ES2344826B1 - Compuestos neuroprotectores. - Google Patents
Compuestos neuroprotectores. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2344826B1 ES2344826B1 ES200900718A ES200900718A ES2344826B1 ES 2344826 B1 ES2344826 B1 ES 2344826B1 ES 200900718 A ES200900718 A ES 200900718A ES 200900718 A ES200900718 A ES 200900718A ES 2344826 B1 ES2344826 B1 ES 2344826B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- dimethyl
- naphthalenyl
- hexahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 96
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 23
- ZBNKAPKIQUMSFG-UHFFFAOYSA-N (2-ethylnaphthalen-1-yl) propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC ZBNKAPKIQUMSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- XESYCWDTXKBPJG-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)OC(=O)C(C)(C)C Chemical compound CCC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)OC(=O)C(C)(C)C XESYCWDTXKBPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- IOFFKGPIKQPAQX-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC)C Chemical compound CC(C(=O)OC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC)C IOFFKGPIKQPAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 24
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 abstract description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical group COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 69
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 37
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 28
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 20
- 230000034994 death Effects 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 15
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 15
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 15
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 14
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 14
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 12
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 11
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 10
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 10
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 8
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 7
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 7
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 7
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 7
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 7
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 6
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- ZDFOBOYQVYMVCW-IRUSZSJRSA-N monacolin J Chemical class C([C@@H]1[C@H]2[C@@H](O)C[C@H](C=C2C=C[C@@H]1C)C)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 ZDFOBOYQVYMVCW-IRUSZSJRSA-N 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- OQUUTERJWTYTHP-UHFFFAOYSA-N butanedioate;1h-tetrazol-1-ium Chemical compound [NH2+]1C=NN=N1.[NH2+]1C=NN=N1.[O-]C(=O)CCC([O-])=O OQUUTERJWTYTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- ZDFOBOYQVYMVCW-UHFFFAOYSA-N monocolin J Natural products CC1C=CC2=CC(C)CC(O)C2C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 ZDFOBOYQVYMVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 3
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 3
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000270 postfertilization Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-2',7'-dichloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=C1 VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-diacetyloxy-2,7-dichloro-9h-xanthen-9-yl)benzoic acid Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=CC=2OC2=CC(OC(C)=O)=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1C(O)=O PXEZTIWVRVSYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 240000002999 Bacopa monnieri Species 0.000 description 1
- 235000015418 Bacopa monnieria Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000009429 Ginkgo biloba extract Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-O acridine orange cation Chemical compound [H+].C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000008809 cell oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000678 effect on lipid Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 229940068052 ginkgo biloba extract Drugs 0.000 description 1
- 235000020686 ginkgo biloba extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000008811 mitochondrial respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 229940072040 tricaine Drugs 0.000 description 1
- FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N tricaine methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC([NH3+])=C1 FQZJYWMRQDKBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Compuestos neuroprotectores.
Se describe el empleo de derivados de
(1S,3R,7S,8S,
8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-
tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-II]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico, de fórmula (I), donde R es CH_{3}CH_{2}CO-, (CH_{3})_{2}CHCO- o (CH_{3})_{3}
CCO-, sus formas hidroxiácidas y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos, como compuestos neuroprotectores potencialmente útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad.
8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-
tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-II]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico, de fórmula (I), donde R es CH_{3}CH_{2}CO-, (CH_{3})_{2}CHCO- o (CH_{3})_{3}
CCO-, sus formas hidroxiácidas y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos, como compuestos neuroprotectores potencialmente útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o de enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la edad.
Description
Compuestos neuroprotectores.
La presente invención se relaciona con la
utilización de unos derivados de
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el
carbono en posición alfa del ácido propanoico, como compuestos
neuroprotectores potencialmente útiles para la prevención y/o el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o de enfermedades
asociadas con una oxidación indeseada o de procesos patológicos
asociados a la edad.
\vskip1.000000\baselineskip
La gran incidencia de las enfermedades
neurodegenerativas y de las enfermedades asociadas al envejecimiento
es un problema de primer orden en todo el mundo. Por ello es
necesaria la búsqueda de compuestos neuroprotectores que eviten o
palien dichas enfermedades. De todas ellas, la enfermedad de
Alzheimer (EA) es la más prevalente, estimándose que en el año 2040,
81 millones de personas sufrirán esa enfermedad (Blennow et
al., Lancet 2006; 368: 387-403). Sólo en España
se estima que más de medio millón de personas sufren actualmente EA.
Los costes asociados a esta enfermedad son proporcionalmente altos,
y se calcula que el coste total derivado del cuidado de los enfermos
de Alzheimer es de 81.000 y 22.000 millones de
\euroen Estados Unidos y en el Reino Unido, respectivamente. Actualmente no existen fármacos eficientes que prevengan o impidan esta enfermedad, con lo que la búsqueda y validación de nuevos compuestos neuroprotectores que eviten el daño neuronal es una necesidad.
En la actualidad, se están siguiendo diferentes
estrategias para la obtención de nuevos compuestos, una vez que se
ha visto que los actuales fármacos ofrecen pocos beneficios a los
pacientes, retrasando temporalmente (en el mejor de los casos un
año), algunos síntomas de la dolencia, pero no evitando su
evolución. Las opciones terapéuticas actuales se basan en la
inhibición de la acetilcolinesterasa con fármacos como el
donepezilo, la galantamina o la rivastigmina, o en la capacidad de
la memantina en antagonizar un receptor de glutamato, el NMDA (ácido
N-metil-D-aspártico).
Debido al poco éxito de estos fármacos se han
abierto nuevas líneas de investigación, y, entre ellas, destaca en
los últimos tiempos la investigación de los inhibidores de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa (más conocidos como estatinas)
como agentes terapéuticos. Estos compuestos se utilizan
habitualmente para disminuir los altos niveles de colesterol
asociados a las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Recientemente
se han descrito nuevas propiedades de las estatinas, especialmente a
nivel de daño cerebral causado por trauma o en demencias,
proponiéndose nuevas actividades antioxidantes y antiinflamatorias
(Pahan, Cell Mol Life Sci. 2006;
63[10]:1165-78), y se ha demostrado que
ciertas estatinas (e.g., simvastatina) intensifican la capacidad de
memoria y aprendizaje en ratones (Ling et al., Ann Neurol.
2006; 60[6]:729-39) o protegen de las crisis
convulsivas asociadas a fenómenos epilépticos (Lee et al.,
Neurosci Lett. 2008; 440: 260-4). Además, las
estatinas también han demostrado su eficacia en ensayos clínicos en
fase II que sugieren resultados positivos frente al tratamiento del
vasoespasmo cerebral (Fandino et al., Neurocirugía. 2007; 18:
16-27), así como frente a la muerte neuronal
inducida por daño isquémico en la retina (Honjo et al., Arch.
Ophthalmol. 2002; 120: 1707-13). No obstante,
actualmente se encuentra en discusión si los efectos
neuroprotectores de las diferentes estatinas comerciales (e.g.,
atorvastatina, lovastatina, simvastatina, etc.) son debidos a un
efecto directo sobre el metabolismo lipídico, o si por el contrario
es consecuencia de rutas alternativas.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque existe literatura sobre el potencial
efecto neuroprotector de las estatinas, los autores de esta
invención han encontrado que unos derivados de monacolina J no
comerciales, en concreto unos derivados de
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el
carbono en posición alfa del ácido propanoico, son agentes
neuroprotectores, independientemente de su actividad sobre el
metabolismo lipídico.
