ES2336389T3 - Tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos con toxina botulinica. - Google Patents
Tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos con toxina botulinica. Download PDFInfo
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Abstract
Una toxina botulínica para tratar o prevenir un trastorno, administrándose la toxina botulínica a un nervio trigémino de un paciente con un trastorno o con propensión a desarrollar un trastorno para así tratar o prevenir el desarrollo del trastorno, siendo el trastorno uno de los siguientes: trastorno bipolar, epilepsia, esquizofrenia, manía, ansiedad o psicósis asociada a la enfermedad de Alzheimer.
Description
Tratamiento de trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos con toxina botulínica.
La presente invención está dirigida a
medicamentos y procedimientos para tratar (que incluye aliviar y/o
prevenir) trastornos neuropsiquiátricos y/o neurológicos, incluidos
trastornos neurológicos crónicos, tales como trastornos
neurológicos mediados o influenciados por el tálamo. En particular,
la presente invención está dirigida a un medicamento que contiene
una toxina botulínica para tratar un trastorno neuropsiquiátrico y/o
neurológico crónico mediante la administración de la toxina
botulínica a un nervio trigémino.
Un trastorno neurológico es un funcionamiento
defectuoso del sistema nervioso central. El sistema nervioso
central incluye al cerebro. El cerebro incluye el extremo dorsal de
la médula espinal, la médula, el tronco encefálico, protuberancias,
el cerebro y la corteza.
La epilepsia describe una afección en la que una
persona tiene convulsiones recurrentes debidas a un proceso
crónico, subyacente. Una convulsión es un acontecimiento paroxístico
debido a descargas anormales, excesivas, hipersíncronas de un
agregado de neuronas del sistema nervioso central. Entre las muchas
causas de la epilepsia, hay diversos síndromes de epilepsia en los
que las características clínicas y patológicas son distintivas y
sugieren una etiología subyacente específica. La prevalencia de la
epilepsia se ha estimado en 5 a 10 personas por cada 1000
individuos. El traumatismo de cráneo grave, penetrante se asocia con
un riesgo de hasta el 50% de provocar epilepsia. Otras causas de
epilepsia incluyen el ictus, la infección y la susceptibilidad
genética.
La terapia con fármacos antiepilépticos es el
pilar del tratamiento para la mayoría de los pacientes con epilepsia
y se han usado una diversidad de fármacos. Véase por ejemplo,
Fauci; A.S. y col., Harrison's Principles of Internal Medicine,
McGraw-Hill, 14ª Edición (1998), página 2321. El
veinte por ciento de los pacientes con epilepsia son resistentes a
la terapia con fármacos a pesar de los esfuerzos por encontrar una
combinación de fármacos antiepilépticos eficaz. La cirugía puede
entonces ser una opción. El control por medio de
videoelectroencefalografía (vídeo-EEC) puede
utilizarse para definir la localización anatómica del foco de las
convulsiones y para correlacionar la actividad electrofisiológica
anormal con las manifestaciones conductuales de las convulsiones.
Los registros rutinarios del cuero cabelludo o del cuero cabelludo
esfenoidal son por lo general suficientes para la localización.
Para identificar lesiones estructurales se utiliza de manera
rutinaria una exploración por IRM de alta resolución. Los estudios
funcionales de imágenes tales como SPECT y PET son pruebas
complementarias que pueden ayudar a verificar la localización de
una región epileptogénica evidente con una anormalidad
anatómica.
Una vez identificada la presunta localización
del inicio de las convulsiones, pueden usarse otros estudios, que
incluyen pruebas neuropsicológicas y la prueba intracarotídea con
amobarbital (prueba de Wada) para evaluar la localización del
lenguaje y de la memoria y para determinar las posibles
consecuencias funcionales de la extirpación quirúrgica de la región
epileptogénica. En algunos casos, la extensión exacta de la
resección a realizar puede determinarse realizando un mapeo
cortical durante el procedimiento quirúrgico. Esto incluye
registros electrofisiológicos y estimulación cortical del paciente
despierto para identificar el grado de trastornos epileptiformes y
la función de las regiones corticales en cuestión.
El procedimiento quirúrgico más común para los
pacientes con epilepsia del lóbulo temporal implica la resección
del lóbulo temporal anteromedial (lobotomía temporal) o una
extirpación más limitada del hipocampo y de la amígdala
subyacentes. Las convulsiones focales que se presentan a partir de
regiones extratemporales pueden suprimirse por medio de una
resección neocortical focal. Desafortunadamente, aproximadamente el
5% de los pacientes pueden aún desarrollar complicaciones
clínicamente significativas de la cirugía y aproximadamente el 30%
de los pacientes tratados con lobectomía temporal aún tendrán
convulsiones.
La epilepsia focal puede afectar a casi
cualquier parte del cerebro y generalmente es el resultado de una
lesión localizada de anormalidad funcional. Un tipo de epilepsia
focal es la convulsión psicomotora. La terapia actual incluye el
uso de un EEG para localizar las ondas espiga anormales que se
originan en las áreas de enfermedad orgánica del cerebro que
predisponen a los ataques epilépticos focales, seguido por la
extirpación quirúrgica del foco para prevenir ataques futuros.
Aproximadamente un tercio de una población
experimentará dolor crónico. En los Estados Unidos el dolor crónico
es la causa más común de incapacidad a largo plazo, que incapacita
parcialmente o totalmente a aproximadamente cincuenta millones de
personas. A medida que la población envejece, puede esperarse que
aumente el número de personas que necesita tratamiento para el
dolor crónico por trastornos de la espalda, enfermedades
degenerativas de las articulaciones, afecciones reumatológicas,
fibromialgia, enfermedades viscerales y cánceres.
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Diversos acontecimientos tales como las lesiones
tisulares pueden provocar señales de dolor para el cerebro. Estos
impulsos eléctricos son llevados por finos nervios no mielinizados
denominados nociceptores (fibras C) que crean sinapsis con las
neuronas del asta dorsal de la médula espinal. Del asta dorsal, la
señal del dolor se transmite a través del tracto espinotalámico a
la corteza cerebral, donde se percibe, se localiza y se
interpreta.
El dolor crónico no es sólo una versión
prolongada del dolor agudo. A medida que las señales de dolor se
generan de manera repetida, las vías nerviosas experimentan cambios
fisicoquímicos que hacen al sistema nervioso central hipersensible
a las señales del dolor y resistente a la contribución
antinociceptiva. Esto se denomina sensibilización central.
La fibromialgia es un síndrome de dolor crónico
que se cree se debe a la sensibilización central. Los síntomas
característicos de la fibromialgia incluyen dolor generalizado,
fatiga, anormalidades del sueño y angustia. Los pacientes con
fibromialgia muestran signos psicofísicos de hiperalgesia, que es
una respuesta aumentada a los estímulos mecánicos, térmicos y
eléctricos en diversos puntos sensibles o puntos gatillo. En la
fibromialgia, la sensación en estos puntos sensibles es mucho más
pronunciada y los pacientes tienen un umbral de dolor disminuido y
responden incluso a cantidades mínimas de presión. El Simposio de
Fibromialgia de Copenhague definió la fibromialgia como una
situación en la que un paciente tiene al menos 11 de 18 puntos
sensibles especificados, presentes en los cuatro cuadrantes del
cuerpo. La hiperalgesia primaria se desarrolla en un área en la que
se ha producido una lesión tisular y la hiperalgesia secundaria
puede encontrarse en tejidos sin daños. Las anormalidades
periféricas y centrales de la nocicepción también se han descrito en
la fibromialgia. Los importantes sistemas nociceptores en la piel y
en los músculos parecen experimentar cambios profundos en los
pacientes con fibromialgia a través de mecanismos desconocidos.
Estos incluyen la sensibilización del receptor vainilloide, de
receptores de canales iónicos sensibles a los ácidos y receptores de
purinas. Los mediadores tisulares de los factores de inflamación y
del crecimiento de los nervios pueden excitar estos receptores y
causar extensos cambios en la sensibilidad al dolor, pero los
pacientes con fibromialgia carecen de indicios coherentes para las
anormalidades inflamatorias de los tejidos blandos. Por
consiguiente, investigaciones recientes se han centrado en los
mecanismos del sistema nervioso central del dolor en la
fibromialgia. Los tratamientos para la fibromialgia incluyen
inyecciones de esteroides en los puntos gatillo y medicaciones
tales como antidepresivos tricíclicos, neurontin y narcóticos, pero
todos estos tienen efectos secundarios negativos.
El dolor puede ser debilitante y no es
infrecuente atribuir el dolor generalizado en los ancianos a la
osteoartritis dentro de las estructuras espinales de la columna y
de las articulaciones periféricas o a otras afecciones
musculoesqueléticas. Sin embargo, si el dolor es generalizado y
exhibe características neuropáticas, tales como disestesias
(sensaciones de ardor mal localizadas que se presentan después de
aplicar un estímulo), alodinia (provocada por los estímulos que
normalmente no son dolorosos o el dolor que se presenta en un área
diferente a la estimulada), hiperpatía (dolor aumentado por
estímulos normalmente dolorosos) e hiperalgesia, puede ser el
resultado de una lesión o de un trastorno tal como el Síndrome del
Dolor Talámico o Dolor Central Postictus (CPSP) que se origina en
el sistema nervioso central. La fuente del dolor es a través del
tálamo, el centro de procesamiento sensorial dentro del sistema
nervioso central.
Un ictus es el resultado de la pérdida de
suministro de sangre a una parte del cerebro y puede dar lugar a
debilidad y dificultades del habla. El CPSP se desarrolla en
aproximadamente el 8% de los pacientes con ictus, presentándose en
el plazo de uno a seis meses tras el ictus. Los analgésicos comunes
con frecuencia no tienen ningún efecto en este dolor, aunque
algunas medicaciones desarrolladas para la epilepsia y la depresión
pueden reducir dolor tras los ictus. El CPSP se ha tratado también
con lidocaína intravenosa u opoides orales, así como con
amitriptilina, carbamazepina, tegretol y lamotrigina, pero estas
medicaciones tienen efectos secundarios adversos.
El síndrome de dolor regional complejo (CRPS)
(también llamado Síndrome de distrofia simpático refleja) es una
afección crónica caracterizada por dolor ardiente grave, cambios
patológicos en huesos y piel, sudoración excesiva, hinchazón de
tejidos y sensibilidad extrema al tacto. El síndrome es un trastorno
nervioso que se presenta en el sitio de una lesión (más
frecuentemente en los brazos o las piernas), y el trastorno es único
en que afecta simultáneamente los nervios, la piel, los músculos,
los vasos sanguíneos y los huesos. Se presenta especialmente
después de lesiones por impactos de elevada velocidad tales como los
causados por balas o por metralla. Sin embargo, puede presentarse
sin herida evidente. Se cree que el CRPS es el resultado de la
disfunción en el sistema nervioso central o periférico. El CRPS I
está provocado con frecuencia por lesiones tisulares; el término
describe a todos los pacientes con los síntomas anteriores pero sin
herida nerviosa subyacente. Los pacientes con CRPS II experimentan
los mismos síntomas pero sus casos se asocian claramente a una
herida nerviosa. El CRPS puede aparecer en cualquier edad pero es
mas común entre las edades de 40 y 60 años, aunque el número de
casos de CRPS entre adolescentes y adultos jóvenes está aumentando.
El CRPS afecta a hombres y a mujeres, aunque la mayoría de los
expertos están de acuerdo en que es más común en mujeres jóvenes. Un
signo visible de CRPS cerca del sitio de la herida es la piel de
color rojo brillante, caliente, que más tarde se vuelve fría y
azulada.
El dolor que refieren los pacientes es
desproporcionado con relación a la gravedad de la herida y empeora,
más que mejorar, con el tiempo. Finalmente las articulaciones se
vuelven rígidas por la falta de uso, y la piel, los músculos y los
huesos se atrofian. Los síntomas del CRPS varían en gravedad y
duración, y el tratamiento temprano con frecuencia da lugar a la
remisión. Si se retrasa el tratamiento, sin embargo, el trastorno
puede propagarse rápidamente a todo el miembro, y los cambios en
huesos y músculos pueden llegar a ser irreversibles. En el 50 por
ciento de los casos de CRPS, el dolor persiste durante más de 6
meses y a veces durante años. Los médicos utilizan una diversidad
de fármacos para tratar el CRPS. La elevación de la extremidad y la
fisioterapia también se utilizan para tratar el CRPS. La inyección
de un anestésico local es generalmente la primera etapa en el
tratamiento. La TENS (estimulación eléctrica transcutánea), un
procedimiento en el que se aplican breves pulsos de electricidad a
las terminaciones nerviosas debajo de la piel, ha ayudado a algunos
pacientes a aliviar el dolor crónico. En algunos casos, se realiza
la simpatectomía quirúrgica o química (interrupción del(los)
nervio(s) afectado(s) del sistema nervioso simpático)
para aliviar el dolor, pero estos tratamientos pueden también
destruir otras sensaciones.
El dolor del miembro fantasma es una sensación
consciente de un miembro doloroso, después de la amputación del
miembro. El cerebro crea un "mapa del cuerpo entero" que
permanece intacto aún cuando una parte del cuerpo ya no existe y la
sensación o el dolor fantasma pueden ser el resultado de los
mensajes que envía el cerebro permanentemente a los miembros que ya
no están presentes. El dolor o las sensaciones fantasma pueden
variar en tipo e intensidad. Por ejemplo, una forma leve puede
experimentarse como un dolor punzante, agudo e intermitente que
causa una sacudida del miembro en reacción al dolor. Un ejemplo de
un tipo más grave puede ser la sensación que el miembro faltante se
está aplastando. Normalmente, el dolor del miembro fantasma
disminuye en frecuencia e intensidad con el tiempo. Para una
pequeña cantidad de personas amputadas, sin embargo, el dolor del
miembro fantasma puede llegar a ser crónico y debilitante por la
frecuencia y la gravedad del dolor. Los anestésicos tales como la
lidocaína, marcaína, novocaína, pontocaína y xilocaína se usan con
frecuencia para evitar que las células nerviosas transmitan
mensajes de dolor y aliviar de esta manera los puntos gatillo y
reducir el dolor del muñón, pero sus efectos son transitorios. Los
antiinflamatorios (acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno), los
antidepresivos (Amitriptilina, Elavil, Parnelor, Paxil, Prozac,
Zoloft), los anticonvulsivos (Tegratol, Neurontin) y los narcóticos
(Codeína, Demerol, Morfina, Percodan, Percocet) son otras
medicaciones también usadas para tratar el dolor fantasma, pero
éstas tienen frecuentemente efectos secundarios adversos.
