/aceite microcristalino, ceresina, polibuteno y poliisobuteno hidrogenado; los ejemplos de un triglicérido natural o sintético incluyen aceite de ricino, triglicérido caprílico/cáprico, cera de Japón, aceite vegetal hidrogenado, aceite de almendras dulces, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de coco, glicéridos de germen de trigo, aceite de aguacate, aceite de maíz, trilaurina, aceite de ricino hidrogenado, manteca de karité, manteca de cacao, aceite de semilla de soja, aceite de visón, aceite de girasol, aceite de cartamo, aceite de nuez de macadamia, aceite de oliva, sebo hidrogenado, aceite de albaricoque, aceite de avellana y aceite de boraja; son ejemplos de una cera que incluye ésteres de ácidos de cadena larga y alcoholes así como compuestos que tienen propiedades de tipo cera, por ejemplo, cera de carnaúba, cera de abejas (blanca o amarilla), lanolina, cera de candelellila, ozoquerita, aceite de lanolina, parafina, cera de Japón, cera microcristalina, ceresina, aceite de jojoba, cera de ésteres de cetaílo, aceite de jojoba sintético, cera de abejas sintética y cera de lanolina; un aceite de silicona es, por ejemplo, dimeticona o ciclometicona; los ejemplos de un éster de ácido graso o un alcohol graso incluyen miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, palmitato de octilo, lanolato de isopropilo, alcohol de lanolina acetilado, el benzoato de alcoholes C12-C15, octanoato de cetearilo, palmitato de cetilo, miristato de miristilo, lactato de miristilo, acetato de cetilo, dicaprilato/caprato de propilenglicol, oleato de decilo, lanolina acetilada, heptanoato de estearilo, malato de diisoestearilo, hidroxiestearato de octilo, hidroxiestearato de octilo e isostearato de isopropilo; y los ejemplos de productos que contienen lanolina incluyen lanolina, aceite de lanolina, lanolato de isopropilo, alcohol de lanolina acetilado, lanolina acetilada, lanolina hidroxilada, lanolina hidrogenada y cera de lanolina.
El emulsionante puede comprender cualquier emulsionante usado convencionalmente
en formulaciones cosméticas, por ejemplo, uno o más de un éster etoxilado de un derivado de aceite natural tal como un éster polietoxilado de aceite de ricino hidrogenado; un emulsionante de aceite de silicona tal como un poliol de silicona; un jabón de ácido graso opcionalmente etoxilado; un alcohol graso etoxilado; un éster de sorbitán opcionalmente etoxilado; un ácido graso etoxilado; o un glicérido etoxilado.
La composición de la invención también puede comprender otros componentes que se sabe que realizan una función útil en una composición de filtro solar. Los ejemplos de dichos componentes adicionales incluyen, por ejemplo, emolientes, hidratantes para la piel, aceleradores del bronceado de la piel, antioxidantes, estabilizantes de emulsión, agentes espesantes tales como xantano, agentes de retención de la humedad tales como glicerina, formadores de película, conservantes, perfumes y colorantes.
El compuesto de la invención como se ha definido por las fórmulas generales (I) y (II) puede formularse en cualquier preparación cosmética que esté diseñada especialmente para ser resistente al agua. El nivel total de compuesto de la invención en estas preparaciones será típicamente del orden de aproximadamente el 0,5 al 60%, en peso, y en otra realización dentro del intervalo de aproximadamente el 5-30%, en peso. Se contempla que los agentes de la presente invención se incorporarán en formulaciones que son eficaces y seguras. Una cantidad eficaz (o cantidad fotoprotectora) es la cantidad que es suficiente para inducir un efecto significativamente positivo de protección frente a la luz solar UV, en comparación con un control. Una cantidad segura es la que no produce efectos secundarios graves.
