ES2350995B1 - Uso del captopril como cardioprotector y antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertension arterial. - Google Patents
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Abstract
Uso del captopril como cardioprotector y
antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertensión
arterial.
La presente invención se refiere al uso de un
inhibidor de la enzima convertidora de la anglotensina I (IECA), el
captopril, para combatir el proceso inflamatorio cardiaco que
acompaña a la hipertensión arterial basado en la disminución en los
niveles de citoquinas proinflamatorias. Del mismo modo, esta
invención también está referida a composiciones farmacéutica para el
tratamiento de la citada alteración, que comprendan una cantidad
terapéuticamente efectiva de captopril.
Description
Uso del captopril como cardioprotector y
antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertensión
arterial.
La presente invención se refiere al uso de un
inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina I (IECA), el
captopril, para combatir el proceso inflamatorio cardiaco que
acompaña a la hipertensión arterial basado en la disminución en los
niveles de citoquinas proinflamatorias. Del mismo modo, esta
invención también está referida a composiciones farmacéuticas para
el tratamiento de la citada alteración, que comprendan una cantidad
terapéuticamente efectiva de captopril.
\vskip1.000000\baselineskip
En España, la prevalencia de la hipertensión
arterial (HTA) está cercana al 35%; a pesar de ello, solo el 65% de
la población hipertensa se halla diagnosticada, con un 85% de
pacientes sometidos a tratamiento. Las cifras son más alarmantes aun
si consideramos que solo el 25% de los hipertensos tratados están
controlados.
La HTA se considera como el principal factor de
riesgo de las enfermedades cardiovasculares, ocasionando en un
principio lo que se conoce como cardiopatía hipertensiva, que se
define como el daño producido en el corazón del paciente hipertenso.
La presencia de cardiopatía hipertensiva puede aparecer bien en
forma de hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca,
cardiopatía isquémica o fibrilación auricular.
Por ello, hoy día es importante orientar el
objetivo terapéutico antihipertensivo no solo en disminuir las
cifras de presión arterial, sino en buscar la existencia de lesión
en el corazón y, si la hubiese, iniciar el tratamiento más adecuado
para evitar su progresión o incluso, lograr la reversión del daño
(European Society of Hipertensión- European Society of Cardiology:
guidelines for the management of arterial hipertensión, 2007).
Actualmente disponemos en la clínica de una
amplia batería de medicamentos antihipertensivos, encontrándose
entre ellos los Inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina I (IECAs). Los IECAs son un grupo de fármacos que
actúan impidiendo el paso de angiotensina I a angiotensina II (ANG
II), disminuyendo de esta forma los efectos de la ANG II.
Centrándonos en el daño cardiaco producido por la HTA, cada vez son
más los estudios que señalan al sistema
renina-angiotensina (SRA) como principal elemento
implicado en la fisiopatología de la misma (Touyz R.M. Antioxid.
Redox. Signal. 7: 1302-1314, 2005; Valko M. y col.
Int. J. Biochem. Cell. Biol. 39: 44-48, 2007),
sistema que ejerce sus efectos gracias a la acción de la ANG II. La
ANGII a través de la unión con su receptor AT-1,
actúa alterando la estructura cardiaca e incrementando la rigidez
miocárdica y los procesos inflamatorios en las células cardiacas,
conduciendo a la disfunción cardiaca (Schmieder R.E. Nephrol. Dial
Transplant. 20: 2610-2612, 2005; Cuspidi C. y col.
Vasc. Health Risk Manag. 4: 67-73, 2008).
Numerosos estudios indican que la principal ruta
de señalización que pone en funcionamiento el proceso inflamatorio
es iniciada por las especies reactivas de oxígeno (EROs), entre
ellas la principal formadora en los procesos hipertensivos, el anión
superóxido, inducidas por la activación de la NADPH oxidasa. Las
EROs activan moléculas señalizadoras, entre las que se encuentra el
factor de transcripción NF-\kappaB (Marchesi C. y
col. Arch. Biochem. Biophys. 420: 222-236, 2008),
mediante la fosforilación de I\kappaB y activándose genes que
codifican citoquinas proinflamatorias, como la
IL-1\beta e IL-6 (Hall J.E. y col.
J. Mol. Cell Cardiol. 41: 580-591, 2006; Doughan
A.K. y col. Circ. Res. 102: 488-496, 2008). Diversos
trabajos experimentales han mostrado que los IECAs son efectivos en
la reducción de las cifras de presión arterial, así como en la
reversión de la hipertrofia ventricular encontrada tanto en humanos
como en modelos de animales hipertensos (Vapaatalo H. y col.