Las enfermedades desmielinizantes tales como la
esclerosis múltiple (MS), la leucoencefalopatía multifocal
progresiva (PML), la leucoencefalopatía necrotizante diseminada
(DNL), la encefalomielitis aguda diseminada y la enfermedad de
Schilder son enfermedades inflamatorias, crónicas adquiridas que dan
lugar a la destrucción de la mielina, el aislamiento graso que
normalmente recubre las fibras nerviosas que ayuda en la transmisión
de los impulsos nerviosos. La desmielinización da lugar a la
transmisión deteriorada de los potenciales de acción a lo largo de
los axones expuestos, produciendo una multiplicidad de deficiencias
neurológicas, por ejemplo, pérdida sensorial, debilidad, pérdida de
visión, vértigo, descoordinación, trastornos de esfínteres y
alteración cognitiva. La MS se caracteriza normalmente por un curso
de recaída-remisión en los estadios tempranos, con
recuperación completa o casi completa, inicialmente. Con el tiempo,
la enfermedad entra en una fase progresiva irreversible de déficit
neurológico. Las recaídas agudas son causadas por la
desmielinización inflamatoria, mientras que la progresión de la
enfermedad se piensa que es el resultado de la pérdida axonal. El
proceso de la enfermedad afecta las vías de fibras mielinizadas,
tales como los nervios ópticos y las vías de la materia blanca del
cerebro y de la médula espinal. Esto puede dar lugar a una
diversidad de síntomas, tales como trastornos visuales, disfunción
de vejiga, de intestino o sexual, debilidad motora y espasticidad,
síntomas sensoriales (entumecimiento, disestesia), síntomas
cerebelosos (temblor y ataxia) y otros síntomas (fatiga, deterioro
cognitivo y complicaciones psiquiátricas). Las terapias usadas para
tratar los trastornos desmielinizantes pueden clasificarse como
terapias de modificación de la enfermedad, fármacos usados en
exacerbaciones agudas y fármacos usados para tratar las
complicaciones de la enfermedad. Hasta ahora, no se ha encontrado
ninguna terapia de modificación de la enfermedad que detenga la
progresión de la enfermedad o mejore el estado neurológico.
Por esta razón, el principal soporte del
tratamiento sigue siendo el manejo sintomático. Las terapias
actuales influyen predominantemente en el sistema inmunológico y
están dirigidas a los procesos inflamatorios que están implicados
en la patología de la enfermedad. Los interferones beta (interferón
beta-1b, conocido como Betaferon), el acetato del
glatiramer (Copaxone) y la mitoxantrona se han utilizado por sus
efectos inmunomoduladores. Estos incluyen la inhibición de la
proliferación de leucocitos y la presentación de antígenos, la
inhibición de la migración de los linfocitos T a través de la
barrera hematoencefálica y la modulación de la producción de
citocinas para producir un ambiente antiinflamatorio. Los esteroides
orales, tales como la prednisolona, pueden ser eficaces para
acortar los ataques agudos de MS. Otras terapias potenciales están
sometiéndose a la evaluación clínica, incluidas la vacunación con
linfocitos T, la interleucina 10, los inhibidores de
metaloproteinasas de la matriz, la plasmaféresis, la vitamina D, el
ácido retinoico, el ganciclovir, el valaciclovir, el trasplante de
médula ósea y el trasplante autólogo de células madre.
Como se indicó, están disponibles diversos
tratamientos terapéuticos como tratamientos para diversos trastornos
neurológicos, tales como los trastornos mediados por vía talámica.
Sin embargo, estos tratamientos terapéuticos tienen varios efectos
secundarios adversos. Estos efectos secundarios pueden atribuirse al
hecho de que los agentes farmacéuticos se administran típicamente
por vía sistémica, y por consiguiente, los agentes tienen una
acción relativamente no específica con respecto a los diversos
sistemas biológicos del paciente. Por ejemplo, la administración de
benzodiazepinas puede dar lugar a sedación y a relajación muscular.
Además, puede desarrollarse tolerancia a estos fármacos, así como
también pueden desarrollarse convulsiones por abstinencia. Las
estrategias terapéuticas actuales también requieren la
administración constante y repetida de los agentes para alcanzar
los efectos deseados.
Un trastorno neuropsiquiátrico es una alteración
neurológica que se etiqueta típicamente según cuál de las cuatro
facultades mentales esté afectada. Por ejemplo, un grupo de
trastornos neuropsiquiátricos incluye los trastornos del
pensamiento y de la cognición, tales como la esquizofrenia y el
delirio. Un segundo grupo de trastornos neuropsiquiátricos incluye
trastornos del humor, tales como los trastornos afectivos y la
ansiedad. Un tercer grupo de trastornos neuropsiquiátricos incluye
trastornos del comportamiento social, tales como los defectos del
carácter y los trastornos de la personalidad. Y un cuarto grupo de
trastornos neuropsiquiátricos incluye trastornos del aprendizaje,
de la memoria y la inteligencia, tales como el retraso mental y la
demencia. Por consiguiente, los trastornos neuropsiquiátricos
abarcan la esquizofrenia, el delirio, la enfermedad de Alzheimer,
la depresión, la manía, los trastornos de déficit de atención, la
adicción a drogas, la demencia, la agitación, la apatía, la
ansiedad, la psicosis, los trastornos de la personalidad, los
trastornos bipolares, los trastornos
obsesivo-compulsivos, los trastornos de la
alimentación, los trastornos del estrés postraumático, la
irritabilidad y la desinhibición.
La esquizofrenia es un trastorno que afecta
aproximadamente al uno por ciento de la población mundial. Tres
síntomas generales de la esquizofrenia se denominan a menudo
síntomas positivos, síntomas negativos y síntomas desorganizados.
Los síntomas positivos pueden incluir los delirios (creencias
anormales), las alucinaciones (percepciones anormales) y el
pensamiento desorganizado. Las alucinaciones de la esquizofrenia
pueden ser auditivas, visuales, olfativas o táctiles. El
pensamiento desorganizado puede manifestarse en sí mismo en
pacientes esquizofrénicos por el discurso inconexo y la incapacidad
para mantener procesos lógicos del pensamiento. Los síntomas
negativos pueden representar la ausencia del comportamiento normal.
Los síntomas negativos incluyen el abatimiento emocional o ausencia
de expresión y pueden estar caracterizados por introversión social,
energía disminuida, motivación disminuida y actividad disminuida.
La catatonia puede también asociarse con síntomas negativos de la
esquizofrenia. Los síntomas de la esquizofrenia deben persistir
continuamente con una duración de aproximadamente seis meses para
que se diagnostique al paciente como esquizofrénico. Según los tipos
de síntomas que un paciente revela, la esquizofrenia puede
clasificarse en subtipos que incluyen la esquizofrenia catatónica,
la esquizofrenia paranoide y la esquizofrenia desorganizada.
Los cerebros de los pacientes esquizofrénicos se
caracterizan con frecuencia por los ventrículos laterales
agrandados, que pueden estar asociados con una reducción del
hipocampo y un aumento en el tamaño de los ganglios basales. Los
pacientes esquizofrénicos pueden también tener agrandado el tercer
ventrículo y ensanchamiento de los surcos. Estas caracterizaciones
anatómicas señalan una reducción en el tejido cortical.
Aunque no se conoce con exactitud la causa de la
esquizofrenia, hay varias hipótesis. Una hipótesis es que la
esquizofrenia está asociada con la actividad aumentada de la
dopamina dentro de las áreas cortical y límbica del cerebro. Esta
hipótesis está respaldada por los efectos terapéuticos alcanzados
por los fármacos antipsicóticos que bloquean ciertos receptores de
la dopamina. Además, el uso de anfetaminas puede asociarse con
síntomas psicóticos análogos a la esquizofrenia, y se sabe que las
anfetaminas actúan en los receptores de la dopamina.
Los ejemplos de fármacos antipsicóticos que
pueden utilizarse para tratar a pacientes esquizofrénicos incluyen
las fenotiazinas, tales como clorpromazina y trifluopromazina; los
tioxantenos, tales como clorprotixeno; flufenazina; las
butirofenonas, tales como haloperidol; loxapina; mesoridazina;
molindona; quetiapina; tiotixeno; trifluoperazina; perfenazina;
tioridazina; risperidona; las dibenzodiazepinas, tales como
clozapina; y olanzapina. Aunque estos agentes pueden aliviar los
síntomas de la esquizofrenia, su administración puede dar lugar a
efectos secundarios indeseables que incluyen síntomas análogos a la
enfermedad de Parkinson (temblor, rigidez muscular, pérdida de
expresión facial); distonía; desasosiego; discinesia tardía; aumento
de peso; problemas de la piel; sequedad de boca; estreñimiento;
visión borrosa; somnolencia; dificultades del habla y
agranulocitosis.
Se cree que los fármacos antipsicóticos actúan
principalmente en los receptores de la dopamina con una afinidad
particular para los receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}. Se cree
que los receptores D_{3} y D_{4} pueden tener una afinidad más
alta para ciertos antipsicóticos, tales como clozapina, comparado
con los otros. Los cerebros de los pacientes esquizofrénicos
parecen tener mayor número de receptores D_{2} en el núcleo
caudado, núcleo accumbens (estriado ventral) y el tubérculo
olfatorio.
Las neuronas dopaminérgicas pueden organizarse
en cuatro subsistemas principales: el sistema tuberoinfundibular;
el sistema nigroestriatal; el sistema mesolímbico; y el sistema
mesocortical. El sistema dopaminérgico tuberoinfundibular se
origina en los cuerpos celulares del núcleo arcuato del hipotálamo y
se proyecta al tallo pituitario. Este sistema puede estar
involucrado en anormalidades neuroendócrinas secundarias en la
esquizofrenia. El sistema dopaminérgico nigroestriatal se origina
en la sustancia negra y se proyecta principalmente al putamen y al
núcleo caudado. El sistema dopaminérgico mesolímbico se origina en
el área tegmental ventral y se proyecta al componente mesial del
sistema límbico, que incluye el núcleo accumbens, los núcleos de la
stria terminalis, partes de la amígdala y del hipocampo, los
núcleos septal lateral, y la corteza mesial frontal, cingulada
anterior y entorrinal. El núcleo accumbens es un sitio de
convergencia de la amígdala, el hipocampo, el área entorrinal, el
área cingulada anterior y partes del lóbulo temporal. Por
consiguiente, la proyección del sistema dopaminérgico mesolímbico
puede modular y transformar la información transportada desde el
núcleo accumbens al tabique, al hipotálamo, al área cingulada
anterior y a los lóbulos frontales, y la modulación hiperactiva de
la salida del núcleo accumbens a estas áreas puede contribuir con
síntomas positivos asociados a la esquizofrenia. El sistema
dopaminérgico mesocortical se origina en el área ventral tegmental y
se proyecta al neocórtex y de manera importante a la corteza
prefrontal. Este componente puede ser importante en los síntomas
negativos de la esquizofrenia.
El área tegmental ventral, que es la fuente de
origen de la entrada dopaminérgica al núcleo accumbens, recibe una
entrada colinérgica de los núcleos pedunculopontinos del tronco
cerebral. El núcleo pedunculopontino proporciona una entrada
colinérgica excitadora al área ventral tegmental (Clarke y col.,
Innervation of substantia nigra neurons by cholinergic afferents
from fhe pedunculopontine nucleus in the rat. Neuroanatomical and
electrophysiological evidence, Neuroscience,
23:1011-1019, 1987). Se ha informado que los
pacientes esquizofrénicos tienen un número aumentado de neuronas
colinérgicas en los núcleos pedunculopontinos
(García-Rill y col., Mesopontine neurons in
schizophrenia, Neuroscience,
66(2):321-335, 1995). Sin embargo, estos
resultados no se confirmaron en un estudio (German y col.,
Mesopontine cholinergic and non-cholinergic neurons
in schizophrenia, Neuroscience,
94(1):33-38, 1999).
La manía es una forma sostenida de euforia que
afecta a millones de personas en los Estados Unidos que sufren
depresión. Los episodios maníacos pueden estar caracterizados por un
humor elevado, expansivo, o irritable que dura varios días, y está
acompañado a menudo por otros síntomas, por ejemplo, hiperactividad,
excesiva locuacidad, intrusismo social, energía aumentada, presión
de ideas, grandiosidad, distractibilidad, necesidad de sueño
disminuida e imprudencia. Los pacientes maníacos pueden también
experimentar delirios y alucinaciones.
Los trastornos depresivos pueden involucrar a
los sistemas neuronales serotoninérgico y noradrenérgico en base a
los regímenes terapéuticos actuales que están dirigidos a los
receptores de serotonina y noradrenalina. Las vías serotoninérgicas
se originan de los núcleos del rafe del tronco cerebral, y las vías
noradrenérgicas se originan en el locus ceruleus. La
disminución de la actividad eléctrica de las neuronas en el locus
ceruleus puede asociarse con los efectos mediados por las
medicaciones para la depresión.
La manía puede ser el resultado de un
desequilibrio en ciertos mensajeros químicos dentro del cerebro. Se
ha propuesto que la manía se atribuye a un descenso de la
acetilcolina. Un descenso de acetilcolina puede dar lugar a un
nivel relativamente mayor de norepinefrina. Se ha informado que la
administración de fosfatidilcolina alivia los síntomas de la
manía.
Los trastornos de ansiedad pueden afectar
aproximadamente entre el diez y el treinta por ciento de la
población, y pueden caracterizarse por la presentación frecuente de
síntomas de miedo que incluyen el despertar, desasosiego,
reactividad aumentada, sudoración, taquicardia, tensión arterial
aumentada, sequedad de boca, un deseo de correr o de escapar, y
comportamiento evasivo. La ansiedad generalizada persiste durante
varios meses, y se asocia con tensión motora (temblor, movimientos
nerviosos, dolores musculares, desasosiego); hiperactividad
autonómica (respiración entrecortada, palpitaciones, taquicardia,
sudoración, manos frías), y vigilancia y exploración (sensación de
estar en el límite, respuesta exagerada de susto, dificultad para
concentrarse).
Las benzodiazepinas, que aumentan los efectos
inhibidores del receptor de tipo A del ácido gamma aminobutírico
(GABA), se utilizan con frecuencia para tratar la ansiedad. La
buspirona es otro tratamiento eficaz para la ansiedad.