La composición puede estar en forma de soluciones oleosas, barras, lociones, cremas, suspensiones, aerosoles de pulverización, películas, microcápsulas, microesferas, liposomas, vesículas, emulsiones, microemulsiones, lipoesferas, parches, soluciones, etosomas, soluciones etanólicas y soluciones alcohólicas. La base de la formulación puede ser una emulsión de agua en aceite, una emulsión de aceite en agua, una loción alcohólica de aceite en aceite, una dispersión vesicular, o estar en forma de una dispersión de almidón/lípido sin emulsionantes como se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.676.994 y 5.882.713. El término "aceite", como se usa en el presente documento. incluye todos los lípidos. El término "lípido" (o grasa) es un término global que se refiere a las sustancias que se encuentran en células vivas y que están compuestas únicamente por un resto de hidrocarburo no polar o un resto de hidrocarburo con grupos funcionales polares (véase la Encyclopedia of Chemistry, 3ª edición, C. A. Hampel y G. G. Hawley, eds., 1973, pág. 632. La mayoría de los lípidos son insolubles en agua y son solubles en disolventes grasos tales como éter y cloroformo.
Otros componentes que pueden incluirse en formulaciones de filtro solar incluyen: otros
agentes de filtro solar UVA y UVB, tales como ácido 2-fenil-bencimidazol-5-sulfónico, salicilato de TEA, octil dimetil PABA, padimato-O (4-(dimetilamino)benzoato de 2-etilhexilo) y metilcinamato de octilo; bloqueantes solares físicos inorgánicos, tales como óxido de zinc y TiO2; agentes bronceadores artificiales; abrasivos; absorbentes; fragancias; pigmentos; tintes/colorantes; aceites esenciales; sensibilizadores de la piel; excipientes y vehículos astringentes; agentes espesantes/estructurantes; emolientes; estabilizantes de emulsión; excipientes y auxiliares incorporados habitualmente en formulaciones cosméticas; humectantes; hidratantes; acondicionadores de la piel; agentes antiapelmazantes; agentes antiespumantes; agentes antimicrobianos; antioxidantes; aglutinantes; agentes tamponantes; agentes de carga; agentes quelantes; aditivos químicos; formadores de película; humectantes; agentes opacificantes; agentes acondicionadores de la piel; vitaminas; y similares.
Como se ha indicado previamente, las composiciones de la invención son útiles como agentes de filtro solar para proporcionar protección frente a los efectos adversos de la radiación UV. La aplicación principal es en forma de un protector tópico para quemaduras solares para la piel humana. Sin embargo, se prevé que las composiciones y formulaciones de la invención también tendrán aplicaciones veterinarias como un protector de la piel. Las formulaciones de filtro solar contempladas en el presente documento pueden aplicarse a la piel extendiendo o pulverizando una capa fina de las mismas sobre la superficie de la piel que se desea proteger.
Las resinas, cuando se usan, incluyen, pero sin limitación, resinas aromáticas/alifáticas, resinas aromáticas hidrogenadas, politerpeno, resinas sintéticas (incluyendo rosinato hidrogenado de pentaeritritilo), rosina, acrílicos, siliconas y otras resinas (incluyendo prepolímeros de poliol y resinas LEXOREZ 100, comercializadas por Inolex Corporation).
Los gelificantes incluyen, pero sin limitación, arcillas (incluyendo hectorita de estearalconio, bentonita de cuaternio-18 y hectorita de cuaternio-18) y jabones metálicos (incluyendo estearatos de aluminio y zinc).
Los colorantes y nacarescentes incluyen preferentemente una materia prima clásica sin ningún tratamiento de superficie. Las cargas incluyen, pero sin limitación, mica, talco y sericita. Las cargas funcionales incluyen, pero sin limitación, partículas esféricas (incluyendo PMMA, sílice, nailon y microburbujas), nitruro de boro, almidones, sílice, lauroil-lisina y teflón.
Los agentes humectantes incluyen, pero sin limitación, emulsionantes de HLB bajo, ésteres de poliglicerilo (incluyendo 3-diisoestearato de poliglicerilo), lecitina hidrogenada, alcoholes de lanolina, ácido polihidroxiesteárico y esteroles de soja.
Los agentes texturizantes en una base anhidra de la invención preferentemente están tratados en superficie. Los agentes texturizantes incluyen, pero sin limitación, nailon, PMMA, serecita, talco, mica, nitruro de boro, teflón, microburbujas (incluyendo vidrio y polivinilideno), sílice esférico, almidones (incluyendo avena, arroz, trigo y maíz), oxicloruro de bismuto, celulosa microcristalina, polvo de poliuretano y polvo de silicona.
