ES2350391T3

ES2350391T3 - Procedimiento de limpieza intestinal.

Info

Publication number: ES2350391T3
Application number: ES04754258T
Authority: ES
Inventors: Russell W. Pelham; Bruce H. Aronson; Robert M. Raleigh, Jr.; Vivian Caballero; Edmund V. Dennett, Jr.; Mark Vb Cleveland
Original assignee: Braintree Laboratories Inc
Current assignee: Braintree Laboratories Inc
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2004-06-04
Publication date: 2011-01-21
Anticipated expiration: 2024-06-04
Also published as: AU2004320512A1; PL1750702T3; CY1110869T1; EP1750702B1; DE602004028523D1; DK1750702T3; EP2281562A2; EP1750702A1; WO2005120501A1; SI1750702T1; PT1750702E; EP2281562A3; CA2569178A1; JP2008501683A; ATE476180T1

Abstract

Uso de una cantidad eficaz de un laxante estimulante y una cantidad eficaz de un laxante osmótico para la limpieza de los intestinos y el colon de un mamífero, en el que dicho laxante estimulante debe administrarse por vía oral, esperando hasta que dicho laxante estimulante produzca una deposición, en el que debe administrarse una cantidad eficaz de dicho laxante osmótico por vía oral como respuesta a dicha deposición; y debe dejarse a dicho mamífero que vacíe dichos intestinos y colon, mediante lo cual dicho colon queda adecuadamente limpio para permitir realizar las pruebas de diagnóstico o la intervención quirúrgica.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

Los presentes inventores han descubierto ahora un procedimiento novedoso que puede usarse para limpiar de forma segura y eficaz el intestino de los pacientes, especialmente el colon antes de pruebas diagnósticas o intervenciones quirúrgicas.

Información de los antecedentes

Aunque durante años se ha estado investigando para hacer de la detección temprana del cáncer colorrectal (CCR) una prioridad clínica, la enfermedad sigue siendo la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en los Estados Unidos. En 1999, se estimó que

60.000 muertes fueron causadas por el CCR, lo que supone el tercer mayor número de casos nuevos de cáncer ese año, sólo por detrás de los cánceres de próstata y del aparato respiratorio en los hombres y de los cánceres de mama y del aparato respiratorio en las mujeres. Los investigadores estiman que se produjeron 129.000 casos nuevos sólo en 1999. El riesgo durante toda la vida de desarrollar CCR es por lo tanto de 1 caso por cada 18 personas en los Estados Unidos.

A pesar del éxito de los procedimientos de detección que pueden reducir la tasa de muerte al detectar el cáncer temprano o los pólipos premalignos, sólo se detecta aproximadamente el 30 % de los pacientes elegibles. Entre las razones esgrimidas para justificar esta baja tasa de detección se incluyen la reticencia de los médicos, pacientes y autoridades sanitarias a fomentar, someterse o pagar estos procedimientos. Recientemente esto se ha reconocido a nivel federal el 10 de julio de 2002 cuando un comité del Senado de los EE. UU. votó para solicitar a todos los planes de seguros privados de los Estados Unidos que cubrieran las colonoscopias y otras pruebas para detectar el cáncer de colon en personas de 50 o más años

o que presenten un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad.

Los pacientes que se someten a intervenciones quirúrgicas o a exámenes de diagnóstico del intestino grueso habitualmente son sometidos a una preparación para asegurarse de que el intestino está adecuadamente limpio de material fecal antes del procedimiento. Esto consigue minimizar la contaminación del área quirúrgica por ejemplo, durante la intervención quirúrgica para explorar las potenciales masas o para la resección intestinal. Otro objetivo es conseguir una superficie interior limpia del colon para el examen diagnóstico, por ejemplo durante la supervisión endoscópica como examen diagnóstico para detectar el cáncer de colon.

En la sigmoidoscopia, colonoscopia, examen radiográfico, preparación de los pacientes que se someten a intervención quirúrgica del intestino y otros procedimientos médicos o diagnósticos en los intestinos o el colon, es importante que los intestinos y el colon hayan sido cuidadosamente purgados y limpiados. En particular, es esencial extraer del colon la mayor cantidad posible de materia fecal para permitir la visualización adecuada de la mucosa intestinal. Esto es importante, por ejemplo, antes de procedimientos de diagnóstico como por ejemplo sigmoidoscopia flexible o colonoscopia, exámenes de diagnóstico realizados de forma generalizada para detectar enfermedades del colon en los pacientes. Además, es importante limpiar los intestinos minuciosamente para conseguir radiografías satisfactorias de colon. Del mismo modo, la eliminación de la materia fecal es de importancia vital para la seguridad del paciente cuando se prepara el colon preoperatoriamente para la intervención quirúrgica.

Entre los procedimientos para la detección del CCR, sigue existiendo controversia sobre cuál es el más rentable, pero la mayoría de los médicos actualmente están de acuerdo en que la colonoscopia detecta el mayor índice de cánceres y permite simultáneamente su eliminación endoscópica. Para preparar el colon para el examen endoscópico, los actuales procedimientos de limpieza incluyen la combinación de una menor ingesta de alimentos con laxantes, enemas, supositorios, purgantes intestinales, o lavado colónico ortógrado. El lavado ortógrado con soluciones de polietilenglicol y electrolitos (PEG-ELS, GoLYTELY® o SE-ELS, NuLYTELY®) es una preparación prescrita con frecuencia. Estas preparaciones, que consisten en 4 l de solución, generalmente son incómodas para el paciente que se somete a ellas. A menudo refieren una sensación de estar llenos, náuseas, retortijones y vómitos, algunas de veces de tal magnitud que no terminan la pauta prescrita. La inadecuada limpieza intestinal con frecuencia se debe a que no se completa la pauta y a menudo provoca la terminación de la colonoscopia. Una forma de mejorar la disposición de los pacientes a someterse y a completar la colonoscopia sería reducir el volumen de la solución de lavado.

