ES2340130A1 - Funcionalizacion de 1-vinil-2 pirrolidona en posicion 3 mediante apertura de precursores ciclicos. - Google Patents
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Abstract
Funcionalización de 1-vinil-2-pirrolidona en posición 3 mediante apertura de precursores cíclicos. Compuestos de 1-vinil-2-pirrolidona funcionalizados con grupos hidroxilo, tiol, sulfonilo, amina o carboxilo. Además, la presente invención se refiere al procedimiento para la funcionalización de 1-vinil-2-pirrolidona en posición 3 mediante apertura de precursores cíclicos y en una reacción de un solo paso y a polímeros o copolímeros que los incluyen, así como sus diferentes usos.
Description
Funcionalización de
1-vinil-2-pirrolidona
en posición 3 mediante apertura de precursores cíclicos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la funcionalización de
1-vinil-2-pirrolidona
en posición 3 mediante apertura de precursores cíclicos y en una
reacción de un solo paso. Además, la presente invención se refiere a
los compuestos VP funcionalizados y a polímeros o copolímeros que
los incluyen, así como sus diferentes usos.
Poli-1-vinil-2-pirrolidona,
PVP, es un polímero no-iónico y soluble en agua que
se emplea en muchas aplicaciones. Se usa por ejemplo en cosmética,
artículos de higiene personal, pinturas, adhesivos, lentes de
contacto así como en el área médica. PVP ha sido usado incluso como
sustituto de plasma sanguíneo debido a su biocompatibilidad
conocida. También se usa como aditivo nutricional, estabilizante
(E1201), excipiente de compuestos farmacológicos o, en combinación
con yodo, para la preparación de betadine®.
Debido a su relevancia existe obviamente un gran
interés en la funcionalización de PVP, es decir, incorporar
químicamente grupos que puedan alterar algunas de sus propiedades
y/o permitan incorporar diferentes moléculas.
También en el campo biomédico de los conjugados,
el PVP es, debido a su solubilidad en agua y biocompatibilidad, un
polímero muy interesante. Puede servir como portador de compuestos
bioactivos o farmacológicos o para preparar compuestos poliméricos
solubles en agua y farmacológicamente activos.
Estos sistemas pueden ser empleados como
alternativa a materiales de soporte ya existentes.
En el caso de una modificación de la cadena
lateral, un grupo determinado de unidades monoméricas lleva el grupo
funcional en la cadena lateral. En comparación con modificaciones en
el grupo terminal de las cadenas poliméricas las modificaciones en
la cadena lateral son multifuncionales y permiten el control de la
cantidad de grupos funcionales ya que está controlada por el grado
de modificación de las unidades monoméricas.
Con el fin de obtener PVP funcionalizado en la
cadena lateral se pueden distinguir tres estrategias:
funcionalización del homopolímero PVP por reacciones de modificación
química (B1), funcionalización del monómero VP y posterior homo- o
copolimerización con VP puro (B2) y copolimerización de VP puro con
diferentes tipos de monómeros que llevan un grupo funcional o un
compuesto bioactivo (B3).
En el caso B3 la funcionalización no se lleva a
cabo en las unidades del VP sino en comonómeros reactivos como
anhídrido maléico (MA) y sus derivados, ácido acrílico (AA),
aminoalquilacrilamidas (US5206322), aminoalquil e
hidroxialquilolefinas (US3563968) u otros. Estas copolimerizaciones
con otros componentes que no sean vinilpirrolidona no deberían
considerarse funcionalizaciones auténticas de PVP porque conducen a
cadenas macromoleculares que no solo contienen unidades de VP. Este
tipo de procesos de copolimerización tiene la desventaja asociada a
las reactividades diferenciales de los comonómeros que en algunos
casos pueden resultar muy relevantes
(Sánchez-Chaves, M, Martínez, G, Madruga, EL, et
al., J Polym Sci Pol Chem. 2002, 40 (8):
1192-1199) y pueden conducir a una heterogeneidad
composicional extrema del polímero resultante.
Otros grupos de investigación siguiendo la
estrategia B1 han intentado funcionalizar el PVP por modificación
del polímero. PVP es un polímero que contiene grupos de amidas
cíclicas que se pueden abrir, por ejemplo, por hidrólisis con lo que
se obtiene copolímeros multifuncionales de cadena lateral en las
que, sin embargo, no se mantiene la integridad de los anillos. Se ha
descrito también la bromación del PVP a altas temperaturas lo que
conduce a un polímero con una modificación bastante poco
específica.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La desventaja general de la modificación de
polímeros es la imposibilidad de purificar los productos obtenidos.
De hecho resulta imposible eliminar unidades que no hayan
reaccionado o aquellos que hayan conducido a reacciones secundarias
no deseadas ya que todos ellos están anclados covalentemente a las
cadenas macromoleculares.
Por esta razón, la mejor alternativa para la
preparación de derivados de PVP multifuncionales de cadena lateral
con un control versátil del número de grupos funcionales y de la
composición y que además tengan una distribución al azar de grupos
funcionales es la modificación del monómero de la VP seguida por
homo- o copolimerización con VP no modificado (estrategia B2). De
este modo se puede obtener cadenas principales hechas de PVP puro
manteniendo además la integridad de los anillos de la pirrolidona.