Physiol. Res. 49:1-10, 2000; Pechanova O. y col., J.
Moll. Cell Cardiol. 29: 3365-3374, 1997). El
tratamiento con IECAs actúa disminuyendo la producción de anión
superóxido, así como la inactivación del sistema NF- \kappaB y
como consecuencia reduciendo el proceso inflamatorio en aortas de
ratas hipertensas (González W. y col. Hypertesnion 36:
103-109, 2000) y en conejos ateroscleróticos
(Hernández-Presa M.A. y col. Am. J. Pathol. 153:
1825-1837,1998). Además, se ha observado que los
IECAs disminuyen los niveles circulantes de moléculas inflamatorias
en humanos hipertensos (Rosei E.A. y col. J. Hypertesnion 23:
435-444, 2005), y en células endoteliales aórticas
humanas en cultivo (Shimozawa M. y col. Redox Rep. 9:
354-359, 2004).
354-359, 2004).
Concretamente, el captopril, un IECA ampliamente
conocido, es muy usado en el tratamiento de la HTA y en las
enfermedades cardiovasculares en general (Brooks W.W. y col.
Circulation 96: 4002-4010, 1997; Peng H. y col.
Circulation 112: 2436-2445, 2005). Se ha demostrado
su papel beneficioso en las enfermedades autoinmunitarias
(Constantinescu C. S. y col. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 17:
471-491, 1995), así como sus propiedades
antioxidantes (De Cavanagh E.M. Am. J. Pathol. Regul. Integr. Comp.
Physiol. 278: R572-R577, 2000) y antiinflamatorias
(Ilieva I. y col. Exp. Eye Research 83: 651-657,
2006). Además, Peng y col (Circulation 112:
2436-2445, 2005; Hypertension 49:
695-703, 2007) han mostrado que el captopril
disminuye la infiltración celular en el ventrículo izquierdo de
animales con diferentes modelos de hipertensión inducida.
\newpage
Los autores de la presente invención han
descubierto, que el captopril disminuye el proceso inflamatorio
cardiaco que acompaña a la hipertensión arterial (HTA), reduciendo
los niveles plasmáticos y la expresión cardiaca de las
IL-1\beta e IL-6, reforzando el
carácter cardioprotector y antiinflamtorio del captopril en la HTA,
pudiéndose usar como tal medicamento o junto a otros
antihipertensivos para una mayor protección del daño cardiaco
asociado a la hipertensión arterial. Este efecto cardioprotector
antiinflamatorio del captopril está mediado por el SRA,
produciéndose una parcial inactivación del mismo que conduce a una
inhibición en la enzima NADPH oxidasa así como del sistema
NF-\kappaB. Este trabajo demuestra por primera vez
este efecto del captopril en el corazón de ratas hipertensas.
La HTA se define como la elevación mantenida de
la presión arterial por encima de los límites normales. Esta HTA ha
de considerarse como un factor importante de riesgo para las
enfermedades cardiovasculares. La elevación de la presión sanguínea
es responsable del 62% de los ataques al corazón y del 49% de las
enfermedades coronarias (World Health Report 2002. Reducing risks,
promoting healthy life. Geneva: WHO; 2002.
http://www.who.int/whr/2002). Así, el riesgo de padecer una
enfermedad cardiovascular aumenta progresivamente con el incremento
de la presión sanguínea (He F.J. y McGregor G.A. Curr. Opin.
Cardiol. 22: 298-305, 2007). Este hecho, junto con
la prevalencia elevada de hipertensión arterial en la población y la
ausencia de manifestaciones clínicas que la hagan evidente, explica
por qué en un informe de la organización mundial de la salud (OMS)
se cita la hipertensión arterial como primera causa de muerte en
todo el mundo (Ezzati M. y col., Lancet 360.
1347-1360, 2002).
Por tanto, y según lo indicado anteriormente, es
importante orientar el objetivo terapéutico antihipertensivo no solo
a disminuir las cifras de presión arterial, sino a buscar la
existencia de lesión en el órgano y, si la hubiese, iniciar el
tratamiento más adecuado para evitar su progresión o incluso, lograr
la reversión del daño. Es más, en la era de la medicina preventiva
en la que nos encontramos, debe de ser objetivo de la investigación
el estudio de nuevas terapias antihipertensivas que hayan demostrado
su eficacia como hipotensora y como protectora frente al desarrollo
de las complicaciones, entre ellas la aparición de enfermedades
cardiovasculares asociadas a la HTA.