Los médicos y cirujanos han desarrollado una variedad de medios para lograr el nivel deseado de limpieza del colon. Se han usado restricciones dietéticas, laxantes, enemas, y soluciones de lavado de todo el intestino, de forma independiente o conjunta. En la actual práctica médica no ha sido posible conseguir a la vez dos componentes de este procedimiento de limpieza del intestino, en concreto, un colon limpio para facilitar la intervención médica, y un procedimiento para limpieza del colon seguro, fácil de administrar y agradable "amigable para el paciente". Lo que el médico ve que puede conseguir el colon "más limpio" puede requerir muchos días de ayuno, uso de laxantes y la ingestión de un gran volumen de líquidos por parte del paciente. Lo que el paciente percibe como pauta de preparación más cómoda puede no conseguir un colon adecuadamente limpio. En muchos casos, los pacientes no cumplen las pautas de preparación, ya que sienten que son demasiado molestas o demasiado incómodas. Además, muchas preparaciones pueden suponer un riesgo para la salud, ya que provocan alteraciones de líquidos y electrolitos en el organismo, que se saben que son dañinas, e incluso mortales, en algunos pacientes. La variedad de procedimientos que se usa actualmente para la evacuación colónica es testimonio de la carencia de un medio ideal para alcanzar los objetivos. Lo que se necesita es un procedimiento que sea muy eficaz y seguro y que, al mismo tiempo, sea tolerable para el paciente, para potenciar el cumplimiento en exámenes frecuentes.

Se han desarrollado composiciones administradas por vía oral de gran volumen para usarlas como lavados gastrointestinales con fines diagnósticos o como laxantes purgantes. Dichas preparaciones administradas por vía oral habitualmente se formulan en forma de soluciones diluidas o isotónicas de electrolitos como por ejemplo sulfato sódico, bicarbonato sódico, cloruro sódico y cloruro potásico. Estas composiciones administradas por vía oral son útiles para la limpieza rápida del colon para el diagnóstico. Estas formulaciones pueden incluir otros agentes como por ejemplo polietilenglicol. Estas formulaciones generalmente se han administrado en una cantidad de aproximadamente cuatro litros como soluciones isotónicas. Un ejemplo de composición es GoLYTELY® formulada, en un litro de agua, de acuerdo con los siguientes ingredientes: polietilenglicol 59 g, sulfato sódico 5,68 g, bicarbonato sódico 1,69 g, cloruro sódico 1,46 g, cloruro potásico 0,745 9 (Davis et al. Gastroenterology 1980; 78; 991995).

Los productos comercialmente disponibles que son realizaciones de estas formulaciones algunas veces utilizan polietilenglicol, un agente osmótico no absorbible, con una mezcla isotónica de electrolitos reconstituyentes, de forma que los pacientes no sufran deshidratación ni experimenten variaciones electrolíticas clínicamente significativas. Dado que las soluciones son isotónicas, los pacientes deben ingerir una cantidad significativa de volumen de estas soluciones, hasta un vaso de ocho onzas (240 ml) cada diez minutos hasta un total de un galón (3,79 l) de líquido, para lograr una purga eficaz.

El gran volumen necesario para el uso eficaz de este tipo de formulación de lavado con frecuencia se ve asociado a distensión, náuseas, retortijones, vómitos, y significativa incomodidad para el paciente. Por lo tanto, aunque estas formulaciones generalmente son eficaces, no se toleran bien. Sin estrecha supervisión, muchos pacientes no toman toda la preparación del tratamiento.

Se ha usado sulfato sódico y sales de fosfato como laxantes diluidos en un pequeño volumen (-300 ml) de solución concentrada y se toman en cucharadas (15 ml) en dosis diarias. Un ejemplo de este uso es la Sal de Glauber (que contiene sulfato sódico). Sin embargo, debido a su reducido volumen, cuando se usan de este modo no limpian el colon lo suficiente para los procedimientos de diagnóstico ni las intervenciones quirúrgicas. Además estas preparaciones de volumen reducido no contienen polietilenglicol. El sulfato sódico combinado con polietilenglicol y otras sales diversas, administrado en volúmenes grandes (1 galón -3,78 l) durante un periodo de tiempo corto es un lavado gastrointestinal eficaz, que limpia el colon antes de la colonoscopia o de intervenciones quirúrgicas como se ha descrito anteriormente.

Otro inconveniente de estas preparaciones de la técnica anterior es su sabor desagradable, amargo y salino. Esto puede provocar náuseas y vómitos en los pacientes sensibles, evitando así su ingestión. Es difícil resolver este desagradable sabor, ni los edulcorantes naturales más habituales como por ejemplo glucosa, fructosa, sacarosa y sorbitol podrían alterar la osmolaridad de estas soluciones administradas por vía oral lo que provocaría desequilibrios electrolíticos potencialmente peligrosos.

Intentando evitar los problemas asociados a los tipos de preparaciones de gran volumen, otros investigadores han utilizado preparaciones ingeribles formadas por soluciones acuosas de sales de fosfato concentradas. El concentrado acuoso de sales de fosfato produce un tremendo efecto osmótico sobre el contenido intraluminal del intestino y por lo tanto, la evacuación del intestino se produce con un gran influjo de agua y electrolitos al colon provenientes del organismo. Estas preparaciones de sales de fosfato se han desarrollado con el objetivo de disminuir el volumen necesario en las purgas de colon. Una de dichas preparaciones está compuesta fundamentalmente por 480 gramos por litro de fosfato sódico monobásico y 180 gramos por litro fosfato sódico dibásico en solución acuosa tamponada y estabilizada y se vende con el nombre comercial Fleets PhosphoSoda®. Habitualmente los pacientes debe tomar dos (2) dosis de tres onzas (90 ml) de esta preparación, con un intervalo de 3 a 12 horas hasta un total de seis onzas (180 ml), lo que supone una reducción significativa con respecto a los grandes volúmenes de 1 galón (3,78 l) que necesitan las preparaciones de gran volumen. Además, se han usado formulaciones no acuosas de fosfatos y sulfatos sódicos en comprimidos o cápsulas (patentes de Estados Unidos 5.997.906, 6.162.464 y 5.616.346).

Se ha demostrado que estas soluciones y formulaciones no acuosas de sulfatos y fosfatos de volumen reducido provocan cambios masivos de electrolitos y fluidos que son clínicamente significativos para el paciente (Agencia Norteamericana del Medicamento, Centro para la valoración e investigación de los fármacos, 17 de septiembre de 2001; 2002 Physician's Desk Reference, información para la prescripción de Fleet's Phospho Soda y Visicol® de InKine Pharmaceutical). La expresión "clínicamente significativas" como se usa en el presente documento se pretende que refiera alteraciones en la bioquímica hemática que queden fuera de los límites superior o inferior de su intervalo normal u otros efectos adversos. Estas soluciones son hiperosmóticas, es decir, la concentración de electrolitos en la solución es mucho mayor que la concentración de electrolitos en el organismo humano. Los productos disponibles, como Fleet's Phospho-Soda, y la forma de administración sólida como por ejemplo los comprimidos de Visicol (sales de fosfato sódico) son ejemplos de preparaciones de electrolitos de volumen reducido. Se ha observado que todos estos productos provocan alteraciones de los electrolitos clínicamente significativas y cambios de los fluidos, y alteraciones en la función cardíaca y renal cuando se administra a los pacientes (Agencia Norteamericana del Medicamento, Centro para la valoración e investigación de los fármacos, 17 de septiembre de 2001).