Además las reactividades del VP original y VP modificada van a ser
muy similares y se puede evitar así las inconveniencias en
copolimerización provocadas por reactividades diferenciales
mencionadas anteriormente.
Como amida cíclica la VP contiene un enlace
carbono-hidrógeno fuertemente polarizado en posición
\alpha del grupo carbonilo. Con bases fuertes se puede abstraer
este hidrógeno, formando el anión del enolato de la carboxamida. Se
puede emplear este compuesto intermedio para atacar haluros de
alquilo de una manera nucleófila.
Se puede usar esta reacción para conectar a la
VP grupos consistentes de hidrocarburos puros y se ha empleado para
alquilar el monómero o para sintetizar entrecruzantes alquílicos
portadores de dos unidades de VP (Engstrom JUA, Helgee B.
Macromol. Chem. Phys. 2006, 207: 536-544;
White, LA, Jonson, S, Hoyle, CE, et al., Polymer, 1999, 40
(23): 6597-6605 o incluso para conectar una
biomolécula como el colesterol (Cho, I, Jeong, Sw., Macromol Chem
Physic. 1995, 196 (3): 869-875) que solo
contiene átomos de hidrógeno y carbono. Sin embargo, la
inestabilidad del anión del enolato no permite llevar a cabo la
reacción con haluros de alquilo que además contienen otros grupos
como carboxílico, hidroxi, mercapto, amino o sulfo. VP con grupos
hidroxi se ha intentado sintetizar en el pasado por reacción del
anión del enolato de la VP con un haluro de alquilo alifático que
contenía un grupo hidroxi protegido por un grupo
terc-butil-dimetil silano (Engstrom JUA,
Helgee B. Macromol. Chem. Phys. 2006, 207:
536-54) y posterior desprotección. Sin embargo, solo
fue posible obtener mezclas entre compuestos hidroxilados mono- y
di-sustituidos y el rendimiento general de la
reacción resultó muy bajo.
La presente invención proporciona un
procedimiento para sintentizar VP que contiene grupos funcionales,
como carboxílico, hidroxi, mercapto, amino o sulfo, en su cadena
lateral. Este procedimiento da lugar a grupos funcionales en una
reacción de un solo paso por apertura de anillos de compuestos
cíclicos apropiados. Estos compuestos funcionalizados pueden, en una
segunda etapa, reaccionar bajo condiciones suaves con un compuesto
activo para obtener conjugados de diferente naturaleza.
Más concretamente, el procedimiento de la
presente invención permite funcionalizar en posición 3 la VP
directamente en un solo paso con grupos tales como tiol, amino,
hidroxi, mercapto, carboxilo o sulfo, por reacción del anión de la
carboxamida de la VP con diferentes precursores cíclicos de estas
funcionalidades. En función de la naturaleza del electrófilo se
puede elegir la naturaleza y la longitud del espaciador entre el
grupo VP y el grupo funcional reactivo.
Por todo ello, un primer aspecto de la presente
invención se refiere a VP funcionalizadas de fórmula general (I) o
cualquiera de sus sales (a partir de ahora compuestos de la
invención):
donde: A es un grupo
CR^{1}R^{2}, un grupo carbonilo (CO) o un grupo sulfona
(-SO_{2}-);
donde
- R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan a un hidrógeno (H) o un grupo metilo (CH_{3});
- X es un radical seleccionado del grupo que comprende un hidroxilo (OH), un tiol (SH), un sulfonilo (SO_{3}H), una amina (NR^{3}R^{4}, NHR^{3} o NH_{2}) o un carboxilo (CO_{2}H);
- R, R^{3} y R^{4} son un resto no funcional en la reacción, son iguales o diferentes y representan a un grupo arilo (C_{6}-C_{18}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}).
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo "alquilo" se refiere, en la
presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas,
que tiene de 1 a 10 átomos de carbonos, por ejemplo, este grupo
puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, terc-butilo, sec-butilo,
n-pentilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo
tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
El término "arilo" se refiere en la
presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de
6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple,
en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un
ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenilo, naftilo,
indenilo, etc... Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo. Y en
el caso de R, en la fórmula anterior (I), el anillo aromático
preferiblemente estaría en posición orto.
En una realización preferida, X es un grupo
hidroxilo, por lo que el compuesto se selecciona de entre los de
fórmula
3-(hidroxialquil)-1-vinil-2-pirrolidona
cuando A es un grupo CR^{1}R^{2}, o
3-(1-oxo-\omega-hidroxialquil)-1-vinil-2-pirrolidona,
cuando A un grupo carbonilo (CO). Los compuestos son, por ejemplo,
pero sin limitarse,
3-(2-hidroxietil)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(1-oxo-5-hidroxipentil)-1-vinil-2-pirrolidona
ó
3-(1-oxo-6-hidroxihexil)-1-vinil-2-pirrolidona.
En una realización preferida, X es un grupo
tiol, dando lugar a compuestos como por ejemplo, pero sin limitarse,
de fórmula
3-(2-mercaptoetil)-1-vinil-2-pirrolidona.
Otra realización preferida es aquella en que X
es un grupo sulfonilo, dando lugar a compuestos como por ejemplo,
pero sin limitarse, de fórmula
3-(3-sulfopropil)-1-vinil-2-pirrolidona.