La actividad neuroprotectora de dichos
compuestos se ha puesto de manifiesto frente a diferentes agresiones
que causan la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la
muerte neuronal por estrés oxidativo independientemente de su
actividad sobre el metabolismo lipídico (Ejemplo 1), así como frente
a agresiones que provocan la muerte neuronal causada por estrés de
retículo endoplásmico (Ejemplo 2), la muerte neuronal causada por
apoptosis (Ejemplo 3), y la muerte por apoptosis en el encéfalo del
embrión de pez cebra (Ejemplo 4).
Dichos ejemplos ponen de manifiesto el potencial
empleo de dichos compuestos en la prevención y/o tratamiento de la
muerte neuronal asociada a enfermedades neurodegenerativas (e.g.,
Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral
amiotrófica, status epilepticus, Huntington, etc.) o de
enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos
patológicos asociados a la edad.
\newpage
Por tanto, la presente invención se relaciona
con el empleo de unos derivados de
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el
carbono en posición alfa del ácido propanoico, como agentes
neuroprotectores, en particular, neuroprotectores frente a (i)
enfermedades neurodegenerativas crónicas (e.g., Alzheimer,
Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica,
status epilepticus, Huntington, etc.), más concretamente,
neuroprotectores frente a procesos de apoptosis, estrés oxidativo o
estrés de retículo endoplásmico asociados a dichas enfermedades
neurodegenerativas crónicas, o frente a (ii) enfermedades asociadas
con una oxidación indeseada, o frente a (iii) procesos patológicos
asociados a la edad.
Los resultados obtenidos en la presente
invención pueden ser extrapolados con fines profilácticos o
terapéuticos para su aplicación sobre la población de riesgo.
Por tanto, en un aspecto, la invención se
relaciona con el empleo de un derivado de
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilado en el
carbono en posición alfa del ácido propanoico, en la elaboración de
una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas, o de enfermedades asociadas con
una oxidación indeseada o de procesos patológicos asociados a la
edad. En una realización particular, dicha composición farmacéutica
comprende uno de dichos compuestos mientras que, en otra realización
particular, dicha composición farmacéutica comprende dos o más de
dichos compuestos.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un derivado de
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilado en el
carbono en posición alfa del ácido propanoico, para la prevención
y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, o de
enfermedades asociadas con una oxidación indeseada o de procesos
patológicos asociados a la edad.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades
neurodegenerativas, o de enfermedades asociadas con una oxidación
indeseada, o de procesos patológicos asociados a la edad en un
sujeto con necesidad de tratamiento, que comprende la administración
a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficiente de uno o
más de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 es un diagrama de barras que
representa la inhibición por parte del
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato (NST0003), del porcentaje de especies reactivas de
oxígeno (ROS) inducidas por estrés oxidativo con xantina/xantina
oxidasa (XXO) y normalizada por el porcentaje de lactato
deshidrogenasa (LDH) intracelular como medida de viabilidad celular,
en comparación con ácido ascórbico (AA) como antioxidante
específico. Adicionalmente, en el eje secundario (rombos) se muestra
la viabilidad celular respecto a las células control (FOLD LDH).
La expresión * p<0,05,
t-Student en las figuras indica que según el test de
t-Student los valores marcados con * son
estadísticamente significativos.
La Figura 2 es una gráfica de dispersión XY que
representa la disminución por parte del
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetilpropanoato (NST0005) del porcentaje de
muerte neuronal inducida por estrés oxidativo con xantina/xantina
oxidasa (XXO).
La Figura 3 es una representación sigmoide que
representa la inhibición de la enzima HMG-CoA
reductasa de los diferentes derivados de
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato (NSY0003, NST0004 y NST0005) en comparación con
atorvastatina, un inhibidor específico de la enzima
HMG-CoA reductasa.
La Figura 4 es una gráfica de dispersión XY que
representa la disminución por parte del
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-
dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetilpropionato (NST0005) del porcentaje de
muerte neuronal inducida por estrés de retículo endoplásmico con
tunicamicina (Tm).
La Figura 5 es una gráfica de dispersión XY que
representa la disminución por parte del
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2-metil-
propanoato (NST0004) del porcentaje de muerte neuronal inducida por apoptosis con camptotecina (Campt).
propanoato (NST0004) del porcentaje de muerte neuronal inducida por apoptosis con camptotecina (Campt).
La Figura 6 es un diagrama de barras que
representa la inhibición por parte del
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetilpropanoato (NST0005) de la apoptosis
inducida con camptotecina (Campt) y determinada por citometría de
flujo, en comparación con el inhibidor específico de caspasas
Z-VAD-fmk.
La Figura 7 es un diagrama de barras que
representa la inhibición por parte del
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato (NST0003),
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2-metilpropanoato (NST0004) y
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1)2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetilpropanoato (NST0005) de la apoptosis
inducida con terbutil-hidroperóxido (TBH) en el
encéfalo del embrión de pez cebra.
\vskip1.000000\baselineskip
Para facilitar la comprensión de la invención
objeto de esta solicitud de patente, a continuación se expone el
significado de algunos términos y expresiones utilizados en el
contexto de la invención.
El término "neuroprotector", tal como aquí
se utiliza, se refiere a la atenuación o desaparición de los efectos
de la degeneración o muerte neuronal mediante cualquier mecanismo
conocido o por conocer, por ejemplo, necrosis, apoptosis, autofagia,
daño oxidativo, daño de retículo endoplásmico, deposición de
subproductos, pérdida de la arquitectura celular, etc., o a la
disminución o desaparición de sus efectos secundarios.
El término "enfermedad neurodegenerativa",
tal como aquí se utiliza, incluye enfermedades que resultan de la
degeneración o deterioro del tejido nervioso, en particular de las
neuronas, que conduce, a lo largo del tiempo, a una disfunción o a
una incapacidad; el término degeneración incluye pérdida de la
viabilidad celular, pérdida de la función celular y/o pérdida del
número de células (neuronas u otras). Ejemplos ilustrativos, no
limitativos, de enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple, etc. En
una realización particular, dicha enfermedad neurodegenerativa es
una enfermedad relacionada con la muerte neuronal causada por una
sustancia que, por ejemplo, causa estrés oxidativo o estrés de
retículo endoplásmico o apoptosis o muerte neuronal en general.
El término "enfermedad asociada con una
oxidación indeseada", tal como aquí se utiliza, se refiere a una
enfermedad causada por una oxidación indeseada (e.g., excesiva) o en
el que dicha oxidación indeseada es un síntoma. Dicha oxidación
indeseada puede ser la consecuencia del daño causado por radicales
libres a proteínas, DNA y/o lípidos independientemente del radical
libre específico implicado o de la diana. La oxidación indeseada
implica una generación excesiva de radicales libres que puede causar
una disfunción en células, tejidos u órganos y puede constituir, por
tanto, un mecanismo potencial de una enfermedad. En una realización
particular, dicha oxidación indeseada puede ser causada por la edad
(envejecimiento) o por un proceso neurodegenerativo y puede provocar
por sí sola o en combinación con otros factores el comienzo de
diversas enfermedades. En una realización concreta, dicha oxidación
indeseada se relaciona con el daño oxidativo causado por una
sustancia que causa estrés oxidativo.
El término "proceso patológico asociado a la
edad", tal como aquí se utiliza, se refiere a cualquier evento o
combinación de eventos relacionado/s con el envejecimiento que
produzca/n pérdida de viabilidad celular del tejido nervioso o
sensibilización celular del tejido nervioso, pérdida de la función
celular y/o pérdida del número de células (neuronas u otras),
incluyendo disfunción metabólica de las células, procesos de estrés,
infecciones por patógenos, alteraciones genéticas, susceptibilidad
genética, trauma, isquemia, epilepsia, etc.