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno
degenerativo del cerebro caracterizado por síntomas
neuropsiquiátricos cognitivos y no cognitivos, que explican
aproximadamente el 60% de todos los casos de demencia para los
pacientes con más de 65 años de edad. Los síntomas psiquiátricos
son comunes en la enfermedad de Alzheimer, con psicosis
(alucinaciones y delirios) presente en aproximadamente el cincuenta
por ciento de los pacientes afectados. De manera similar a la
esquizofrenia, los síntomas psicóticos positivos son comunes en la
enfermedad de Alzheimer. Los delirios se presentan típicamente más
con frecuencia que las alucinaciones. Los pacientes de Alzheimer
pueden también exhibir síntomas negativos, tales como desinterés,
apatía, sensibilidad emocional disminuida, pérdida de volición e
iniciativa disminuida.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden
también exhibir agrandamiento del tercer ventrículo y de los
ventrículos laterales así como atrofia de estructuras
temporales.
Es posible que los síntomas psicóticos de la
enfermedad de Alzheimer impliquen un cambio en la concentración de
dopamina o de acetilcolina, que pueden aumentar un equilibrio
dopaminérgico/colinérgico, dando como resultado de esta manera el
comportamiento psicótico. Por ejemplo, se ha propuesto que una
liberación aumentada de dopamina puede ser responsable de los
síntomas positivos de la esquizofrenia. Esto puede dar lugar a una
interrupción positiva del equilibrio dopaminérgico/colinérgico. En
la enfermedad de Alzheimer, la reducción de neuronas colinérgicas
reduce eficazmente la liberación de acetilcolina dando como
resultado una interrupción negativa del equilibrio
dopaminérgico/colinérgico. De hecho, los agentes antipsicóticos que
se utilizan para aliviar la psicosis de la esquizofrenia son también
útiles para aliviar la psicosis en los pacientes de Alzheimer.
Varios de los síntomas asociados con trastornos
neuropsiquiátricos parecen estar, al menos en parte, atribuidos a
la hiperexcitabilidad (es decir, a la sensibilización a los impulsos
aferentes de los nervios periféricos) de las neuronas dentro del
cerebro. Esta interpretación está respaldada por la farmacología
asociada con los tratamientos terapéuticos actuales. Por ejemplo,
muchos de los tratamientos antipsicóticos están dirigidos a
interferir en la unión de la dopamina a los receptores de dopamina,
como se discutió anteriormente. De manera similar, la manía y la
ansiedad se tratan frecuentemente con benzodiazepinas, que aumentan
los efectos inhibidores de la inhibición mediada por GABA. La
Patente de EEUU Nº 6.306.403 describe la administración
intracraneana de una toxina botulínica para tratar diversos
trastornos del movimiento. Además, se sabe que pueden usarse
procedimientos estereotácticos para administrar un compuesto
farmacéutico a un área concreta del cerebro para aliviar
satisfactoriamente un temblor parkinsoniano. Véase por ejemplo,
Pahapill P.A., y col., Tremor arrest with thalamic microinjections
of muscimol in patients with essential tremor, Ann Neur
46(2); 249-252 (1999).
Sin embargo, los actuales tratamientos
terapéuticos dan como resultado efectos secundarios adversos graves.
Estos efectos secundarios pueden atribuirse al hecho de que los
agentes farmacéuticos se administran típicamente por vía sistémica
y, por consiguiente, los agentes tienen una acción relativamente
inespecífica con respecto a los diversos sistemas biológicos del
paciente. Por ejemplo, la administración de benzodiazepinas puede
dar lugar a sedación y a relajación muscular. Además, puede
desarrollarse tolerancia a estos fármacos, así como también pueden
desarrollarse convulsiones por abstinencia. Las estrategias
terapéuticas actuales también requieren la administración constante
y repetida de los agentes para alcanzar los efectos deseados.
El nervio trigémino tiene tres ramas
principales, una serie de ramas más pequeñas y es el gran nervio
sensorial de la cabeza y el cuello, que lleva señales de tacto,
temperatura, dolor y propriocepción (sentido de la posición) de la
cara y del cuero cabelludo al tronco cerebral. Las fibras
sensoriales del trigémino se originan en la piel, se dirigen hacia
el ganglio del nervio trigémino (un cuerpo celular del nervio
sensorial), pasan a través del ganglio del nervio trigémino y
siguen el recorrido dentro del nervio trigémino hacia el núcleo
sensorial del nervio trigémino situado en el tronco cerebral.
Los tres ramas principales del nervio trigémino
son las ramas oftálmica (V_{1}, sensorial), maxilar (V_{2},
sensorial) y mandibular (V_{3}, sensorial y motora). La gran raíz
sensorial del trigémino y una raíz más pequeña motora del trigémino
salen del tronco cerebral en la superficie medio lateral del puente
de Varolio. La raíz sensorial termina en mayor de los núcleos de
los nervios craneales que se extiende desde el puente de Varolio
hasta el final del segundo nivel cervical de la médula espinal. La
raíz sensorial se junta con el ganglio del nervio trigémino o
semilunar entre las capas de la duramadre en una depresión en la
base de la fosa craneana media. La raíz motora del trigémino se
origina en las células situadas en el núcleo motor masticador del
nervio trigémino localizado en el puente medio del tronco cerebral.
La raíz motora pasa a través del ganglio del nervio trigémino y se
combina con la raíz sensorial correspondiente para convertirse en el
nervio mandibular. Se distribuye a los músculos de la masticación,
al músculo milohioideo y al vientre anterior del digástrico. Las
tres ramas sensoriales del nervio trigémino provienen de los
ganglios para formar las tres ramas del nervio trigémino. Las ramas
oftálmica y maxilar recorren la pared del seno cavernoso justo
antes de dejar el cráneo. La rama oftálmica viaja a través de la
fisura orbital superior y pasa a través de la órbita para alcanzar
la piel de la frente y de la parte superior de la cabeza. El nervio
maxilar entra en el cráneo a través del agujero redondo vía la fosa
pterigopalatina. Sus ramas sensoriales alcanzan la fosa
pterigopalatina vía la fisura orbital inferior (cara, mejilla y
dientes superiores) y el canal pterigopalatino (paladar blando y
duro, cavidad nasal y faringe). También hay ramas sensoriales
meníngeas que entran en el ganglio del nervio trigémino dentro del
cráneo. La parte sensorial del nervio mandibular está compuesta por
ramas que pueden llevar información sensorial general desde las
membranas mucosas de la boca y de la mejilla, los dos tercios
anteriores de la lengua, los dientes inferiores, la piel de la
mandíbula inferior, lateral de la cabeza y del cuero cabelludo y de
las meninges de las fosas craneales anterior y media.
Los núcleos sensoriales del nervio trigémino
están localizados dentro del tronco cerebral, en el puente
dorsolateral. El tracto mesencefálico y el núcleo motor del nervio
trigémino se encuentran en posición más medial. El pedúnculo
cerebeloso superior se encuentra en posición posterior. Es continuo
hacia la parte inferior con el núcleo espinal del nervio trigémino
que se extiende al interior de la médula. Hacia la parte superior,
los núcleos sensoriales en cada lado son continuos con el núcleo
mesencefálico.
En gran medida, los núcleos sensoriales del
nervio trigémino reciben fibras aferentes (entrada sensorial) de:
(1) la división oftálmica del nervio trigémino (por ejemplo,
sensación general del área supraorbital, córnea, iris, senos del
etmoides), (2) la división maxilar del nervio trigémino (por
ejemplo, sensación de la sien, mejilla, cavidad oral, faringe
superior), y (3) la división mandibular del nervio trigémino (por
ejemplo, sensación de la fosa craneal media, mejilla interior, dos
tercios anteriores de la lengua, barbilla), (4) el nervio facial
(por ejemplo, sensación del conducto auditivo externo), (5) el
nervio glosofaríngeo (por ejemplo, sensación general del oído
medio, amígdalas, orofaringe, tercio posterior de la lengua), (6) el
nervio vago (ramas auricular, meníngea, laríngea interna y
laríngea
recurrente).
recurrente).
Por consiguiente, las principales neuronas en el
ganglio del nervio trigémino hacen sinapsis en el núcleo sensorial
del nervio trigémino principal y en el núcleo del nervio trigémino
espinal en el tronco cerebral. El núcleo espinal del sistema del
nervio trigémino se extiende hacia la columna cervical superior,
donde existen conexiones con dermatomas cervicales. Estos
dermatomas están inervados por el plexo cervical, que tiene ramas
sensoriales desde C1 hasta C4. El nervio trigémino también inerva
receptores de tensión en los músculos de la masticación. Los
cuerpos celulares de estas neuronas están en el núcleo del nervio
trigémino mesencefálico en el cerebro medio y protuberancias.
Según se indica en la Figura 1, las neuronas del
trigémino ascendentes (aferentes) de segundo orden del núcleo del
nervio trigémino sensorial, y las neuronas ascendentes de segundo
orden del núcleo del nervio trigémino espinal ascienden y forman
sinapsis en el tálamo. Las proyecciones desde el tálamo son para la
representación facial de la corteza sensorial. Las proyecciones
centrales desde el núcleo del nervio trigémino mesencefálico son
para la corteza motora. Las proyecciones talámicas hacia la corteza
sensorial siguen una organización somatotópica. La mano y la cara
tienen una representación desproporcionadamente mayor en un mapa del
homúnculo. Este mapa del cuerpo no es estático, está controlado de
manera dinámica por el patrón de uso, dando lugar el uso aumentado
a la representación cortical aumentada. Particularmente, la corteza
somatosensorial primaria en la circunvolución postcentral, recibe
entrada desde el tálamo y se proyecta hacia la corteza sensorial
somática secundaria en el opérculo parietal. También hay conexiones
aferentes desde la corteza sensorial hacia la corteza motora.
Particularmente, el nervio trigémino es un nervio muy grande y sólo
a él está dedicado el 28% de la corteza sensorial.
El género Clostridium tiene más de ciento
veintisiete especies, agrupadas según su morfología y sus funciones.
La bacteria anaerobia grampositiva Clostridium botulinum
produce una potente neurotoxina polipeptídica, la toxina
botulínica, que causa una enfermedad neuroparalítica en seres
humanos y en animales, denominada botulismo. Las esporas de
Clostridium botulinum se encuentran en el suelo y pueden
crecer en envases de alimentos de conservas caseras esterilizados y
sellados inadecuadamente, que son la causa de muchos de los casos de
botulismo. Los efectos del botulismo aparecen típicamente de 18 a
36 horas tras la ingestión de los alimentos infectados con un
cultivo o con esporas de Clostridium botulinum. La toxina
botulínica puede pasar aparentemente a través de las paredes del
intestino sin que se atenúen sus efectos y muestra una gran afinidad
por las neuronas motoras colinérgicas. Los síntomas de la
intoxicación por la toxina botulínica pueden progresar desde la
dificultad para caminar, tragar y hablar hasta la parálisis de los
músculos respiratorios y muerte.
La toxina botulínica tipo A es el agente
biológico natural más letal conocido por el hombre. Aproximadamente
50 picogramos de una toxina botulínica tipo A disponible
comercialmente (complejo de neurotoxina purificada, disponible de
Allergan, Inc., de Irvine, California bajo el nombre comercial
BOTOX® en viales de 100 unidades) es una DL50 en ratones (es decir,
1 unidad). Una unidad de BOTOX® contiene aproximadamente 50
picogramos (aproximadamente 56 atomoles) de complejo de toxina
botulínica tipo A. De modo interesante, en base molar, la toxina
botulínica tipo A es aproximadamente 1,8 mil millones de veces más
letal que la difteria, aproximadamente 600 millones de veces más
letal que el cianuro de sodio, aproximadamente 30 millones de veces
más letal que la toxina de la cobra y aproximadamente 12 millones
de veces más letal que el cólera. Singh; Critical Aspects of
Bacterial Protein Toxins, páginas 63-84 (capítulo
4) de Natural Toxins II, editado por B. R. Singh y col., Plenum
Press, Nueva York (1976) (en el que la citada DL50 de la toxina
botulínica tipo A de 0,3 ng que es igual a 1 U se corrige por el
hecho de que aproximadamente 0,05 ng de BOTOX® es igual a 1 unidad).
Una unidad (U) de toxina botulínica se define como la DL50 por
inyección intraperitoneal en ratones hembra Swiss Webster que pesan
desde 18 hasta 20 gramos cada uno.
Se han caracterizado en general siete toxinas
botulínicas inmunológicamente distintas, siendo éstas
respectivamente los serotipos A, B, C_{1}, D, E, F y G de toxina
botulínica, cada una de las cuales se distingue por la
neutralización con un tipo específico de anticuerpo. Los diferentes
serotipos de toxina botulínica varían en la especie animal a la que
afectan y en la gravedad y duración de la parálisis que provocan.
Por ejemplo, se ha determinado que la toxina botulínica tipo A es
500 veces más potente, medida según la tasa de parálisis producida
en la rata, que la toxina botulínica tipo B. Además, se ha
determinado que la toxina botulínica tipo B no es tóxica en
primates a una dosis de 480 U/kg que es aproximadamente 12 veces la
DL50 de los primates para la toxina botulínica tipo A. Moyer, E y
col., Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience,
capítulo 6, páginas 71-85, de "Therapy With
Botulinum Toxin", editado por Jankovic, J. y col. (1994), Marcel
Dekker, Inc. La toxina botulínica se une aparentemente con elevada
afinidad a las neuronas colinérgicas motoras, se transloca dentro
de la neurona y bloquea la liberación de acetilcolina. Otra
recaptación puede tener lugar a través de receptores de baja
afinidad, así como también por fagocitosis y pinocitosis.
Independientemente del serotipo, el mecanismo
molecular de la intoxicación por la toxina parece ser similar e
incluye al menos tres etapas o estadios. En la primera etapa del
proceso, la toxina se une a la membrana presináptica de la neurona
diana a través de una interacción específica entre la cadena pesada
(la cadena H o HC), y un receptor de la superficie celular. Se cree
que el receptor es diferente para cada tipo de toxina botulínica y
para la toxina del tétanos. El segmento carboxilo terminal de la HC
parece ser importante para dirigir la toxina botulínica hacia la
superficie celular.
En una segunda etapa, la toxina botulínica
atraviesa la membrana plasmática de la célula diana. En primer
lugar la célula envuelve a la toxina botulínica a través de
endocitosis mediada por receptores, y se forma un endosoma que
contiene a la toxina botulínica. A continuación la toxina escapa del
endosoma hacia el citoplasma de la célula. Se cree que esta etapa
está mediada por el segmento amino terminal de la HC, el HN, que
provoca un cambio conformacional de la toxina en respuesta a un pH
de aproximadamente 5,5 o inferior. Se sabe que los endosomas poseen
una bomba de protones que disminuye el pH intraendosómico. El cambio
conformacional expone residuos hidrófobos en la toxina, que
permiten la inclusión de la toxina botulínica misma en la membrana
endosómica. La toxina botulínica (o al menos la cadena ligera del
botulinum) a continuación se transloca a través de la membrana
endosómica hacia el citoplasma.