En otra realización preferida, A es un grupo
carbonilo y X una amina aromática (NHR^{3} ó NH_{2}) dando lugar
a compuestos de fórmula
3-(1-oxo-\omega-aminoaril)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(1-oxo-\omega-alquilaminoaril)-1-vinil-2-pirrolidona
o
3-(1-oxo-\omega-arilaminoaril)-1-vinil-2-pirrolidona,
donde el número \omega dependerá del grupo aril. Los grupos aril y
alquil se refieren respectivamente a los términos "arilo" y
"alquilo" descritos anteriormente. Los compuestos son, por
ejemplo, pero sin limitarse, los compuestos
3-(2-aminobenzoil)-1-vinil-2-pirrolidona
ó
3-(N-metil-2-aminobenzoil)-1-vinil-2-pirrolidona.
En otra realización preferida, A es un grupo
carbonilo y X una amina no aromática (NHR^{3} ó NH_{2}), dando
lugar a compuestos de fórmula
3-(1-oxo-\omega-aminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona
o
3-(1-oxo-\omega-alquilaminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona,
donde el número \omega dependerá del grupo alquil y el grupo
alquil se refiere al término descrito anteriormente. Los compuestos
son, por ejemplo, pero sin limitarse,
3-(1-oxo-2-aminopropil)-1-vinil-2-pirrolidona.
En otra realización preferida, A es un grupo
CR^{1}R^{2} y X una amina (NR^{3}R^{4} ó NHR^{3} ó
NH_{2}), dando lugar a compuestos de fórmula
3-(\omega-aminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(\omega-alquilaminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(\omega-arilaminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(\omega-dialquilaminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(\omega-diarilaminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(\omega-alquilarilaminoalquil)-1-vinil-2-pirrolidona,
donde el número \omega dependerá del grupo alquil R. Los grupos
aril y alquil se refieren respectivamente a los términos
"arilo" y "alquilo" descritos anteriormente. Como por
ejemplo, pero sin limitarse, los compuestos son
3-(-2-aminoetil)-1-vinil-2-pirrolidona
o
3-(2-Dimetilaminoetil)-1-vinil-2-pirrolidona.
En otra realización preferida, A es un grupo
carbonilo y X un carboxilo (CO_{2}H), dando lugar a compuestos de
fórmula
3-(1-oxo-\omega-carboxialquil)-1-vinil-2-pirrolidona,
donde el número \omega dependerá del grupo alquil y el grupo
alquil se refiere al término descrito anteriormente. Como por
ejemplo, pero sin limitarse, el compuesto es
3-(1-oxo-2-carboxietil)-1-vinil-2-pirrolidona.
Otra realización preferida es aquella en que A
es un grupo sulfona (-SO_{2}-) y X es un grupo amino (NH_{2} o
NHR^{3}), dando lugar a compuestos de fórmula
3-(\omega-aminoalquilsulfonil)-1-vinil-2-pirrolidona
o
3-(\omega-alquilaminosulfonil)-1-vinil-2-pirrolidona
o
3-(\omega-arilaminosulfonil)-1-vinil-2-pirrolidona.
Como por ejemplo, pero sin limitarse, el compuesto es
3-(2-aminoetilsulfonil)-1-vinil-2-pirrolidona.
Un segundo aspecto de la presente invención se
refiere al procedimiento para la obtención de los compuestos de
fórmula general (I) que comprende los siguientes pasos:
- a.
- deprotonación en la posición 3 de 1-vinil-2-pirrolidona (VP) mediante la adición de una base;
- b.
- la reacción de un anillo precursor de fórmula (II) con 1-vinil-2-pirrolidona obtenida en el paso (a).
El esquema 1 representa la síntesis de los
compuestos de fórmula (I) descrita según el procedimiento de la
invención:
donde: A, X y R están descritos
anteriormente y X' es un grupo precursor del grupo
X.
\vskip1.000000\baselineskip
A es el grupo susceptible de ataque y R indica
el tipo y longitud del espaciador. X' es un precursor del grupo
reactivo (X), normalmente un grupo X que ha sido desprotonado o
carboxilado y que se selecciona de entre un grupo
N-carboxianhídrido, éter, tioéter, amina cíclica,
éster, amida o anhídrido.
El compuesto de fórmula (2) se puede seleccionar
de la lista que comprende un compuesto cíclico que contiene como
parte del ciclo un grupo, como por ejemplo, pero sin limitarse,
N-carboxianhídrido, éter, tioéter, amina, amida,
éster, sultona, sultama o anhídrido. Ejemplos no limitantes de estos
grupos X'-A, que forman los compuestos
anteriores, pueden ser: CH_{2}-O,
CH_{2}-S (para anillos pequeños de 3 o 4
eslabones), OCO (lactona), OSO_{2} (sultona), OCN (lactama),
SO_{2}N (sultama) para anillos de 4, 5, 6 o 7 eslabones.
En algunas ocasiones, la adicción a la reacción
de un exceso del compuesto cíclico puede dar lugar a un proceso de
oligomerización obteniéndose macromonómeros. Como por ejemplo, si el
ciclo es una lactona y se añade en exceso, se podría obtener
VP-oligo(lactona).
Una realización preferida del procedimiento de
la invención comprende llevar la reacción a una temperatura de entre
-100ºC y 50ºC, más preferiblemente a una temperatura de entre -85ºC
y -20ºC.
El primer paso de la ruta sintética del
procedimiento de la invención consiste en la formación de la
1-vinil-2-pirrolidona
activada, como por ejemplo un enolato de la carboxamida por la
acción de una base.
