ES2345838T3 - Regiones de liberacion medicamentosa con polimeros de contenido de estructura policiclica. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo medico implantable o insertable que comprende: (a) una región de desprendimiento polimérico que consta de un polímero con contenido de estructura policíclica, que a su vez comprende una estructura molecular policíclica rígida y no plana; y (b) se dispone un agente terapéutico debajo o dentro de la región de desprendimiento polimérico, donde la mencionada región de desprendimiento polimérico controla la liberación de dicho agente terapéutico a partir del dispositivo médico en el momento de la implantación o inserción de dicho dispositivo en un sujeto.

Description

Regiones de liberación medicamentosa con polímeros de contenido de estructura policíclica.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada, en términos generales, con los dispositivos médicos y, de modo más concreto, con los dispositivos médicos implantables o insertables que contienen regiones poliméricas para la liberación de agentes terapéuticos.

Antecedentes de la invención

El suministro en vivo de un agente biológicamente activo dentro del cuerpo de un paciente es algo común en la práctica de la medicina moderna. El suministro en vivo de agentes biológicamente activos suele llevarse a cabo mediante la utilización de dispositivos médicos que pueden ubicarse temporal o definitivamente en un emplazamiento objetivo dentro del cuerpo. Estos dispositivos médicos pueden mantenerse, según sea necesario, en sus emplazamientos objetivo durante periodos de tiempo breves o prolongados, suministrando agentes biológicamente activos en dicho emplazamiento objetivo.

Por ejemplo, se han desarrollado numerosos dispositivos basados en polímeros para el suministro de agentes terapéuticos al organismo. Un ejemplo puede ser el stent coronario liberador de fármacos, que está disponible comercialmente en Boston Scientific Corp. (TAXUS), Johnson & Johnson (CYPHER) y otras marcas.

De acuerdo con las estrategias de suministro habituales, un agente terapéutico se introduce dentro o debajo de una capa polimérica bioestable o biodesintegrable que está asociada con un dispositivo médico. Una vez que el dispositivo médico está ubicado en la ubicación deseada dentro de un paciente, el agente terapéutico es liberado a partir de dicho dispositivo médico con un perfil que depende, por ejemplo, de la carga del agente terapéutico y de la naturaleza de la capa polimérica.

El control del índice de liberación del agente terapéutico y la dosis general son parámetros fundamentales para un tratamiento adecuado en muchos casos. La selección de la capa polimérica tendrá un gran impacto en estos parámetros.

Resumen de la invención

Con arreglo a uno de los aspectos de la presente invención se suministran dispositivos médicos implantables o insertables, los cuales contienen regiones de desprendimiento polimérico que controlan la liberación de uno o más agentes terapéuticos. Las regiones de desprendimiento polimérico, a su vez, contienen uno o más polímeros con contenido de estructura policíclica que dan cabida a una o más estructuras rígidas moleculares policíclicas no planas. El agente terapéutico está dispuesto debajo o dentro de la región de desprendimiento polimérico.

Una ventaja de esta invención es que pueden suministrarse regiones de desprendimiento polimérico que permiten un mejor almacenamiento y/o liberación de agentes terapéuticos.

Estos y otros aspectos, modalidades y ventajas de la presente invención se tornarán evidentes de forma inmediata con respecto a las técnicas ordinarias en la materia en el momento en el que se consulten la descripción detallada y las reivindicaciones que siguen a continuación.

Descripción detallada de la invención

A través de la siguiente descripción detallada de numerosos aspectos y modalidades de la invención podrá contar con un entendimiento más completo de ésta. La descripción detallada de la invención que figura a continuación está destinada a ilustrar dicha invención, pero no a limitarla. El campo de la invención está definido por las reivindicaciones añadidas.

En un aspecto, la presente invención se suministra dispositivos médicos implantables o insertables, los cuales contienen regiones de desprendimiento polimérico que controlan la liberación de uno o más agentes terapéuticos. Las regiones de desprendimiento polimérico contienen uno o más polímeros con contenido de estructura policíclica, que dan cabida a una o más estructuras rígidas moleculares policíclicas no planas (es decir, bicíclicas, tricíclicas, tetracíclicas, etc.). Un agente terapéutico está dispuesto debajo o dentro de la región de desprendimiento polimérico.

De la forma en la que se utiliza en el presente documento, una "región de desprendimiento polimérico" es una región con contenido de polímeros que controla la liberación de uno o más agentes terapéuticos y que normalmente consta de, al menos, 50 porciento en peso de polímeros, aunque lo más habitual es 75 porciento en peso de polímeros.

Entre los dispositivos médicos que se benefician de esta invención se incluye una amplia variedad de dispositivos médicos implantables o insertables, los cuales se implantan o insertan para usos procedimentales o como implantes. Entre los ejemplos hay catéteres (por ejemplo, renales o vasculares, como catéteres con balón), mandriles, balones, filtros (por ejemplo, filtros de la vena cava), stents (incluyendo stents de arterias coronarias, stents vasculares periféricos cono stents cerebrales, stents uretrales, stents ureterales, stents biliares, stents traqueales, stents gastrointestinales y stents esofágicos), injertos de stent, injertos vasculares, puertos de acceso vascular, dispositivos de embolización entre los que se incluyen bobinas de relleno de aneurisma cerebral (incluyendo bobinas desmontables de Guglielmi y bobinas metálicas), conexiones miocárdicas, guias de marcapasos, corazones y válvulas auxiliares ventriculares izquierdos, corazones totalmente artificiales, válvulas cardiacas, válvulas vasculares, dispositivos de abultamiento del tejido, adaptadores de ingeniería tisular para cartílagos, huesos, piel y otras regeneraciones de tejidos en vivo, suturas, anclajes de suturas, grapas y anillos de anastomosis, grapas tisulares y grapas de unión en emplazamientos quirúrgicos, cánulas, ligaduras con cable metálico, prótesis ortopédicas como injertos de huesos, placas óseas, prótesis conjuntas y otros diversos dispositivos médicos que son adaptados para su implantación o su inserción en el organismo.

Los dispositivos médicos de esta invención incluyen dispositivos médicos insertables e implantables que se utilizan para el tratamiento sistémico, así como aquellos que se emplean para el tratamiento localizado de cualquier tejido u órgano de los mamíferos. Algunos ejemplos no excluyentes son tumores, órganos incluyendo el corazón, el sistema coronario y el vascular periférico (a los que se hace referencia en términos generales como "la vasculatura"), el sistema urogenital, incluyendo riñones, vejiga, uretra, uréteres, próstata, vagina, útero y ovarios, ojos, pulmones, tráquea, esófago, intestinos, estómago, cerebro, hígado y páncreas, músculo esquelético, músculo liso, pecho, tejido dérmico, cartílagos, dientes y huesos.

De la forma en la que se utiliza en el presente documento, "tratamiento" hará referencia a la prevención de una enfermedad o condición, a la reducción o eliminación de síntomas asociados con una enfermedad o condición o bien a la eliminación sustancial o completa de una enfermedad o condición. Los sujetos preferentes (a los que también se conocerá como "pacientes") son sujetos vertebrados, preferiblemente mamíferos y, a poder ser, humanos.

Algunos ejemplos concretos de dispositivos médicos que deben utilizarse conjuntamente con la presente invención son stents vasculares, como stents coronarios y cerebrales, que introducen un agente terapéutico en la vasculatura para el tratamiento de la restenosis.

En algunas modalidades, las regiones de desprendimiento polimérico de la presente invención corresponden a un dispositivo íntegramente médico. En otras modalidades, las regiones de desprendimiento polimérico corresponden a una o más partes de un dispositivo médico. Por ejemplo, las regiones de desprendimiento polimérico pueden encontrarse en forma de una o más fibras que se incorporen en un dispositivo medico, en forma de una o más capas poliméricas formadas sobre la totalidad o sólo una parte de un sustrato subyacente de un dispositivo médico, y así sucesivamente. Las capas pueden suministrarse sobre un sustrato subyacente en una serie de diversas localizaciones y con arreglo a una variedad de formas (por ejemplo, en patrones deseados, por ejemplo, utilizando técnicas adecuadas de enmascaramiento como técnicas litográficas), y pueden formarse a partir de una serie de materiales poliméricos. Entre los materiales que pueden utilizarse como sustratos subyacentes en dispositivos médicos se incluyen los sustratos cerámicos, metálicos y poliméricos. El material del sustrato también puede ser un material con base de carbono o de silicio. De la forma en la que se utiliza en el presente documento, una "capa" de un material determinado es una región de dicho material cuyo grosor es pequeño en comparación tanto con su longitud como con su anchura. De la forma en la que se utiliza en el presente documento, una capa no tiene por qué ser plana, por ejemplo, tomando en consideración los contornos de un sustrato subyacente. Las capas pueden ser discontinuas (por ejemplo, con arreglo a un patrón). Los términos como "película", "capa" o "cobertura" pueden emplearse indistintamente en el presente documento.