Preferentemente, los pigmentos están tratados en superficie e incluyen, pero sin limitación, dióxido de titanio (incluyendo pigmentario y ultrafino), óxido de zinc (incluyendo pigmentario y ultrafino) y óxidos de hierro (incluyendo pigmentario y ultrafino).
En estas realizaciones se prefieren materias primas tratadas en superficie para mejorar la dispersabilidad y potenciar las cargas sólidas para proporcionar una textura más seca, crear una apariencia mate y mejorar el uso.
Las composiciones cosméticas pueden incluir polvos para la cara prensados, polvos para la cara sueltos, base para la cara prensada, colorete, sombra de ojos, base anhidra, máscara anhidra, sombra de ojos anhidra, barra de labios clásica brillante, barra de labios clásica mate y barra de labios volátil, que generalmente incluyen de aproximadamente el 0,01% en peso a aproximadamente el 20% en peso de un compuesto de fórmula (I) o (II).
El compuesto de la invención puede usarse en la preparación para el tratamiento de afecciones cutáneas seleccionadas entre el grupo que consiste en acné, psoriasis, dermatitis seborreica, caspa, verrugas, callos, durezas, infección por tiña, arrugas, amarilleamiento, dureza, jaspeado e hiperpigmentación. La presencia del compuesto de la invención evitará la penetración de las composiciones para tratar estas afecciones en capas más profundas de la piel y evitará su lavado con agua.
Cuando se usa como un tratamiento para afecciones cutáneas, un compuesto de fórmula (I) preferentemente se liberará en una cantidad segura y eficaz. La expresión "cantidad segura y eficaz" se define como cualquier cantidad suficiente para inducir una modificación positiva en la afección a tratar, pero lo suficientemente baja para evitar efectos secundarios graves (en una proporción beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance del juicio médico. La cantidad segura y eficaz de los compuestos de fórmula (I) variará con la afección particular que se trate, la edad y estado físico del paciente que se trate, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el compuesto o compuestos específicos de la invención que se empleen, el vehículo particular usado, si lo hay, y factores similares en el conocimiento y experiencia del médico. EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de di(4-metoxicinamoil)jojobadiol
Una solución de 12,12 g de cera/aceite de jojoba (aprox. 0,02 mol) en 80 ml de tetrahidrofurano se añade a 12,74 g (0,04 mol) de acetato de mercurio en 20 ml de agua y 0,1 ml de ácido acético y la mezcla se agita durante 6,5 h en un recipiente cerrado en una atmósfera de hidrógeno, siguiéndose el transcurso de la reacción por TLC. Después de esto, se añade en pequeñas porciones borohidruro sódico (0,7 g) en 40 ml de NaOH 1,5 M con agitación constante para que la temperatura de la mezcla de reacción nunca supere 30ºC y la agitación se continua durante 2 horas. Después de que se asiente el mercurio, la fase acuosa se satura con NaCl, las fases se separan y el tetrahidrofurano se retira de la fase superior por destilación. El residuo se disuelve en 60 ml de cloroformo y se lava tres veces con 40 ml de una solución saturada de cloruro sódico y se seca sobre sulfato sódico anhidro. El jojobadiol oleoso, 10,86 g (84,6%), solidifica después de un periodo de reposo a temperatura ambiente, formando cristales incoloros del isómero eritro, p.f. 86-88ºC. IR (puro): 3300-3400, 1750 cm RMN 1H: 4,8-4,9 (2 H, OH, s a), 3,96-4,00 (triplete, -CH2OCO), 3,6 (2H, CHOH), 2,20-2,26 (triplete, CH2COO), 1,2-1,4 (hidrógenos alifáticos), 0,92-0,94 (triplete, CH3).