Como base se refieren, en la presente invención,
aquellas bases lo suficientemente básicas como para desprotonar el
grupo carboxamido en posición 3, como por ejemplo, pero sin
limitarse, n-butil litio, sec-butil
litio, bis(trimetilsilil)amiduro de litio (LHMDS). Más
preferiblemente diisopropilamiduro de litio (LDA).
En un segundo paso, la funcionalización de VP se
consigue mediante ataque nucleofílico del enolato y la
correspondiente apertura de anillo a ciclos susceptibles de este
ataque como se muestra en el esquema 1. En el caso de heterociclos
de 3 y 4 eslabones como óxido de etileno, sulfuro de etileno, u
otros, la fuerza conductora principal de la reacción es la alta
tensión anular, mientras que en el caso de ciclos más grandes como
lactonas o sultonas de 5 o 6 eslabones -entre otros- la
susceptibilidad electrofílica asociada al grupo funcional es la
responsable principal del ataque y de la apertura.
Por todo ello, son de gran utilidad aquellos
grupos susceptibles hacia un ataque nucleófilo por parte del anión
de la carboxamida de la VP a muy bajas temperaturas. El rango de
temperaturas óptimo se sitúa entre -85ºC y -20ºC, Más
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -78ºC. Por
ejemplo, pero sin limitarse, óxido de etileno, sulfuro de etileno o
1,3-propanosultona, en los casos que resultan
productos donde la vinilpirrolidona contiene o una unidad de
2-hidroxietileno o de
2-mercaptoetileno respectivamente. También en el
caso de la modificación con propanosultona se obtiene una
vinilpirrolidona con un solo grupo 3-sulfopropilo.
Como resultado se obtienen unidades monoméricas con grupos
funcionales que tienen un espaciador corto de dos o tres grupos
metilénicos entre el grupo funcional y la VP.
Esta reacción se puede llevar también a cabo con
lactonas cíclicas como ejemplos de ciclos más grandes en los que la
tensión anular ya no es la fuerza conductora de la reacción. En este
caso, se obtienen espaciadores más largos y los rendimientos
generales de las reacciones están entre el 30 y 60%.
Por todo lo anterior, el anillo precursor de
fórmula (II) puede ser de tipo lactama, lactonas de diferente
tamaño, éteres o tioéteres cíclicos de 3 o 4 átomos de carbono,
aminas cíclicas de 3 o 4 átomos de carbono, alquilsultonas cíclicas,
alquilsulfonamidas cíclicas o sales de amonio cíclicas.
Por otro lado, se pueden utilizar anillos
precursores donde R es diferente de una cadena alquílica lineal,
como por ejemplo pero sin limitarse óxido de propileno [para dar
3-(2-hidroxipropil)-1-vinil-2-pirrolidona),
o un anille aromático en orto.
Los monómeros correspondientes a los compuestos
de fórmula general (I), como por ejemplo, pero sin limitarse VP
funcionalizados con grupos amina, carboxilo, sulfo, hidroxi, o
mercapto, pueden ser homopolimerizados o copolimerizados con
1-vinil-2-pirrolidona
para formar polímeros o copolímeros cuya cadena principal consiste
exclusivamente en unidades de vinilpirrolidona, es decir, para
formar poli-vinilpirrolidona funcionalizada. Además,
estos grupos funcionales pueden ser empleados antes o después de la
homo- o copolimerización para anclar covalentemente compuestos
activos como fármacos o nutracéuticos.
Además, estos derivados de VP se pueden
copolimerizar con otros comonómeros vinílicos diferentes de la
propia VP.
Por tanto, un tercer aspecto de la presente
invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (I)
para la obtención de polímeros o copolímeros.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a polímeros o copolímeros que comprenden un compuesto de fórmula
general (I) como monómero.
Por otro lado, los compuestos de fórmula general
(I), cuando X es un grupo tiol, pueden ser una herramienta muy útil
en polimerización pues es difuncional, puesto que SH es un agente de
transferencia muy reactivo y, por tanto, puede ser usado para
obtener macromonómeros, injertos o entrecruzamientos.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Fig. 1.- Representa un espectro de ^{1}H RMN
del copolímero 1:1 de VP y
VP-(CH_{2})_{3}-SO_{3}Li (D_{2}O, 300
MHz).
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la efectividad del procedimiento de la invención para la
obtención de los compuestos de fórmula general (I).
Sobre una disolución de diisopropilamida de
litio (2.0 M, en THF, hexano y etilbenceno, 84.2 mL, 1.8
equivalentes) en 280 mL de THF anhidro, se adicionó lentamente (gota
a gota) una disolución de VP recién destilada (10.0 mL, 94 mmol,
1.08 equivalentes) en THF anhidro (30 mL) a una temperatura de -78ºC
y bajo una atmósfera inerte.
Completada la adición, la masa de reacción se
mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. Al cabo de este
tiempo, 4.3 mL (80.7 mmol, 1.0 equivalentes) de una disolución de
óxido de etileno se adicionó lentamente sobre la disolución
anterior.