El término "sujeto", tal como aquí se
utiliza, se refiere a un miembro de una especie de mamífero, e
incluye, pero no se limita a, animales domésticos, primates y
humanos; preferentemente, el sujeto es un ser humano, masculino o
femenino, de cualquier edad o raza. En una realización particular,
dicho sujeto es un mamífero que padece, o es susceptible de padecer,
procesos patológicos asociados a la edad, tal como envejecimiento, o
una enfermedad neurodegenerativa, tal como una enfermedad
neurodegenerativa crónica.
El término "farmacéuticamente aceptable",
tal como aquí se utiliza, se refiere a que el compuesto es tolerable
fisiológicamente y no produce, en general, una reacción alérgica o
una reacción desfavorable similar, tal como un trastorno gástrico,
mareo o similares, cuando se administra a un sujeto;
preferiblemente, dicho término "farmacéuticamente aceptable"
significa aprobado por una agencia reguladora de un gobierno o
recogido en la farmacopea estadounidense o en otra farmacopea
reconocida generalmente para uso en animales (e.g., farmacopea
europea, etc.).
El término "sal farmacéuticamente
aceptable", tal como aquí se utiliza, incluye "sales metálicas
farmacéuticamente aceptables" así como "sales de amina
farmacéuticamente aceptables". El término "sal metálica
farmacéuticamente aceptable" contempla sales formadas con iones
de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, hierro o zinc. El
término "sal de amina farmacéuticamente aceptable" contempla
sales con amoniaco y bases nitrogenadas orgánicas suficientemente
fuertes para formar sales con ácidos carboxílicos. Dichas sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas por métodos
convencionales conocidos por los expertos en la materia.
El término "estatina", tal como aquí se
utiliza, se refiere a un inhibidor de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) reductasa, enzima que cataliza el paso
limitante de la biosíntesis del colesterol, e incluye cualquier
estatina tanto natural como sintética o semisintética.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, la invención se relaciona con el
empleo de un derivado de
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilado en el
carbono en posición alfa del ácido propanoico, de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es CH_{3}CH_{2}CO-,
(CH_{3})_{2}CHCO- o
(CH_{3})_{3}CCO-,
sus formas hidroxiácidas y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos,
en la elaboración de una composición
farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de:
- a)
- enfermedades neurodegenerativas, o
- b)
- enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, o
- c)
- procesos patológicos asociados a la edad.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particular, dicho compuesto
de fórmula (I) es el compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato [compuesto de fórmula (I) en el que R es
CH_{3}CH_{2}CO-, también identificado en ocasiones en esta
descripción como NST0003], su forma hidroxiácida o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido.
En otra realización particular, dicho compuesto
de fórmula (I) es el compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2-metil-propanoato
[compuesto de fórmula (I) en el que R es (CH_{3})_{2}CHCO-, también identificado en ocasiones en esta descripción como NST0004], su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido.
[compuesto de fórmula (I) en el que R es (CH_{3})_{2}CHCO-, también identificado en ocasiones en esta descripción como NST0004], su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido.
En otra realización particular, dicho compuesto
de fórmula (I) es el compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetil-propanoato [compuesto de
fórmula (I) en el que R es (CH_{3})_{3}CCO-, también
identificado en ocasiones en esta descripción como NST0005], su
forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
hidroxiácido.
La invención contempla tanto el uso de uno de
dichos compuestos de fórmula (I), su forma hidroxiácida o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido, como de una
mezcla de dos o más compuestos de fórmula (I), sus formas
hidroxiácidas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Así, en una realización particular, dicho compuesto de fórmula (I)
se selecciona del grupo formado por:
- -
- (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato,
- -
- (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil 2-metilpropanoato,
- -
- (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil 2,2-dimetilpropanoato,
- -
- sus formas hidroxiácidas y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos, y
- -
- sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) son compuestos
conocidos y pueden ser obtenidos por métodos convencionales de
semisíntesis, tal como se describe en la patente norteamericana US
4866090, o bien mediante biotransformación, mediante un
procedimiento que comprende la producción de monacolina J por
fermentación a partir de un microorganismo productor de monacolina J
y la acilación posterior del grupo hidroxilo presente en la posición
C8 de la monacolina J mediante la adición al medio de fermentación
de un agente acilante apropiado para obtener el compuesto de fórmula
(I) deseado, tal como un ácido de fórmula general
(II)R^{1}COOH
donde R^{1} es CH_{3}CH_{2}-,
(CH_{3})_{2}CH- o
(CH_{3})_{3}C-,
o un derivado del mismo seleccionado entre un
halogenuro, un éster, una amida, un anhídrido o una sal de dicho
ácido carboxílico de fórmula (II). Ejemplos ilustrativos de
compuestos de fórmula (II) incluyen los ácidos propanoico,
2-metilpropanoico, y
2,2-dimetilpropanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Numerosos ensayos realizados por los inventores
han puesto de manifiesto el efecto neuroprotector de los compuestos
de fórmula (I) frente a la acción de una sustancia causante de
estrés oxidativo, así como su efecto neuroprotector frente a la
acción de una sustancia causante de estrés de retículo endoplásmico,
y su efecto neuroprotector frente a la acción de una sustancia
causante de apoptosis en neuronas humanas colinérgicas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El efecto neuroprotector frente a la acción de
una sustancia causante de estrés oxidativo, tal como xantina/xantina
oxidasa (XXO) se describe en el Ejemplo 1. En dicho ejemplo se
observa que el compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-ii]etil-1
-naftalenil propanoato (NST0003), a modo ilustrativo, es capaz de
inhibir significativamente la producción de especies reactivas de
oxígeno (ROS) sin afectar a la viabilidad celular, lo que demuestra
un efecto neuroprotector de los compuestos de fórmula (I). Como
control de inhibición de la producción de ROS se utiliza un conocido
antioxidante natural, el ácido ascórbico (AA).
Con el objetivo de definir mejor el efecto
neuroprotector de los compuestos de fórmula (I), los inventores
analizaron con más detalle el proceso neurodegenerativo mediante el
análisis de la muerte neuronal causada por un estrés oxidativo,
utilizando XXO como sustancia causante de dicho estrés oxidativo que
desencadena la muerte celular. Los resultados obtenidos (Figura 2)
ilustran que el tratamiento con el compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetilpropanoato (NST0005), a modo ilustrativo,
reduce cuantitativamente y de forma significativa la muerte neuronal
causada por estrés oxidativo, lo que pone de manifiesto la capacidad
neuroprotectora de dichos compuestos de fórmula (I). Esta acción
neuroprotectora es independiente de la capacidad inhibidora de la
enzima HMG-CoA reductasa (actividad estatina) tal
como muestra la Figura 3, en donde puede apreciarse que la actividad
inhibitoria de la enzima HMG-CoA reductasa de los
compuestos de fórmula (I) está muy lejos de la actividad inhibitoria
de dicha enzima HMG-CoA reductasa de una estatina
conocida, la atorvastatina; efectivamente, en dicha Figura 3 puede
apreciarse que el compuesto NST0003 inhibe 170 veces menos la enzima
HMG-CoA reductasa que la atorvastatina, el compuesto
NST0004 inhibe 100 veces menos dicha enzima que la atorvastatina, y
el compuesto NST0005 inhibe 4 veces menos la enzima
HMG-CoA reductasa que la atorvastatina.
El efecto neuroprotector frente a la acción de
una sustancia causante de estrés de retículo endoplásmico
(tunicamicina) se describe en el Ejemplo 2. En dicho ejemplo se
observa que el compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetilpropanoato (NST0005), a modo ilustrativo,
es capaz de reducir cuantitativamente y de forma significativa la
muerte neuronal causada por estrés de retículo endoplásmico, lo que
pone de manifiesto la capacidad neuroprotectora de dichos compuestos
de fórmula (I).