Una solución de 4,0 g (aprox. 6,2 mmol) de jojobadiol (mezcla de formas treo y eritro) en 60 ml de cloroformo que contiene 1 g (13 mmol) de piridina se añade gota a gota con agitación constante a temperatura ambiente a una solución de 2,48 g (13 mmol) de cloruro de 4-metoxicinamoílo en 40 ml de cloroformo. La agitación se continúa durante 1 hora y la mezcla se lava consecutivamente con agua, HCl diluido, agua, NaOH acuoso al 10% y agua y se seca sobre sulfato sódico anhidro. La solución se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60 usando como eluyente una mezcla de éter dietílico-éter de petróleo (1: 9, v/v). Se obtiene di(4-metoxicinamoil)jojobadiol en forma de un líquido viscoso incoloro. Rendimiento 3,1 g (48,4%). IR: 1725, 1620, 1602, 1580, 1520 cm. RMN 1H: 7,7 (2H, CH=CH, d), 7,47-7,50 (4H, C6H4), 6,3 (2H, CH=CH), 3096-4,00 (triplete, CH2OCO), 3,80 (6H, OCH3, s), 3,76 (2H, CHOCO, m), 2,16 (triplete, -CH2COO), 1,2-1,4, hidrógenos alifáticos). UV: máx 290 nm. Ejemplo 2 Preparación de Tetra (4-metoxicinamoil)jojobatetraol
Se disuelve tetraóxido de osmio (1 g) en 200 ml de éter dietílico. Se añade 1 ml de esa solución a una solución de 12,12 g (aprox. 0,02 mol) de cera/aceite de jojoba en 20 ml de acetona y 40 ml de éter dietílico. A la última solución se le añade gota a gota 6 ml de peróxido de hidrógeno al 30% con agitación constante para que la temperatura de reacción nunca supere 30ºC. La mezcla se agita durante 8 horas a temperatura ambiente y se concentra al vacío. El aceite viscoso residual se disuelve en 40 ml de éter de petróleo y se calienta hasta el punto de ebullición suavemente con 40 ml de ácido clorhídrico al 20%. El transcurso de la reacción se sigue por TLC. Después de calentar a reflujo durante 4,5 horas y la mezcla se enfría a temperatura ambiente, las fases se separan, la fase superior se lava tres veces con 40 ml de NaCl saturado y después se seca sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación a presión reducida da 10,5 g (rendimiento del 78,1%) de jojobatetraol en forma de un aceite incoloro muy viscoso que comprende una mezcla de isómeros eritro (componente principal) y treo. IR (puro): singletes anchos a 3300-3400, 1700 cm. El espectro de RMN 1H mostraba señales en las
5 regiones 3,75 (4 H, -CHOH, m) y 3,45 (H, -CHOH) correspondientes, respectivamente, a las formas eritro y treo en una proporción de aprox. 4:1.
La esterificación del jojobatetraol (4 g, 5,9 mmol) con 4,64 g (23,6 mmol) de cloruro de p-metoxicinamoílo y 2 g de piridina se realizó en las condiciones descritas anteriormente para el diol. Se obtuvo tetra(4-metoxicinamoil)jojobatetraol (rendimiento del 94,4%) en forma de un
10 líquido viscoso de color ligeramente amarillo. UV: máx 291 nm; 1 g 5,02 (calculado para el PM promediado). El espectro de RMN 1H coincidió con el del dimetoxicinamoil éster de jojobadiol mostrado anteriormente, diferenciándose en una intensidad integral mayor de las señales de protones correspondientes.
Ejemplo 3 15 Sustantividad de di(4-metoxicinamoil)jojobadiol
El objetivo del experimento era comparar la sustantividad del derivado DI de OMC frente a OMC (el término "OMC", anteriormente en el presente documento, se refiere a metoxicinamato de octilo). Se realizó un experimento aplicando una formulación que contenía el nuevo derivado a la piel de ratones desnudos y después la piel se sumergió en agua y se
20 secó consecutivamente 2 veces. El tiempo de inmersión fue de 20 minutos cada vez y el periodo de secado fue de 15 minutos. Se usó una formulación que contenía OMC como control. Formulaciones:
1. fórmula di(4-metoxicinamoil)jojobadiol (DI): (5% de der. DI)
25
g propilenglicol 2,5 Etanol 2,5 brij 52 0,3 30 di(4-metoxicinamoil)jojobadiol 0,5 Agua 4,2
g propilenglicol 2,5 Etanol 2,5 brij 52 0,3 di(4-metoxicinamoil)jojobadiol 0,5 Agua 4,2
5 Las condiciones usadas fueron las siguientes:
Piel: congelada de ratones desnudos 7-9 semanas,
macho
tºC: temperatura ambiente
Medio disolvente: Agua destilada
Cantidad de fórmula sobre la piel: 5 mg
Superficie de la piel: 6,4 mm2
Extractos de piel: 10 ml de EtOH
La cantidad de los derivados restantes sobre la piel después de esta operación se
10 proporcionan en la Fig. 1. Puede observarse claramente que la cantidad del di(4-metoxicinamoil)jojobadiol que permaneció después en la piel era mucho mayor (aproximadamente el 80%) que la cantidad de OMC restante en la piel, que era de aproximadamente el 50%.