La disolución resultante se mantuvo agitándose
durante 1 h a una temperatura de -78ºC, después se aumenta la
temperatura hasta situarla a -30ºC durante 2 h. Transcurrido este
tiempo, la masa de reacción se hidrolizó con
CH_{2}Cl_{2}:H_{2}O (2:1; 300 mL). La fracción acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x200 mL) y el combinado de las fases
orgánicas se secaron con sulfato sódico anhidro (Na_{2}SO_{4}) y
tras eliminar el sólido inorgánico por filtración, el disolvente se
eliminó a presión reducida.
El residuo seco se purificó por cromatografía en
gel de sílice, usando CH_{2}Cl_{2}:THF (10:1) como eluyente.
Rendimiento: 45%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7.01
(dd, 1H, N-CH=, J= 16.0 y 9.0 Hz), 4.45 (d, 1H, cis
N-CH=CHH, J=9.0 Hz), 4.40 (d, 1H,
trans N-CH=CHH, J=16.0 Hz), 3.92 (br,
1H, OH), 3.78-3.74 y 3.71-3.66
(ambos m, 1H cada m, CH_{2}-OH),
3.54-3.49 y 3.41-3.36 (ambos m, 1H
cada m, N-CH_{2}),
2.72-2.65 (m, 1H, CH-CO),
2.36-2.22 (m, 1H,
CHH-CH_{2}-OH), 1.99-1.92
(m, 1H, N-CH_{2}-CHH),
1.82-1.74 (m, 1H,
CHH-CH_{2}-OH),
1.71-1.65 (m, 1H,
N-CH_{2}-CHH).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75.4 MHz) \delta:
176.13 (CO), 129.45 (N-CH=), 95.42
(N-CH=CH_{2}), 61.48
(CH_{2}-OH), 43.50 (CH_{2}-N),
41.83 (CH-CO), 34.39
(CH_{2}-CH_{2}-OH), 25.38
(CH_{2}-CH-CO).
\vskip1.000000\baselineskip
Este producto se preparó con un 35% de
rendimiento, a partir de VP (5.0 mL, 47 mmol, 1.08 equiv) y sulfuro
de etileno (2.8 g, 47 mmol, 1.0 equiv) siguiendo la metodología
descrita para el compuesto (1).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7.02
(dd, 1H, N-CH=, J= 16.0 y 9.0 Hz),
4.44 (d, 1H, cis N-CH=CHH, J= 9.0 Hz),
4.40 (d, 1H, trans N-CH=CHH, J=16.0
Hz), 3.53-3.48 (m, 1H, CHH-N),
3.42-3.35 (m, 1H, CHH-N),
2.76-2.62 (m, 3H,
CH_{2}-SH, CH-CO),
2.36-2.27 (m, 1H,
CHH-CH_{2}-N), 2.18-2.10
(m, 1H, CHH-CH_{2}-SH),
1.78-1.62 (m, 2H,
CHH-CH_{2}-N,
CHH-CH_{2}-SH), 1.37 (t,
1H, SH, J=7.8 Hz).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75.4 MHz) \delta:
174.64 (CO), 129.08 (N-CH=), 96.10
(N-CH=CH_{2}), 43.17
(CH_{2}-N), 41.42 (CH-CO),
34.50 (CH_{2}-CH_{2}-SH),
26.15 (CH_{2}-CH_{2}-N),
21.55 (CH_{2}-SH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de diisopropilamiduro de
litio (2.0 M, en THF, hexano y etilbenceno, 84.2 mL, 1.8
equivalentes) en 280 mL de THF anhidro, se adiciona lentamente (gota
a gota) una disolución de VP recién destilada (10.0 mL, 94 mmol,
1.08 equivalentes) en THF anhidro (30 mL) a una temperatura de -78ºC
y bajo una atmósfera inerte.
Finalizada la adición, la disolución se mantuvo
a esta temperatura durante 2 h, tras ese periodo 9.9 mL de
\varepsilon-caprolactona (87.3 mmol, 1.0 equiv) se
adicionaron lentamente. La disolución resultante se agitó a -78ºC
durante una hora y posteriormente se permitió recuperar, lentamente,
temperatura ambiente. A esta temperatura, los alcoholatos metálicos
precipitaron y fue necesario introducir el matraz en un baño de
ultrasonidos. Al final de la reacción, monitorizada con TLC, la
disolución se hidrolizó con
CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O (2:1, 300 mL). La fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x100 mL) y el combinado de
fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Finalmente el
producto se obtuvo tras una purificación sobre gel de sílice, usando
CH_{2}Cl_{2}:THF (10:1) como eluyente. Rendimiento: 55%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7.02
(dd, 1H, N-CH=, J=16.0 y 9.0 Hz), 4.52
(d, 1H, cis N-CH=CHH, J=9.0 Hz), 4.48
(d, 1H, trans N-CH=CHH, J=16.0 Hz),
3.67-3.48 (m, 4H,
CH_{2}-N-,
CH_{2}-OH), 3.10-2.98 (m,
1H, CH-CO), 2.68-2.52 (m, 2H,
OC-CH_{2}), 2.19-2.05 (m, 1H,
CHH-CH_{2}-N), 1.72-1.48
(m, 5H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH,
CHH-CH_{2}-N),
1.45-1.31 (m, 2H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 75.4 MHz) \delta:
206.19 (OC-CH_{2}), 173.99 (OC-N), 125.90
(N-CH=), 96.27 (N-CH=CH_{2}), 63.24
(CH_{2}-OH), 54.30
(OC-CH-CO), 42.97
(CH_{2}-N), 41.97 (OC-CH_{2}),
32.77 (CH_{2}-CH_{2}-OH),
25.49
(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH),
24.30 (CO-CH_{2}-CH_{2}), 23.21
(CH_{2}-CH_{2}-N).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este producto se obtuvo con un 28% de
rendimiento, a partir de VP (5.0 mL, 47 mmol, 1.08 equiv) y
\delta-valerolactona (4.0 mL, 43.5 mmol, 1.0
equiv) como productos de partida. La vía que se empleó fue la
descrita para el producto (3).