Las regiones de desprendimiento, de acuerdo con la presente invención, incluyen regiones de transporte y regiones de barrera. Por "región de transporte" se entiende una región de desprendimiento que, además, consta de un agente terapéutico y a partir de la cual se libera dicho agente. Por ejemplo, en algunas modalidades, la región de transporte constituye la totalidad del dispositivo médico (por ejemplo, suministrada en forma del cuerpo de un stent). En otras modalidades, la región de transporte corresponde sólo a una parte del dispositivo (por ejemplo, una cobertura superpuesta sobre un sustrato de un dispositivo médico, como el cuerpo de un stent). Por "región de barrera" se entiende una región dispuesta entre una fuente de origen de un agente terapéutico y un emplazamiento en el que se pretende efectuar la liberación, y que además controla el índice con arreglo al cual se libera dicho agente. Por ejemplo, en algunas modalidades, el dispositivo médico consta de una región de barrera que rodea un punto de origen de agente terapéutico. En otras modalidades, la región de barrera está dispuesta sobre una fuente de origen de agente terapéutico que, a su vez, se sitúa sobre la totalidad o una parte del sustrato de un dispositivo médico.

El perfil de liberación también puede modificarse modificando la composición química, las dimensiones, el número y/o la posición de las regiones de desprendimiento polimérico dentro del dispositivo, entre otros parámetros. Por ejemplo, el perfil de desprendimiento de un transportador polimérico y capas barrera, de acuerdo con la invención que se presenta, pueden modificarse variando el grosor o el área de superficie de éstos. Además, pueden utilizarse múltiples regiones de desprendimiento polimérico para modificar el perfil de desprendimiento. Por ejemplo, multitud de transportadores o capas barrera de la invención, independientemente de que tengan el mismo contenido o diferente (por ejemplo, distinto contenido polimérico y/o de agente terapéutico), pueden apilarse uno encima de otro, pueden colocarse lateralmente con respecto al otro, etc.

Un ejemplo concreto: para dispositivos tubulares como stents (que pueden constar, por ejemplo, de un tubo cortado por láser o por medios mecánicos, de uno o más filamentos trenzados, tejidos o soldados, etc.), las capas de desprendimiento polimérico pueden suministrarse sobre las superficies luminales, sobre las abluminales, sobre las laterales entre las luminales y las abluminales (incluyendo los extremos), estampadas a lo largo de la longitud luminal o abluminal de los dispositivos, y así sucesivamente. Además, las capas de desprendimiento pueden controlar la liberación del mismo agente biológicamente activo y subyacente o de otro distinto. Por tanto, es posible, por ejemplo, liberar el mismo agente u otros distintos con arreglo a índices diferentes desde distintas localizaciones del dispositivo médico. Otro ejemplo concreto: es posible suministrar un dispositivo medico tubular (por ejemplo, un stent vascular) que tenga una capa de desprendimiento que contenga o esté dispuesta sobre un primer agente biológicamente activo (por ejemplo, un agente antitrombótico) en su superficie luminal interna, y una segunda capa de desprendimiento que contenga o esté dispuesta sobre un segundo agente biológicamente activo que se diferencie del primer agente biológicamente activo (por ejemplo, un agente de proliferación) en su superficie abluminal externa (así como en los extremos, si así se desea).

Tal y como se indica anteriormente, en un aspecto, la presente invención se suministra dispositivos médicos implantables o insertables, los cuales contienen regiones de desprendimiento polimérico que controlan la liberación de uno o más agentes terapéuticos. Las regiones de desprendimiento polimérico contienen uno o más polímeros con contenido de estructura policíclica, que dan cabida a una o más estructuras rígidas moleculares policíclicas no planas (es decir, bicíclicas, tricíclicas, etc.). Por ejemplo, en algunas modalidades de la invención, los polímeros que contienen estructuras policíclicas dan cabida a una o más cadenas de polímeros con una estructura principal policíclica rígida no plana. Otro ejemplo: en algunas modalidades, los polímeros que contienen estructuras policíclicas dan cabida a una o más cadenas de polímeros con múltiples estructuras policíclicas colgantes rígidas y no planas.

De la forma en la que se utiliza en el presente documento, los "polímeros" son moléculas que contienen una o más cadenas, cada una de las cuales da cabida a múltiples copias de unidades de constitución iguales o diferentes, las cuales suelen conocerse como monómeros. Un ejemplo de cadena polimérica común es el poliestireno

\vskip1.000000\baselineskip

100

\vskip1.000000\baselineskip

donde n es un número entero de 10 o más, más habitualmente en el rango de 10, 100, 1000 o incluso más, donde la cadena contiene monómeros de estireno:

\vskip1.000000\baselineskip

101

(es decir, la cadena se origina a partir de la polimerización de los monómeros de estireno o tiene la apariencia de originarse a partir de éstos; en este caso, la polimerización de adición de monómeros de estireno).

\vskip1.000000\baselineskip

Los polímeros destinados a ser utilizados en las regiones de desprendimiento polimérico de la presente invención pueden presentar una variedad de estructuras, entre las que se incluyen las cíclicas, lineales y ramificadas. Las estructuras ramificadas incluyen algunas con forma de estrella (por ejemplo, estructuras en las que tres o más cadenas se derivan de un solo punto de ramificación), estructuras en forma de peine (por ejemplo, estructuras con una cadena principal y multitud de cadenas laterales) y estructuras dendríticas (por ejemplo, polímeros arborescentes o con múltiples ramificaciones), entre otras.

Los polímeros que van a ser utilizados en las regiones de desprendimiento polimérico de la presente invención pueden contener, por ejemplo, cadenas de homopolímeros, que dan cabida a múltiples copias de una sola unidad de constitución, y/o cadenas de copolímeros, que contienen múltiples copias de, el menos, dos unidades de constitución diferentes, las cuales pueden estar presente en cualquiera de una serie de distribuciones, entre las que se incluyen las aleatorias, estadísticas, gradientes y periódicas (por ejemplo, alternas). A los polímeros que contienen dos o más cadenas de homopolímeros o copolímeros se hace referencia como "copolímeros de bloque".

Sin ánimo de quedar condicionados por la teoría del funcionamiento, se cree que los polímeros que contienen una o más estructuras moleculares policíclicas rígidas y no planas son capaces de suministrar un volumen libre a nivel interno a las regiones de liberación de la invención. Para debatir sobre los volúmenes libres internos consulte, por ejemplo, J. P. Amara y T,M. Swager, "Incorporation of Infernal Free Volume: Synthesis and Characterization of Iptycene-Elaborated Poly(butadiene)s", Macromolecules; 2004; 37(8), páginas 3068-3070 (en adelante, Amara y Swager). Este volumen interno libre, a su vez, proporciona espacio que puede ser ocupado por el agente terapéutico y que puede mejorar el almacenamiento de éste (por ejemplo, en el caso de la región de un transportador) y/o la capacidad del agente terapéutico de expandirse en la región de liberación, a través de ésta y/o fuera de ella (por ejemplo, en el caso de una región de barrera o de transporte).