Para resolver los riesgos y las alteraciones de electrolitos que se producen con las preparaciones laxantes de volumen reducido, se desarrollaron soluciones de "lavado" de gran volumen que fueran isotónicas. La preparación de un paciente para una intervención quirúrgica

o un procedimiento de diagnóstico de colon con dicho lavado isotónico sólo provocaría unas mínimas variaciones de fluidos y electrolitos en el paciente. GoLYTELY®, NuLYTELY® y CoLyte® son ejemplos de dichos lavados de gran volumen. Debido a que estos lavados son isotónicos, cuando se administran, el paciente no experimenta variaciones de fluidos y electrolitos o son mínimas y no clínicamente significativas.

Davis y Fordtran (Gastroenterology 78:991-5, 1980) desarrollaron una solución de lavado intestinal de polietilenglicol y electrolitos (GoLYTELY), que se ha demostrado que es segura y eficaz como medio para evacuar rápidamente el colon como preparación para la colonoscopia, el enema de bario y la intervención quirúrgica. Cuando se ingiere produce unas heces voluminosas y líquidos con cambios mínimos en el equilibrio hídrico y electrolítico del paciente. Por este motivo, a menudo a las soluciones de lavado son el "tratamiento de referencia" para los médicos que desean que sus pacientes consigan el colon más limpio. Aunque, la fórmula para este fármaco se modificó para mejorar el sabor de la solución, muchos pacientes han expresado su disgusto por el gran volumen que debe ingerirse. De hecho, muchas de las reacciones adversas habituales incluidas en el prospecto de este tipo de preparación (como por ejemplo náuseas y vómitos) pueden atribuirse al efecto del volumen. De forma ideal, se debería reducir la dosis de algún modo, aumentando así la comodidad del paciente, sin poner en peligro la calidad de la limpieza intestinal.

Estudios clínicos durante más de 20 años han intentado reducir el volumen de las preparaciones de lavado con base de PEG combinándolas con laxantes, más particularmente el bisacodyl. En muchas de estas tentativas iniciales, se mantuvo el volumen de la solución en 4 l, incluso con la adición de bisacodyl. En otros experimentos, se intentó usar volúmenes menores de una solución con base de PEG sin bisacodyl ni un laxante. Generalmente, estas tentativas consiguieron mejorar los síntomas de los pacientes pero redujeron la calidad de la colonoscopia por debajo de los niveles aceptables.

Vilien y Rytkonen (Endoscopy 22: 168-170, 1999) publicaron un estudio de 50 pacientes

que comparaba una pauta a volumen reducido con GoLYTELY con su preparación estándar para colonoscopia GoLYTELY. Los colonoscopistas que no estaban al tanto de qué pauta de limpieza habían recibido los pacientes evaluaron la eficacia de la limpieza. El día anterior al examen, se administró a todos los pacientes 10 mg de bisacodyl y después una dieta líquida. Después, la mañana del examen, los pacientes bebieron 1,5 ó 3 litros de GoLYTELY (dependiendo del calendario de aleatorización). Los autores llegaron a la conclusión de que la limpieza era menos completa cuando se usaba el menor volumen de lavado. Sin embargo, no quedó muy claro lo bien que estos dos tratamientos limpiaron el intestino con respecto a la solución estándar de 4 litros de lavado por sí sola.

Otros autores han intentado combinar modalidades de limpieza de colon para conseguir una preparación limpia que se tolere bien. Adams et al. (Dis. Colon Rectum 37:229-234, 1994) compararon la preparación con bisacodyl seguida ocho horas después por 2 litros de GoLYTELY con cuatro litros "estándar" de GoLYTELY. Estos autores encontraron que, cuando los pacientes recibían el bisacodyl 28-30 horas antes del examen y se les ponía a dieta líquida durante más de 30 horas antes del examen, la calidad de la limpieza intestinal entre las dos preparaciones parecía ser equivalente, pero el procedimiento de bisacodyl más 2 litros GoLYTELY se toleraba mejor. Sin embargo, los pacientes que recibieron el bisacodyl más 2 litros de GoLYTELY, pero su dieta no se restringía a líquidos durante más de 30 horas antes del examen, no presentaron una preparación satisfactoria.

En un estudio similar, de pacientes con intervención quirúrgica colónica programada, se valoró que los resultados de limpieza del colon era de la misma calidad visual, pero los pacientes no experimentaron mejoras en su nivel de incomodidad (Grundel K, Schwenk W., Bohm B, y Muller JM, Dis Colon Rectum Nov de 1997; 40(11): 1348-52).

Otros estudios tampoco han encontrado una buena combinación de valoraciones por parte de médicos y pacientes cuando se usa un laxante junto con un volumen reducido de lavado. De hecho, Bokemeyer (Verdauungskrankheiten, 18:17-24, 2000) encontró que el laxante más el volumen reducido de lavado dio como resultado que "La preparación para la colonoscopia con un volumen menor de solución de lavado con PEG combinada con un laxante (X-Prep) produjo resultados significativamente peores." Véase también el trabajo de Lind y Wiig (Tidsskr Nor Laegeforen 110:1357-1358, 1990) y de Brady y col. (Ann Clin Research 19:34-38, 1987) sobre otras tentativas fallidas.

Se ha intentado una estrategia alternativa, la administración al paciente de un laxante después de la administración de un lavado y se encontró que no producía mejoría en los síntomas de los pacientes frente a la administración del volumen de lavado completo (Clarkston y Smith J. Clin Gastroenterology 17:146-148, 1993).

Finalmente, la coadministración simultánea de laxantes con un menor volumen de PEGELS produjo una limpieza similar a la de 4 l de PEG-ELS solo y redujo los síntomas de los pacientes, pero también se trató previamente a los pacientes con simeticona, una medicación contra los gases (Sharma et aI., Gastrointestinal Endoscopy, 47(2):167-71, 1998).

Por lo tanto, a pesar de otras tentativas, no se produce necesariamente mejoría de los síntomas de los pacientes al usar volúmenes reducidos de líquidos de lavado con pretratamiento con laxante. Ni la combinación produce de forma fiable una preparación del colon que sea igual de buena que la lograda cuando se usa una solución de lavado de gran volumen.