\newpage
^{1}H NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta: 7.02
(dd, 1H, N-CH=, J=16.0 y 9.0 Hz), 4.52
(d, 1H, cis N-CH=CHH, J=16.0 Hz), 4.48
(d, 1H, trans N-CH=CHH, J=9.0 Hz),
3.67-3.49 (m, 4H, CH_{2}-N,
CH_{2}-OH), 3.09-2.98 (m,
1H, CH-CO), 2.69-2.51 (m, 2H,
OC-CH_{2}), 2.20-2.05 (m, 1H,
CHH-CH_{2}-N), 1.72-1.49
(m, 5H,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-OH,
CHH-CH_{2}-N).
^{13}C NMR (CDCl_{3}, 75.4 MHz) \delta:
206.21 (OC-CH_{2}), 171.60 (OC-N), 125.31
(N-CH=), 96.95
(N-CH=CH_{2}), 63.44
(CH_{2}-OH), 55.21
(OC-CH-CO), 43.02
(CH_{2}-N), 41.85 (OC-CH_{2}), 31.65
(CH_{2}-CH_{2}-OH), 24.72
(OC-CH_{2}-CH_{2}), 22.95
(CH_{2}-CH_{2}-N).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de diisopropilamida de
litio (2.0 M, en THF, hexano y etilbenceno, 42.0 mL, 1.8
equivalentes) en 140 mL de THF anhidro, se adicionó lentamente (gota
a gota) una disolución de VP recién destilada (5.0 mL, 46 mmol, 1.0
equivalente) en THF anhidro (10 mL) a una temperatura de -78ºC y
bajo una atmósfera inerte.
Tras esa adición, la masa de reacción se mantuvo
durante 30 minutos a -78ºC. Al cabo de este tiempo, se goteaba una
disolución de 11,7 g de 1,3-propanosultona (93
mmol, 2 equivalentes) en 30 mL de THF anhidro. Durante la adición la
temperatura no debe exceder los -76ºC.
La disolución resultante se mantuvo agitándose
durante 3 h a una temperatura de -78ºC, transcurrido este tiempo, se
permite que la temperatura del reactor vaya subiendo hasta
temperatura ambiente. Y se dejó reaccionando durante 12 h.
Finalmente la masa de reacción se hidrolizó con
CH_{2}Cl_{2}:H_{2}O (2:1; 300 mL). La fracción acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x200 mL). La fase acuosa se llevó a
sequedad a presión reducida y el residuo sólido se purificó
cromatográficamente sobre gel de sílice, empleando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (4:1). Rendimiento: 60%.
^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz) \delta: 6.79
(dd, 1H, N-CH=, J= 15.9 y 9.1 Hz),
4.52 (d, 1H, cis N-CH=CHH, J=15.9 Hz),
4.48 (d, 1H, trans N-CH=CHH, J=9.1
Hz), 3.48-3.44 (m, 1H,
CHH-N), 3.38-3.34 (m, 1H,
CHH-N), 2.85-2.70 (m, 2H,
CH_{2}-SO_{3}^{-}),
2.59-2.51 (m, 1H, CH-CO),
2.23-2.14 (m, 1H,
CHH-CH_{2}-N), 1.80-1.59
(m, 4H, CHH-CH_{2}-N,
CHH-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}^{-}),
1.41-1.33 (m, 1H,
CHH-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}^{-}).
^{13}C RMN (D_{2}O, 75.4 MHz) \delta:
178.16 (OC-N), 128.56 (N-CH=), 97.76
(N-CH=CH_{2}), 50.85
(CH_{2}-SO_{3}^{-}), 43.90
(CH_{2}-N), 42.36 (OC-CH), 29.33
(CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}^{-}),
23.40 (CH_{2}-CH_{2}-N),
21.75
(CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}^{-}).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de diisopropilamida de
litio (1.8 M, en THF, hexano y etilbenceno, 7.49 mL, 2.2
equivalentes) en 10 mL de THF anhidro, se adicionó lentamente (gota
a gota) una disolución de VP recién destilada (0.65 mL, 6.13 mmol,
1.0 equivalente) en THF anhidro (5 mL) a una temperatura de -78ºC y
bajo una atmósfera inerte.
Tras esa adición, la masa de reacción se mantuvo
durante 30 minutos a -78ºC. Al cabo de este tiempo, se goteaba una
disolución de 1 g de anhídrido isatoico (6.13 mmol, 1.0
equivalentes) en 35 mL de THF anhidro.
La disolución resultante se mantuvo agitándose
durante 3 h a una temperatura de -78ºC, transcurrido este tiempo, se
permite que la temperatura del reactor vaya subiendo hasta
temperatura ambiente. Y se dejó reaccionando durante 12 h.