La última etapa del mecanismo de actividad de la
toxina botulínica parece incluir la reducción del enlace disulfuro
que une la cadena pesada, cadena H, y la cadena ligera, cadena L. La
actividad tóxica total de las toxinas botulínica y tetánica está
contenida en la cadena L de la holotoxina; la cadena L es una
endopeptidasa de cinc (Zn++) que escinde selectivamente proteínas
esenciales para el reconocimiento y el acople de vesículas que
contienen neurotransmisores con la superficie citoplásmica de la
membrana plasmática, y la fusión de las vesículas con la membrana
plasmática. La neurotoxina del tétanos, toxina botulínica de los
tipos B, D, F y G causan degradación de la sinaptobrevina (también
denominada proteína de membrana asociada a vesículas (VAMP)), una
proteína de la membrana sinaptosomal. La mayoría de las VAMP
presentes en la superficie citoplásmica de la vesícula sináptica se
eliminan como resultado de alguno de estos acontecimientos de
escisión. Los serotipos A y E de la toxina botulínica escinden
SNAP-25. Originalmente se pensaba que el serotipo C1
de la toxina botulínica escindía la sintaxina, pero se encontró que
escinde la sintaxina y la SNAP-25. Cada una de las
toxinas botulínicas escinde un enlace diferente, excepto la toxina
botulínica tipo B (y la toxina del tétanos) que escinden el mismo
enlace. Cada una de estas escisiones bloquea el proceso de acople
vesícula-membrana, evitando de esta manera la
exocitosis del contenido de la vesícula.
Las toxinas botulínicas se han usado en entornos
clínicos para el tratamiento de trastornos neuromusculares
caracterizados por músculos esqueléticos hiperactivos (es decir,
trastornos motores). En 1989, se aprobó un complejo de toxina
botulínica tipo A por la Food and Drug Administration de los EE. UU.
para el tratamiento del blefarospasmo, el estrabismo y el espasmo
hemifacial. Posteriormente, la FDA también aprobó una toxina
botulínica tipo A para el tratamiento de la distonía cervical y para
el tratamiento de líneas glabelares, y se aprobó una toxina
botulínica tipo B para el tratamiento de la distonía cervical. Los
serotipos de la toxina botulínica diferentes del tipo A tienen
aparentemente menor potencia y/o una duración de actividad más
corta comparados con la toxina botulínica tipo A. Los efectos
clínicos de la toxina botulínica tipo A por vía intramuscular se
observan usualmente durante la primera semana de la inyección. La
duración típica del alivio sintomático de una única inyección
intramuscular de toxina botulínica tipo A es en promedio de
aproximadamente tres meses, aunque se han informado períodos
significativamente más prolongados de actividad terapéutica.
Aunque todos los serotipos de toxinas
botulínicas aparentemente inhiben la liberación del neurotransmisor
acetilcolina en la unión neuromuscular, lo hacen afectando
diferentes proteínas neurosecretoras y/o escindiendo estas
proteínas en diferentes sitios. Por ejemplo, los tipos botulínicos A
y E escinden ambos la proteína asociada al sinaptosoma de 25
kiloDalton (kD) (SNAP-25), pero sus dianas son
secuencias de aminoácidos diferentes en esta proteína. Los tipos B,
D, F y G de la toxina botulínica actúan sobre la proteína asociada a
vesículas (VAMP, también llamada sinaptobrevina), escindiendo cada
serotipo la proteína en un sitio diferente. Finalmente, se ha
mostrado que la toxina botulínica tipo C1 escinde tanto la sintaxina
como la SNAP-25. Estas diferencias en el mecanismo
de acción pueden afectar a la potencia relativa y/o a la duración de
la acción de los diversos serotipos de toxina botulínica.
Aparentemente, puede encontrarse un sustrato para una toxina
botulínica en una diversidad de tipos celulares diferentes. Véase
por ejemplo Biochem J 1;339 (pt 1):159-165:1999 y
Mov Disord, 10(3):376:1995 (las células \beta de los
islotes pancreáticos contienen al menos SNAP-25 y
sinaptobrevina).
El peso molecular de la molécula de proteína de
la toxina botulínica, para los siete serotipos de toxina botulínica
conocidos, es de aproximadamente 150 kD. De manera interesante, las
toxinas botulínicas son liberadas por la bacteria de Clostridio en
forma de complejos que comprenden la molécula de proteína de toxina
botulínica de 150 kD junto con proteínas no asociadas a toxinas.
Por consiguiente, la bacteria de Clostridio puede producir el
complejo tipo A de toxina botulínica en formas de 900 kD, 500 kD y
300 kD. La toxina botulínica de los tipos B y C1 se produce
aparentemente sólo como un complejo de 700 kD o 500 kD. La toxina
botulínica tipo D se produce en forma de complejos tanto de 300 kD
como de 500 kD. Finalmente, las toxinas botulínicas de los tipos E y
F se producen sólo como complejos de aproximadamente 300 kD. Se
cree que los complejos (es decir, con peso molecular mayor de
aproximadamente 150 kD) contienen una proteína hemaglutinina que no
actúa como toxina y una proteína que no actúa como toxina y
diferente de la hemaglutinina no tóxica. Estas dos proteínas que no
actúan como toxina (que junto con la molécula de toxina botulínica
comprenden el complejo de neurotoxina relevante) pueden actuar para
proporcionar estabilidad contra la desnaturalización de la molécula
de toxina botulínica y protección frente a los ácidos digestivos
cuando se ingiere la toxina botulínica. Además, es posible que los
complejos de toxina botulínica mayores (mayores de aproximadamente
un peso molecular de 150 kD) puedan dar como resultado una
velocidad de difusión más lenta de la toxina botulínica lejos del
lugar de la inyección intramuscular de un complejo de toxina
botulínica.
Los estudios in vitro han indicado que la
toxina botulínica inhibe la liberación tanto de acetilcolina como
de norepinefrina inducida por el catión de potasio de los cultivos
celulares primarios de tejido del tronco cerebral. Además, se ha
informado que la toxina botulínica inhibe la liberación provocada
tanto de glicina como de glutamato en los cultivos primarios de
neuronas de neuronas de la médula espinal y que en las preparaciones
de sinaptosomas de cerebro la toxina botulínica inhibe la
liberación de cada uno de los neurotransmisores acetilcolina,
dopamina, norepinefrina (Haberrnann E., y col., Tetanus Toxin and
Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit Noradrenaline Release From
Cultured Mouse Brain, J. Neurochem 51 (2);522-527:
1988) CGRP, substance P and glutamate
(Sánchez-Prieto, J., y col., Botulinum Toxin A
Blocks Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical
Synaptosomes, Eur J. Biochem 165;675-681:1897. Por
consiguiente, cuando se usan concentraciones adecuadas, la
liberación provocada por estímulos de la mayoría de los
neurotransmisores puede bloquearse mediante la toxina botulínica.
Véase por ejemplo, Pearce, L.B., Pharmacologic Characterization of
Botulinum Toxin For Basic Science and Medicine, Toxicon
35(9);1373-1412 en 1393; Bigalke H., y col.,
Botulinum A Neurotoxin Inhibits Non-Cholinergic
Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons in Culture, Brain
Research 360;318-324:1985; Habermann E., Inhibition
by Tetanus and Botulinum A Toxin of the release of
[3H]Noradrenaline and [3H]GABA From Rat Brain
Homogenate, Experientia 44;224-226:1988, Bigalke H.,
y col., Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and
Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate
Preparations From Rat Brain and Spinal Cord,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol
316;244-251:1981, y; Jankovic J. y col., Therapy
With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), página 5.
La toxina botulínica tipo A puede obtenerse
estableciendo y haciendo crecer cultivos de Clostrídium
botulinum en un fermentador y a continuación recogiendo y
purificando la mezcla fermentada conforme a procedimientos
conocidos. Todos los serotipos de toxina botulínica se sintetizan
inicialmente como proteínas de cadena única inactivas que deben
escindirse o cortarse por medio de proteasas para volverse
neuroactivas. Las cepas bacterianas que producen los serotipos A y
G de la toxina botulínica poseen proteasas endógenas y los serotipos
A y G pueden, por consiguiente, recuperarse de los cultivos
bacterianos predominantemente en su forma activa. Por el contrario,
los serotipos C1, D y E de la toxina botulínica son sintetizados por
cepas no proteolíticas y están, por consiguiente, típicamente
inactivadas cuando se recuperan del cultivo. Los serotipos B y F son
producidos tanto por cepas proteolíticas como no proteolíticas y,
por consiguiente, pueden recuperarse bien en forma activa o
inactiva. Sin embargo, incluso las cepas proteolíticas que producen,
por ejemplo, el serotipo de toxina botulínica tipo B escinden sólo
una porción de la toxina producida. La proporción exacta de
moléculas cortadas respecto a las no cortadas depende de la
duración de la incubación y de la temperatura del cultivo. Por
consiguiente, es probable que un cierto porcentaje de cualquier
preparación de, por ejemplo, la toxina botulínica tipo B sea
inactiva, lo que explica posiblemente la causa de la potencia
considerablemente inferior de la toxina botulínica tipo B comparada
con la toxina botulínica tipo A. La presencia de moléculas de toxina
botulínica inactivas en una preparación clínica contribuirá a la
carga total de proteína de la preparación, que se ha relacionado
con un aumento en la antigenicidad, sin contribuir a su eficacia
clínica. Además, se sabe que la toxina botulínica tipo B tiene,
tras la inyección intramuscular, una duración más corta de su
actividad y es también menos potente que la toxina botulínica tipo
A, a igual nivel de dosificación.
Se puede producir toxina botulínica tipo A
cristalina de alta calidad a partir de la cepa Hall A de
Clostrídium botulinum con características de \geq
3x10^{7} U/mg, una A260/A278 inferior a 0,60 y un patrón distinto
de bandas en electroforesis en gel. Puede usarse el conocido
procedimiento de Shantz para obtener toxina botulínica tipo A
cristalina, como se describe en Shantz, E.J. y col., Properties and
use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine,
Microbiol Rev. 56: 80:99:1922. Generalmente, el complejo de toxina
botulínica tipo A puede aislarse y purificarse a partir de una
fermentación anaeróbica cultivando Clostrídium botulinum
tipo A en un medio adecuado. Este procedimiento conocido puede
usarse también, tras separar las proteínas que no actúan como
toxina, para obtener toxinas botulínicas puras, tales como por
ejemplo: toxina botulínica tipo A purificada con un peso molecular
de aproximadamente 150 kD con una potencia especifica de
1-2 x 10^{8} DL50 U/mg o mayor; toxina botulínica
tipo B purificada con un peso molecular de aproximadamente 156 kD
con una potencia específica de 1-2 x 10^{8} DL50
U/mg o mayor, y; toxina botulínica tipo F purificada con un peso
molecular de aproximadamente 155 kD con una potencia específica de
1-2 x 10^{7} DL50 U/mg o mayor.
Las toxinas botulínicas y/o los complejos de
toxina botulínica pueden obtenerse de List Biological Laboratoires,
Inc. Campbell, California; el Centre for Applied Microbiology and
Research, Porton Down, R.U.; Wako (Osaka, Japón), Metabiologics
(Madison, Wisconsin) así como de Sigma Chemicals de St. Louis,
Missouri. La toxina botulínica pura puede también usarse para
preparar una composición farmacéutica.
Como con las enzimas por lo general, las
actividades biológicas de las toxinas botulínicas (que son
peptidasas intracelulares) dependen, al menos en parte, de su
conformación tridimensional. Por consiguiente, la toxina botulínica
tipo A se destoxifica por calor, por diversos compuestos químicos
que deforman la superficie y por secado de superficies. Además, se
sabe que la dilución de un complejo de toxina botulínica obtenido
del cultivo, fermentación y purificación conocidos hasta las
concentraciones más bajas usadas para la formulación de la
composición farmacéutica da como resultado la rápida destoxificación
de la toxina a menos que esté presente un agente estabilizante
adecuado. La dilución de la toxina desde cantidades de miligramos
hasta una disolución que contiene nanogramos por mililitro presenta
dificultades significativas por la rápida pérdida de toxicidad
específica tras una dilución tan grande. Dado que la toxina
botulínica puede usarse meses o años después de formularse la
composición farmacéutica que contiene la toxina, la toxina puede
estabilizarse con un agente estabilizante tal como albúmina y
gelatina.
Una composición farmacéutica que contiene toxina
botulínica comercialmente disponible se vende con el nombre
comercial BOTOX® (disponible de Allergan, Inc., de Irvine,
California). El BOTOX® está constituido por un complejo de toxina
botulínica tipo A, albúmina y cloruro de sodio envasado en forma
estéril, secada en vacío. La toxina botulínica tipo A se produce a
partir de un cultivo de la cepa Hall de Clostridium botulinum
cultivada en un medio que contiene amina N-Z y
extracto de levadura. El complejo de toxina botulínica tipo A se
purifica de la disolución del cultivo por una serie de
precipitaciones ácidas hasta un complejo cristalino que está
constituido por la proteína de toxina activa de alto peso molecular
y una proteína hemaglutinina asociada. El complejo cristalino se
redisuelve en una disolución que contiene disolución salina y
albúmina y se filtra de manera estéril (0,2 micrómetros) previo al
secado en vacío. El producto secado en vacío se almacena en un
congelador a -5ºC o menos. El BOTOX® puede reconstituirse con
disolución salina estéril, sin conservantes, previo a la inyección
intramuscular. Cada vial de BOTOX® contiene aproximadamente 100
unidades (U) de complejo de toxina tipo A de Clostridium
botulinum, 0,5 miligramos de albúmina sérica humana y 0,9
miligramos de cloruro de sodio en una forma estéril, secada en
vacío, sin conservantes.
Para reconstituir BOTOX® secado en vacío, se usa
disolución salina normal estéril sin conservantes; (inyección de
cloruro de sodio al 0,9%) extrayendo la cantidad adecuada de
diluyente en la jeringuilla del tamaño adecuado. Dado que el BOTOX®
se desnaturaliza por burbujeo o por agitación violenta similar, el
diluyente se inyecta suavemente en el vial. De preferencia, el
BOTOX® debe administrarse dentro de las cuatro horas posteriores a
la extracción del congelador y la reconstitución. Durante esas
cuatro horas, el BOTOX® reconstituido puede almacenarse en un
refrigerador a desde aproximadamente 2ºC hasta aproximadamente 8ºC.