Además, las tentativas de limpiar el colon con un menor volumen de una solución de lavado combinada con un laxante han hecho que los pacientes y los médicos se metan en un ayuno más prolongado y una pauta de preparación incómoda. Por ejemplo, Grundel et al pidieron a sus pacientes que consumieran líquidos y sopa durante dos días antes de la intervención quirúrgica, de forma que quizá no sea sorprendente que lograran una buena limpieza de colon con un volumen de lavado mínimo. Adams pidió a sus pacientes que consumieran sólo líquidos durante 28-32 horas antes del examen.

Como se ha indicado anteriormente, lo que han encontrado los presentes inventores es que las anteriores tentativas de conseguir al mismo tiempo tanto una preparación adecuada como una mayor comodidad para los pacientes no han tenido éxito porque pasaron por alto parámetros clave de la administración a los pacientes, en concreto, el tiempo entre la ingestión del laxante y el lavado y los efectos del laxante antes del lavado. Adams pidió a sus pacientes que consumieran sólo líquidos durante 28-30 horas antes del examen.

De lo anterior, puede observarse que las dos estrategias de lavado colónico que se han usado en el pasado tienen inconvenientes significativos que no se han resuelto en las tentativas anteriores. Las soluciones isotónicas, aunque no provocan variaciones en los fluidos ni en los electrolitos que sean clínicamente significativas, necesariamente deben ser de gran volumen, y difíciles de ingerir por los pacientes. Las soluciones hipertónicas o las formulaciones no acuosas concentradas a veces son inadecuadas para preparar el colon y, lo que es más importante, pueden provocar variaciones en los electrolitos y los fluidos, que se sabe que han provocado muertes. Por lo tanto, es deseable conseguir una formulación para la purga colónica de volumen reducido administrada por vía oral que pueda administrarse de forma fácil y conveniente y que evite los problemas clínicamente significativos y los desagradables sabores de las formulaciones conocidas. También puede observarse que es deseable obtener dicha formulación purgante que pueda administrarse sin los grandes volúmenes necesarios en las formulaciones convencionales y que evite otras sustancias químicas irritantes o que pudieran afectar a la osmolaridad. En los casi 20 años desde el inicio de las soluciones de lavado colónico de gran volumen, no se ha conseguido descubrir una preparación para la limpieza gastrointestinal de volumen reducido eficaz que minimizara las variaciones de fluidos y electrolitos. La concentración de los lavados de gran volumen en volúmenes más pequeños no consigue la misma eficacia y no es tan seguro. Esto se debe a que los componentes no son solubles en los pequeños volúmenes necesarios y porque las concentraciones son tales que podrían producirse variaciones en los electrolitos. Un objetivo de la presente investigación fue desarrollar un procedimiento seguro, eficaz, y que se tolerara bien de limpieza de colon que requiriera un volumen reducido de solución.

Los procedimientos disponibles para la limpieza a colon no son bien tolerados por los pacientes, y presentan efectos secundarios potencialmente peligrosos. Los presentes inventores han encontrado ahora que la administración de un volumen reducido de una solución que contenga un laxante osmótico, como por ejemplo polietilenglicol junto con un laxante estimulante, puede conseguir una limpieza segura y eficaz del colon antes de los procedimientos de diagnóstico o de las intervenciones quirúrgicas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los presentes inventores han descubierto ahora que la administración de un laxante estimulante combinada con un laxante osmótico produce una limpieza segura y eficaz del colon con un volumen reducido de aporte de líquidos.

Los presentes inventores han visto ahora que el colon puede limpiarse adecuadamente para prueba diagnóstica o intervención quirúrgica administrando primero un laxante estimulante, como por ejemplo bisacodyl, en una cantidad suficiente para producir una deposición en el paciente, permitiendo después que el laxante estimulante estimule la deposición, y después de esta deposición administrando por vía oral un volumen reducido de un laxante osmótico al paciente.

Usando este protocolo, los presentes inventores han observado que los pacientes pueden conseguir una limpieza adecuada ingiriendo sólo 2 litros de a PEG en una solución de agua después de una deposición producida por el laxante estimulante.

Los presentes inventores han observado que esta pauta consigue una preparación adecuada del colon para el examen o intervención quirúrgica con una menor aparición de síntomas como por ejemplo incomodidad, náuseas, o vómitos.

La pauta produce una limpieza intestinal que es equivalente a las preparaciones estándar de 4 l, pero consigue una limpieza mejorada frente a otras preparaciones de 2 l. Además, esta pauta redujo los síntomas de los pacientes y redujo el tiempo de preparación comparando con las preparaciones de 4 l y otras de 2 l.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE UNA REALIZACIÓN ILUSTRATIVA

Se ha determinado, sorprendentemente, que una pauta específica de un laxante estimulante, como por ejemplo bisacodyl, que precede a un intervalo biológicamente definido de consumo de un volumen reducido de una solución de lavado ortógrada, consigue una combinación superior de limpieza intestinal (determinada por el médico), un menor tiempo de preparación del tratamiento y una mejor aceptación del procedimiento por parte del paciente. Esta pauta de laxante y lavado produce resultados que son superiores y diferentes de los del laxante y el lavado a volumen reducido por sí solos, o de lo que puede esperarse de su combinación de un modo puramente aditivo, o de lo que podría esperarse si no se sigue esta pauta. Además, este procedimiento permite usar un menor volumen de la solución de lavado que si se usara sólo. Además, esta pauta produce una menor aparición de los síntomas más habituales referidos por los pacientes. Finalmente, se ha descubierto que esta modalidad dual de tratamiento produce mayores ventajas si se controla de forma adecuada el tiempo de administración de los dos componentes. Este hallazgo es muy inesperado ya que la adopción de esta pauta de administración no se había observado anteriormente en la técnica.

Este hallazgo se produjo durante el desarrollo de una pauta mejorada de lavado y laxante para usar en la colonoscopia. Por lo tanto, los resultados son pertinentes en cualquier situación en la que un médico o cirujano necesite un intestino limpio en un paciente.

Se ha creido que era necesaria una diarrea profusa e incontrolada para producir una limpieza de colon adecuada. Los presentes inventores han observado ahora que puede conseguirse una limpieza de colon segura y eficaz sin ingerir grandes volúmenes de soluciones de lavado, sin las soluciones salinas hipertónicas, desagradables, amargas y peligrosas.