Finalmente la masa de reacción se hidrolizó con
CH_{2}Cl_{2}:H_{2}O (2:1; 300 mL). La fase acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2x100 mL) y el combinado de fases orgánicas se
secaron sobre sulfato sódico anhidro (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó
a presión reducida. Finalmente el residuo sólido se purificó
cromatográficamente sobre gel de sílice, empleando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}:Et20 (50:1). Rendimiento: 40%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 7.93
(d, 2H, CH, J=4.0Hz), 7.28 (t, 2H, CH, J=4.0Hz), 7.07 (dd, 1H,
N-CH=, J=16.0 y 9.0 Hz), 6.70 (t, 2H, CH
J=4.0Hz), 6.65 (d, 2H, CH, J=4.0Hz), 6.30 (br, 2H, NH_{2}), 4.58
(dd, 1H, CO-CH-CO, J=5.2 y J= 9.6Hz), 4.45
(d,1H, cis N-CH=CHH, J=9.0Hz), 4.40 (d, 1H,
trans N-CH-CHH, J=16.0Hz),
3.68 (m, 1H, N-CHH), 3.55 (td,
N-CHH, J=4.4 y J=9.2Hz), 2.63 (m, 1H,
N-CH_{2}-CHH), 2.32 (m,1H,
N-CH_{2}-CHH).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta:
196.91 (CO), 169.40 (CO-N), 151.25
(C-NH_{2}), 134.98
(CH-CH-C-NH_{2}),
132.72 (N-CH=), 129.35
(CH-C-CO), 117.17
(CH-CH-C-CO),
117.01 (C-CO), 115.98
(CH-C-NH_{2}), 95.32
(CH_{2}=CH-N), 51.05
(CO-CH-CO), 43.61
(CH_{2}-N), 22.15
(CH_{2}-CH_{2}-N).
\vskip1.000000\baselineskip
Sobre una disolución de diisopropilamida de
litio (1.8 M, en THF, hexano y etilbenceno, 5.08 mL, 1.8
equivalentes) en 10 mL de THF anhidro, se adicionó lentamente (gota
a gota) una disolución de VP recién destilada (0.53 mL, 5.64 mmol,
1.0 equivalente) en THF anhidro (5 mL) a una temperatura de -78ºC y
bajo una atmósfera inerte.
Tras esa adición, la masa de reacción se mantuvo
durante 30 minutos a -78ºC. Al cabo de este tiempo, se goteaba una
disolución de 1g de anhídrido N-metilísatoico (5.64
mmol, 1.0 equivalentes) en 35 mL de THF anhidro.
La disolución resultante se mantuvo agitándose
durante 3 h a una temperatura de -78ºC, transcurrido este tiempo, se
permite que la temperatura del reactor se recupere hasta temperatura
ambiente. Y se dejó reaccionando durante 12 h. Finalmente la masa de
reacción se hidrolizó con CH_{2}Cl_{2}:H_{2}O (2:1; 300 mL).
La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2x100 mL) y el
combinado de fases orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Finalmente el
residuo sólido se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice,
empleando como eluyente Hexano:Acetato de etilo (5:1). Rendimiento:
45%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 8.80
(br, 1H, NHMe), 7.94 (d, 2H, CH, J=4.0Hz), 7.40 (t, 2H, CH,
J=4.0Hz), 7.07 (dd, 1H, N-CH=, J=16.0 y 9.0
Hz), 6.70-6.62 (m, 2H, 2=CH), 4.59 (dd, 1H,
CO-CH-CO, J=4.8 y J= 9.3Hz), 4.50 (d,1H, cis
N-CH=CHH, J=9.0Hz), 4.45 (d, 1H, trans
N-CH-CHH, J=16.0Hz), 3.68
(m, 1H, N-CHH), 3.55 (m,
N-CHH), 2.90 (d, 3H,
N-CH_{3}, J=5.1Hz), 2.60 (m, 1H,
N-CH_{2}-CHH), 2.35 (m,1H,
N-CH_{2}-CHH).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta:
197.26 (CO), 169.90 (CO-N), 153.06
(C-NH_{2}), 135.94
(CH-CH-C-NH_{2}),
133.62 (N-CH=), 129.64
(CH-C-CO), 116.60
(CH-CH-C-CO),
114.72 (C-CO), 111.55
(CH-C-NH_{2}), 95.46
(CH_{2}=CH-N), 51.15
(CO-CH-CO), 43.89
(CH_{2}-N), 29.55
(CH_{3}-N), 22.68
(CH_{2}-CH_{2}-N).
\vskip1.000000\baselineskip
En un vial se añadió la cantidad apropiada de
disolvente, y se disolvieron monómeros en una concentración total de
1M e iniciador en una concentración de 1.5 x 10^{-2} M. Se
desplazó el oxígeno presente en la disolución por borboteo con
N_{2} durante 30 minutos. A continuación se dejó polimerizar
durante el tiempo y a la temperatura, apropiadas. Tras la
polimerización el polímero o copolímero se aisló y purificó por
precipitación en un no-solvente. Si es soluble en
agua se purificó mediante diálisis en membranas de
cut-off de 3000.