Además, en algunos ejemplos, los polímeros que contienen estructuras moleculares policíclicas no planas son intrínsecamente porosos, ofreciendo así regiones poliméricas con poros de tamaño cuasi-molecular, por ejemplo, poros de tamaños inferiores a 2 nm, beneficiosos de 0,2 a 2 nm y más beneficiosos de 0,4 a 0,8 nm. Para debatir sobre polímeros microporosos, consulte, por ejemplo, P. M. Budd, et al., "Polymers of intrinsic microporosity (PMs): robust, solution-processable, organic nanoporous materials", Chemical Communications, 2004, 230-231 (en adelante, Budd et al.). Los polímeros son intrínsecamente microporosos, por ejemplo, debido al hecho de que las estructuras policíclicas rígidas, aunque suelen tener partes planas, no son del todo planas y, por ende, no pueden doblarse o apilarse una encima de otra, tal y como se requiere para un empaquetado eficiente. En otras palabras: los polímeros pueden formar sólidos porosos, puesto que sus estructuras no pueden llenar espacios de forma eficaz. Id. Estos poros generan un espacio que puede ser ocupado por el agente terapéutico y que, además, pueden mejorar la capacidad de la región de desprendimiento de almacenar y/o fomentar la difusión del agente terapéutico. Estos poros también están interconectados en algunos casos, facilitando aún más el transporte del agente terapéutico dentro de la región de liberación.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, en algunas modalidades, las regiones de desprendimiento polimérico de la invención dan cabida a polímeros que contienen estructuras policíclicas, las cuales dan cabida a una o más cadenas poliméricas con una estructura principal policíclica rígida no plana. Estos polímeros pueden formarse, por ejemplo, uniendo monómeros cíclicos rígidos (es decir, monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos, etc.) a través de enlaces covalentes múltiples (es decir, dos o más).

Por ejemplo, se conocen técnicas de síntesis de polímeros a través de las cuales los anillos de monómeros cíclicos multifuncionales pueden fusionarse entre si mediante dos enlaces -O-. Consulte, por ejemplo, Budd et al. Algunos ejemplos de dichos monómeros son los siguientes: (a) monómeros policíclicos que presentan una estructura policíclica rígida y no plana, como por ejemplo (i)

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

cuya estructura quizás está mejor representada por

\vskip1.000000\baselineskip

2

200

y (b) monómeros policíclicos con dos estructuras cíclicas (es decir, monocíclica, bicíclica, tricíclica, etc.) que están unidas por un enlace covalente simple, en torno al cual se dificulta la rotación de las uniones entre las estructuras cíclicas, como por ejemplo

3

Estas estructuras, por ejemplo, pueden enlazarse entre sí o con estructuras no planas similares, o bien pueden unirse a estructuras planas como (i)

4

Un ejemplo concreto en el que los monómeros de este tipo son polimerizados es el siguiente:

5

donde I=K_{2}CO_{3}, DMF, 50-70ºC. Budd et al. han determinado que un importante número de los poros de este polímero son microporosos (es decir, <2 nm), con dimensiones en el rango de 0,4-0,8 nm y con evidencias de cierta mesoporosidad (es decir, poroso con tamaño de 2-50 nm). El volumen total de poros y del área de superficie se estima en 0.78 cm^{3}/g y 850 m^{2}/g, respectivamente. Tal y como se ha indicado anteriormente, los poros pueden mejorar el almacenamiento del agente terapéutico dentro de las regiones de desprendimiento de la invención, así como el transporte del agente terapéutico dentro de las regiones de liberación, fuera de éstas o a través de ellas.

En algunas modalidades es deseable dotar a las regiones poliméricas de la presente invención de cadenas de polímeros adicionales distintas a las que contienen estructuras moleculares policíclicas rígidas y no planas. Por ejemplo, estas cadenas de polímeros adicionales pueden unirse a cadenas que contengan estructuras moleculares policíclicas rígidas y no planas (por ejemplo, formando un copolímero de bloque, que cuenta con uno o más bloques que contienen estructuras moleculares policíclicas no planas y uno o más bloques adicionales, que no las contienen), o bien las regiones de desprendimiento pueden dotarse de cadenas de polímeros adicionales limitándose a combinar un polímero que contenga las estructuras moleculares policíclicas rígidas y no planas con un polímero adicional que no las contenga.

Algunos ejemplos de esas cadenas de polímeros adicionales incluyen una amplia variedad de homopolímeros y copolímeros (incluyendo copolímeros alternos, aleatorios, estadísticos, gradientes y de bloque), que pueden ser cíclicos, lineales o ramificados (por ejemplo, los polímeros pueden tener una estructura en forma de estrella, de peine o dendrítica) y que pueden ser naturales o sintéticos, así como termoplásticos o termofraguados. Los polímeros concretos para proceder a su utilización como las cadenas de polímeros adicionales mencionadas pueden seleccionarse, por ejemplo, de los siguientes: polímeros y copolímeros de ácido policarboxílico, incluyendo ácidos poliacrílicos; polímeros y copolímeros acetales, polímeros y copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo, n-butil metacrilato), polímeros y copolímeros celulósicos, incluyendo acetatos de celulosa, nitratos de celulosa, propionatos de celulosa, butiratos de acetatos de celulosa, celofanes, rayones, triacetates de rayón y éteres de celulosa como la carboximetil celulosa y las hidroxialquil celulosa; polímeros y copolímeros de polioximetileno, polímeros y copolímeros de poliimida como imidas de bloque de poliéter y amidas de bloque de poliéter, poliamidimidas, polieterimidas, polímeros y copolímeros de polisulfuro, incluyendo poliarilsulfuros y polietersulfuros; polímeros y copolímeros de poliamida, incluyendo nylon 6,6, nylon 12, policaprolactamas y poliacrilamidas; resinas, incluyendo residas de alquid, resinas fenólicas, resinas de urea, resinas de melamina, resinas epóxicas, resinas de alilo y resinas de epóxido; policarbonatos, poliacrilonitrilos, polivinilpirrolidonas (enlaces cruzados y otros), polímeros y copolímeros de monómeros de vinilo, incluyendo alcoholes de polivinilo, haluros de polivinilo como cloruros de polivinilo, copolímeros de etileno-vinilo acetate (EVA), cloruros de polivinilideno, éteres de polivinilo como los éteres de polivinilo metal, poliestirenos, copolímeros de anhídrido estireno-maléico, copolímeros de olefina-aromática de vinilo, incluyendo copolímeros de estireno-butadieno, copolímeros de estireno-etileno-butileno (por ejemplo, un copolímero de poliestireno-polietileno/butileno-poliestireno (SEBS), disponible como polímeros de la serie Kraton®), copolímeros de estireno-isopreno (por ejemplo, poliestireno-poliisopreno-poliestireno), copolímeros de acrilonitrilo-estireno, copolímeros de acrilonitrilo-butadieno-estireno, copolímeros de estireno-butadieno y copolímeros de estireno-isobutileno (por ejemplo, copolímeros de bloque poliisobutileno-poliestireno y poliestireno-poliisobutileno-poliestireno, como los revelados en la patente norteamericana número 6.545.097 de Pinchuk), cetonas de polivinilo, polivinilcarbazoles y ésteres de polivinilo como acetatos de polivinilo; polibenzimidazoles, copolímeros de etileno-ácido metacrílico y copolímeros de etileno-ácido acrílico, donde algunos de los grupos de ácido pueden ser neutralizados con iones de cinc o sodio (conocidos como los ionómeros); polímeros y copolímeros de óxido de polialquil, incluyendo óxidos de polietileno (PEO); poliésteres incluyendo tetraftalatos de polietileno y poliésteres alifáticos, como polímeros y copolímeros de lactida (que incluyen ácido láctico, así como d-,1-lactida y mesolactida), épsilon-caprolactona, glicósido (incluyendo ácido glicólico), hidroxibutirato, hidroxivalerato, para-dioxanona, carbonato de trimetileno (y sus derivados alquilicos), 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona y 6,6-dimetil-l,4-dioxan-2-ona (un copolímero de poli[ácido láctico] y poli[caprolactona] es un ejemplo concreto); polímeros y copolímeros de poliéter, incluyendo poliariléteres como los éteres de polipropileno, cetonas de poliéter, cetonas de éter poliéter, sulfuros de polifenileno, poliisocianatos, polímeros y copolímeros de poliolefinas, incluyendo polialquileons como polipropilenos, polietilenos (densidad alta y baja, peso molecular alto y bajo), polibutilenos (como polibut-1-eno y poliisobutileno), elastómeros de poliolefina (por ejemplo, santopreno), caucho de monómero de etileno propileno dieno (EPDM), poli-4-metil-pen-1-enos, copolímeros de etileno-alfa-olefina, copolímeros de etileno-metil metacrilato y copolímeros de etileno-vinilo acetato; polímeros y copolímeros fluorados, incluyendo politetrafluoroetilenos (PTFE), poli(tetrafluoroetileno-co-hexafluoropropeno) (FEP), copolímeros de etileno-tetrafluoroetileno modificado (ETFE) y fluoruros de polivinilideno (PVDF); polímeros y copolímeros de silicona, poliuretanos termoplásticos (TPU), elastómeros como poliuretanos elastoméricos y copolímeros de poliuretano (incluyendo copolímeros de bloque y aleatorios que tienen base de poliéter, poliéster, policarbonato, alifática, aromática y una combinación de éstas; algunos ejemplos de copolímeros de poliuretano disponibles comercialmente son Bionate®, Carbothane®, Tecoflex®, Tecothane®, Tecophilic®, Tecoplast®, Pellethane®, Chronothane® y Chronoflex®); polímeros de p-xilileno, poliminocarbonatos, copolil, copolil(éter-ésteres) como óxido de polietileno-copolímeros de ácido poliláctico, polifosfazinas, oxalatos de polialquileno, polioxaamidas y polioxaésteres (incluyendo aquellos que contienen aminas y/o grupos amido); poliortoésteres, biopolímeros, como polipéptidos, proteínas, polisacáridos y ácidos grasos (y ésteres derivados), incluyendo fibrina, fibrinógeno, colágeno, elastina, quitosano, gelatina, almidón, glicosaminoglicanos como el ácido hialurónico, así como combinaciones y copolímeros adicionales de las sustancias anteriores.