Los laxantes estimulantes provocan contracciones musculares rítmicas en el intestino grueso. Las dosis eficaces de laxantes estimulantes incluyen: Aloe, 250-1000 mg; Bisacodyl, aproximadamente 5-80 mg; Casanthranol, 30 a 360 mg; extracto líquido aromático de cáscara sagrada, 2-24 ml.; corteza de cáscara sagrada, 300-4000 mg; extracto de cáscara sagrada, 300 a 2000 mg; extracto líquido de cáscara sagrada, 0,5 a 5 ml.; aceite de ricino, 15-240 ml.; Danthron, 75-300 mg; ácido deshidrocólico, 250-2000 mg; fenolftaleína, 30-1000 mg; Senósidos A y B, 12-200 mg; y Picosulfato, 1-100 mg. Los laxantes estimulantes algunas veces producen retortijones, gas, diarrea y pueden crear adicción. Por supuesto, pueden usarse dosis mayores o menores, según sea necesario para producir una deposición en menos de aproximadamente 12 horas, evitando un malestar innecesario.

Bisacodyl es un laxante estimulante, que puede adquirirse sin prescripción, que se usa para tratar el estreñimiento. Bisacodyl está disponible en comprimidos, supositorios y en formulaciones para enema premezcladas. Los enemas de bisacodyl habitualmente son eficaces para producir una deposición en aproximadamente 20 minutos, los supositorios habitualmente producen una deposición en aproximadamente un hora y la administración oral de un comprimido habitualmente consigue una deposición en aproximadamente 3 a 6 horas. Bisacodyl funciona estimulando los intestinos y el recto produciendo una deposición. Los laxantes estimulantes, por sí solos, pueden ser eficaces para tratar el estreñimiento, pero no han sido eficaces para limpiar de forma satisfactoria el colon de los pacientes antes de un examen o intervención quirúrgica colonoscópicos.

La administración oral de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg de bisacodyl es habitualmente eficaz para producir una deposición en de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 horas después de la administración. Puede administrarse de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg de bisacodyl a un paciente para producir a deposición. Preferentemente, puede usarse una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg de bisacodyl. Se ha demostrado que una dosis de 20 mg de bisacodyl es eficaz para producir una deposición en un tiempo razonable.

Como se ha demostrado en la patente de Estados Unidos n.º 5.710.183, se ha usado polietilenglicol (PEG) 3350 como medicación para tratar el estreñimiento mejorando la motilidad intestinal, la formación de heces o ambos. También se ha combinado PEG con fibra soluble constituyendo un laxante seguro y eficaz, como también se ha demostrado en la patente de Estados Unidos n.º 5.710.183, y PEG puede combinarse con fibra soluble para mejorar la función intestinal, o para tratar el síndrome de intestino irritable. La dosis habitual de PEG para tratar el estreñimiento es de 17 a 34 gramos de PEG al día, y la mayor mejora en la motilidad intestinal se observa después de un ciclo de tratamiento de dos semanas. Pueden usarse dosis mayores de PEG para producir una o dos deposiciones en 24 horas sin provocar una diarrea profusa.

En un ejemplo, un envase está formado por 2 l de NuLYTELY con 4 comprimidos de con 20 mg de Bisacodyl (5 mg cada uno) adheridos al exterior de la jarra de 2 litros. Cada dosis de solución de NuLYTELY contenía: polietilenglicol 3350, NF, 210 g, cloruro sódico, USP 560 g, bicarbonato sódico, USP 286 g, cloruro potásico, USP 074 g, y opcionalmente, 1 g de un ingrediente aromatizante en agua que forman 2 l.

También se ha demostrado que PEG es eficaz como purgante colónico cuando se administran grandes cantidades de PEG en volúmenes grandes de una solución salina diluida. Habitualmente se administran de aproximadamente 250 a aproximadamente 400 gramos de PEG al paciente en aproximadamente 4 litros de un una solución de electrolitos en agua.

Puede usarse la administración oral de PEG para conseguir una deposición de un día para otro. La dosis necesaria variará, pero se cree que de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 gramos de PEG en 240 ml (8 onzas) de agua es eficaz. Se ha demostrado que una dosis de aproximadamente 68 a aproximadamente 85 gramos de PEG es eficaz para producir una deposición de un día para otro, sin una diarrea profusa. Sin embargo, no se ha demostrado que el uso de dosis inferiores a aproximadamente 200 gramos de PEG consigan una limpieza adecuada del intestino.

Los presentes inventores han encontrado ahora que administrar una cantidad eficaz de bisacodyl y dejar que produzca una deposición, y después administrar una cantidad de solución de PEG que sea sustancialmente menor que la solución de "tratamiento de referencia" de 4 litros prescrita a menudo, puede inducir de forma cómoda una purga colónica en los pacientes desde aproximadamente 3 horas a toda la noche. El volumen de una solución de PEG en un fluido isotónico que consigue un intestino adecuadamente limpio es una cantidad eficaz de un laxante osmótico. Se cree que son eficaces los volúmenes de aproximadamente 0,5 l a aproximadamente 4 l. Preferentemente el volumen eficaz está entre aproximadamente 1,5 l y aproximadamente 2,5 l. Ha sido eficaz la administración oral de 2 litros de solución isotónica.

Se realizaron dos experimentos. Se asignó a pacientes que iban a someterse a un examen colonoscópico de rutina a diferentes tratamientos de preparación intestinal. Después se les sometió a una colonoscopia endoscópica. Los médicos, que estaban ciegos al tipo de preparación usada, evaluaron la calidad de la colonoscopia como "adecuada" o "inadecuada" en base a sus impresiones clínicas globales. En el primer experimento, denominado F38-13/14, noventa y tres (93) pacientes ingirieron un ligero desayuno el día anterior a la colonoscopia de rutina, después tomaron 20 mg de bisacodyl a mediodía después de una comida a dieta líquida absoluta. Después 2 litros de NuLYTELY 6 horas después. En las Tablas, este grupo que recibió este tratamiento combinado se denomina "bis+ 6 horas + 2 l NuLYTELY". En un segundo experimento, que incluyó a setenta y ocho (78) pacientes y denominado F38-20, los presentes inventores de nuevo administraron 20 mg de bisacodyl, como anteriormente. Pero esta vez, en lugar de un intervalo fijo de 6 u 8 horas antes de comenzar la administración de la solución de lavado, los presentes inventores dieron instrucciones a los pacientes de que esperaran a que se produjera una deposición después de tomar el laxante y antes de iniciar el NuLYTELY. En las Tablas, este grupo que recibió este tratamiento combinado se denomina "bis + BM + 2 l NuLYTELY". Como grupo de control comparativo, ciento ochenta y ocho (188) pacientes distintos que fueron tratados de forma similar en ambos experimentos (y cuyos datos se combinan en el presente documento para mayor facilidad) ingirieron un ligero desayuno, una comida de dieta líquida absoluta y empezaron a tomar 4 litros de NuLYTELY a las 6 pm el día anterior a la colonoscopia. En las Tablas siguientes, este grupo se denomina "4 l NuLYTELY". Para todos los pacientes, las colonoscopias generalmente se programaron la mañana del día siguiente. En el primer experimento que se recoge en la Tabla 1, se administró 2 litros de una

solución de lavado NuLYTELY® aproximadamente 6 horas después de 20 mg de laxante

bisacodyl independientemente de si los pacientes habían defecado después del bisacodyl.