El efecto neuroprotector frente a la acción de
una sustancia causante de apoptosis (camptotecina) se describe en el
Ejemplo 3. En dicho ejemplo se observa que el compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2-metilpropanoato (NST0004), a modo ilustrativo, es
capaz de reducir cuantitativamente y de forma significativa la
muerte neuronal causada por apoptosis, lo que pone de manifiesto la
capacidad neuroprotectora de dichos compuestos de fórmula (I).
Asimismo, con el objetivo de definir mejor el efecto neuroprotector
de dichos compuestos de fórmula (I), los inventores analizaron con
más detalle el proceso neurodegenerativo mediante el análisis por
citometría de flujo de la muerte neuronal causada por apoptosis y su
inhibición por dichos compuestos de fórmula (I), en comparación con
un inhibidor específico de la muerte neuronal por apoptosis, el
Z-VAD-fmk. En dicho Ejemplo 3 se
observa que el compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetilpropanoato (NST0005), a modo ilustrativo,
es capaz de inhibir cuantitativamente y de forma significativa la
muerte neuronal causada por apoptosis.
Para su administración en la prevención y/o
tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, o de
enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, o de procesos
patológicos asociados a la edad, el compuesto de fórmula (I) (sus
formas hidroxiácidas y sus sales farmacéuticamente aceptables) se
formulará en una composición farmacéutica, en una cantidad
terapéuticamente efectiva, junto con uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica proporcionada por
esta invención puede contener uno o más compuestos de fórmula (I), o
una forma hidroxiácido del mismo o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho hidroxiácido junto con uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables. En una realización
particular, dicha composición farmacéutica comprende un único
compuesto de fórmula (I), o una forma hidroxiácido del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido. En otra
realización particular, dicha composición farmacéutica comprende dos
o más compuestos de fórmula (I), sus formas hidroxiácidas o sus
sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos. Dicha
composición farmacéutica es útil para el tratamiento de las
enfermedades neurodegenerativas, o de las enfermedades asociadas con
una oxidación indeseada, o de los procesos patológicos asociados a
la edad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de fórmula (I), o una forma hidroxiácido del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido, pueden
formularse en cualquier forma farmacéutica de administración
adecuada para su administración por la vía de administración
elegida, e.g., oral, parenteral (subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intraperitoneal, etc.), tópica, rectal, etc. A modo
ilustrativo, no limitativo, las composiciones farmacéuticas
proporcionadas por esta invención pueden formularse en una forma
farmacéutica sólida de administración por vía oral (e.g., gránulos,
comprimidos, cápsulas, etc.), en una forma farmacéutica líquida de
administración por vía oral (e.g., soluciones, suspensiones,
emulsiones, etc.), en una forma farmacéutica para su administración
por vía parenteral (e.g., soluciones, suspensiones, emulsiones,
etc.). Para ello, en cada caso, se elegirán los vehículos y
excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para la forma
farmacéutica de administración y vía de administración elegida, por
ejemplo, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubrificantes,
humectantes, etc., para la formulación de formas farmacéuticas de
administración sólidas, y tampones, tensioactivos, etc., para la
formulación de formas farmacéuticas de administración líquidas.
Dichos vehículos y excipientes deben ser farmacéuticamente
aceptables y farmacológicamente tolerables y han de poder ser
combinados con otros componentes de la formulación sin ejercer
ningún efecto adverso sobre el sujeto tratado. Información sobre
dichos vehículos y excipientes, así como sobre dichas formas
farmacéuticas de administración de dicho principio activo puede
encontrarse en tratados de farmacia galénica. Una revisión de las
distintas formas farmacéuticas de administración de fármacos, en
general, y de sus procedimientos de preparación puede encontrarse en
el libro "Tratado de Farmacia Galénica", de C. Faulí i Trillo,
1ª Edición, 1993, Luzán 5, S.A. de Ediciones.
La composición farmacéutica proporcionada por
esta invención comprende, al menos, un compuesto de fórmula (I), o
una forma hidroxiácido del mismo o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho hidroxiácido, en una cantidad terapéuticamente
eficiente. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión
"cantidad terapéuticamente eficiente" se refiere a la cantidad
de compuesto calculada para producir el efecto deseado. La dosis de
compuesto de fórmula (I), o una forma hidroxiácido del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido, a administrar
a un sujeto puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo
de numerosos factores, entre los que se incluyen las características
del compuesto utilizado, e.g., su actividad y vida media biológica,
la concentración del compuesto en la composición farmacéutica, la
situación clínica del sujeto, la severidad de la patología, la forma
farmacéutica de administración elegida, etc. La composición
farmacéutica proporcionada por esta invención se puede administrar
una o más veces al día con fines preventivos o terapéuticos o,
alternativamente, se pueden seguir otras pautas de administración,
no necesariamente diaria sino también de forma puntual, semanal,
etc.
La composición farmacéutica proporcionada por
esta invención, si se desea, puede usarse junto con otros fármacos,
por ejemplo, fármacos útiles en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, o enfermedades asociadas con una oxidación
indeseada, o de procesos patológicos asociados a la edad, con el fin
de aumentar la eficiencia de la composición farmacéutica
proporcionada por esta invención, generándose de este modo una
terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar
parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente,
pueden facilitarse como una composición farmacéutica separada para
su administración al mismo tiempo (administración simultánea) que la
composición farmacéutica proporcionada por esta invención o en
momentos diferentes (administración secuencial) respecto a la
administración de la composición farmacéutica proporcionada por esta
invención. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichos fármacos
útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, o
enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, o de procesos
patológicos asociados a la edad, incluyen inhibidores de la
acetilcolinesterasa (e.g., donepezilo, galantamina, rivastigmina,
etc.), antagonistas del receptor de glutamato NMDA (e.g., memantina,
etc.), antioxidantes (e.g. vitaminas, tocoferoles, carotenoides,
polifenoles, etc.), extractos naturales (e.g. curcumina, extracto de
Ginkgo biloba, melatonina, extracto de Bacopa
monniera, etc.) etc.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un compuesto de fórmula (I), o una forma hidroxiácido del mismo o
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido, para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades neurodegenerativas, o de
enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, o de procesos
patológicos asociados a la edad. Las características del compuesto
de fórmula (I), sus formas hidroxiácido y las sales
farmacéuticamente aceptables de dicho hidroxiácido, así como las de
dichas enfermedades ya han sido mencionadas previamente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un método para la prevención y/o tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, o de enfermedades asociadas con una oxidación
indeseada, o de procesos patológicos asociados a la edad que
comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una
cantidad terapéuticamente eficiente de un compuesto de fórmula (I),
sus formas hidroxiácido o las sales farmacéuticamente aceptables de
dicho hidroxiácido, o de una composición farmacéutica proporcionada
por esta invención que comprende un compuesto de fórmula (I), una
forma hidroxiácido del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable
de dicho hidroxiácido; las características del compuesto de fórmula
(I), sus formas hidroxiácido y las sales farmacéuticamente
aceptables de dicho hidroxiácido, así como las de dichas
enfermedades y composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de fórmula (I) ya han sido mencionadas previamente.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
invención y no deben ser considerados en sentido limitativo de la
misma.
Los compuestos identificados como NST0003,
NST0004 y NST0005 en dichos Ejemplos se han preparado siguiendo la
metodología descrita en Hoffman, et al. (J. Med.
Chem., 1986, 29, 849-852).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo fue realizado sobre células en cultivo
de neuroblastoma humano SK-N-MC
procedentes de American Type Culture Collection (ATCC)
(HTB-10), en todos los casos se siguieron estrictas
normas de esterilidad y la manipulación se llevó a cabo en cabinas
de seguridad biológica clase II que siguen la norma europea EN
12469. Las células fueron mantenidas en medio de cultivo "Minimun
Essential Médium Eagle" (MEM) suplementado con piruvato sódico 1
mM, L-glutamina 2 mM, aminoácidos no esenciales 0,1
mM, gentamicina 0,05 mg/ml y suero fetal bovino 10%.