Ejemplo de reacción: 55 mg de VP (destilada
previamente) y 196 mg de
VP-(CH_{2})_{3}-SO_{3}Li (relación
molar 1:1) se disolvieron en 1 mL agua destilada. Se añadió 2.5 mg
de azobisisobutiro nitrilo (AIBN). Se borboteó N2 (con cuidado) en
la disolución durante 30 minutos y a continuación se cerró el vial y
se dejó en una estufa cerrada a 50ºC durante 48 horas. Tras este
tiempo, la reacción se precipitó lentamente en un gran exceso de
acetona. El producto precipitado sólido se filtró, se lavó con
acetona, y se secó a vacío hasta temperatura constante. El espectro
de ^{1}H RMN de este copolímero (D_{2}O, 300 MHz) se muestra en
la Figura 1.
Claims (24)
1. Compuesto de fórmula general (I) o cualquiera
de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde: A es un grupo
CR^{1}R^{2}, un grupo carbonilo (CO) o un grupo sulfona
(SO_{2});
- R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan un hidrógeno o un metilo;
- X es un radical seleccionado del grupo que comprende un hidroxilo (OH), un tiol (SH), un sulfonilo (SO_{3}H), una amina (NR^{3}R^{4}, NHR^{3} o NH_{2}) o un carboxilo (CO_{2}H);
- R, R^{3} y R^{4}, son iguales o diferentes y representa a un grupo arilo (C_{6}-C_{18}) o un grupo alquilo (C_{1}-C_{10}).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R,
R^{3} ó R^{4} son un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}).
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde A es un grupo carbonilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde X es un grupo hidroxilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4,
seleccionado de la lista que comprende:
3-(2-hidroxietil)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(1-oxo-5-hidroxipentil)-1-vinil-2-pirrolidona
ó
3-(1-oxo-6-hidroxihexil)-1-vinil-2-pirrolidona.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde X es un grupo tiol.
7. Compuesto según la reivindicación 6, de
fórmula
3-(2-mercaptoetil)-1-vinil-2-pirrolidona.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde X es un grupo sulfonilo.
9. Compuesto según la reivindicación 8, de
fórmula
3-(3-sulfopropil)-1-vinil-2-pirrolidona.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde X es un grupo amina.
11. Compuesto según la reivindicación 10, donde
R es un grupo fenilo.
12. Compuesto según la reivindicación 11, de
fórmula
3-(2-aminobenzoil)-1-vinil-2-pirrolidona
o
3-(2-metilaminobenzoil)-1-vinil-2-pirrolidona.
13. Compuesto según de la reivindicación 10,
donde R es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}).
14. Compuesto según la reivindicación 13, de
fórmula
3-(1-oxo-2-aminopropil)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(2-aminoetil)-1-vinil-2-pirrolidona,
3-(2-dimetilaminoetil)-1-vinil-2-pirrolidona
ó
3-(2-aminoetilsulfonil)-1-vinil-2-pirrolidona.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde X es un grupo carboxilo.
16. Compuesto según la reivindicación 15, de
fórmula
3-(1-oxo-2-carboxiletil)-1-vinil-2-pirrolidona.
17. Procedimiento para la obtención del
compuesto de fórmula general (I) que comprenden los siguientes
pasos:
- a.
- desprotonación de la unidad monomérica 1-vinil-2-pirrolidona en la posición 3 de 1-vinil-2-pirrolidona, mediante la adición de una base;
\newpage
- b.
- la reacción de un anillo precursor de fórmula (II) con 1-vinil-2-pirrolidona obtenida en el paso (a).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde: A y R están descritos en la reivindicación 1, y X' es un grupo precursor del grupo X, también descrito en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
donde los anillos precursores de fórmula (II) se seleccionan de la
lista que comprende, lactama, alquilsultona, lactona o un anillo que
contiene un grupo N-carboxianhídrido, amina,
sultama, éter, tioéter o anhídrido.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 ó 18, donde la base del paso (a) es
diisopropilamiduro de litio (LDA).
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, donde la temperatura de reacción es de
entre -100ºC y 50ºC.
21. Procedimiento según la reivindicación 20,
donde la temperatura de reacción es de entre -85ºC y -20ºC.
22. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 6 ó 7, para la obtención de macromonómeros,
injertos o entrecruzamientos, en procesos de polimerización.
23. Uso del compuesto de fórmula general (I)
para la obtención de polímeros o copolímeros.
24. Polímeros o copolímeros que comprenden un
compuesto de fórmula general (I) como monómero.
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|---|---|---|---|
| ES200803380A ES2340130B1 (es) | 2008-11-27 | 2008-11-27 | Funcionalizacion de 1-vinil-2 pirrolidona en posicion 3 mediante apertura de precursores ciclicos. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109134404A (zh) * | 2018-09-27 | 2019-01-04 | 湖南恒泰化工有限公司 | 3-吗啉丙磺酸的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1184372A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-06 | Pfizer Limited | Phenoxyphenylheterocycle derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) |
-
2008
- 2008-11-27 ES ES200803380A patent/ES2340130B1/es not_active Expired - Fee Related
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2009
- 2009-11-23 WO PCT/ES2009/070521 patent/WO2010061025A1/es active Application Filing
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP1184372A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-06 | Pfizer Limited | Phenoxyphenylheterocycle derivatives as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) |
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| NENAJDENKO, V.G. et al. "Synthesis and the keto-enol equilibrium of 2-acyl lactams". Russian Chemical Bulletin, International Edition 2003, Volumen 52, Número 11, páginas 2473-2482. Ver especialmente página 2474, esquema 1, compuestos 4 y 8. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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