Como otros han demostrado, en este experimento, la combinación del laxante que precede el

5 lavado con 2 litros a las 6 horas (el grupo "bis+ 6 horas + 2 l NuLYTELY" ) pareció producir

menos preparaciones para colonoscopia clínicamente "adecuadas" que cuando se usó el

lavado completo con 4 litros. Aunque la diferencia era pequeña, es estadísticamente y

clínicamente significativa. Incluso las diferencias pequeñas en el porcentaje de preparaciones

"inadecuadas" pueden ser clínicamente significativas porque las preparaciones "inadecuadas" 10 pueden provocar que deba volver a realizarse una preparación y por lo tanto una nueva

exposición a los riesgos inherentes asociados a la colonoscopia.

Tabla 1

Porcentaje de preparaciones intestinales adecuadas. Protocolo Braintree con solución de lavado F38-13/14 2 l NuLYTELY administrada 6 horas después de 20 mg de bisacodyl

TRATAMIENTO

Calificación: 4 l NuLYTELY F38-13/14 bis+ 6 horas + 2 l NuLYTELY

Adecuada: 98,9 %(184) 93,5 % (87)

Inadecuada: 1,1 %(4) 6,5 % (6)

p<0,0028 ( ) = número de pacientes

Sin embargo, como se muestra en la Tabla 1A, cuando se administró el lavado de 2 l 6 horas después del laxante estimulante, sin tener en cuenta si los pacientes habían defecado,

15 no se observó ninguna mejora en la cantidad de preparaciones adecuadas frente a la de la técnica anterior. Adams usó 2 l de una solución de PEG administrada 8 horas después de 20 mg de bisacodyl, también sin tener en cuenta si los pacientes habían defecado. Tabla 1A

Adams: 2 l de solución de lavado de PEG-ELS administrada 8 horas después de 20 mg de bisacodyl. Solución de lavado F38-13/14: 2 l NuLYTELY administrada 6 horas después de 20 mg de bisacodyl.

TRATAMIENTO

Calificación: Adams et al. F38-13/14 bis+ 6 horas + 2 l NuLYTELY

Adecuada: 93,2 % (166) 93,5 % (87)

Inadecuada: 6,8 %(11) 6,5 % (6)

P = 0,903 (Adams frente a F38-13/14)

La Tabla 2 muestra que en los pacientes que recibieron la preparación de 2 l NuLYTELY + bis, en la que el lavado se administró 6 horas después del laxante estimulante, sin tener en cuenta si los pacientes habían defecado, los síntomas asociados a la preparación no se redujeron significativamente frente a los síntomas que sufrieron los pacientes que tomaban los 4 l de lavado.

Tabla 2

Síntomas de molestos a graves por la preparación. Porcentaje de pacientes según el Protocolo Braintree con solución de lavado F38-13/14 2 l NuLYTELY administrada 6 horas después de 20 mg de bisacodyl

TRATAMIENTO

Síntoma: 4 l NuLYTELY bis+ 6 F38-13/14 horas + 2 l NuLYTELY P

Sensación de estar lleno: 31 % (85)) 28,2 % (26) NS

Retortijones: 12 % (33) 12,0 % (11) NS

Náuseas: 22 % (61) 18,3 % (17) NS

Vómitos: 8,8 % (24) 8,6 % (8) NS

Total: 26 % (71) 23,8 % (22) NS

bis = bisacodyl NS = no significativo ( ) = número de pacientes

De nuevo, como muestra la Tabla 2A, comparando con la pauta de la técnica anterior de Adams, en la que se administraron 2 l de solución de lavado 8 horas después del laxante estimulante, sin tener en cuenta si los pacientes habían defecado, se observó, pero no en

10 todas las mediciones, una reducción estadísticamente significativa en los síntomas referidos asociados a la preparación.

Tabla 2A

Adams et al.: F38-13/14 bis+ 6 horas + 2 l NuLYTELY P (Adams frente a F38-13/14)

Síntoma

Sensación de estar lleno/Incomodidad: 35 % (52) 28,2 % (26) NS

Retortijones/dolor: 30 % (44) 12,0 % (11) P<0,01

Náuseas: 25 % (37) 18,3 % (17) NS

Vómitos: 6,8 % (10) 8,6 % (8) NS

Total: 44 % (65) 23,8 % (22) P<0,01

Adams evaluó los síntomas como por ejemplo "incomodidad" en una escala de cinco puntos en la que una puntuación de 1 era "sin incomodidad" y una puntuación de 5 era "intolerable" pero la puntuación de 3 no se definió. Los pacientes de Adams et al. que refirieron una puntuación de "incomodidad" igual o superior a 3 se recogieron en la Tabla 2A. Estas puntuaciones se consideraron equivalentes a las puntuaciones de síntomas "molestos a graves" de los estudios que realizaron los presentes inventores. Para el estudio F38-13/14, se incluyó a los pacientes con una puntuación de síntomas de 3 o superior en una categoría dada. Las categorías se clasificaron en una escala de cinco puntos en la que la puntuación de 1 era "sin síntomas" y una puntuación de 5 era "grave". Una puntuación de 3 era "molesto", mientras que una puntuación de 4 era "doloroso".

Así, una preparación de lavado de 2 litros que era consumida por los pacientes en un intervalo fijo de tiempo (como por ejemplo 6 u 8 horas), sin tener en cuenta si el paciente había defecado como respuesta a la dosis de bisacodyl, pareció producir una limpieza clínicamente inferior que 4 l de preparación de lavado sin bisacodyl, y redujo la incidencia de síntomas sólo en una de las cinco categorías de síntomas de los pacientes. Estos resultados hicieron que los presentes inventores analizaran si podía mejorarse la calidad de la preparación y los síntomas de los pacientes permitiendo que se produjera un acontecimiento biológicamente relevante como por ejemplo una deposición después de la administración de bisacodyl y antes de la administración del lavado.