Se evaluó la inhibición del compuesto NST0003
[(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,
4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato] sobre la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células SK-N-MC. Estas células, en pase no superior a 15, fueron sembradas sobre placas de 96 pocillos tratadas para células adherentes con una concentración celular de 5x10^{4} células/pocillo; para cada condición del ensayo se sembraron 3 pocillos de la placa.
4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato] sobre la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células SK-N-MC. Estas células, en pase no superior a 15, fueron sembradas sobre placas de 96 pocillos tratadas para células adherentes con una concentración celular de 5x10^{4} células/pocillo; para cada condición del ensayo se sembraron 3 pocillos de la placa.
Tras 24 h de incubación de las células a 37ºC y
5% CO_{2} se procedió a los tratamientos celulares con 100 \mul
de volumen total para las condiciones siguientes (i), control (medio
de cultivo); (ii), xantina/xantina oxidasa (XXO) [10 \muM -100
mU/mL], usado para producir estrés oxidativo celular; (iii), XXO [10
\muM -100 mU/mL] y ácido ascórbico (AA) [100 \muM], como control
positivo de la inhibición de la producción de ROS; y (iv), XXO [10
\muM -100 mU/mL] y NST0003 a diferentes concentraciones [4, 10, 20
y 40 \mug/mL].
Las células fueron incubadas (a 37ºC y 5%
CO_{2}) con estos tratamientos durante 3 h, pasadas las cuales se
lavaron con buffer HKRB (HEPES 20 mM, NaCl 103 mM, KCl 4,77 mM,
CaCl_{2} 0,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM,
NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 15 mM; a pH 7,3) tras lo que se añadió la
sonda 2',7'-diclorodihidrofluoresceína diacetato
(H_{2}DCFDA) a 30 \muM diluida en tampón HKRB y se incubó
durante 2 horas más en las mismas condiciones. La lectura de la
placa se realizó en un fluorímetro a las condiciones de 485 nm de
excitación y 538 nm de emisión.
Para corregir (normalizar) los resultados se
utilizó la medida de lactato deshidrogenase (LDH) intracelular de
cada una de las condiciones. Para realizar esta medida las células
fueron lisadas por congelación en 100 \mul de MEM, realizando
previamente un lavado con MEM. Para la perfecta lisis celular, la
placa, congelada a -20ºC, fue mantenida a esa temperatura al menos
durante 4 h. Tras la descongelación a temperatura ambiente se
recogió el medio y las células lisadas y se pasaron a una placa de
96 pocillos con fondo V que fue centrifugada durante 10 minutos a
300xg. Al sobrenadante se le hizo el ensayo de LDH mediante "LDH
Cytotoxicity Detection Kit" (Roche) siguiendo las
especificaciones del fabricante.
De esta forma se calculó la viabilidad celular
de cada condición referida al control y este valor sirvió para
corregir los datos de la producción de ROS. En la Figura 1 se
muestra el porcentaje de ROS corregido referido a la producción por
XXO de cada una de las concentraciones ensayadas de NST0003. Se
observó inhibición a 10 y 20 \mug/ml de NST0003, siendo la máxima
del 33% a 10 \mug/ml, lo que demuestra un efecto antioxidativo
funcional en las células. El AA, como antioxidante conocido, inhibe
la producción de ROS en un 80% en las condiciones ensayadas.
Basándose en estos resultados, que ¡lustran la
disminución de la producción de ROS por un compuesto de fórmula (I)
[NST0003], los inventores procedieron a estudiar si dichos
compuestos de fórmula (I) provocaban una disminución de la muerte
neuronal causada por estrés oxidativo, y por tanto, un efecto
neuroprotector.
\vskip1.000000\baselineskip
Para realizar este ensayo, se analizó la
inhibición producida por el compuesto NST0005
[(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-
[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetil-propanoato] de la muerte
celular causada por el tratamiento con xantina/xantina oxidasa (XXO)
que, como ya se ha mencionado, origina daño oxidativo (produce
radicales libres como peróxido de hidrógeno, anión superóxido,
radical hidroxilo) lo que desencadena muerte celular. Estas células
[SK-N-MC], en pase no superior a 15,
fueron sembradas sobre placas de 96 pocillos tratadas para células
adherentes con una concentración celular de 5x10^{4}
células/pocillo; para cada condición del ensayo se sembraron 3
pocillos de la placa.
Tras 24 h de incubación de las células a 37ºC y
5% CO_{2} se procedió a los tratamientos celulares con 100 \mul
de volumen total para las condiciones siguientes (i), control (medio
de cultivo); (ii), xantina/xantina oxidasa (XXO) [10 \muM - 60
mU/mL]; y (iii), XXO [10 \muM - 60 mU/mL] y NST0005 a diferentes
concentraciones [4, 10, 20 y 40 \mug/mL].
Las células fueron incubadas (a 37ºC y 5%
CO_{2}) con estos tratamientos durante 22 h, pasadas las cuales se
añadió el reactivo WST-1 (Roche). El Test
WST-1 se basa en la medida de la actividad
metabólica. El daño celular produce la pérdida de la habilidad de
las células de obtener la energía necesaria para mantener sus
funciones metabólicas y el crecimiento celular, por lo que las
células que están metabólicamente activas (vivas) reducen la sal de
tetrazolium a formazán mediante el sistema
succinato-tetrazolium reductasa (de la cadena
respiratoria mitocondrial). El formazán formado puede ser detectado
colorimétricamente, ya que absorbe a 440 nm. A las 2 horas de la
adición del reactivo se realizó la lectura en un lector de placas a
440 nm.
Los resultados obtenidos se expresan, tal como
aparece en la Figura 2, como la reducción del porcentaje de muerte
celular para cada tratamiento referido a la muerte producida por la
XXO. Se observó protección a 4, 10 y 20 \mug/ml de NST0005, siendo
la máxima del 50% a 10 \mug/ml, por lo que el compuesto NST0005
muestra un efecto protector de la muerte de células humanas de
origen neuronal (SK-N-MC) causada
por estrés oxidativo.
Basándose en estos resultados los inventores
decidieron estudiar si la capacidad neuroprotectora es dependiente
de la actividad propia de las estatinas (es decir, inhibición de la
enzima HMG-CoA reductasa). Para ello, se estudió el
grado de inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa
por los distintos derivados de
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-
[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el
carbono en posición alfa del ácido propanoico (NST0003, NST0004 y
NST0005). El efecto de estos compuestos se comparó con el de una
estatina conocida, la atorvastatina, para la que ya está descrito un
potente efecto inhibitorio sobre la enzima HMG-CoA
reductasa.
Durante la reacción, la HMG-CoA
reductasa utiliza NADPH como agente reductor y como sustrato
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG-CoA). Como producto de reacción se
obtiene el ácido mevalónico, que sirve como sustrato a la reacción
siguiente para continuar la síntesis de colesterol. La reacción
enzimática objeto de estudio se esquematiza de la siguiente
forma:
HMG-CoA + 2NADPH +
2H^{+} \longrightarrow Ácido Mevalónico + 2NADP^{+} +
CoASH
Este ensayo in vitro está basado en la
medida espectrofotométrica del descenso de absorbancia a 340 nm, que
representa la oxidación del NADPH por la subunidad catalítica de la
HMG-CoA reductasa en presencia del sustrato
HMG-CoA reductasa. El ensayo se llevó a cabo en
placa de 96 pocillos, con un volumen de reacción total de 200
\mul. El tampón de reacción (KH_{2}PO_{4} 50 mM, KCl 1 M,
albúmina de suero bovino (BSA) 2 mg/ml y DTT 5 mM, a pH=7,3) se
preparó en el momento de llevar a cabo la reacción y se mantuvo a
37ºC. En los ensayos se incluyeron: (i), blanco (sin enzima) que
informa de la estabilidad de NADPH durante la reacción; (ii),
control (sin compuesto problema); y (iii), compuestos problema:
Atorvastatina, NST0003, NST0004 y NST0005 a diversas concentraciones
[0,01; 0,02; 0,04; 0,1; 0,2; 0,4; 1; 2; 4; 10; 20; 40 y 100
\mug/mL] y disueltos en dimetilsulfóxido (DMSO).