Las cadenas de polímeros adicionales pueden suministrarse por diversos motivos. Por ejemplo, pueden introducirse cadenas adicionales (a) para hacer que la región de desprendimiento sea más hidrofílica (o más hidrofóbica), (b) para modular el perfil de liberación del agente terapéutico, (c) para afecta a las características mecánicas del material, etc.

Como ejemplo concreto, las cadenas de polímeros con estructuras principales policíclicas no planas presentadas anteriormente, por ejemplo,

6

han mostrado una elevada temperatura de transición vítrea (T_{g}), donde T_{g} puede medirse a través de cualquier técnica, como la calorimetría de exploración diferencial (DSC), el análisis mecánico dinámico(DMA) o el análisis dieléctrico (DEA). De hecho, para este polímero concreto, no se ha observado transición vítrea (o punto de fusión) antes de la descomposición térmica. En consecuencia, en algunas modalidades de la invención es deseable introducir una o más cadenas de polímeros en la región de desprendimiento que tengan temperaturas de transición vítrea que se encuentren por debajo de la temperatura ambiente ("cadenas T_{g} bajas"); lo más habitual es que se encuentren por debajo de los 25ºC, de los 0ºC, de los -25ºC o incluso de los -50ºC. "Temperatura ambiente" es temperatura corporal (por ejemplo, entre 35ºC y 40ºC). Como consecuencia de su baja temperatura de transición vítrea, las cadenas de polímeros con T_{g} baja suelen ser elastoméricas a temperatura ambiente, aunque algunos bloques de polímeros con T_{g} baja, como la silicona (por ejemplo, polidimetilsiloxano sin líquidos viscosos o gomas maleables a temperatura ambiente. Como ejemplos concretos, esas cadenas de T_{g} baja pueden unirse a los polímeros que contienen estructuras policíclicas con T_{g} alta (por ejemplo, formando copolímeros de bloque con uno o más bloques rígidos que contienen estructuras policíclicas y uno o más bloques flexibles), o bien un polímero que tenga una o más cadenas con T_{g} baja puede añadirse simplemente a los polímeros que contienen estructuras policíclicas para formar combinaciones poliméricas.

Las regiones poliméricas que tienen cadenas de polímeros con T_{g} tanto alta como baja son conocidos por poseer multitud de propiedades físicas interesantes, como consecuencia de la presencia de la fase T_{g} baja, la cual es suave y elastomérica a la temperatura corporal, y la fase T_{g} alta, que es dura a esta temperatura. Como ejemplo concreto, los copolímeros de bloque de poliisobutileno y poliestireno, por ejemplo, como los copolímeros tribloque de poliestireno-poliisobutileno-poliestireno (copolímeros SIBS), descritos en la patente norteamericana nº 6.545.097 por Pinchuk et al., han demostrado ser valiosos como polímeros de liberación en dispositivos médicos implantables o insertables para la liberación de medicamentos. Estos copolímeros son especialmente útiles para aplicaciones de dispositivos médicos como consecuencia de su extraordinaria solidez, bioestabilidad y biocompatibilidad, especialmente dentro de la vasculatura. Por ejemplo, estos copolímeros muestran una elevada resistencia a la tensión, la cual suele oscilar entre las 2.000 y las 4.000 lppc o más, y resisten el agrietamiento y otras formas de degradación en condiciones en vivo habituales.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, diversas modalidades de la invención emplean polímeros que contienen una o más cadenas de polímeros que cuentan con una amplia variedad de estructuras policíclicas rígidas colgantes y no planas. Los ejemplos concretos de dichos polímeros que contienen estructuras policíclicas se describen en Amara y Swager, y se elaboran a partir de monómeros que se polimerizan de una forma similar a la polimerización del butadieno

7

para formar polibutadieno

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

Por ejemplo, se ha determinado que

\vskip1.000000\baselineskip

9

\vskip1.000000\baselineskip

se polimeriza en

\vskip1.000000\baselineskip

10

\vskip1.000000\baselineskip

mientras que

\vskip1.000000\baselineskip

11

\vskip1.000000\baselineskip

lo hace en

\vskip1.000000\baselineskip

12

y

13

\vskip1.000000\baselineskip

en

14

\vskip1.000000\baselineskip

Estos polímeros tienen un importante volumen libre interno, y son polímeros con T_{g} alta, que muestran valores de T_{g} que oscilan entre los 145 y los 233ºC.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, estos polímeros pueden utilizarse solos para formar regiones de desprendimiento de acuerdo con la presente invención o pueden combinarse con cadenas de polímeros adicionales (por ejemplo, a través de enlaces covalentes con las cadenas de polímeros adicionales, formando así copolímeros de bloque, o combinando las cadenas de polímeros adicionales).

Además, los polímeros destinados a ser utilizados en las regiones de desprendimiento de la invención pueden formarse mediante la copolimerización de uno o más monómeros con estructura policíclica rígida no plana y uno o más monómeros que no tengan esa estructura. Por ejemplo, los monómeros que aparecen justo sobre estas líneas presentan una insaturación terminal, haciendo que estén listos para ser sometidos a un proceso de copolimerización con otros monómeros insaturados diversos mediante una serie de métodos de polimerización, incluyendo los de polimerización aniónica, catiónica y radical, como por ejemplo azobis(isobutironiteilo) o polimerizaciones iniciadas con peróxido y controladas/polimerizaciones radicales "vivas", como la polimerización de radicales por transferencia de átomos catalizados por el metal (ATRP), la polimerización de radicales libres estables (SFRP), los procesos con mediación de nitróxido (NMP) y procesos de transferencia degenerativa (por ejemplo, transferencia de cadena por adición-fragmentación reversible [RAFT]), entre otros. Estos métodos aparecen bien detallados en la literatura especializada, y se describen, por ejemplo, en un articulo de Pyun y Matyjaszewski, "Synthesis of Nanocomposite Organic/Inorganic Hybrid Materials Using Controlled/``Living'' Radical Polymerization", Chem. Mater., 13:3436-3448 (2001).

Los monómeros adecuados para la copolimerización con monómeros que contienen estructuras moleculares policíclicas rígidas y no planas pueden seleccionarse a partir de los que figuran bajo estas líneas. Los monómeros descritos a continuación están organizados con arreglo a la temperatura de transición vítrea (T_{g}) publicada del homopolímero correspondiente, aunque obviamente se han empleado otros esquemas de organización.

Los monómeros que muestran una T_{g} baja cuando son homopolimerizados (a los que también se hace referencia como "monómeros de T_{g} baja") incluyen los monómeros acrílicos, los metacrilicos, los de éter de vinilo, los de éter cíclico, los de éster, los de hidrocarburos insaturados (incluyendo monómeros de alqueno), monómeros de hidrocarburos insaturados halogenados (incluyendo monómeros de alqueno halogenados) y monómeros de siloxano. A continuación se detallan numerosos ejemplos concretos.