Ejemplo 4 15 Sustantividad de tetra(4-metoxicinamoil)jojobatetraol (TETRA)
El objetivo del experimento era comparar la sustantividad del derivado TETRA de OMC frente a OMC. Se realizó un experimento aplicando una formulación que contenía el nuevo derivado a la piel de ratones desnudos y después la piel se sumergió en agua y se secó consecutivamente 2 veces. El tiempo de inmersión fue de 20 minutos cada vez y el periodo de
20 secado fue de 15 minutos. Se usó una formulación que contenía OMC como control.
Formulaciones:
2. fórmula Tetra(4-metoxicinamoil)jojobatetraol: (TETRA al 5%)
g propilenglicol 2,5 Etanol 2,5 brij 52 0,3 tetra(4-metoxicinamoil)jojobatetraol 0,5 Agua 4,2
5
g propilenglicol 2,5 Etanol 2,5 brij 52 0,3 OMC 0,5 Agua 4,2
Las condiciones usadas fueron las siguientes:
Piel: congelada de ratones desnudos 7-9 semanas,
macho
tºC: temperatura ambiente
Medio disolvente: Agua destilada
Cantidad de fórmula sobre la piel: 5 mg
Superficie de la piel: 6,4 mm2
Extractos de piel: 10 ml de EtOH
10
La cantidad de los derivados restantes sobre la piel después de la inmersión en agua y el secado se proporciona en la Fig 1. Puede observarse claramente que la cantidad de Tetra(4-metoxicinamoil)jojobatetraol 15 que quedó después sobre la piel era mucho mayor (aproximadamente del 90%) que la
cantidad de OMC que quedó en la piel, que fue de aproximadamente el 30%.
La penetración de OMC puro y di(4-metoxicinamoil)jojobadiol (dos grupos OH esterificados) se midió usando piel dorsal de ratones desnudos macho de 7 semanas de edad (CD1, Weizmann Institute, Israel).
Los experimentos se realizaron durante 24 horas a 37ºC en células de difusión de Franz. Se tomaron muestras de 200 µl a 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas. Se aplicaron 10 mg de cada compuesto sobre cada piel (área-1,77 cm2). El compartimento receptor contenía EtOH:H2O (1:1). Al final del experimento, la piel se limpió y las pieles se extrajeron con 10 ml de EtOH. Las cantidades de OMC y derivado di(4-metoxicinamoil)jojobadiol se ensayaron por HPLC.
Determinación de OMC y derivado di(4-metoxicinamoil)jojobadiol mediante equipo de HPLC:
Interfaz Merck-Hitachi D-7000
Detector de UV variable Merck-Hitachi C-7400
Horno de columna Merck-Hitachi L-7300
Auto-muestreador Merck-Hitachi L-7200
Bomba Merck-Hitachi L-7100
Programa de análisis computarizado Merck-Hitachi HSM.
Condiciones de HPLC:
OMC:
Fase móvil: DDW al 12% + metanol al 88%
Flujo: 1,5 ml/min
Temperatura: 35ºC
Onda de detección UV: 308 nm
Columna: LiChrospher 100, RP-18, 5 m, 250 x 4 mm (LiChroCART)
Volumen de inyección: 50 µl
La Figura 3 demuestra la curva patrón de OMC detectada por el procedimiento de HPLC para OMC Derivado Di:
Fase móvil: metanol al 100%
Flujo: 1,5 ml/min.