Se llevaron a cabo cuatro ensayos
independientes. Los compuestos problema fueron añadidos al tampón de
reacción en la placa y se estandarizó la concentración de DMSO por
reacción a 10 \mul, habiéndose demostrado previamente la no
interferencia del mismo durante la reacción. Las concentraciones de
los reactivos implicados en la mezcla de reacción fueron las
siguientes HMG-CoA 0,2 mM, HMG-CoA
reductasa 3 \muU/reacción y NADPH: 0,2 mM. Tras una breve
agitación, la lectura de la placa se realizó en un espectrofotómetro
a las condiciones de 340 nm, 37ºC, detectando el descenso de
absorbancia a 340 nm respecto al tiempo. Se calculó el porcentaje de
actividad enzimática HMG-CoA reductasa respecto al
control. Con los datos obtenidos se calculó la IC_{50} mediante el
método Trimmed Spearman-Karber (Versión 1.5).
Los resultados obtenidos confirman, como aparece
en la Figura 3, el efecto inhibitorio sobre la
HMG-CoA reductasa por parte de la atorvastatina
(IC_{50} = 0,09\pm0,01 \mug/ml), mientras que los compuestos
NST0003, NST0004 y NST0005 presentaron actividades inhibitorias
alejadas de la estatina conocida: IC_{50} (NST0003)=
15,30\pm5,05 \mug/ml, IC_{50} (NST0004)= 9,05\pm4,40
\mug/ml, y IC_{50} (NST0005) = 0,35\pm0,07 \mug/ml, lo que
indica una potencia de inhibición de HMG-CoA
reductasa de 170, 100 y 4 veces menor, respectivamente, que la de la
atorvastatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en los resultados previamente
obtenidos los inventores decidieron estudiar si los derivados de
(1S,3R,
7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico (NST0003, NST0004 y NST0005) eran capaces de proteger frente a la muerte celular causada por estrés de retículo
endoplásmico.
7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico (NST0003, NST0004 y NST0005) eran capaces de proteger frente a la muerte celular causada por estrés de retículo
endoplásmico.
Para ello se realizó un ensayo sobre células en
cultivo de neuroblastoma humano
SK-N-MC procedentes de la ATCC
(HTB-10); en todos los casos se siguieron estrictas
normas de esterilidad y la manipulación se llevó a cabo en cabinas
de seguridad biológica clase II que siguen la norma europea EN
12469. Las células fueron mantenidas en medio de cultivo MEM
suplementado con piruvato sódico 1 mM, L-glutamina 2
mM, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, gentamicina 0,05 mg/ml y suero
fetal bovino 10%.
Se analizó la inhibición producida por el
compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetilpropanoato (NST0005) de la muerte celular
causada por el tratamiento con tunicamicina (Tm), que origina estrés
de retículo endoplásmico por la inhibición de la
N-glicosilación de las proteínas, lo que desencadena
muerte celular. Estas células, en pase no superior a 15, fueron
sembradas sobre placas de 96 pocillos tratadas para células
adherentes con una concentración celular de 5x10^{4}
células/pocillo; para cada condición del ensayo se sembraron 3
pocillos de la placa.
Tras 24 h de incubación de las células a 37ºC y
5% CO_{2} se procedió a los tratamientos celulares con 100 \mul
de volumen total para las condiciones siguientes: (i), control
(medio de cultivo); (ii), tunicamicina [20 \mug/mL] (SIGMA), que
produce la muerte del 50 % de las células; y (iii), tunicamicina [20
\mug/mL] y NST0005 a diferentes concentraciones [4, 10, 20, 20 y
100 \mug/mL].
Las células fueron incubadas (a 37ºC y 5%
CO_{2}) con estos tratamientos durante 22 h, pasadas las cuales se
añadió el reactivo WST-1 (Roche). El Test
WST-1, tal como se ha mencionado previamente, se
basa en la medida de la actividad metabólica; las las células
metabólicamente activas (vivas) reducen la sal de tetrazolium a
formazán mediante el sistema succinato-tetrazolium
reductasa (de la cadena respiratoria mitocondrial) y el formazán
formado puede ser detectado colorimétricamente, ya que absorbe a 440
nm. A las 2 horas de añadido el reactivo se realizó la lectura en un
lector de placas a 440 nm.
Los resultados obtenidos se expresan, como
aparece en la Figura 4, como la reducción del porcentaje de muerte
celular para cada tratamiento referido a la muerte producida por la
Tunicamicina (Tm). Se observó protección a 4, 10, 20 y 40 \mug/ml
de NST0005, siendo la máxima del 38% a 20 \mug/ml, por lo que el
compuesto NST0005 muestra un efecto protector de la muerte de
células humanas de origen neuronal causado por estrés de retículo
endoplásmico.
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en los resultados previamente
obtenidos los inventores decidieron estudiar si los derivados de
(1S,3R,
7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a- hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico (NST0003, NST0004 y NST0005) eran capaces de proteger frente a la muerte celular causada por apoptosis.
7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a- hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico (NST0003, NST0004 y NST0005) eran capaces de proteger frente a la muerte celular causada por apoptosis.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ello, se realizó un ensayo sobre células en
cultivo de neuroblastoma humano
SK-N-MC procedentes de la ATCC
(HTB-10); en todos los casos se siguieron estrictas
normas de esterilidad y la manipulación se llevó a cabo en cabinas
de seguridad biológica clase II que siguen la norma europea EN
12469. Las células fueron mantenidas en medio de cultivo MEM
suplementado con piruvato sódico 1 mM, L-glutamina 2
mM, aminoácidos no esenciales 0,1 mM, gentamicina 0,05 mg/ml y suero
fetal bovino 10%.
Se analizó la inhibición producida por el
compuesto
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2-metilpropanoato (NST0004) de la muerte celular
causada por el tratamiento con camptotecina (Campt) que inhibe la
enzima topoisomerasa I impidiendo la duplicación del DNA, lo que
desencadena muerte celular apoptótica. Estas células, en pase no
superior a 15, fueron sembradas sobre placas de 96 pocillos tratadas
para células adherentes con una concentración celular de 5x10^{4}
células pocillo; para cada condición del ensayo se sembraron 3
pocillos de la placa.
\newpage
Tras 24 h de incubación de las células a 37ºC y
5% CO_{2} se procedió a los tratamientos celulares con 100 \mul
de volumen total para las condiciones siguientes: (i), control
(medio de cultivo); (ii), camptotecina [20 nM] (SIGMA), que produce
la muerte del 50% de las células; y (iii) camptotecina [20 nM] y
NST0004 a diferentes concentraciones [4, 10, 20, 40 y 100
\mug/mL].
Las células fueron incubadas (a 37ºC y 5%
CO_{2}) con estos tratamientos durante 22 h, pasadas las cuales se
añadió el reactivo WST-1 (Roche). El Test
WST-1 se basa en la medida de la actividad
metabólica. Las células que estén metabólicamente activas (vivas)
reducen la sal de tetrazolium a formazán mediante el sistema
succinato-tetrazolium reductasa (de la cadena
respiratoria mitocondrial) y el formazán formado puede ser detectado
colorimétricamente, ya que absorbe a 440 nm. A las 2 horas de
añadido el reactivo se realizó la lectura en un lector de placas a
440 nm.