Los monómeros acrilicos concretos incluyen, por ejemplo, (a) alquil acrilatos, como el metil acrilato (T_{g} 10ºC), etil acrilato (T_{g} -24ºC), propil acrilato, isopropil acrilato (T_{g} -11ºC, isotáctico), butil acrilato (T_{g} -54ºC), sec-butil acrilato (T_{g} -26ºC), isobutyl acrilato (T_{g} -24ºC), ciclohexil acrilato (T_{g} 19ºC), 2-ethilhexil acrilato (T_{g} -50ºC), dodecil acrilato (T_{g} -3ºC) y hexadecil acrilato (T_{g} 35ºC), (b) arilalquil acrilatos, como el benzil acrilato (T_{g} 6ºC), (c) alcoxialquil acrilatos, como el 2-etoxietil acrilato (T_{g} -50ºC) y 2-metoxietil acrilato (T_{g} -50ºC), (d) haloalquil acrilatos, como el 2,2, 2-trifluoroetil acrilato (T_{g} -10ºC) y (e) cianoalquil acrilatos, como el 2-cianoetil acrilato (T_{g} 4ºC).

Los monómeros metacrílicos concretos incluyen, por ejemplo, (a) alquil metacrilatos como el butil metacrilato (T_{g} 20ºC), hexil metacrilato (T_{g} -5ºC), 2-etilexil metacrilato (T_{g} -10ºC), octil metacrilato (T_{g} -20ºC), dodecil metacrilato (T_{g} -65ºC), hexadecil metacrilato (T_{g} 15ºC) y octadecil metacrilato (T_{g} -100ºC) y (b) aminoalquil metacrilatos, como el dietilaminoetil metacrilato (T_{g} 20ºC) y el 2-tert-butil-aminoetil metacrilato (T_{g} 33ºC).

Los monómeros de éter de vinilo concretos incluyen, por ejemplo, (a) éteres de alquil vinilo, como el metil vinil éter (T_{g} -31ºC), etil vinil éter (T_{g} -43ºC), propil vinil éter (T_{g} -49ºC), butil vinil éter (T_{g} -55ºC), isobutil vinil éter (T_{g} -19ºC), 2-ethilhexil vinil éter (T_{g} -66ºC) y dodecil vinil éter (T_{g} -62ºC).

Los monómeros de éter cíclico concretos incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano (T_{g} -84ºC), óxido de trimetileno (T_{g} -78ºC), óxido de etileno (T_{g} -66ºC), óxido de propileno (T_{g} -75ºC), metil glicidil éter (T_{g} -62ºC), butil glicidil éter (T_{g} -79ºC), alil glicidil éter (T_{g} -78ºC), epibromohidrina (T_{g} -14ºC), epiclorohidrina (T_{g} -22ºC), 1,2-epoxibutano (T_{g} -70ºC), 1,2-epoxioctano (T_{g} -67ºC) y 1,2-epoxidecano (T_{g} -70ºC).

Los monómeros de áster concretos (distintos a los ásteres de acrilatos y metacrilato) incluyen, por ejemplo, el etileno malonato (T_{g} -29ºC), el vinil acetato (T_{g} 30ºC) y el vinil propionato (T_{g} 10ºC).

Los monómeros de alquenos concretos incluyen, por ejemplo, etileno, propileno (T_{g} -8 a -13ºC), isobutileno (T_{g} -73ºC), 1-buteno (T_{g} -24ºC), trans-butadieno (T_{g} -58ºC), 4-metil penteno (T_{g} 29ºC), 1-octeno (T_{g} -63ºC) y otras ?-olefinas, cis-isopreno (T_{g} -63ºC) y trans-isopreno (T_{g} -66ºC).

Los monómeros de alqueno halogenados incluyen cloruro de vinilideno (T_{g} -18ºC), fluoruro de vinilideno (T_{g} -40ºC), cis-clorobutadieno (T_{g} -20ºC) y trans-clorobutadieno (T_{g} -40ºC).

Los monómeros de siloxano concretos incluyen, por ejemplo, dimetilsiloxano (T_{g} -127ºC), dietilsiloxano, methiletilsiloxano, metilfenilsiloxano (T_{g} -86ºC) y difenilsiloxano.

Los monómeros que presentan una T_{g} alta cuando son homopolimerizados (a los que también se hace referencia en este documento como "monómeros de T_{g} alta") incluyen: monómeros vinilo aromáticos, otros monómeros vinilo (además de los monómeros vinilo aromáticos), otros monómeros aromáticos (además de los monómeros vinilo aromáticos), monómeros metacrílicos y monómeros acrílicos. Las cadenas de monómeros con T_{g} alta o elevada son aquellas que presentan, al menos, una temperatura de transición vítrea que se encuentra por encima de la temperatura ambiente, y lo más habitual es que ésta esté por encima de 50ºC, de 75ºC o incluso de 100ºC.

Los monómeros vinilo aromáticos son los que tienen partes de moléculas aromáticas y de vinilo, e incluyen, por ejemplo, monómeros no sustituidos, monómeros de vinilo sustituido y monómeros de anillo sustituido. Entre los monómeros vinilo aromáticos se incluyen los siguientes: (a) monómeros vinilo aromáticos sin sustituir, como estireno atáctico (T_{g} 100ºC), estireno isotáctico (T_{g} 100ºC) y 2-vinil naftaleno (T_{g} 151ºC), (b) monómeros vinilo aromáticos como el \alpha-metil estireno, (c) monómeros vinilo aromáticos de anillo sustituido, entre los que se incluyen (i) vinilo aromáticos de anillo alquilado, como el 3-metilestireno (T_{g} 97ºC), 4-metilestireno (T_{g} 97ºC), 2,4-dimetilestireno (T_{g} 112ºC), 2,5-dimetilestireno (T_{g} 143ºC), 3,5-dimetilestireno (T_{g} 104ºC), 2,4,6-trimetilestireno (T_{g} 162ºC) y 4-tert-butilestireno (T_{g} 127ºC), (ii) aromáticos vinilo de anillo alcoxilado, como 4-metoxiestireno (T_{g} 113ºC) y 4-etoxiestireno (T_{g} 86ºC), (iii) vinilo aromáticos de anillo halogenado, como 2-cloroestireno (T_{g} 119ºC), 3-cloroestireno (T_{g} 90ºC), 4-cloroestireno (T_{g} 110ºC), 2,6-dicloroestireno (T_{g} 167ºC), 4-bromoestireno (T_{g} 118ºC) y 4-fluoroestireno (T_{g} 95ºC), y (iv) vinilo aromáticos de éster sustituido, como 4-acetoxiestireno (T_{g} 116ºC).

Otros monómeros vinilo aromáticos son los siguientes: (a) vinil alcohol (T_{g} 85ºC); (b) vinil ésteres como el vinil benzoato (T_{g}71ºC), vinil 4-tert-butil benzoato (T_{g} 101ºC), vinil ciclohexanoato (T_{g} 76ºC), vinil pivalato (T_{g} 86ºC), vinil trifluoroacetato (T_{g} 46ºC), vinil butiral (T_{g} 49ºC), (c) vinil aminas como 2-vinil piridina (T_{g} 104ºC), 4- vinil piridina (T_{g} 142ºC) y vinil carbazol (T_{g} 227ºC), (d) haluros de vinilo como cloruro de vinilo (T_{g} 81ºC) t fluoruro de vinilo (T_{g} 40ºC); (e) alquil vinil éteres, como tert-butil vinil éter (T_{g} 88ºC) y ciclohexil vinil éter (T_{g} 81ºC), y (f) otros compuestos de vinilo, como 1-vinil-2-pirrolidona (T_{g} 54ºC) y vinil ferroceno (T_{g} 189ºC).

Otros monómeros aromáticos concretos distintos a los aromáticos de vinilo son la acenaftalina (T_{g} 214ºC) y el indeno (T_{g} 85ºC).