Se ha informado que el BOTOX® reconstituido, refrigerado mantiene
su potencia durante al menos aproximadamente dos semanas. Neurology,
48:249-253:1997.
Se ha informado que la toxina botulínica tipo A
se ha usado en entornos clínicos de la siguiente manera:
- (1)
- aproximadamente 75-125 unidades de BOTOX® por inyección intramuscular (múltiples músculos) para tratar la distonía cervical;
- (2)
- 5-10 unidades de BOTOX® por inyección intramuscular para tratar las líneas glabelares (arrugas de la frente) (5 unidades inyectadas por vía intramuscular en el músculo prócero y 10 unidades inyectadas por vía intramuscular en cada músculo superciliar);
- (3)
- aproximadamente 30-80 unidades de BOTOX® para tratar el estreñimiento por inyección intraesfínter del músculo puborrectal;
- (4)
- aproximadamente 1-5 unidades por músculo de BOTOX® inyectado por vía intramuscular para tratar el blefarospasmo inyectando el músculo orbicular ocular pretarsal lateral del párpado superior y el músculo orbicular ocular pretarsal lateral del párpado inferior.
- (5)
- para tratar el estrabismo, se inyectaron entre aproximadamente 1 y 5 unidades de BOTOX® por vía intramuscular a los músculos extraoculares, la cantidad inyectada varía en base al tamaño del músculo a inyectar y a la extensión de la parálisis deseada del músculo (es decir la cantidad de dioptrías de corrección deseadas).
- (6)
- para tratar la espasticidad de extremidades superiores tras el ictus mediante inyecciones intramusculares de BOTOX® en cinco diferentes músculos flexores de las extremidades superiores, como sigue:
- (a)
- flexor profundo de los dedos: 7,5 U hasta 30 U
- (b)
- flexor superficial de los dedos: 7,5 U hasta 30 U
- (c)
- músculo cubital anterior: 10 U hasta 40 U
- (d)
- músculo palmar mayor: 15 U hasta 60 U
- (e)
- bíceps braquial: 50 U hasta 200 U. Cada uno de los cinco músculos indicados se inyectaron en la misma sesión del tratamiento, para que el paciente reciba desde 90 U hasta 360 U de BOTOX® en el músculo flexor de las extremidades superiores mediante inyección intramuscular en cada sesión de tratamiento.
- (7)
- para tratar las migrañas, inyectado por vía prericraneal (inyectado de manera simétrica en los músculos glabelar, frontal y temporal), la inyección de 25 U de BOTOX® mostró beneficios significativos como un tratamiento profiláctico de la migraña en comparación con el vehículo según se midió por la disminución de las medidas de frecuencia de las migrañas, intensidad máxima, vómitos asociados y uso de medicación aguda durante el período de tres meses tras la inyección de 25 U.
Se sabe que la toxina botulínica tipo A tiene
una eficacia de hasta 12 meses (European J. Neurology 6 (Supl. 4):
S111-S1150:1999), y en ciertas circunstancias de
hasta 27 meses, cuando se usa para el tratamiento de glándulas, tal
como en el tratamiento de la hiperhidrosis. Véase por ejemplo,
Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck
Surg 1996;114(3):507, y The Laryngoscope 109:
1344-1346:1999. Sin embargo, la duración habitual
de una inyección intramuscular de BOTOX® es típicamente de
aproximadamente 3 a 4 meses.
El éxito de la toxina botulínica tipo A para
tratar una diversidad de afecciones clínicas ha conducido al
interés en otros serotipos de toxinas botulínicas. Dos preparaciones
de toxina botulínica tipo A disponibles comercialmente para uso en
seres humanos son BOTOX® disponible de Allergan, Inc., de Irvine,
California, y Dysport® disponible de Beaufour Ipsen, Porton Down,
Inglaterra. Una preparación de toxina botulínica tipo B (MyoBloc®)
está disponible de Elan Pharmaceuticals de San Francisco,
California.
Además de tener acciones farmacológicas en
localización periférica, las toxinas botulínicas también pueden
tener efectos inhibidores en el sistema nervioso central. El trabajo
realizado por Weigand y col., Nauny-Schmiedeberg's
Arch. Pharmacol. 1976; 292, 161-165, y Habermann,
Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 1974; 281,
47-56 mostró que la toxina botulínica es capaz de
ascender al área espinal por transporte retrógrado. Como tal, una
toxina botulínica inyectada en una localización periférica, por
ejemplo por vía intramuscular, puede transportarse de manera
retrógrada a la médula espinal.
La Patente de EEUU Nº 5.989.545 describe que una
neurotoxina de clostridio modificada o un fragmento de la misma, de
preferencia una toxina botulínica, químicamente conjugada o
condensada de forma recombinante a un resto objetivo particular
puede usarse para tratar el dolor mediante la administración del
agente a la médula espinal.
Se ha informado que el uso de una toxina
botulínica para tratar diversas afecciones musculares puede dar como
resultado la disminución de la depresión y la ansiedad, mientras
disminuye el espasmo muscular. Murry T., y col., Spasmodic
dysphonia; emotional status and botulinum toxin treatment, Arch
Otolaryngol 1994 Mar; 120(3): 310-316;
Jahanshahi M., y col., Psychological functioning before and after
treatment of torticollis with botulinum toxin, J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1992; 55(3): 229-231. Además, la
solicitud de Patente Alemana DE 101 50 415 A1 analiza la inyección
intramuscular de una toxina botulínica para tratar la depresión y
los trastornos afectivos relacionados.
También se ha propuesto o se ha usado una toxina
botulínica para tratar lesiones de la piel (Patente de EEUU
6.447.787), diversas disfunciones de nervios autónomos (Patente de
EEUU 5.766.605), cefalea tensional, (Patente de EEUU 6.458.365),
dolor de la cefalea migrañosa (Patente de EEUU 5.714.468), cefalea
de senos (Solicitud de Patente de EEUU Número de serie 429069),
dolor postoperatorio y dolor visceral (Patente de EEUU 6.464.986),
neuralgia (Solicitud de Patente de EEUU Número de serie 630.587),
crecimiento del cabello y retención del cabello (Patente de EEUU
6.299.893), dolencias relacionadas con los dientes (Solicitud de
Patente de EEUU provisional Número de serie 60/418.789),
fibromialgia (Patente de EEUU 6.623.742), diversos trastornos de la
piel (Solicitud de Patente de EEUU Número de serie 10/731973),
cinetosis (Solicitud de Patente de EEUU Número de serie 752.869),
psoriasis y dermatitis (Patente de EEUU 5.670.484), lesiones de
músculos (Patente de EEUU 6.423.319) diversos cánceres (Patente de
EEUU 6.139.845), trastornos de músculos lisos (Patente de EEUU
5.437.291), descenso de las comisuras de la boca (Patente de EEUU
6.358.917), síndromes de atrapamiento de nervios (solicitud de
Patente de EEUU 2003 0224019), diversos trastornos del impulso
(Solicitud de Patente de EEUU Número de serie 423.380), acné
(documento WO 03/01 1333) y la inflamación neurogénica (Patente de
EEUU 6.063.768). Se conocen implantes de liberación controlada de
toxina (véase por ejemplo Patentes de EEUU 6.306.423 y 6.312.708)
como en la administración transdérmica de toxina botulínica
(Solicitud de Patente de EEUU Número de serie 10/194.805).
Se ha usado la toxina botulínica tipo A para
tratar la epilepsia parcial continua, un tipo de epilepsia motora
focal. Bhattacharya K., y col., Novel uses of botulinum toxin type
A: two case reports, Mov Disord 2000; 15(Supl. 2):
51-52.
Se sabe que la toxina botulínica puede usarse
para: debilitar la masticación o el músculo de la mordida de la
boca para que las lesiones autoinflingidas y las úlceras resultantes
pueden cicatrizar (Payne M., y col., Botulinum toxin as a novel
treatment for self mutilation in Lesch-Nyhan
syndrome, Ann Neurol, septiembre de 2002; 52(3 Supl.
1):S157); permitir la curación de lesiones o tumores císticos
benignos (Blugerman G., y col., Multiple eccrine hidrocystomas: A
new therapeutic option with botulinum toxin, Dermatol Surg, mayo de
2003; 29(5):557-9); tratar la fisura anal
(Jost W., Ten years' experience with botulinum toxin in anal
fissure, Int J Colorectal Dis, septiembre de 2002;17
(5):298-302, y; tratar ciertos tipos de dermatitis
atópica (Heckmann M., y col., Botulinum toxin type A injection in
the treatment of lichen simplex: An open pilot study, J Am Acad
Dermatol, abril de 2002; 46(4):617-9).
Además, una toxina botulínica puede tener un
efecto para reducir el dolor inflamatorio inducido en un modelo de
la formalina en ratas. Aoki K., y col, Mechanisms of the
antinociceptive effect of subcutaneous Botox: Inhibition of
peripheral and central nociceptive processing, Cephalalgia,
septiembre de 2003; 23(7):649. Además, se ha informado que
el bloqueo de nervios con toxina botulínica puede causar una
reducción del espesor epidérmico. Li Y, y col., Sensory and motor
denervation influences epidermal thickness in rat foot glabrous
skin, Exp Neurol 1997; 147:452-462 (véase página
459). Finalmente, se sabe que la administración de una toxina
botulínica en el pie para tratar la sudoración excesiva del pie
(Katsambas A., y col., Cutaneous diseases of the foot: Unapproved
treatments, Clin Dermatol, noviembre-diciembre de
2002; 20(6):689-699; Sevim, S., y col.,
Botulinum toxin-A therapy for palmar and planfar
hyperhidrosis, Acta Neurol Belg, diciembre de 2002;
102(4):167-70), pies espásticos
(Suputtitada, A., Local botulinum toxin type A injections in the
treatment of spastic toes, Am J Phys Med Rehabil, octubre de 2002;
81(10):770-5), marcha de puntillas idiopática
(Tacks, L., y col., Idiopathic toe walking: Treatment with
botulinum toxin A injection, Dev Med Child Neurol 2002; 44 (Supl.
91):6), y distonía del pie (Rogers J., y col., Injections of
botulinum toxin A in foot dystonia, Neurology, abril de 1993;
43(4 Supl. 2)).
El documento WO 03/094955 A1 (que representa la
técnica anterior según el Art. 54(2) de la EPC para las
presentes reivindicaciones siempre que estas no tengan derechos en
la fecha de prioridad que se reivindica y en otro caso constituye
técnica anterior según el Art. 54(3) de la EPC) describe un
procedimiento para tratar un trastorno neuropsiquiátrico,
procedimiento que comprende una etapa de administración intracraneal
de una toxina botulínica. Este tratamiento alivia al menos un
síntoma del trastorno neuropsiquiátrico.
La toxina tetánica, así como sus derivados (es
decir con un resto marcador no nativo), fragmentos, híbridos y
quimeras de la misma también puede tener utilidad terapéutica. La
toxina del tétanos lleva muchas similitudes con la toxina
botulínica. Por consiguiente, la toxina del tétanos y las toxinas
botulínicas son polipéptidos producidos por especies estrechamente
relacionadas de Clostridium (Clostrídium tetani y
Clostrídium botulinum, respectivamente). Además, la toxina
del tétanos y las toxinas botulínicas son proteínas de cadenas
dobles compuestas por una cadena ligera (con peso molecular de
aproximadamente 50 kD) unidas de manera covalente por medio de un
único enlace disulfuro a una cadena pesada (con peso molecular de
aproximadamente 100 kD). Por consiguiente, el peso molecular de la
toxina del tétanos y de cada una de las toxinas botulínicas (no
complejadas) es de aproximadamente 150 kD. Además, para la toxina
del tétanos y las toxinas botulínicas, la cadena ligera lleva el
dominio que exhibe actividad (proteasa) biológica intracelular,
mientras que la cadena pesada comprende la unión al receptor
(inmunogénica) y los dominios de translocación de la membrana
celular.
Además, tanto la toxina del tétanos como las
toxinas botulínicas exhiben una elevada afinidad específica por los
receptores de gangliósidos en la superficie de las neuronas
colinérgicas presinápticas. La endocitosis mediada por receptores
de la toxina del tétanos por neuronas colinérgicas periféricas da
como resultado el transporte axonal retrógrado, bloqueo de la
liberación de neurotransmisores inhibidores de las sinapsis
centrales y una parálisis espástica. Por el contrario, la
endocitosis mediada por receptores de la toxina botulínica por las
neuronas colinérgicas periféricas da como resultado muy poco o
ningún transporte retrógrado, inhibición de la exocitosis de
acetilcolina de las neuronas motoras periféricas intoxicadas y
parálisis flácida.
Finalmente, la toxina del tétanos y las toxinas
botulínicas se parecen unas a otras en la biosíntesis y en la
arquitectura molecular. Por consiguiente, existe una similitud
general del 34% entre las secuencias de las proteínas de la toxina
del tétanos y la toxina botulínica tipo A, y una similitud de
secuencia tan alta como del 62% para algunos dominios funcionales.
Binz T. y col., The Complete Sequence of Botulinum Neurotoxin Type
A and Comparison with Other Clostridial Neurotoxins, J Biological
Chemistry 265(16); 9153-9158: 1990.
Típicamente sólo se libera un único tipo de
neurotransmisor de molécula pequeña por cada tipo de neurona en el
sistema nervioso de un mamífero, aunque hay indicios que sugieren
que la misma neurona puede liberar varios neuromoduladores. El
neurotransmisor acetilcolina es secretado por las neuronas en muchas
áreas del cerebro, pero específicamente por las células piramidales
grandes de la corteza motora, por varias neuronas diferentes en los
ganglios basales, por las neuronas motoras que inervan los músculos
esqueléticos, por las neuronas preganglionares del sistema nervioso
autónomo (simpático y parasimpático), por las fibras del saco 1 de
la fibra del huso muscular, por las neuronas postganglionares del
sistema nervioso parasimpático y por algunas de las neuronas
postganglionares del sistema nervioso simpático. Esencialmente,
solamente las fibras de nervios simpáticos postganglionares hacia
las glándulas sudoríparas, los músculos piloerectores y unos pocos
vasos sanguíneos son colinérgicas ya que la mayor parte de las
neuronas postganglionares del sistema nervioso simpático secretan
el neurotransmisor norepinefrina. En la mayoría de los casos la
acetilcolina tiene un efecto excitatorio. Sin embargo, se sabe que
la acetilcolina tiene efectos inhibitorios en algunas de las
terminaciones de los nervios parasimpáticos periféricos, tal como
la inhibición del ritmo cardíaco por el nervio vago.