Temperatura: 35ºC
Onda de detección UV: 308 nm
Columna: LiChrospher 100, RP-18, 5 µ, 250 x 4 mm (LiChroCART)
Volumen de inyección: 50 µl La cantidad mínima detectada de Di(4-metoxicinamoil)jojobadiol es de 800 ng/ml Las curvas patrón para el derivado Di(4-metoxicinamoil)jojobadiol y OMC medidas por
el procedimiento de HPLC para el derivado Di se presentan en las Figuras 4 y 5.
5 Resultados Experimentales
Los resultados de penetración de OMC a partir los experimentos de penetración de OMC y derivado Di(4-metoxicinamoil)jojobadiol se resumen en la Figura 6. La cantidad de OMC que penetró en la piel al final del experimento de penetración de OMC fue de 876 ± 235 µg. Esta cantidad representa el 8,76% de la dosis aplicada a la piel.
10 Por el contrario, no se observó ninguna penetración del derivado Di(4metoxicinamoil)jojobadiol a través de la piel durante un experimento de penetración in vitro de 24 horas (la concentración más baja detectable del derivado Di(4-metoxicinamoil)jojobadiol mediante el análisis por HPLC fue de 0,8 µg/ml).
Las cantidades de OMC y derivado Di(4-metoxicinamoil)jojobadiol acumuladas en la piel
15 al final del experimento se presentan en la Figura 7. Puede observarse claramente que la acumulación de OMC en la piel fue tres veces mayor que la del derivado Di (2956 ± 807 y 900 ± 359 µg, respectivamente). En conclusión:
Los resultados experimentales anteriores indican que aunque el OMC permea y penetra 20 en la piel modelo en cantidades relativamente altas, el derivado Di(4-metoxicinamoil)jojobadiol impide esta penetración.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Un compuesto representado por la fórmula general (I):
CH3(CH2)mCH(OX)(CH2)nCOO(CH2)iCH(OX)(CH2)kCH3 en la que X es un grupo orgánico que absorbe luz en la región ultravioleta y (CH2)i, (CH2)k, (CH2)m y (CH2)n son cadenas alifáticas que contienen de 5 a 30 grupos metileno. -
- 2.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es di(4metoxilcinamoil)jojobadiol.
-
- 3.
- Un compuesto representado por la fórmula general (II):
CH3(CH2) mCH(OX)CH(OX) (CH2)nCOO (CH2)iCH(OX)CH(OX)(CH2)kCH3 en la que X es un grupo orgánico que absorbe luz en la región ultravioleta y (CH2)i, (CH2)k, (CH2)m y (CH2)n son cadenas alifáticas que contienen de 5 a 30 grupos metileno. -
- 4.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es tetra(4metoxicinamoil)jojobatetraol.
-
- 5.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que OX es un grupo orgánico seleccionado entre aminoantraquinona-2-carboxilato, 4-aminobenzoato, anisilbenzoato, aristolocato, aminopterina, 4-aminohipurato, 4-aminosalicilato, 2-(4anisoil)benzoato, salicilato, cafeato, 9-carbazolacetato, etacrinato, 3-(2-metoxifenil)-2fenilacrilato, nicotinato, oxiniacinato, N-fenilantranilato, alfa-fenilcinamato, piperato, 8quinolinacarboxilato, O-timotato, benzofenona-4-(2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfonato) y 2-(p-tolil)benzoato.
-
- 6.
- Una composición fotoprotectora que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
-
- 7.
- Una composición fotoprotectora de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende uno
o más componentes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en emolientes, hidratantes de la piel, aceleradores del bronceado de la piel, antioxidantes, estabilizantes de emulsión, agentes espesantes, agentes de retención de la humedad, formadores de película, conservantes, perfumes y colorantes. - 8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha composición está en forma de soluciones oleosas, lociones, cremas, suspensiones, aerosoles de pulverización, películas, microcápsulas, microesferas, liposomas, vesículas, emulsiones, microemulsiones, lipoesferas, parches, soluciones, etosomas, soluciones etanólicas y soluciones alcohólicas.
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