Los resultados obtenidos se expresan, como
aparece en la Figura 5, como la reducción del porcentaje de muerte
celular para cada tratamiento referido a la muerte producida por la
Camptotecina (Campt). Se observó protección a 4, 10 y 40 \mug/ml
de NST0004, siendo la máxima del 43% a 10 \mug/ml, por lo que el
compuesto NST0004 muestra un efecto protector de la muerte de
células humanas de origen neuronal causada por apoptosis.
Basándose en estos resultados los inventores
decidieron estudiar si los compuestos NST0003, NST0004 y NST0005
eran capaces de proteger frente a la muerte celular causada por
apoptosis medida por citometría de flujo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para ello, se analizó la inhibición producida
por el compuesto NST0005 de la apoptosis causada por el tratamiento
con camptotecina (Campt). Las células
SK-N-MC, en pase no superior a 15,
fueron sembradas sobre placas de 6 pocillos tratadas para células
adherentes con una concentración celular de 8x10^{5}
células/pocillo; para cada condición del ensayo se sembraron 2
pocillos de la placa.
Tras 24 h de incubación de las células a 37ºC y
5% CO_{2} se procedió a los tratamientos celulares con 2 mL de
volumen total para las condiciones siguientes: (i), control (medio
de cultivo); (ii), camptotecina [50 \muM]; (iii) camptotecina [50
\muM] y Z-VAD-fmk [50 \muM]
(Alexis), como control positivo de inhibición; y (iv), camptotecina
50 \muM con NST0005 a diferentes concentraciones [4, 10, 40 y 100
\mug/mL].
Las células fueron incubadas (a 37ºC y 5%
CO_{2}) con estos tratamientos durante 6 h, pasadas las cuales se
recogieron junto con su medio de cultivo y se centrifugaron a 300xg
durante 5 minutos. Se eliminó el medio, se realizó un lavado con
tampón fosfato salino (PBS) y se fijaron durante 2 minutos con 500
\mul de etanol al 70% a -20ºC. Una vez fijadas se centrifugaron a
400xg durante 5 minutos, se lavaron con PBS y se les añadió yoduro
de propidio a 0,05 mg/ml, diluido en tampón de ciclo (Citrato sódico
0,1%, Nonidet P-40 0,3% y RNAsa 0,02 mg/ml) y se
incubaron durante 1 hora a 37ºC. Pasado este tiempo se analizaron
por citometría de flujo, comparando la fluorescencia del yoduro de
propidio frente a la cantidad de DNA. El porcentaje de apoptosis se
midió sobre la región sub-G1 de cada una de las
condiciones.
Los resultados obtenidos se expresan, como
aparece en la Figura 6, como el porcentaje de la inhibición de la
apoptosis de cada tratamiento referido a la apoptosis producida por
camptotecina. Se observó una protección máxima del 17% a una
concentración de 4 \mug/ml de NST0005, por lo que este compuesto
muestra un efecto protector de la apoptosis en células humanas de
origen neuronal. El Z-VAD-fmk,
inhibidor específico de caspasas, inhibe en un 30% la apoptosis
producida.
\vskip1.000000\baselineskip
Basándose en los resultados previamente
obtenidos los inventores decidieron estudiar si los derivados de
(1S,3R,7S,
8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico (NST0003, NST0004 y NST0005) eran capaces de proteger frente a la muerte celular causada por apoptosis en un modelo animal, el pez cebra.
8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, opcionalmente mono- o di-metilados en el carbono en posición alfa del ácido propanoico (NST0003, NST0004 y NST0005) eran capaces de proteger frente a la muerte celular causada por apoptosis en un modelo animal, el pez cebra.
Para ello, se realizó un ensayo sobre larvas de
pez cebra (96 horas post-fertilización). Los huevos
fertilizados se obtuvieron por parto natural de peces cebra adultos
(cepa AB) en el laboratorio de los inventores, llevado a cabo acorde
con lo descrito en The Zebrafish Book [Westerfield, M. (1995)
The Zebrafish Book. A Guide for the Laboratory Use of Zebrafish
(Danio rerio). 3th ed., University of Oregon Press, Eugene].
Los huevos fueron recogidos en la 1ª hora posterior al desove,
lavados y depositados en una placa petri limpia con agua (medio) de
embriones (NaCl 4,9 mM, KCl 0,17 mM, CaCl\cdot2H_{2}O 0,33 mM,
MgSO_{4}\cdot7H_{2}O 0,33 mM, pH 7,2) preparada siguiendo las
directrices descritas en el libro Zebrafish. Practical
aproach [Nüsslein-Volhard, C and Dahm, R (2002)
Zebrafish. Practical approach. Oxford: Oxford University Press].
\newpage
Se analizó la inhibición producida por los
compuestos NST0003, NST0004 y NST0005 sobre la muerte celular
producida por el compuesto terbutil-hidroperóxido
(TBH), el cual es un compuesto pro-oxidante que
induce neurotoxicidad específica en larvas de pez cebra mediante el
mecanismo de apoptosis.
Las larvas (a 96 horas
post-fertilización [hpf]) fueron sembradas en placas
de 96 pocillos (3 larvas/pocillo), realizando un triplicado (3
pocillos) para condición experimental, obteniendo así un triplicado
intra-ensayo. Las larvas fueron tratadas en un
volumen total de medio de embriones de 100 \mul por pocillo para
las siguientes condiciones: (i) control (medio de embriones); (ii),
TBH [0,45 mM], la cual corresponde con la máxima dosis tolerada
(MTD), que induce neurotoxicidad en las larvas pero no mortalidad; y
(iii) TBH [0,45 mM] y NST0003, NST0004 y NST0005, todos ellos a la
concentración de 1 \mug/ml.
Las larvas fueron incubadas con los tratamientos
durante 24 h; pasado este tiempo, fueron procesadas mediante la
tinción con naranja de acridina (AO)
[3,6-bis(dimetilamino)acridinio
hidrocloruro \cdot cloruro de zinc, doble sal
(Sigma-Aldrich)] para determinar el porcentaje de
apoptosis inducido por el neurotóxico. En el animal completo, AO se
acumula en gránulos acídicos que se forman principalmente en células
que están sufriendo apoptosis. Se ha demostrado que esta la tinción
con AO es capaz de discernir entre células que presentan apoptosis
frente a células necróticas (no las tiñe) en embriones vivos de
Drosophila y además, es una técnica comúnmente usada para
identificar células apoptóticas en el pez cebra entero.
Así, las larvas control y las tratadas fueron
sumergidas en 1 \mug/ml de AO en agua de embriones a 28,5ºC
durante 60 minutos. Pasado este tiempo, el AO fue retirado mediante
lavados con agua de embriones, haciendo un total de 5 lavados, 10
minutos cada uno. El AO es un compuesto fluorescente que puede ser
fácilmente medido y cuantificado con un fluorímetro. Por lo tanto,
las larvas fueron anestesiadas con tricaína (éster etílico del ácido
3-aminobenzoico) y homogeneizadas para su posterior
lectura en un lector de placas de fluorescencia (excitación: 488 nm;
emisión: 530 nm).
Los resultados obtenidos se expresan, como
aparece en la Figura 7, como el porcentaje de apoptosis para cada
tratamiento referido a la muerte producida por el TBH. Se observó
neuroprotección con los 3 compuestos testados a la concentración de
1 \mug/ml: el compuesto NST0003 redujo en un 50,7% \pm 17,1 la
apoptosis inducida por la neurotoxina, siendo esta protección
estadísticamente significativa (p<0,05); el compuesto NST0004
también fue capaz de disminuir la apoptosis que produjo el TBH,
disminuyendo en un 45,3 \pm 18,9% la apoptosis producida por el
compuesto inductor de daño (TBH), siendo también esta reducción
significativa; y el compuesto NST0005 también redujo en un
porcentaje alto la apoptosis, produciendo una inhibición del 34,3
\pm 17,3% la apoptosis inducida por el TBH, aunque a pesar de la
alta inhibición, ésta no fue estadísticamente significativa.