Las señales eferentes del sistema nervioso
autónomo se transmiten al cuerpo a través del sistema nervioso
simpático o del sistema nervioso parasimpático. Las neuronas
preganglionares del sistema nervioso simpático de extienden desde
los cuerpos celulares de las neuronas simpáticas preganglionares
situados en el asta intermediolateral de la médula espinal. Las
fibras nerviosas simpáticas preganglionares, se extienden desde el
cuerpo celular, hacen sinapsis con las neuronas postganglionares
situadas en un ganglio simpático paravertebral o en un ganglio
prevertebral. Puesto que, las neuronas preganglionares del sistema
nervioso simpático y parasimpático son colinérgicas, la aplicación
de acetilcolina al ganglio excitará ambos tipos de neuronas
postganglionares, simpáticas y parasimpáticas.
La acetilcolina activa dos tipos de receptores,
los receptores muscarínicos y los nicotínicos. Los receptores
muscarínicos se encuentran en todas las células efectoras
estimuladas por las neuronas del sistema nervioso parasimpático,
postganglionares así como en las estimuladas por las neuronas
colinérgicas postganglionares del sistema nervioso simpático. Los
receptores nicotínicos se encuentran en la médula suprarrenal, así
como dentro del ganglio autónomo, que está en la superficie celular
de la neurona postganglionar en la sinapsis entre las neuronas
preganglionares y postganglionares de los sistemas simpático y
parasimpático. Los receptores nicotínicos también se encuentran en
muchas terminaciones nerviosas no autónomas, por ejemplo en las
membranas de las fibras del músculo esquelético en la unión
neuromuscular.
La acetilcolina se libera desde las neuronas
colinérgicas cuando las vesículas intracelulares pequeñas,
transparentes, se funden con la membrana de la célula neuronal
presináptica. Una gran diversidad de células secretoras no
neuronales, tales como, las células de la médula suprarrenal (así
como la línea celular PC12) y las células de los islotes
pancreáticos liberan catecolaminas y hormona paratiroidea,
respectivamente, desde vesículas grandes de núcleo denso. La línea
celular PC12 es un clon de células del feocromocitoma de rata,
usadas extensamente como modelo de cultura tisular para los
estudios del desarrollo simpatoadrenal. La toxina botulínica inhibe
la liberación de ambos tipos de compuestos desde ambos tipos de
células in vitro, permeabilizadas (como por electroporación)
o por inyección directa de la toxina en la célula denervada. Se sabe
también que la toxina botulínica bloquea la liberación del
neurotransmisor glutamato de los cultivos celulares de sinaptosomas
corticales.
En el músculo esquelético se forma una unión
neuromuscular por la proximidad de los axones a las células. Una
señal transmitida a través del sistema nervioso da lugar a un
potencial de acción en el axón terminal, con activación de los
canales iónicos y la liberación resultante del neurotransmisor
acetilcolina desde las vesículas sinápticas intraneuronales, por
ejemplo en la placa terminal motora de la unión neuromuscular. La
acetilcolina cruza el espacio extracelular para unirse con las
proteínas del receptor de acetilcolina en la superficie de la placa
terminal muscular. Una vez que se ha producido suficiente unión, un
potencial de acción de la célula muscular causa cambios específicos
en los canales iónicos de la membrana, dando como resultado la
contracción de la célula muscular. A continuación, se libera la
acetilcolina de las células musculares y se metaboliza por las
colinesterasas en el espacio extracelular. Los metabolitos se
reciclan nuevamente dentro del axón terminal para convertirse
nuevamente en más acetilcolina.
Por consiguiente, resulta necesario un
procedimiento para tratar con eficacia trastornos neuropsiquiátricos
y/o neurológicos, tales como los trastornos mediados por vía
talámica, por medio de la administración periférica de un compuesto
farmacéutico.
La presente invención responde a esta necesidad
y proporciona medicamentos y procedimientos para tratar de forma
eficaz trastornos neuropsiquiátricos y/o neurológicos, como por
ejemplo trastornos mediados por vía talámica mediante la
administración periférica de una toxina botulínica.
Específicamente, la presente invención
proporciona una toxina botulínica para tratar o prevenir un
trastorno, administrándose la toxina botulínica a un nervio
trigémino de un paciente con un trastorno o con propensión a
desarrollar un trastorno para así tratar o prevenir el desarrollo
del trastorno, siendo el trastorno uno de los siguientes:
trastorno bipolar, epilepsia, esquizofrenia,
manía, ansiedad o psicosis asociada a la enfermedad de
Alzheimer.
En este documento se aplican las siguientes
definiciones.
"Aproximadamente" significa alrededor o
casi y en el contexto de un valor numérico o de un intervalo
presentado en este documento significa \pm 10% del valor numérico
o del intervalo nombrado o reivindicado.
"Intramuscular" o "por vía
intramuscular" significa en o dentro de (como en la
administración o inyección de una toxina botulínica en) un músculo
estriado o voluntario, y excluye en o dentro de un músculo liso o
involuntario.
"Administrar localmente" significa
administrar directamente un compuesto farmacéutico en o en la
vecindad de un sitio en o dentro de un cuerpo de un animal, en cuyo
sitio se desea un efecto biológico del compuesto farmacéutico.
Administrar localmente excluye las vías de administración sistémica,
tales como la administración intravenosa u
oral.
oral.
"Un trastorno neurológico" es una
disfunción del sistema nervioso central tal como la epilepsia, el
dolor crónico debido a la sensibilización central, el dolor central
postictus, el síndrome de dolor regional y el dolor del miembro
fantasma. Un trastorno neurológico incluye una disfunción cortical
del cerebro que está mediada o influenciada por las señales a la
corteza desde el tálamo.
"Trastorno neuropsiquiátrico" significa un
trastorno neurológico que se clasifica típicamente según cuál de
las cuatro facultades mentales esté afectada, e incluye también
cualquier trastorno mediado centralmente tal como el dolor generado
por el SNC (es decir, la alodinia) y un trastorno del movimiento,
tal como la epilepsia.
"Administración por vía periférica" o
"administración periférica" significa la administración
subdérmica, intradérmica, transdérmica o subcutánea, pero excluye
la administración intramuscular. "Periférico" significa una
localización subdérmica y excluyen sitios viscerales.
El "nervio sensorial trigémino" significa
una célula nerviosa periférica, aferente del nervio trigémino que
recibe o que transmite señales o información sensorial de la
periferia a una localización dentro de un cerebro humano tal como
el tronco cerebral, el tálamo o la corteza. Nervio sensorial
trigémino excluye por consiguiente los nervios (eferentes) motores
del trigémino. Por consiguiente, los nervios sensoriales del nervio
trigémino incluyen la división oftálmica, la división maxilar, la
división mandibular del nervio trigémino, la rama frontal, el
nervio supraorbial, el nervio supratroclear, el nervio infraorbital,
el nervio lacrimal, el nervio nasociliar, el nervio alveolar
superior, el nervio bucal, el nervio lingual, el nervio alveolar
inferior, el nervio mentoniano y el nervio auriculotemporal.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un medicamento y un procedimiento para prevenir o tratar
uno o más de los trastornos que se citan en la reivindicación 1. La
toxina botulínica debe ponerse en contacto con uno o más nervios
sensoriales trigéminos de un paciente, previniendo o tratando así el
trastorno. En algunas realizaciones, la toxina botulínica se
administra por vía periférica a un nervio sensorial trigémino de tal
forma que la toxina botulínica esté en contacto con el nervio
trigémino. Los ejemplos no limitantes de nervios sensoriales del
trigémino incluyen un nervio oftálmico, un nervio maxilar, un nervio
mandibular, la rama frontal, un nervio supraorbital, un nervio
supratroclear, un nervio lacrimal, un nervio nasociliar, un nervio
infraorbital, un nervio alveolar superior, un nervio bucal, un
nervio lingual, un nervio alveolar inferior, un nervio mentoniano o
un nervio auriculotemporal.
Además, según la presente invención, la toxina
botulínica se administra a un nervio trigémino y puede además
contactar con un nervio espinal que envía fibras aferentes a un
tálamo. En algunas formas de realización, la toxina botulínica se
administra periféricamente a un nervio sensorial o al entrono de un
nervio sensorial, de tal forma que la toxina botulínica se ponga en
contacto con el nervio sensorial. Los ejemplos no limitantes de
nervios espinales incluyen un nervio occipital menor o un nervio
occipital mayor.
Aún más según la presente invención, un
medicamento dentro del alcance de la presente invención puede ser
eficaz para prevenir o tratar uno o más de los trastornos que se
citan en la reivindicación 1.
En algunas formas de realización, la toxina
botulínica se administra por vía subcutánea, intradérmica o
subdérmica. En algunas formas de realización, se administran desde
1 unidad hasta 300 unidades de una toxina botulínica a cada nervio.
En algunas formas de realización, se administran desde 1 unidad
hasta 100 unidades de una toxina botulínica a cada nervio.
La toxina botulínica puede ser para
administración periférica a un paciente. La neurotoxina se
administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para aliviar al
menos un síntoma de un trastorno neuropsiquiátrico. La toxina puede
aliviar los síntomas asociados con el trastorno a tratar al reducir
las secreciones de neurotransmisores desde las neuronas expuestas a
la neurotoxina botulínica.
Una neurotoxina botulínica adecuada para uso en
la invención puede ser una neurotoxina producida por una bacteria,
por ejemplo, la neurotoxina puede estar producida por un
Clostridium botulinum, Clostridium butyricum o
Clostridium beratti. La toxina botulínica puede ser una
toxina botulínica tipo A, tipo B, tipo Ci, tipo D, tipo E, tipo F o
tipo G. La toxina botulínica puede administrarse en una cantidad de
entre 10^{-3} U/kg y 20 U/kg. "U/kg" es una abreviatura para
unidades por kilogramo de peso del paciente. Los efectos de la
toxina botulínica pueden persistir durante entre 1 mes y 5 años, y
pueden ser permanentes, es decir que proporciona una cura para un
trastorno neuro-
psiquiátrico.
psiquiátrico.
Las toxinas botulínicas adecuadas para uso en la
invención incluyen las producidas en la naturaleza así como las
neurotoxinas botulínicas producidas de manera recombinante, tales
como las toxinas botulínicas producidas por E. coli. Además
o como alternativa, la neurotoxina puede ser una neurotoxina
modificada, es decir una neurotoxina que tiene al menos uno de sus
aminoácidos delecionado, modificado o reemplazado, en comparación
con la toxina nativa o la neurotoxina modificada puede ser una
neurotoxina producida de manera recombinante o un derivado o
fragmento de la misma. Las neurotoxinas son aún capaces de inhibir
la liberación de un neurotransmisor.
La neurotoxina botulínica se administra a través
de una vía periférica y por consiguiente a un sitio dentro del
cerebro que se cree que está involucrado en el trastorno
neuropsiquiátrico a tratar. Como alternativa, la neurotoxina
botulínica puede actuar para reducir la entrada sensorial periférica
a una localización del cerebro. La neurotoxina botulínica puede
administrarse por vía periférica para reducir la entrada aferente
(sensorial) a, por ejemplo, una región inferior del cerebro, la
región pontina, el núcleo pedunculopontino, el locus
ceruleus, o al área tegmental ventral, por ejemplo. La
neurotoxina botulínica puede también restablecer un equilibrio
entre dos sistemas neuronales para aliviar un trastorno
neuropsiquiátrico. La neurotoxina botulínica administrada a un
paciente puede inhibir la liberación de acetilcolina desde neuronas
colinérgicas, y puede potencialmente inhibir la liberación de
dopamina desde neuronas dopaminérgicas, y la liberación de
norepinefrina desde neuronas noradrenérgica.
Los trastornos neuropsiquiátricos tratados según
los procedimientos descritos en este documento son los que se citan
en la reivindicación 1. La neurotoxina botulínica puede aliviar un
síntoma positivo asociado con el trastorno neuropsiquiátrico, por
ejemplo la esquizofrenia, y puede comenzar el alivio de los síntomas
a las pocas horas o hasta varias (dos) semanas después de la
administración.
El inventor ha encontrado que la toxina
botulínica, tal como la toxina botulínica tipo A, puede
administrarse por vía periférica en cantidades de entre 10^{-4}
U/kg y 20 U/kg para aliviar un trastorno neuropsiquiátrico
experimentado por un ser humano. De preferencia, la toxina
botulínica usada se administra por vía periférica en una cantidad
de entre 10^{-3} U/kg y 1 U/kg.
De mayor preferencia, la toxina botulínica se
administra en una cantidad de entre 0,1 unidades y 10 unidades. De
manera significativa, el efecto de alivio del trastorno
neuropsiquiátrico de los procedimientos presentes descritos puede
persistir durante entre 2 meses hasta 6 meses cuando la
administración es de una disolución acuosa de la neurotoxina, y
durante hasta aproximadamente cinco años cuando la neurotoxina se
administra como un implante de liberación controlada.
Una cantidad particular de una neurotoxina
botulínica administrada según un procedimiento de la invención
descrita puede variar según las características particulares del
trastorno neuropsiquiátrico a tratar, incluidas su gravedad y otras
diversas variables del paciente incluidos el tamaño, peso, edad y
capacidad de respuesta a la terapia. Para guiar al médico,
típicamente, se administran no menos de 1 unidad y no más de 50
unidades de una toxina botulínica tipo A (tal como BOTOX®) por
sitio de inyección, por sesión de tratamiento específico. Para una
toxina botulínica tipo A tal como DYSPORT®, se administran no menos
de 2 unidades y no más de 200 unidades de toxina botulínica tipo A
por administración u sitio de inyección, por sesión específica de
tratamiento. Para una toxina botulínica tipo B tal como MYOBLOC®,
se administran no menos de 40 unidades y no más de 2500 unidades de
toxina botulínica tipo B por administración o sitio de inyección,
por sesión específica de tratamiento. Menos de 1, 2 ó 40 unidades
(de BOTOX®, DYSPORT® y MYOBLOC®, respectivamente) pueden fracasar
para alcanzar un efecto terapéutico deseado, mientras que más de
50, 200 ó 2500 unidades (de BOTOX®, DYSPORT® y MYOBLOC®,
respectivamente) pueden dar como resultado hipotonicidad, debilidad
o parálisis muscular clínicamente observable e
indeseable.
indeseable.