Por lo tanto, en el siguiente estudio (F38/20), los presentes inventores administraron 20 mg de bisacodyl, pero esta vez, en lugar de elegir un intervalo fijo de 6 u 8 horas antes de administrar la solución de lavado, los presentes inventores dieron instrucciones a los pacientes de que esperaran a que se produjera una deposición (después de tomar el laxante) antes de empezar con el NuLYTELY. Esto consiguió resultados muy mejorados.

La Tabla 3 muestra que, al contrario que con los hallazgos del experimento que se presenta en la Tabla 1, cuando el líquido de lavado de volumen reducido se ingiere después de la deposición inducida por 20 mg de bisacodyl, el porcentaje de preparaciones intestinales "adecuadas" aumenta con respecto a los resultados del estudio F-38-13/14. También se demuestra que es equivalente a los obtenidos mediante el "tratamiento de referencia" de 4 l de líquido de lavado. La Tabla 3 incluye sólo a los pacientes que siguieron el protocolo clínico, es decir, sólo aquellos pacientes que cumplieron la pauta y esperaron a que se produjera una deposición antes de beber los 2 l de NuLytely. (Hubo 14 pacientes que no cumplieron la pauta, y entre ellos 3/14 o 21 % presentaron preparaciones intestinales que los clínicos valoraron como "inadecuadas", lo que supone un respaldo adicional al valor de la preparación mejorada.)

Tabla 3

Porcentaje de éxito de la preparación intestinal con el protocolo Braintree. Solución de lavado F38-20 2 l de NuLYTELY administrada después de una deposición inducida mediante 20 mg de bisacodyl

TRATAMIENTO

Calificación: 4 l NuLYTELY F38-20 bis + BM + 2 l NuLYTELY

Adecuada: 98,9 % (184) 96,2 % (75)

Inadecuada: 1,1 % (4) 3,8 % (3)

p=0,15, diferencias no significativas ( ) = número de pacientes

Como respaldo adicional al valor de la pauta mejorada, la Tabla 3A compara los resultados que han descubierto los presentes inventores con los de la técnica anterior. Puede obtenerse una limpieza intestinal clínicamente superior cuando se da instrucciones a los pacientes de que comiencen a consumir los 2 litros de solución de lavado después de que hayan defecado tras los 20 mg de bisacodyl, en lugar de con un intervalo de tiempo fijo.

Tabla 3A

Comparación de la técnica anterior con el Protocolo Braintree. Porcentaje de éxito en la preparación intestinal F38-20. Adams: 2 l de solución de lavado PEG-ELS administrada 8 horas después de 20 mg de bisacodyl. F38/20: 2 l de solución de lavado NuLYTELY administrada después de una deposición tras 20 mg de bisacodyl

Calificación: Adams et al. F38-20 bis + BM + 2 l NuLYTELY

Adecuada: 93,2 % (166) 96,2 %(75)

Inadecuada: 6,8 % (11) 3,8 % (3)

P= 0,02675 (Adams frente a F38-20)

10 La Tabla 4 muestra que cuando se adopta esta nueva pauta de administración, no sólo mejora la calidad de la colonoscopia, sino que también disminuyen notablemente los síntomas de los pacientes y los acontecimientos adversos. Cuando se compara con el experimento que se muestra en la Tabla 2, es obvio que esperar con la solución de lavado hasta después de que el paciente haya defecado como resultado del laxante bisacodyl consigue una reducción

15 de casi el 50 % en la incomodidad para el paciente en todas las mediciones de los síntomas. Se consiguió significancia estadística en cuatro de estas cinco categorías de síntomas.

Tabla 4

Porcentaje de pacientes (n) con síntomas de preparación de molestos a graves. Protocolo Braintree con solución de lavado F38-13/14 2 l NuLYTELY administrada 6 horas después de 20 mg de bisacodyl

TRATAMIENTO

Síntoma: 4l NuLYTELY F38-20 bis + BM + 2 l NuLYTELY P

Sensación de estar lleno: 31 % (85) 16,5 % (15) <0,05

Retortijones: 12 % (33) 6,5 % (6) <0,03

Náuseas: 22 % (61) 16,2 (15) NS

Vómitos: 8,8 % (24) 3,3 % (3) <0,005

Total: 26 % (71) 14,3 % (13) <0,001

NS = diferencias no significativas ( ) = número de pacientes

En la Tabla 5 se muestra, comparando con la técnica anterior, la reducción en los síntomas de los pacientes cuando un paciente comienza a ingerir el lavado después de una deposición producida por la acción del laxante estimulante, en lugar de después de un intervalo de tiempo fijo, comparando las puntuaciones de síntomas para los pacientes que consumen 2 litros de lavado en F38-20. Para una comparación más fácil, se incluyen los resultados del estudio F3813/14 para bisacodyl seguido 6 horas después por 2 litros de lavado.

Tabla 5

Comparación de la técnica anterior con el protocolo Braintree F38-20. % de pacientes con Síntomas Adams: 2 l PEG-ELS solución de lavado administrada 8 horas después de 20 mg de bisacodyl F38-20: 2 l NuLYTELY solución de lavado administrada después de una deposición iniciada mediante bisacodyl. F38-13/14: 2 l de solución de lavado NuLYTELY administrada 6 horas después de 20 mg de bisacodyl

Adams et al: F38-20 bis + BM + 2 l NuLYTELY P (Adams frente a F3820) F38-13/142L NuLYTELY + bis

Síntoma

Sensación de estar lleno/Incomodidad: 35 % (52) 16,5 % (15) P < 0,05 28,2 % (26)

Retortijones/dolor: 30 % (44) 6,5 % (6) P <0,05 12,0 % (11)

Náuseas: 25 % (37) 16,2 (15) P<0,05 18,3 % (17)

Vómitos: 6,8 %(10) 3,3 % (3) P<0,05 8,6 % (8)

Total: 44 % (65) 14,3 % (13) P<0,05 23,8 % (22)

Como en la Tabla 2A anterior, se incluyó a los pacientes de Adams et al que refirieron una puntuación sintomática como por ejemplo una puntuación de "incomodidad" igual o superior a

5 3. Adams evaluó los síntomas en una escala de cinco puntos en la que una puntuación de 1 era "sin incomodidad" y una puntuación de 5 era "intolerable" pero la puntuación de 3 no se definió. Estas puntuaciones se consideraron equivalentes a las puntuaciones "molesto a grave" para la Tabla 2A. Para F38-20 y F38-13/14, se incluyó a los pacientes con una puntuación de síntomas de 3 o superior en las categorías de síntomas. Los síntomas se clasificaron en una

10 escala de cinco puntos en la que la puntuación de 1 era "sin sensación de estar lleno" y una puntuación de 5 era "grave". Una puntuación de 3 era "molesto", mientras que una puntuación de 4 era "doloroso".