Claims (6)
1. Empleo de un compuesto de fórmula (I)
en el que R es CH_{3}CH_{2}CO-,
(CH_{3})_{2}CHCO- o
(CH_{3})_{3}CCO-,
sus formas hidroxiácidas y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos,
en la elaboración de una composición
farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de:
- a)
- enfermedades neurodegenerativas, o
- b)
- enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, o
- c)
- procesos patológicos asociados a la edad.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de fórmula (I) es
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
propanoato, su forma hidroxiácida o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho hidroxiácido.
3. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de fórmula (I) es
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2-metilpropanoato, su forma hidroxiácida o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido.
4. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de fórmula (I) es
(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil
2,2-dimetilpropanoato, su forma hidroxiácida o una
sal farmacéuticamente aceptable de dicho hidroxiácido.
5. Empleo según la reivindicación 1, en el que
dicho compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo formado
por:
- -
- (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil propanoato,
- -
- (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il]etil-1-naftalenil 2-metilpropanoato,
- -
- (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-p-[(2R,4R)-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-il]etil-naftalenil 2,2-dimetilpropanoato,
- -
- sus formas hidroxiácidas y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos, y
- -
- sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de fórmula (I)
en el que R es CH_{3}CH_{2}CO-,
(CH_{3})_{2}CHCO- o
(CH_{3})_{3}CCO-,
sus formas hidroxiácidas y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos hidroxiácidos,
para la prevención y/o el tratamiento de:
- a)
- enfermedades neurodegenerativas, o
- b)
- enfermedades asociadas con una oxidación indeseada, o
- c)
- procesos patológicos asociados a la edad.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200900718A ES2344826B1 (es) | 2009-03-06 | 2009-03-06 | Compuestos neuroprotectores. |
| EP10748372A EP2404599A4 (en) | 2009-03-06 | 2010-03-05 | NEUROPROTECTIVE COMPOUNDS |
| JP2011552478A JP2012519672A (ja) | 2009-03-06 | 2010-03-05 | 神経保護化合物 |
| US13/254,104 US20110319484A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-03-05 | Neuroprotective compounds |
| PCT/ES2010/070126 WO2010100312A1 (es) | 2009-03-06 | 2010-03-05 | Compuestos neuroprotectores |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200900718A ES2344826B1 (es) | 2009-03-06 | 2009-03-06 | Compuestos neuroprotectores. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2344826A1 ES2344826A1 (es) | 2010-09-07 |
| ES2344826B1 true ES2344826B1 (es) | 2011-06-06 |
Family
ID=42635420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200900718A Expired - Fee Related ES2344826B1 (es) | 2009-03-06 | 2009-03-06 | Compuestos neuroprotectores. |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110319484A1 (es) |
| EP (1) | EP2404599A4 (es) |
| JP (1) | JP2012519672A (es) |
| ES (1) | ES2344826B1 (es) |
| WO (1) | WO2010100312A1 (es) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4866090A (en) | 1988-01-07 | 1989-09-12 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| AU2003234089A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Henry Ford Health System | Treatment of neural injury and neurodegenerative disease with statins |
| ES2330184B1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-07-05 | Neuron Biopharma, S.A. | Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. |
-
2009
- 2009-03-06 ES ES200900718A patent/ES2344826B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-05 WO PCT/ES2010/070126 patent/WO2010100312A1/es active Application Filing
- 2010-03-05 JP JP2011552478A patent/JP2012519672A/ja not_active Withdrawn
- 2010-03-05 US US13/254,104 patent/US20110319484A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-05 EP EP10748372A patent/EP2404599A4/en not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Base de datos Registry [recuperado el 27.04.2010]. STN International, Columbus, Ohio (EEUU). Compuesto con CAS Registry Number RN 160522-03-2. Fecha de entrada en Registry 31.01.1995. Compuesto con CAS Registry Number RN 79902-42-4. Fecha de entrada en Registry 16.11.1984. Compuesto con CAS Registry Number RN 79902-39-9. Fecha de entrada en Registry 16.11.1984. * |
| CORDLE, A. & LANDRETH, G. 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors Attenuate Beta-Amyloid-Induced Microglial Inflammatory Responses. The Journal of Neuroscience. 2005, Vol. 25, N$^{o}$ 2, páginas 299-307. Todo el documento. * |
| LEE, J.-K. y col. Statin inhibits kainic acid-induced seizure and associated inflammation and hippocampal cell death. Neuroscience Letters. Agosto 2008, Vol. 440, N$^{o}$ 3, páginas 260-264. Todo el documento, en especial, página 260; página 261, figura 1B; página 262, figura 2C y 2D. * |
| VOLLMER, T. y col. Oral Simvastatin treatment in relapsing- remitting multiple sclerosis. The Lancet. 15 Mayo 2004, Vol. 363, páginas 1607-1608. Todo el documento. * |
| WOLOZIN, B. y col. Simvastatin is associated with a reduced incidence of dementia and Parkinson's disease. BMC Medicine. 2007, Vol. 5, N$^{o}$ 20, páginas 1-11. Todo el documento. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2404599A4 (en) | 2012-09-05 |
| JP2012519672A (ja) | 2012-08-30 |
| US20110319484A1 (en) | 2011-12-29 |
| WO2010100312A1 (es) | 2010-09-10 |
| ES2344826A1 (es) | 2010-09-07 |
| EP2404599A1 (en) | 2012-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8183282B2 (en) | Therapeutic uses of urolithins | |
| G Duschak | A decade of targets and patented drugs for chemotherapy of Chagas disease | |
| ES2533092T3 (es) | Compuesto neuroprotector, hipocolesterolémico y antiepiléptico | |
| ES2344826B1 (es) | Compuestos neuroprotectores. | |
| ES2330184B1 (es) | Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. | |
| US11633370B2 (en) | Use of scavengers of reactive gamma-ketoaldehydes to extend cell lifespan and healthspan | |
| ES2524647B1 (es) | Compuestos neuroprotectores, antiinflamatorios y antiepilépticos | |
| ES2380473B1 (es) | Compuesto neuroprotector, hipocolesterolémico, antiinflamatorio y antiepiléptico. | |
| Azuma et al. | Cytochrome c-binding “proteo-dendrimers” as new types of apoptosis inhibitors working in HeLa cell systems | |
| ES2373598B1 (es) | Compuesto para tratar enfermedades neurodegenerativas, déficits cognitivos y/o demencias. | |
| EP3838272A2 (en) | Composition for prevention or treatment of neurodegenerative disease | |
| HUP0204336A2 (hu) | Pirrolizinek gyulladásgátló hatású oxo- és hidroxiszármazékai és gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| ES2250692T3 (es) | Utilizacion de un tipo de compuesto antivirico para la fabricacion de un producto para el tratamiento o prevencion de una infeccion virica en las vias respiratorias. | |
| Zhang et al. | The Function of HDAC6 Mediated Prx2 Acetylation in Neuronal Apoptosis Related Alzheimer's disease | |
| Subedi et al. | Ameliorative effect of rutin and silymarin in alcohol-induced cognitive dysfunction in rats: Evidence of its antioxidative potential | |
| ES2389416B1 (es) | Uso de derivados de sulfamidas como neuroprotectores. | |
| Jagu | Design, synthesis and biological evaluation of new polyamine derivatives as antikinetoplastid agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20100907 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2344826 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20110606 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20180924 |