De más preferencia: se administran por sitio de
inyección, por sesión específica de tratamiento, para BOTOX® no
menos de 2 unidades y no más de 20 unidades de una toxina botulínica
tipo A; para DYSPORT® no menos de 4 unidades y no más de 100
unidades, y; para MYOBLOC®, no menos de 80 unidades y no más de 1000
unidades, respectivamente, administradas por punto de inyección,
por paciente y por sesión de tratamiento.
De mayor preferencia: para BOTOX® no menos de 5
unidades y no más de 15 unidades de una toxina botulínica tipo A;
para DYSPORT® no menos de 20 unidades y no más de 75 unidades, y;
para MYOBLOC®, no menos de 200 unidades y no más de 750 unidades,
respectivamente administradas por punto de inyección, por paciente y
por sesión de tratamiento. Es importante destacar que puede haber
múltiples puntos de inyección (es decir, un patrón de inyecciones)
para cada sesión de tratamiento del paciente.
La presente invención puede usarse para prevenir
el desarrollo de un trastorno neuropsiquiátrico al administrar una
toxina botulínica a un nervio sensorial trigémino de un paciente con
una propensión a desarrollar un trastorno neuropsiquiátrico,
previniendo de esta manera el desarrollo del trastorno
neuropsiquiátrico. Un paciente con una propensión para desarrollar
un trastorno neuropsiquiátrico es uno que muestra un factor de
riesgo genético (es decir, antecedentes familiares) o
comportamientos que, aunque no sean verdaderamente aberrantes,
apunten a la progresión hacia un trastorno neuropsiquiátrico.
Los siguientes dibujos se presentan para ayudar
a entender los aspectos y características de la presente
invención.
La Figura 1 es una vista dorsal de un corte del
tronco cerebral sin el cerebelo, que muestra las localizaciones de
los núcleos del trigémino.
La Figura 2 es una representación diagramática
de las localizaciones de los nervios trigéminos y nervios espinales
en una cabeza humana.
La presente invención está basada, en parte, en
el descubrimiento de que la administración periférica de una toxina
botulínica puede tratar (que incluye aliviar y/o prevenir) una
diversidad de trastornos neurológicos, tales como trastornos
neurológicos mediados por vía talámica. Los ejemplos de trastornos
mediados por vía talámica incluyen la epilepsia y la enfermedad
bipolar.
En algunas formas de realización de la
invención, puede administrarse una toxina botulínica para prevenir
el desarrollo de un trastorno neurológico (tal como un trastorno
mediado por vía talámica) en un paciente con propensión para tal
trastorno. Un paciente con una propensión para desarrollar un
trastorno mediado por vía talámica es uno que muestra un factor de
riesgo genético (es decir, antecedentes familiares) o
comportamientos que, aunque no sean verdaderamente aberrantes,
apunten a la progresión hacia un trastorno mediado por vía
talámica. En algunas formas de realización, se administra una toxina
botulínica a un paciente con tal propensión previo al desarrollo de
un trastorno mediado por vía talámica.
En algunas formas de realización, puede
administrarse una toxina botulínica para tratar un paciente con un
trastorno mediado por vía talámica. Se trata a un paciente cuando la
toxina botulínica administrada es eficaz para liberar al paciente
de los síntomas del trastorno mediado por vía talámica durante un
tiempo. En algunas formas de realización, un paciente tratado según
la presente invención experimenta una reducción en los síntomas del
trastorno mediado por vía talámica durante más de un día. En algunas
formas de realización, un paciente tratado según la presente
invención experimenta una reducción en los síntomas del trastorno
mediado por vía talámica durante más de un mes. En algunas formas
de realización, un paciente tratado según la presente invención
experimenta una reducción en los síntomas del trastorno mediado por
vía talámica durante más de seis meses.
Sin querer estar ligado por la teoría, puede
presentarse un mecanismo fisiológico para explicar la eficacia de
la presente invención. Por consiguiente, se sabe que un trastorno
neurológico puede deberse a una disfunción o desregulación
cortical. Una desregulación cortical, tal como una desregulación
cortical paroxística episódica, puede estar influenciada por la
estimulación de la corteza a través de proyecciones recibidas por la
corteza desde el tálamo. El tálamo a su vez puede recibir fibras
aferentes que llevan señales (entrada) desde nervios sensoriales
periféricos. Por consiguiente, puede postularse que la entrada
sensorial desde la periferia, hacia el tálamo hacia la corteza
puede causar o puede contribuir con el inicio de la disfunción
cortical. Por consiguiente, la reducción de una entrada sensorial
periférica al tálamo puede tratar una disfunción cortical.
Una teoría de kindling puede explicar episodios
de disfunción cortical (y un consiguiente trastorno neurológico)
que se presentan con el tiempo sin o con reducción de los estímulos
sensoriales periféricos al tálamo. Por consiguiente, un trastorno
neurológico puede manifestarse como una disfunción cortical mediada
o influenciada por la entrada talámica. Un trastorno de la corteza
mediado por vía talámica puede dar como resultado la desregulación
cortical paroxística episódica, ya que la corteza está estimulada de
forma repetida (indirectamente) por los nervios sensoriales
periféricos que terminan en el tálamo. Con el tiempo pueden
producirse episodios de disfunción cortical y el trastorno mediado
por vía talámica resultante, sin o con reducción de los estímulos
sensoriales periféricos. Tal presentación de disfunción cortical
sin o con entrada sensorial reducida puede denominarse efecto
kindling. Por ejemplo, puede postularse que un episodio de epilepsia
o dolor puede inducirse por entradas sensoriales periféricas
repetidas. Por consiguiente, con el tiempo, la corteza puede sufrir
kindling, o sensibilizarse, de manera que pueden presentarse
futuros episodios de epilepsia o dolor incluso sin o con mucha menos
entrada sensorial periférica. Véase Post RM y col., Shared
mechanisms in affective illness, epilepsy, and migraine, Neurology.
1994; 44 (supl. 7:S37-S47); Goddard GV y col., A
permanent change in brain function resulting from daily electrical
stimulation, Exp. Neurol. 1969; 25:295-330; Post RM,
Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of
recurrent affective disorder, AM. J. Psychiatry, 1992;
149:999-1010; y Endicott NA, Psychophysiological
correlates of "bipolarity", J Affect Disord. 1989;
17:47-56.
Por consiguiente, puede llevarse a cabo la
administración periférica de una toxina botulínica según la presente
invención para disminuir la estimulación sensorial desde la
periferia del sistema nervioso central, y de esta manera se
previene el kindling posterior o se reduce el efecto de kindling
tras la generación de un trastorno neurológico, tal como un
trastorno mediado por vía talámica. Este efecto terapéutico deseado
de la administración periférica de una toxina botulínica es
independiente de la relajación muscular. En algunas formas de
realización de la invención, la administración de toxina botulínica
no es dentro de los músculos. Además, el efecto supresor
proporcionado por la toxina botulínica utilizada puede persistir
durante un período de tiempo relativamente prolongado, por ejemplo,
durante más de dos meses, y potencialmente durante varios años.
La toxina botulínica se administra a un nervio
trigémino, de tal forma que la toxina botulínica se ponga en
contacto con el nervio trigémino, como por ejemplo un nervio
trigémino sensorial. En algunas formas de realización, la toxina
botulínica puede administrarse a un ganglio del trigémino, de tal
forma que la toxina botulínica se ponga en contacto con el ganglio
del trigémino.
Se administra una toxina botulínica a un nervio
trigémino, de manera tal que la toxina botulínica contacte con el
nervio trigémino. Como se presentó anteriormente, el efecto
terapéutico deseado de la administración periférica de una toxina
botulínica puede deberse a la regulación negativa de la entrada
sensorial del nervio trigémino a la corteza. Como alternativa, la
toxina botulínica puede ejercer un efecto central directo tras el
transporte retrógrado por el nervio trigémino hacia el tálamo. Por
ejemplo, se ha demostrado que la administración periférica,
subcutánea de una toxina botulínica puede causar una reducción en el
nivel de sensibilización de neuronas centrales (asta dorsal) que se
encuentran anatómicamente distantes del sitio de inyección
periférica de toxina botulínica. Aoki K., y col., Mechanisms of the
antinociceptive effect of subcutaneous Botox: Inhibition of
peripheral and central nociceptive processing, Cephalalgia,
septiembre de 2003; 23(7):649 ABS P3114; Cui M., y col.,
Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous Botox:
Inhibition of peripheral and central nociceptive processing, Naunyn
Schmiedebergs Arch Phamacoi 2002;365 (Supl. 2): R17.
Por consiguiente, una vez presente en el tálamo,
la toxina botulínica puede disminuir la capacidad de las neuronas
talámicas para estimular la corteza, y tratar de esta manera un
trastorno mediado por vía talámica. Por consiguiente, la
administración de una toxina botulínica según la presente invención
puede ser eficaz para reducir la estimulación sensorial del nervio
trigémino en el tálamo, que hace surgir un nivel umbral para la
estimulación neuronal a nivel cortical, y de esta manera elimina la
entrada de kindling en la corteza para permitir el tratamiento de
un trastorno neurológico, tal como un trastorno mediado por vía
talámica. Véase Bolay, H., y col., Intrinsic brain activity
triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model, Nature
Medicine, vol. 8 (2); febrero de 2002: 136-142 (la
toxina botulínica puede usarse para cambiar/mejorar la progresión
de migrañas crónicas, y existen indicios de la implicación del
nervio trigémino en el inicio de cefaleas por migrañas); Durham P.
y col., Regulation of calcitonin generelated peptide secretion from
trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for
migraine therapy, Headache, enero de 2004;
44(1):35-43 (la toxina botulínica puede
usarse para tratar la migraña por la capacidad de la toxina
botulínica para reprimir la liberación de péptidos relacionada con
el gen de calcitonina desde neuronas sensoriales del nervio
trigémino); y Aoki K., y col. Evidence for antinociceptive activity
of botulinum toxin type A in pain management, Headache, julio de
2003; 43 (Supl. 1):S9-S15 (Existen indicios de que
una toxina botulínica administrada a la región de un nervio
sensorial, tal como el nervio trigémino, puede reducir la
sensibilización
central).
central).
Una toxina botulínica puede administrarse a uno
o más nervios trigéminos. Estos nervios trigéminos incluyen, el
nervio oftálmico, el nervio maxilar, el nervio mandibular, el nervio
supraorbital, el nervio supratroclear, el nervio infraorbital, el
nervio lacrimal, el nervio nasociliar, el nervio alveolar superior,
el nervio bucal, el nervio lingual, el nervio alveolar inferior, el
nervio mentoniano, el nervio auriculotemporal y las ramas frontales
del nervio trigémino. Véase Figura 2. En algunas formas de
realización, se administra una toxina botulínica a sólo un nervio
trigémino. En algunas formas de realización, se administra una
toxina botulínica a más de un nervio trigémino. En algunas formas
de realización, se puede administrar una toxina botulínica a los
nervios trigéminos simultáneamente. En algunas formas de
realización, puede administrarse una toxina botulínica a los
nervios trigéminos de manera consecutiva.
En algunas formas de realización, se administra
una toxina botulínica a uno o más nervios trigéminos y a uno o más
nervios espinales, en la que el nervio espinal envía un aferente
hacia el tálamo o termina en el mismo. En algunas formas de
realización, se administra una toxina botulínica a un nervio
oftálmico, nervio maxilar, nervio mandibular, nervio supraorbital,
nervio supratroclear, nervio infraorbital, nervio lacrimal, nervio
nasociliar, nervio alveolar superior, nervio bucal, nervio lingual,
nervio alveolar inferior, nervio mentoniano, nervio
auriculotemporal, rama frontal, nervio occipital menor y nervio
occipital mayor. En algunas formas de realización, se administra
una toxina botulínica a estos nervios simultáneamente. En algunas
formas de realización, puede administrarse una toxina botulínica a
estos nervios de manera consecutiva.
La toxina botulínica puede administrarse a
cualquier región de los nervios trigéminos indicados en este
documento. En algunas formas de realización, el medicamento se
administra a las terminaciones nerviosas. Por ejemplo, el
medicamento puede administrarse por vía subcutánea, intradérmica y/o
subdérmica.
Las toxinas botulínicas que se usan según la
invención puede inhibir la transmisión de señales químicas o
eléctricas entre grupos seleccionados de neuronas que están
involucradas en la generación, progresión y/o mantenimiento de un
trastorno mediado por vía talámica. Las toxinas botulínicas usadas
pueden inhibir la neurotransmisión al reducir o evitar la
exocitosis de un neurotransmisor desde neuronas particulares
expuestas a la neurotoxina. En algunas formas de realización, las
toxinas botulínicas pueden reducir la neurotransmisión al inhibir la
generación de potenciales de acción de neuronas particulares
expuestas a la toxina.
Los ejemplos de toxinas botulínicas adecuadas
que pueden usarse para prevenir o tratar trastornos mediados por
vía talámica incluyen las toxinas botulínicas producidas por
bacterias Clostridium, tales como Clostridium botulinum,
Clostridium butyricum y Clostridium beratti. Las
toxinas botulínicas pueden seleccionarse de un grupo de toxinas
botulínicas de tipos A, B, C (por ejemplo, C_{1}), D, E, F y G. En
algunas formas de realización, la toxina botulínica administrada al
paciente es toxina botulínica tipo A. La toxina botulínica tipo A es
deseable por su elevada potencia en los seres humanos, fácil
disponibilidad y uso conocido para el tratamiento de trastornos
musculares cuando se administra por inyección intramuscular.
En algunas formas de realización, la presente
invención también incluye el uso de (a) toxinas botulínicas
obtenidas o procesadas por cultivos bacterianos, extracción de la
toxina, concentración, conservación, liofilización y/o
reconstitución; y/o (b) toxinas botulínicas modificadas o
recombinantes, es decir toxinas botulínicas en las que se han
delecionado, modificado o reemplazado uno o más aminoácidos o
secuencias de aminoácidos por medio de procedimientos
químicos/bioquímicos de modificación de aminoácidos conocidos o por
medio del uso de tecnologías recombinantes de célula huésped/vector
recombinante conocidas, así como derivados o fragmentos de
neurotoxinas producidos de esa manera. Estas variantes de las
toxinas botulínicas deberían retener la capacidad para inhibir la
neurotransmisión entre neuronas, y algunas de estas variantes pueden
proporcionar duración aumentada de los efectos inhibidores
comparado con las toxinas botulínicas nativas, o pueden proporcionar
mayor especificidad de unión a las neuronas expuestas a las toxinas
botulínicas. Estas variantes de las toxinas botulínicas pueden
elegirse por selección de las variantes usando ensayos
convencionales para identificar neurotoxinas que tienen los efectos
fisiológicos deseados de inhibir la neurotransmisión.