Así, la presente invención aporta un nuevo
descubrimiento que refuerza el uso del captopril como producto
antiinflamatorio que protege al corazón en la HTA. De este modo, el
captopril podría emplearse como forma farmacéutica, bien
administrado de forma única o en combinación con otros
antihipertensivos, para ayudar a prevenir o controlar el daño
cardiaco inflamatorio asociado a la HTA. Así, un primer aspecto de
la invención se relaciona con el uso del captopril para la
elaboración de un medicamento para la prevención y tratamiento del
daño cardiaco inflamatorio asociado a la HTA.
Un segundo aspecto de la invención se relaciona
con el uso del captopril como coadyuvante en una composición
farmacéutica para la prevención y tratamiento del daño cardiaco
inflamatorio asociado a la hipertensión arterial.
Un tercer aspecto de la invención se relaciona
con una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento
del daño cardiaco inflamatorio asociado a la hipertensión arterial,
que comprende captopril en una cantidad terapéuticamente efectiva.
En una realización preferida de este aspecto de la invención la
composición farmacéutica además comprende otros agentes para el
tratamiento de la hipertensión arterial o antihipertensivos.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se detallan los ejemplos de
realización de la invención, los cuales no limitan la invención,
sino que su finalidad es ilustrarla, poniendo de manifiesto la
capacidad del captopril para actuar como cardioprotector y
antiinflmatorio en el daño cardiaco asociado con la hipertensión
arterial.
La invención se llevó a cabo usando ratas
hipertensas (Spontaneoulsy Hypertensive rats, SHR) y
normotensas (Wistar-Kyoto rats, WKY) de
edades comprendidas entre 20-22 semanas. A esta edad
las ratas hipertensas presentan una hipertensión continua y
mantenida. Se realizaron cuatro grupos experimentales de
animales:
- \sqbullet
- Grupo A: ratas normotensas no tratadas con captopril (WKY).
- \sqbullet
- Grupo B: ratas hipertensas SHR no tratadas con captopril (SHR).
- \sqbullet
- Grupo C: ratas normotensas tratadas con captopril (WKYCAP).
- \sqbullet
- Grupo D: ratas hipertensas tratadas con captopril (SHRCAP).
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento con captopril consistió en
administrar en agua de bebida 80 mg de captopril/Kg de peso corporal
durante un periodo de 12 semanas. Realizamos un seguimiento semanal
tanto del peso del animal como de las presiones arteriales
diastólicas y sistólicas. Una vez transcurrido este tiempo,
sacrificamos los animales y obtenemos sangre para la obtención del
plasma así como aislamos el corazón, el cual pesamos y lo congelamos
para posteriores análisis. En el plasma determinamos los valores de
las citoquinas proinflamatorias IL-1\beta e
IL-6. En el corazón, mediante la técnica de PCR a
tiempo real, determinamos la expresión génica correspondiente a
estas citoquinas. Igualmente, analizamos la expresión génica
cardiaca de algunos componentes del sistema
renina-angiotensina (enzima convertidora de la
angiotensina I, ACE y receptor tipo I de la angiotensina II,
AT-1), de la subunidad p22phox de la enzima NADPH
oxidasa y del NF-\kappaB.
En la Tabla I se muestran los valores
correspondientes a los niveles plasmáticos de las
IL-1\beta e IL-6 en los cuatro
grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una
p<0.0001 y p<0.0001 para IL-1\beta e
IL-6, respectivamente. Aplicando el análisis por
test de Tukey-Kramer, de comparación pareada, se
obtuvieron las siguientes significaciones para
IL-1\beta:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.01
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p< 0.001
\vskip1.000000\baselineskip
y para IL-6 de:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.01
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.01
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p< 0.001
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla II se muestran los valores
correspondientes a la expresión génica de las
IL-1\beta e IL-6 en el corazón de
los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una
p<0.0001 y p<0.0001 para IL-1\beta e
IL-6, respectivamente. Aplicando el análisis por
test de Tukey-Kramer, de comparación pareada, se
obtuvieron las siguientes significaciones para
IL-1\beta:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p<0.001
\vskip1.000000\baselineskip
y para IL-6 de:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p0.001
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p<0.001
En la Tabla III se muestran los valores
correspondientes a la expresión génica de la ECA y
AT-1 en el corazón de los cuatro grupos
experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una
p<0.0001 y p<0.0001 para ACE y AT-1,
respectivamente. Aplicando el análisis por test de
Tukey-Kramer, de comparación pareada, se obtuvieron
las siguientes significaciones para ACE:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p<0.001
\vskip1.000000\baselineskip
y para AT-1 de:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.01
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p<0.001
En la Tabla IV se muestran los valores de la
expresión génica correspondiente a p22phox y
NF-\kappaB en el corazón de los cuatro grupos
experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una
p<0.0001 y p<0.0001 para p22phox y
NF-\kappaB, respectivamente. Aplicando el análisis
por test de Tukey-Kramer, de comparación pareada,
se obtuvieron las siguientes significaciones para p22phox:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p<0.001
\vskip1.000000\baselineskip
Y para NF-\kappaB de:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p<0.001
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla V se muestran los valores
correspondientes a la presión diastólica y sistólica al final del
periodo experimental, así como la relación relativa peso
corazón/peso corporal, como índice de la hipertrofia del ventrículo
izquierdo, en los cuatro grupos experimentales de animales.
Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una
p<0.0001 para los tres parámetros analizados. Aplicando el
análisis por test de Tukey-Kramer, de comparación
pareada, se obtuvieron las siguientes significaciones para la
presión diastólica:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p<0.001
\vskip1.000000\baselineskip
para la presión sistólica:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p<0.001
\vskip1.000000\baselineskip
y para la relación peso corazón/peso
corporal:
- \sqbullet
- WKY-SHR: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-SHRCAP: p<0.001
- \sqbullet
- SHR-WKYCAP: p<0.001
Estos resultados muestran que la administración
diaria de 80 mg/kg peso corporal de captopril durante 12 semanas,
produce una reducción en la presión diastólica y sistólica en ratas
hipertensas, así como revierte la hipertrofia ventricular izquierda
observada en estos animales, sin realizar efectos sobre las ratas
normotensas. Además de estos resultados, existe un efecto
cardioprotector antiinflamatorio asociado a la hipertensión
arterial. Este efecto del captopril está mediado por una
inactivación del sistema renina-angiotensina, que
conduce a una menor producción y actuación de la angiotensina II, lo
cual produce una inhibición de la enzima NADPH oxidasa y del sistema
NF-\kappaB.
Claims (4)
1. Uso del captopril para la elaboración de un
medicamento para la prevención y tratamiento del daño cardiaco
inflamatorio asociado a la hipertensión arterial.
2. Uso del captopril como coadyuvante en una
composición farmacéutica para la prevención y tratamiento del daño
cardiaco inflamatorio asociado a la hipertensión arterial.
3. Composición farmacéutica para la prevención y
tratamiento del daño cardiaco inflamatorio asociado a la
hipertensión arterial, que comprende captopril en una cantidad
terapéuticamente efectiva.
4. Composición farmacéutica según la
reivindicación anterior que además comprende otros agentes para el
tratamiento de la hipertensión arterial.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ES200901567A ES2350995B1 (es) | 2009-07-09 | 2009-07-09 | Uso del captopril como cardioprotector y antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertension arterial. |
| PCT/ES2010/000294 WO2011004040A2 (es) | 2009-07-09 | 2010-07-09 | Uso del captopril como cardioprotector y antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertensión arterial |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200901567A ES2350995B1 (es) | 2009-07-09 | 2009-07-09 | Uso del captopril como cardioprotector y antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertension arterial. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2350995A1 ES2350995A1 (es) | 2011-01-28 |
| ES2350995B1 true ES2350995B1 (es) | 2011-09-29 |
Family
ID=43429608
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES200901567A Active ES2350995B1 (es) | 2009-07-09 | 2009-07-09 | Uso del captopril como cardioprotector y antiinflamatorio en el daño cardiaco asociado a la hipertension arterial. |
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| WO (1) | WO2011004040A2 (es) |
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|---|---|---|---|---|
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5433951A (en) * | 1993-10-13 | 1995-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release formulation containing captopril and method |
| US5728402A (en) * | 1994-11-16 | 1998-03-17 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Controlled release formulation of captopril or a prodrug of captopril |
-
2009
- 2009-07-09 ES ES200901567A patent/ES2350995B1/es active Active
-
2010
- 2010-07-09 WO PCT/ES2010/000294 patent/WO2011004040A2/es active Application Filing
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011004040A3 (es) | 2011-07-14 |
| WO2011004040A2 (es) | 2011-01-13 |
| ES2350995A1 (es) | 2011-01-28 |
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