Los monómeros metacrilicos concretos incluyen (a) ácido metacrilico (T_{g} 228ºC), (b) sales de ácido metacrilico como el metacrilato de sodio (T_{g} 310ºC), (c) anhídrido de ácido metacrilico (T_{g} 159ºC), (d) ésteres de ácido metacrilico (metacrilatos) incluyendo (i) alquil metacrilatos, como el metil metacrilato atáctico (T_{g} 105-120ºC), metil metacrilato sindiotáctico (T_{g} 115ºC), etil metacrilato (T_{g} 65ºC), isopropil metacrilato (T_{g} 81ºC), isobutyl metacrilato (T_{g} 53ºC), t-butil metacrilato (T_{g} 118ºC) y ciclohexil metacrilato (T_{g} 92ºC), (ii) metacrilatos aromáticos como el fenil metacrilato (T_{g} 110ºC) e incluyendo metacrilatos alquilo aromáticos, como el benzil metacrilato (T_{g} 54ºC), (iii) hidroalquil metacrilatos como el 2-hidroxietil metacrilato (T_{g} 57ºC) y 2-hidroxipropil metacrilato (T_{g} 76ºC), (iv) metacrilatos adicionales que incluyen el isobornil metacrilato (T_{g} 110ºC) y el trimetilsilil metacrilato (T_{g} 68ºC), y (e) otros derivados del ácido metacrilico, incluyendo metacrilonitrilo (T_{g} 120ºC).

Los monómeros acrilicos concretos incluyen (a) el ácido acrilico (T_{g} 105ºC), sus formas de anhídrido y sal, como el acrilato de potasio (T_{g} 194ºC) y el acrilato de sodio (T_{g} 230ºC); (b) algunos ésteres de ácido acrñilico, como el tert-butil acrilato (T_{g} 43-107ºC), hexil acrilato (T_{g} 57ºC) y el isobornil acrilato (T_{g} 94ºC); (c) amidas de ácido acrilico, como la acrilamida (T_{g} 165ºC), N-isopropilacrilamida (T_{g} 85-130ºC) y N,N dimetilacrilamida (T_{g} 89ºC); y (d) otros derivados del ácido acrílico, incluyendo el acrilonitrilo (T_{g} 125ºC).

Los monómeros anteriores también pueden utilizarse para formar homopolímeros y copolímeros para combinarlos o unirlos con los polímeros que contienen estructuras policíclicas, de acuerdo con las diversas modalidades de la invención.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, los dispositivos médicos de esta invención contienen uno o más agentes terapéuticos. "Agentes terapéuticos", "medicamentos", "agentes farmacéuticamente activos", "materiales farmacéuticamente activos" y otras expresiones relacionadas podrán utilizarse indistintamente el este documento. Estas expresiones incluyen a los agentes terapéuticos genéticos, a los no genéticos y a las células.

Entre los agentes no genéticos ejemplares destinados al uso en relación con esta invención se incluyen: (a) agentes antitrombóticos, como heparina, derivados de la heparina, uroquinasa y PPack (dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona); (b) agentes antiinflamatorios, como dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógeno, sulfasalzina y mesalamina; (c) agentes antineoplásticos/antiproliferación/antimicótieos, como paclitaxel, 5-fluorouracil, cisplatin, vinblastina, vincristina, epotilonas, endostatina, angiostatina, angiopeptina, anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferación de células musculares suaves, e inhibidores de la timidina quinasa; (d) agentes anestésicos, como lidocaina, bupivacaina y ropivacaina; (e) anticoagulantes como D-Phe-Pro-Arg clorometil cetona, un compuesto RGD con contenido peptídico, heparina, hirudina, compuestos de antitrombina, antagonista de receptor de plaquetas, anticuerpos antitrombina, anticuerpos de receptor antiplaquetas, aspirina, inhibidores de prostaglandina, inhibidores de plaquetas y péptidos antiplaquetas; (f) promotores del crecimiento celular vascular, como factores de desarrollo, activadores de transcripción, y promotores de traducción; (g) inhibidores del crecimiento celular vascular, como inhibidores del factor del crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores de transcripción, represores de traducción, inhibidores de replicación, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moléculas bifuncionales que constan de un factor de crecimiento y una citotoxina, moléculas bifuncionales que constan de un anticuerpo y una citotoxina; (h) inhibidores de proteina quinasa y tirosina quinasa (por ejemplo, tirfostinas, genisteina, quinoxalinas); (i) análogos de la prostaciclina, (j) agentes reductores del colesterol, (k) angiopoietinas, (1) agentes antimicrobianos como triclosán, cefalosporinas, aminoglucósidos y nitrofurantoina, (m) agentes citotóxicos, citostáticos y afectadores a la proliferación celular; (n) agentes vasodilatadores, (o) agentes que interfieren con mecanismos vasoactivos endógenos, (p) inhibidores de la acumulación de leucocitos, como anticuerpos monoclonales, (q) citocinas, (r) hormonas, (s) inhibidores de proteina HSP 90 (es decir, proteina de choque de calor, que es una chaperona molecular o una proteina constitutiva, y es necesaria para la estabilidad y el funcionamiento de otras proteínas del huésped/proteínas de transducción de señal responsables del crecimiento y la supervivencia de las células), incluyendo la geldanamicina, (t) bloqueadores beta, (u) inhibidores bARKct, (v) inhibidores de fosfolamban, y (w) gen/proteina Serca 2.

Los agentes terapéuticos no genéticos preferidos incluyen paclitaxel, sirolimus, everolimus, tacrolimus, Epo D, dexametasona, estradiol, halofuginona, cilostazol, geldanamicina, ABT-578 (Abbott Laboratories), trapidil, liprostin, Actinomcin D, Resten-NG, Ap-17, abciximab, clopidogrel, Ridogrel, bloqueadores beta, inhibidores bARKct, inhibidores fosfolamban y genes/proteína Serca 2, entre otros.

Algunos ejemplos de agentes terapéuticos para su uso en relación con la presente invención incluyen AND y ARN antisentido, así como codificación ADN para las diversas proteínas (así como las proteínas en sí mismas): (a) ARN antisentido, (b) ARN-t o ARN-r para reemplazar las moléculas endógenas defectuosas o deficientes, (c) efecto angiogénico y otros factores, incluyendo factores de crecimiento como los de crecimiento acídico y de fibroblastos básicos, factor de crecimiento endotelial vascular, factores de crecimiento mitogénico endotelial, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de transformación \alpha y \beta, factor de crecimiento endotelial derivado de las plaquetas, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor \alpha de necrosis de tumoraciones, factor de crecimiento de los hepatocitos y factor de crecimiento similar a la insulina, (d) inhibidores del ciclo celular, incluyendo inhibidores CD, y (e) timidina quinasa ("TK") y otros agentes útiles para interferir en la proliferación celular. También es interesante la codificación del AND para la familia de las proteínas morfogénicas óseas ("BMP"), entre las que se incluyen BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 (Vgr-1), BMP-7 (OP-1), BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, y BMP-16. Las BMP preferidas actualmente son las comprendidas entre BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6 y BMP-7. Estas proteínas diméricas pueden suministrarse como homodímeros, heterodímeros o una combinación de éstos, en solitario o junto con otras moléculas. Como alternativa o además, pueden suministrarse moléculas capaces de inducir un efecto de regulación positiva o negativa de una BMP. Estas moléculas incluyen cualquiera de las proteínas "erizo", o el ADN que las codifica.

Los vectores para el suministro de agentes terapéuticos genéticos incluyen vectores virales, como adenovirus mitigados, virus adenoasociados, retrovirus, virus alfa (Semliki Forest, Sindbis, etc.), lentivirus, virus del herpes simple, virus competentes para la replicación (por ejemplo, ONYX-O15) y vectores híbridos, así como vectores no víricos como cromosomas artificiales y minicromosomas, vectores de AND plasmídico (por ejemplo, pCOR), polímeros catiónicos (por ejemplo, polietilenimina, polietilenimina (PEI)), copolímeros de injerto (por ejemplo, poliéter-PEI y óxido de polietileno-PEI), polímeros neutros PVP, SP1017 (SUPRATEK), lípidos como lípidos catiónicos, liposomas, lipoplexos, nanopartículas o micropartículas, con y sin secuencias de acceso, como el dominio de transducción de proteínas (PTD).

Las células que van a utilizarse en relación con la presente invención incluyen células de origen humano (autólogas o aloalogénicas), incluyendo toda la médula ósea, las células mononucleares derivadas de ésta, las células progenitoras (por ejemplo, células progenitoras endoteliales), células madre (por ejemplo, mesenquimales, hematopoyéticas, neuronales), células madre pluripotentes, fibroblastos, mioblastos, células satélite, pericitos, cardiomiocitos, miocitos esqueletales o macrófagos, o bien de origen animal, bacterial o fúngico (xenogénicas), que pueden ser sometidas a ingeniería genética, si así se desea, para suministrar proteínas de interés.