Aunque la presente invención ha sido descrita haciendo referencia a detalles específicos, no se pretende que dichos detalles se consideren como limitaciones del alcance de la 15 invención, salvo como y en la extensión que se incluye en las reivindicaciones anexas.

Las ventajas para el paciente de esta formulación purgante combinada incluyen, primero evitar las desventajas de los lavados isotónicos de gran volumen y las soluciones salinas descritas anteriormente. Otra ventaja es que puede conseguirse una purga colónica segura y eficaz con una menor duración del tiempo de preparación frente a la técnica anterior. Una cuarta ventaja es la significativa reducción en la incomodidad y los síntomas que tiene que soportar el paciente.

La memoria descriptiva anterior describe una realización de las composiciones y tratamiento útiles como lavado colónico de volumen reducido, y los procedimientos para usarlos. También se contempla que otros laxantes estimulantes sean útiles combinados con el laxante con PEG. De forma similar, aunque se ha usado PEG 3350 en los ejemplos, puede usarse cualquier PEG que sea sólido a temperatura ambiente. En particular, pueden usarse PEG con pesos moleculares dentro del intervalo de aproximadamente 2500 a aproximadamente 5000. Se cree que son útiles PEG con pesos moleculares medios de hasta aproximadamente 25.000. En el presente documento se describen diversos procedimientos para administrar a un sujeto un compuesto para la prevención o el tratamiento de una afección particular. Debe entenderse que en cada uno de dichos aspectos de la invención, ésta incluye específicamente, también el compuesto a usar en el tratamiento o prevención de esa afección particular, así como el uso del compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de esa afección particular.

De forma similar, aunque habitualmente se hace referencia en el presente documento a "limpieza del colon" se entiende que esta invención será útil en la limpieza todo el tubo intestinal y el recto, desde el ciego al ano, inclusive. Además, la solución de lavado puede envasarse y almacenarse en forma de kit que comprenda una solución concentrada de PEG y electrolitos a reconstituir hasta un volumen de 2 l antes de administrar el lavado a un paciente.

La anterior descripción de las realizaciones ilustrativas revela la naturaleza general del procedimiento. Otros expertos en la técnica apreciarán que aplicando la experiencia ordinaria se puede modificar o adaptar fácilmente el procedimiento descrito sin experimentación indebida. Las descripciones de las realizaciones ilustrativas son ilustrativas, no limitantes. El procedimiento se ha descrito en detalle como ilustración. Los expertos en la técnica pueden realizar variaciones en los detalles específicos.

Las descripciones de una clase o intervalo útil incluyen la descripción de cualquier subintervalo o subclase contenidos dentro de estas, así como una descripción separada de cada miembro o valor dentro de dicha clase.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de una cantidad eficaz de un laxante estimulante y una cantidad eficaz de un laxante osmótico para la limpieza de los intestinos y el colon de un mamífero,

en el que dicho laxante estimulante debe administrarse por vía oral,

esperando hasta que dicho laxante estimulante produzca una deposición,

en el que debe administrarse una cantidad eficaz de dicho laxante osmótico por vía oral como respuesta a dicha deposición;

y

debe dejarse a dicho mamífero que vacíe dichos intestinos y colon, mediante lo cual dicho

colon queda adecuadamente limpio para permitir realizar las pruebas de diagnóstico o la intervención quirúrgica.
2.

El uso de la reivindicación 1 que comprende la etapa adicional de administrar un líquido limpio a dicho mamífero después de la administración de dicha cantidad eficaz de dicho laxante estimulante.
3.

Un uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el laxante osmótico es una suspensión acuosa de un PEG que es sólido a temperatura ambiente.
4.

Un uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la cantidad eficaz del laxante osmótico es de aproximadamente 50 g a aproximadamente 400 g de PEG en aproximadamente 2 l de una solución isotónica.
5.

Un uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el laxante osmótico se administra en dosis fraccionadas de PEG, comprendiendo cada dosis de aproximadamente 68 g a aproximadamente 75 g de PEG en aproximadamente 236,6 ml (8 onzas) de solución isotónica durante un periodo de 2 horas.
6. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho laxante estimulante es bisacodyl.
7.

El uso de la reivindicación 6, en el que dicha cantidad eficaz de bisacodyl es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg.
8.

El uso de la reivindicación 7, en el que dicha cantidad eficaz de bisacodyl es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho laxante osmótico es PEG 3350.
10.

El uso de la reivindicación 9, en el que dicha cantidad eficaz de laxante osmótico es aproximadamente 2 litros de una solución acuosa que comprende aproximadamente de 118 gramos a aproximadamente 210 gramos de PEG 3350; dicho laxante estimulante es bisacodyl, y dicha cantidad eficaz de bisacodyl es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg.
11.

Uso de una cantidad eficaz de un laxante estimulante, una cantidad eficaz de un laxante osmótico y agua para la limpieza de los intestinos y el colon,

en el que dicho laxante estimulante debe administrarse por vía oral en una cantidad de

aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg de bisacodyl, esperando hasta que dicho laxante estimulante produzca una deposición, en el que debe administrarse una cantidad eficaz de dicho laxante osmótico por vía oral

5 como respuesta a dicha deposición; y en el que deben administrarse de 473,2 ml a 709,8 ml (16 a 24 onzas.) de agua.
12. Un uso para la limpieza de los intestinos y el colon de un mamífero de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se reducen el tiempo de la preparación y los síntomas adversos.

10 13. Uso de una cantidad eficaz de un laxante estimulante y una cantidad eficaz de un laxante osmótico para la limpieza de los intestinos y el colon de un mamífero antes de pruebas diagnósticas o intervenciones quirúrgicas, en el que dichos laxantes estimulante y osmótico deben administrarse por separado por vía oral y el laxante osmótico se administra después de que el laxante estimulante haya producido una deposición.

15 14. El uso de la reivindicación 13, en el que el medicamento comprende además la administración de un líquido limpio al mamífero después de la administración del laxante estimulante.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en el que el laxante osmótico es una suspensión acuosa de PEG que es sólida a temperatura ambiente.

20 16. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en el que el laxante estimulante es bisacodyl.