Numerosos agentes terapéuticos, no necesariamente exclusivos de los mencionados anteriormente, han sido identificados como candidatos para regímenes de tratamiento vascular, por ejemplo, como agentes destinados a abordar la restenosis. Dichos agentes son útiles para la puesta en práctica de la presente invención, e incluyen uno o más de los siguientes: (a) Bloqueadores de canales de calcio, incluyendo benzotiazapinas como diltiazem y clentiazem, dihidropiridinas como nifedipina, amlodipina y nicardapina, y fenilalquilaminas como verapamilo, (b) moduladores de la via de la serotonina, incluyendo: Antagonistas 5-HT, como ketanserin y naftidrofuril, así como inhibidores de la absorción 5-HT como fluoxetina, (c) agentes de ruta de los nucleótidos cíclicos, incluyendo inhibidores de la fosfodiesterasa como el cilostazol y el dipiridamol, estimulantes de adenilato/guanilato cilasa, como forskolin, así como análogos de la adenosina, (d) moduladores de catecolamina, incluyendo antagonistas \alpha como prazosina y bunazosina, antagonistas \beta como propranolol y antagonistas \alpha/\beta como labetalol y carvedilol, (e) antagonistas del receptor de la endotelina, (f) moléculas de donación/liberación de óxido nítrico, incluyendo nitratos/nitritos orgánicos como nitroglicerina, dinitrato de isosorbida y amil nitrito, compuestos nitrosos inorgánicos como nitroprusiato de sodio, sidoniminas como molsidomina y linsidomina, nonoatos como diolatos de diazenio y aductos NO de alcanodiamidas, compuestos S-nitroso incluyendo compuestos con bajo peso molecular (por ejemplo, derivados S-nitroso de captopril, glutationa y N-acetil penicilamina) y compuestos con alto peso molecular (por ejemplo, derivados S-nitroso de proteínas, péptidos, oligosacáridos, polisacáridos, polímeros/oligómeros sintéticos y polímeros/oligómeros naturales), así como compuestos C-nitroso, O-nitroso, N-nitroso y L-arginina, (g) inhibidores ACE como cilazapril, fosinopril y enalapril, (h) antagonistas del receptor ATII como saralasina y losartina, (i) inhibidores de adhesión de plaquetas como albúmina y óxido de polietileno, (j) inhibidores de agregación de plaquetas, incluyendo cilostazol, aspirina y tienopiridina (ticlopidina, clopidrogrel) e inhibidores GP IIb/IIIa como abciximab, epitifibatide y tirofiban, (k) moduladores de la vía de coagulación, incluyendo heparinoides como heparina, heparina de bajo peso molecular, sulfato de dextrán y \beta-ciclodextrin tetradecasulfato, inhibidores de la trombina como hirudin, hirulog, PPACK(D-phe-L-propil-L-arg-clorometilcetona) y argatroban, inhibidores FXa como antiestatina y TAP (marcado como péptido anticoagulante), inhibidores de la vitamina K como warfarin, así como proteina C activada, (l) inhibidores de la ruta de la ciclooxigenasa, como aspirina, ibuprofeno, flurbiprofeno, indometacina y sulfinpirazón, (m) corticoesteroides naturales y sintéticos como dexametasona, prednisolona, metprednisolona e hidrocortisona, (n) inhibidores de la ruta de la lipoxigenasa como ácido nordihidroguairético y ácido caféico, (o) antagonistas del receptor del leucotrienos, (p) antagonistas de E- y P-selectinas, (q) inhibidores de interacciones VCAM-I e ICAM-I, (r) prostaglandinas y sustancias análogas incluyendo prostaglandinas como ciprosteno, epoprostenol, carbaciclina, iloprost y beraprost, (s) preventores de la activación macrófaga, incluyendo biofosfonatos, (t) inhibidores de reductasa HMG-CoA, como lovastatina, pravastatina, fluvastatina, simvastatina y cerivastatina, (u) aceites de pescado y ácidos grasos omega-3, (v) limpiadores/antioxidantes de radical libre, como probucol, vitaminas C y E, ebselen, ácido trans-retinoico e imitaciones SOD (w) agentes que afectan a diversos favtores de crecimiento, incluyendo agentes de ruta FGF como anticuerpos bFGF y proteínas de fusión quimérica, antagonistas del receptor PDGF como trapidil, agentes de la ruta IGF incluyendo análogos de la somatostatina, como angiopeptina y ocreótido, agentes de ruta TGF-\beta como agentes polianiónicos (heparina, fucoidina), decorita y anticuerpos TGF-\beta, agentes de la ruta EGF como anticuerpos EGF, antagonistas del receptor y proteínas de fusión quimérica, agentes de ruta TNF-\alpha como talidomida y análogos de ésta, moduladores de la ruta del tromboxano A2 (TXA2) como sulotroban, vapiprost, dazoxiben y ridogrel, así como inhibidores de proteínas tirosina quinasa, como derivados de tirfostina, genisteína y quinoxalina, (x) inhibidores de la ruta MMP, como marimastat, ilomastat y metastat, (y) inhibidores de la motilidad de la célula, como citocasalina B, (z) agentes antiproliferación/antineoplástico, incluyendo antimetabolitos como análogos de la purina (por ejemplo, 6-mercaptopurina o cladribina, un nucléosido análogo de purina clorado), análogos de pirimidina (por ejemplo, citarabina y 5-fluorouracil) y metotrexato, mostaza de nitrógeno, sulfonatos alquílicos, etileniminas, antibióticos (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina), nitrosoureas, cisplatin, agentes que afectan a la dinámica microtubular (por ejemplo, vinblastina, vincristina, colchicina, epo D, paclitaxel y epotilona), activadores de caspasa, inhibidores de proteasoma, inhibidores de angiogénesis (por ejemplo, endostatina, angiostatina y escualamina), rapamicina, cerivastatina, flavopiridol y suramina, (aa) inhibidores de la ruta de deposición/organización matricial, como halofunginona u otros derivados de la quinazolinona y tranilast, (bb) facilitadores de la endotelialización como péptidos VEGF y RGD, y (cc) moduladores de la reologla sanguínea, como la pentoxifillina.

En la patente nº 5.733.925, asignada a NeoRx Corporation, también se revelan numerosos agentes terapéuticos adicionales útiles para la puesta en práctica de la presente invención.

Puede utilizarse un amplio abanico de cargas de agentes terapéuticos en relación con los dispositivos médicos de la presente invención, determinando la cantidad eficaz desde un punto de vista terapéutico a partir de los experimentados en la material y, en última instancia, en función, por ejemplo, de las condiciones que deban tratarse, la edad, sexo y estado del paciente, la naturaleza del agente terapéutico, la naturaleza de la(s) región(es) de desprendimiento polimérico, la naturaleza del dispositivo médico, etc.

Hay numerosas técnicas disponibles para formar regiones de desprendimiento polimérico de acuerdo con la presente invención.

Por ejemplo, donde la región de desprendimiento polimérico está formada a partir de uno o más polímeros con características termoplásticas, puede emplearse una variedad de técnicas de procesamiento termoplástico estándar para formar la región de desprendimiento polimérico, incluyendo el moldeado por compresión, por inyección, por soplado, por rotación, por vacío y por calendarización, así como extrusión en láminas, fibras, varillas, tubos y otros perfiles de sección cruzada de diversas longitudes. Mediante estas y otras técnicas de procesamiento termoplástico pueden elaborarse dispositivos enteros o partes de éstos. No obstante, debe hacerse hincapié en el hecho de que determinados polímeros que contienen estructuras policíclicas ni siquiera muestran una temperatura de transición vítrea.

En otras modalidades se utilizan técnicas basadas en disolventes para formar las regiones de desprendimiento polimérico de la presente invención. Mediante la utilización de estas técnicas puede formarse una región de desprendimiento ofreciendo una solución que contenta el (los) polímero(s) que forman dicha región de desprendimiento. El disolvente que se seleccione en última instancia deberá contener una o más clases de disolvente, las cuales suelen seleccionarse a partir de su capacidad de disolver el (los) polímero(s) que forma(n) la región de desprendimiento, así como debido a otros factores, entre los que se incluyen el índice de secado, la tensión de la superficie, etc. Por regla general, se comprobarán diversos disolventes para comprobar cuáles ofrecen las regiones de desprendimiento polimérico con las mejores características. Las técnicas preferidas basadas en disolventes incluyen, a modo enunciativo, técnicas de colada por disolvente, técnicas de revestimiento por rotación, técnicas de revestimiento por banda, técnicas de vaporización de disolvente, técnicas de inmersión, técnicas que implican el recubrimiento mediante suspensión mecánica incluyendo la suspensión en el aire, técnicas de inyección de tinta, técnicas electrostáticas y combinaciones de estos procesos.

En algunas modalidades de la invención se aplica una solución con contenido polimérico (donde se emplea el procesamiento mediante disolvente) o la fusión polimérica (donde se emplea el procesamiento termoplástico) sobre un sustrato para formar una región de desprendimiento polimérico. Por ejemplo, el sustrato puede corresponder a la totalidad o a parte de un dispositivo implantable o insertable sobre el que se aplica una región de desprendimiento polimérico. El sustrato también puede ser, por ejemplo, una plantilla, como un molde, de la cual se retira la región de desprendimiento polimérico tras la solidificación. En otras modalidades, como en las técnicas de extrusión y coextrusión, se forman una o más regiones poliméricas sin la ayuda de un sustrato.

En un ejemplo más concreto se procede a la extrusión de un cuerpo completo de un stent. En otro, una capa de desprendimiento polimérico se coextruye junto con un cuerpo de stent subyacente. En otro, se suministra una capa polimérica sobre un cuerpo subyacente mediante vaporización o extrusión de una capa de recubrimiento sobre un cuerpo de stent previamente existente. En otro ejemplo más se procede a fundir un stent en un molde.

Si se desea suministrar uno o más agentes terapéuticos (y/o cualquier otro agente opcional) en la región de desprendimiento polimérico, en la medida en que estos agentes se presentan estables en condiciones de procesamiento, pueden suministrarse dentro de la solución con contenido polimérico, o bien puede fundirse el polímero y procesarse conjuntamente con el (los) polímero(s).

Como alternativa, pueden introducirse agentes terapéuticos y/u otros opcionales tras la formación de la región de desprendimiento polimérico en algunas modalidades. Por ejemplo, en algunas modalidades, los agentes terapéuticos y/u opcionales se disuelven o se dispersan dentro de un disolvente, y la solución resultante se pone en contacto con una región de desprendimiento polimérico previamente formada (por ejemplo, utilizando una o más de las técnicas de aplicación descritas anteriormente, como inmersión, vaporización, etc.).

Tal y como se ha mencionado anteriormente, las regiones de barrera se facilitan sobre regiones con contenido de agentes terapéuticos en algunas de las modalidades de la invención. En estas modalidades puede formarse una región de barrera polimérica sobre una región con contenido de agente terapéutico, por ejemplo, utilizando una de las técnicas mediante disolventes o de tipo termoplástico descritas anteriormente. Como alternativa, puede añadirse una región de desprendimiento polimérico previamente formada sobre una región con contenido con contenido de agente terapéutico.

Claims (10)

1. Un dispositivo medico implantable o insertable que comprende: (a) una región de desprendimiento polimérico que consta de un polímero con contenido de estructura policíclica, que a su vez comprende una estructura molecular policíclica rígida y no plana; y (b) se dispone un agente terapéutico debajo o dentro de la región de desprendimiento polimérico, donde la mencionada región de desprendimiento polimérico controla la liberación de dicho agente terapéutico a partir del dispositivo médico en el momento de la implantación o inserción de dicho dispositivo en un sujeto.

2. El dispositivo médico de la reivindicación 1,

donde el mencionado polímero con contenido de estructura policíclica consta de una variedad de estructuras policíclicas rígidas no planas, o

donde el mencionado agente terapéutico se dispone bajo la región de desprendimiento en cuestión, o

donde el mencionado agente terapéutico se dispone dentro de la región de desprendimiento en cuestión, o

donde la región de desprendimiento polimérico se forma a través de un método de procesamiento mediante disolvente, o

donde la capa polimérica mencionada está dispuesta sobre un sustrato.

\vskip1.000000\baselineskip

3. El dispositivo médico de la reivindicación 1, donde el mencionado polímero con contenido de estructura policíclica consta de una primera cadena de polímeros con la parte principal policíclica rígida y no plana.

4. El dispositivo médico de la reivindicación 3,

donde el mencionado polímero con contenido de estructura policíclica consta de una variedad de cadenas poliméricas con la parte principal policíclica rígida y no plana, o

donde el mencionado polímero con contenido de estructura policíclica cuenta con microporosidades intrínsecas, o

donde la mencionada primera cadena polimérica está formada a partir de la polimerización, al menos, de los primeros y segundos monómeros cíclicos,

donde los anillos de los primeros y segundos monómeros cíclicos mencionados pueden combinarse entre si mediante dos enlaces -O-, o

donde el menos uno de los primeros y segundos monómeros cíclicos mencionados pueden seleccionarse a partir de (i) monómeros policiclicos que presentan una estructura rígida no plana, y (ii) monómeros policiclicos que constan de dos estructuras cíclicas rígidas que están unidas mediante un enlace covalente simple en torno al cual se dificulta la rotación entre las estructuras cíclicas, o

donde el menos uno de los primeros y segundos monómeros cíclicos mencionados pueden seleccionarse a partir de

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

15

150

16

o

donde el mencionado polímero con contenido de estructura policíclica es un copolímero de bloque que, además, consta de una segunda cadena polimérica que no comprende una estructura molecular policíclica rígida y no plana, donde la mencionada segunda cadena polimérica puede ser una cadena polimérica con baja temperatura de transición vítrea, o

donde la mencionada región de desprendimiento, además, conste de un polímero adicional que no sea un polímero con contenido de estructura policíclica, o

donde el mencionado agente terapéutico esté dispuesto bajo la mencionada región de desprendimiento, o

donde el mencionado agente terapéutico esté dispuesto dentro de la mencionada región de desprendimiento.

\vskip1.000000\baselineskip

5. El dispositivo médico de la reivindicación 1, donde el mencionado polímero con contenido de estructura policíclica consta de una serie de diversas estructuras colgantes policíclicas rígidas y no planas a lo largo de una primera cadena de polímeros.

6. El dispositivo médico de la reivindicación 5,

donde la mencionada primera cadena polimérica está formada a partir de uno o más monómeros que constan de una estructura policíclica rígida y no plana, o

donde la mencionada primera cadena polimérica está formada a partir de uno o más monómeros seleccionados a partir de

17

170

donde uno o más de los monómeros mencionados que no constan de una estructura policíclica rígida y no plana podrán seleccionarse a partir de monómeros de vinil éter con baja T_{g}, monómeros de acrilato con baja T_{g}, monómeros de metacrilato con baja T_{g}, monómeros de olefinas con baja T_{g} y una combinación de éstos, o

donde la primera cadena mencionada de polímeros está formada a partir de la copolimerización de uno o más monómeros que constan de una estructura policíclica rígida y no plana y uno o más monómeros que no constan de una estructura así, o

donde el mencionado polímero con contenido de estructura policíclica es un copolímero de bloque que, además, consta de una segunda cadena polimérica que no comprende una variedad de estructuras policíclicas colgantes rígidas y no planas, donde la mencionada segunda cadena polimérica puede ser una cadena polimérica con baja temperatura de transición vítrea, o

donde la mencionada región de desprendimiento, además, consta de un polímero adicional que no es un polímero con contenido en estructura policíclica, o

donde el mencionado agente terapéutico se dispone bajo la región de desprendimiento en cuestión, o

donde el mencionado agente terapéutico se dispone dentro de la región de desprendimiento en cuestión.

\vskip1.000000\baselineskip

7. El dispositivo médico de la reivindicación 1, donde el mencionado polímero con contenido de estructura policíclica es un copolímero de bloque que, además, consta de una cadena de polímeros que no comprende una estructura policíclica rígida y no plana.

8. El dispositivo medico de la reivindicación 7, donde la mencionada cadena polimérica es una cadena con una baja temperatura de transición vítrea.

9. El dispositivo médico de la reivindicación 1, donde la mencionada región de desprendimiento, además, consta de un polímero adicional que no es un polímero con contenido en estructura policíclica.

10. El dispositivo medico de la reivindicación 9, donde el mencionado polímero adicional consta de una cadena con una baja temperatura de transición vítrea.