Las toxinas botulínicas adecuadas para uso en la
invención incluyen las toxinas botulínicas producidas en la
naturaleza así como las producidas de manera recombinante, tales
como las toxinas botulínicas producidas por E. coli. En
algunas formas de realización, la toxina puede ser una toxina
modificada, es decir, una neurotoxina que tiene al menos uno de sus
aminoácidos delecionado, modificado o reemplazado, comparado con la
toxina nativa. En algunas formas de realización, la toxina es una
toxina quimera.
Las toxinas botulínicas para uso según la
presente invención pueden almacenarse en forma liofilizada, secada
al vacío en recipientes bajo vacío o como líquidos estables. Previo
a la liofilización, la toxina botulínica puede combinarse con
excipientes, estabilizantes y/o vehículos farmacéuticamente
aceptables, tales como la albúmina. El material liofilizado puede
reconstituirse con disolución salina o agua para crear una
disolución o composición que contiene la toxina botulínica a
administrar al paciente.
En algunas formas de realización, una
composición puede comprender sólo un único tipo de toxina
botulínica, tal como una toxina botulínica tipo A, como el
ingrediente activo para suprimir la neurotransmisión. En algunas
formas de realización, una composición puede incluir dos o más tipos
de toxinas botulínicas, que pueden proporcionar mayores efectos
terapéuticos sobre un trastorno mediado por vía talámica. Por
ejemplo, una composición administrada a un paciente puede incluir
toxina botulínica tipo A y toxina botulínica tipo B. Administrar una
única composición que contiene dos diferentes toxinas botulínicas
puede permitir que la concentración eficaz de cada una de las
toxinas botulínicas sea inferior a la necesaria si se administra una
única toxina botulínica mientras el paciente aún alcanza los
efectos terapéuticos deseados. La composición administrada al
paciente puede también contener otros ingredientes
farmacéuticamente activos, tales como, moduladores de receptores de
proteínas o canales iónicos, en combinación con la toxina
botulínica o toxinas botulínicas. Estos mediadores pueden
contribuir a la reducción en la neurotransmisión entre las diversas
neuronas. Por ejemplo, una composición puede contener moduladores
del receptor tipo A de ácido gamma aminobutírico (GABA) que aumenta
los efectos inhibidores mediados por el receptor de GABA_{A}. El
receptor de GABA_{A} inhibe la actividad neuronal al desviar
eficazmente el flujo de corriente a través de la membrana celular.
Los moduladores del receptor de GABA_{A} pueden aumentar los
efectos inhibidores del receptor de GABA_{A} y reducir la
transmisión de señales químicas o eléctricas desde las neuronas.
Los ejemplos de moduladores de GABA_{A} incluyen las
benzodiazepinas, tales como diazepam, oxazepam, lorazepam, prazepam,
alprazolam, halazepam, clordiazepóxido y clorazepato. Las
composiciones pueden también contener moduladores del receptor de
glutamato que disminuyen los efectos excitatorios mediados por los
receptores de glutamato. Los ejemplos de moduladores del receptor
de glutamato incluyen agentes que inhiben el flujo de corriente a
través de receptores de glutamato de tipos AMPA, NMDA y/o kainato.
Las composiciones pueden también incluir agentes que modulan los
receptores de dopamina, tales como antipsicóticos, receptores de
norepinefrina y/o receptores de serotonina. Las composiciones pueden
también incluir agentes que afectan el flujo de iones a través de
los canales de calcio, canales de potasio y/o canales de sodio
controlados por el voltaje. Por consiguiente, las composiciones
usadas para tratar trastornos mediados por vía talámica pueden
incluir una o más toxinas botulínicas, además de moduladores de
receptores de canales de iones que pueden reducir la
neurotransmisión.
En algunas formas de realización, se administra
una composición que comprende una toxina botulínica por vía
periférica, y puede administrarse una composición que contiene otros
agentes farmacéuticos, tales como antipsicóticos, que puede
atravesar la barrera hematoencefálica, por vía sistémica, tal como
por administración intravenosa, para alcanzar los efectos
terapéuticos deseados.
En algunas formas de realización, la toxina
botulínica puede administrarse al paciente en combinación con una
disolución o composición que disminuye de manera local el pH del
entorno del tejido diana. Por ejemplo, puede usarse una disolución
que contiene ácido clorhídrico para reducir de manera local y
temporalmente el pH del entorno del tejido diana para facilitar la
translocación de la neurotoxina a través de las membranas
celulares. La disminución del pH local puede ser deseable cuando la
composición contiene fragmentos de toxinas botulínicas que pueden
no tener un resto diana funcional (por ejemplo, una porción de la
toxina que se une al receptor de neurotoxina, y/o un dominio de
translocación). A modo de ejemplo, y no como limitación, puede
administrarse al paciente un fragmento de una toxina botulínica que
comprende el dominio proteolítico de la toxina en combinación con
un agente que disminuye el pH local del tejido diana. Sin desear
estar ligado por ninguna teoría particular, se cree que el pH más
bajo puede facilitar la translocación del dominio proteolítico a
través de la membrana celular de manera que el fragmento de la
neurotoxina puede ejercer sus efectos tóxicos dentro de la célula.
El pH del tejido diana disminuye sólo temporalmente por lo que se
reduce el daño neuronal y/o glial.
Los procedimientos de administración incluyen
inyectar una composición (por ejemplo, una disolución) que comprende
la toxina botulínica según se describió anteriormente. En algunas
formas de realización, el procedimiento de administración incluye
implantar un sistema de liberación controlada que libera la toxina
botulínica de manera controlable al tejido del nervio trigémino
diana. Por ejemplo, puede administrarse la toxina botulínica por
vía periférica usando un implante subdérmico. Tales sistemas de
liberación controlada reducen la necesidad de inyecciones
repetidas. La difusión de la actividad biológica de una toxina
botulínica dentro de un tejido parece estar en función de la dosis
y puede graduarse. Jankovic J., y col. Therapy With Botulinum Toxin,
Marcel Dekker, Inc., (1994), página 150. Por consiguiente, puede
controlarse la difusión de la toxina botulínica para reducir
potencialmente los efectos secundarios indeseables que pueden
afectar las capacidades cognitivas del paciente. Por ejemplo, puede
administrarse la toxina botulínica de manera que la toxina
botulínica afecte principalmente los sistemas neurales que se cree
están involucrados en un trastorno
\hbox{mediado por vía
talámica seleccionado, y no tenga efectos adversos negativos sobre
otros sistemas neurales.}
La presente invención está basada también en el
descubrimiento de que la administración periférica de una
neurotoxina botulínica puede proporcionar alivio significativo y de
larga duración de una diversidad de trastornos neuropsiquiátricos
diferentes.
Sin desear estar ligado por la teoría, se cree
que la administración periférica de una toxina botulínica según la
invención descrita en este documento permite administrar una
neurotoxina botulínica (por progresión retrógrada de la toxina
botulínica) a un sitio dentro del cráneo del paciente y/o para
reducir la entrada sensorial, aferente, a un sitio dentro del
cráneo del paciente para influir de esta manera en las neuronas
intracraneales involucradas en un trastorno neuropsiquiátrico.
Por consiguiente, se cree que los trastornos
neuropsiquiátricos se originan a partir de la desregulación cortical
paroxística episódica, influida por diversos factores de
estrés^{1}. Con el tiempo estos episodios de disfunción cortical,
y el trastorno neuropsiquiátrico resultante, pueden presentarse sin
estímulos de entrada de estrés. Por consiguiente, es adecuado un
modelo de kindling^{2,3} para el desarrollo de un trastorno
neuropsiquiátrico. Bajo un modelo de kindling, niveles bajos de
estimulación repetidos pueden con el tiempo dar como resultado la
presentación de un trastorno neuropsiquiátrico sin otra entrada
sensorial. Se sabe que el cerebro puede sufrir kindling o
sensibilizarse, de manera que las rutas dentro del sistema nervioso
central se refuerzan y los futuros episodios de, por ejemplo,
depresión, hipomanía, manía, trastorno bipolar o epilepsia pueden
presentarse independientemente de un estímulo externo con mayor y
mayor frecuencia. La teoría de kindling de los trastornos
neuropsiquiátricos del inventor está respaldada por descripciones de
estados de respuesta fisiológica y reactividad aumentada^{4}.
Puede usarse una toxina botulínica para disminuir la estimulación
aferente del sistema nervioso central y prevenir de esta manera el
kindling posterior de un trastorno neuropsiquiátrico.
^{1}Post RM, Silberstein SD.
Shared mechanisms in affectiva illness, epilepsy, and migraine.
Neurology. 1994;44 (supl.
7:537-S47).
^{2}Goddard GV, Mclntyre DC,
Leech CK, A permanent change in brain function resulting from daily
electrical stimulation. EXP Neurol.1969;
25:295-330.
^{3}Post RM, Transduction of
psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective
disorder. AM J Psychiatry, 1992;
149:999-1010.
^{4}Endicott NA
Psychophysiological correlates of "bipolarity." J Affecf
Disord. 1989; 7
7:47-56.
\newpage
Por consiguiente, puede tratarse un trastorno
neuropsiquiátrico disminuyendo la estimulación aferente de la
corteza. En particular, la administración de una toxina botulínica a
un sitio o sitios alrededor de un nervio trigémino y aferentes
C2/C3 puede dar como resultado una respuesta disminuida en el núcleo
caudado. Esto a su vez puede disminuir la entrada sensorial,
aferente talámica y cortical posterior. Se sabe que las aferentes
C2/C3 se proyectan hacia el complejo del nervio trigémino y están
involucradas en la sensibilización de neuronas de 2º y 3º orden. De
manera significativa, se ha demostrado que la administración
periférica, subcutánea de una toxina botulínica puede causar una
reducción en el nivel de sensibilización de neuronas centrales (asta
dorsal) que están anatómicamente distantes del sitio de inyección
periférica de la toxina botulínica. Aoki K., y col., Mechanisms of
the antinociceptive effect of subcutaneous Botox: lnhibition of
peripheral and central nociceptive processing, Cephalalgia,
septiembre de 2003; 23(7):649 ABS P3114; Cui M., y col.,
Mechanisms of the antinociceptive effect of subcutaneous Botox:
Inhibition of peripheral and central nociceptive processing, Naunyn
Schrniedebergs Arch Pharmacol 2002; 365 (Supl. 2):R17.
Por consiguiente, puede usarse una toxina
botulínica para tratar un trastorno neuropsiquiátrico al bloquear
la progresión de un trastorno neuropsiquiátrico que puede
presentarse por entrada sensorial repetida a la corteza desde un
nervio sensorial periférico trigémino. En particular, se ha
informado que puede usarse una toxina botulínica para cambiar
(mejorar) la progresión de las migrañas crónicas^{5}, y existen
indicios para la implicación del nervio trigémino en el inicio de
las cefaleas por migrañas. Bolay, H., y col., Intrinsic brain
activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine
model, Nature Medicine, vol. 8 (2); febrero de 2002:
136-142. Además, existen indicios de que puede
usarse una toxina botulínica para tratar la migraña por la
capacidad de la toxina botulínica para reprimir la liberación de
péptidos relacionada con el gen de calcitonina desde neuronas
sensoriales del nervio trigémino. Durham P. y col., Regulation of
calcitonin gene-related peptide secretion from
trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for
migraine therapy, Headache, enero de 2004;
44(1):35-43.
Por consiguiente, la administración periférica
de una toxina botulínica, al disminuir la estimulación cortical del
nervio trigémino aferente, puede eliminar factores de estrés
externos que provocan de manera central la presentación de un
trastorno neuropsiquiátrico. Las afecciones que pueden tratarse o
atenuarse con este enfoque para reducir la entrada sensorial
cortical a través de una ruta trigémino-talámica
incluyen: síndromes de dolor central particularmente síndromes de
dolor crónico con sensibilización central; síndrome de dolor
postictus; distrofia simpática refleja; dolor del miembro fantasma;
estados de alodinia; afecciones neurológicas crónicas en las que el
kindling es parte del proceso de la enfermedad; epilepsia;
trastornos neuropsiquiátricos, incluidos trastornos del humor,
particularmente la enfermedad bipolar y los trastornos del
movimiento.
Por consiguiente, un procedimiento según la
invención usa una toxina botulínica para producir un efecto
modulador en el sistema nervioso central cuando se administra (es
decir, se inyecta) en una rama del nervio trigémino y/o rama del
asa cervical particularmente en los dermatomas C2 y C3. Las
terminaciones nerviosas sensoriales del nervio trigémino diana
incluyen los nervios supraorbital, supratroclear, temporoauricular,
occipital mayor y menor. Este procedimiento lleva a la disminución
de los aferentes sensoriales hacia el tracto espinal del núcleo
caudado y de esta manera a la disminución de la entrada aferente
central hacia el tálamo y por consiguiente a la corteza.
Por consiguiente, la administración de una
toxina botulínica según la invención se realiza para alcanzar un
efecto central deseado, es decir la elevación del nivel umbral para
la excitación neuronal a nivel cortical, al reducir la entrada
sensorial del nervio trigémino y de esta manera eliminar la entrada
de kindling hacia la corteza. Actuando de esta manera se puede
tratar un trastorno neuropsiquiátrico mediado por vía central. Por
consiguiente, la eficacia de la presente invención puede deberse a
una reducción del efecto kindling sobre la corteza, ya que una
reducción del efecto kindling da como resultado una desaceleración
de la progresión, o el tratamiento, de un trastorno
neuropsiquiátrico mediado por vía central.
Existen indicios de que una toxina botulínica
administrada a la región de un nervio sensorial, tal como un nervio
trigémino, puede reducir la sensibilización central. Aoki K., y col.
Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in
pain management, Headache, julio de 2003; 43 (Supl.
1):S9-S15; Durham P., y col., Regulation of
calcitonin gene-related peptide secretion from
trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for
migraine therapy, Headache, enero de 2004;
44(1):35-43.
Por consiguiente, disminuir los impulsos
aferentes en las regiones inervadas por el trigémino puede disminuir
los aferentes centrales inicialmente en el tronco cerebral y
posteriormente en el tálamo, la corteza sensorial y la corteza
motora. Por consiguiente, puede tratarse un trastorno
neuropsiquiátrico por ejemplo, inhibiendo un efecto kindling, y
regulando negativamente la entrada sensorial a los aferentes
centrales.
La entrada al segmento caudal del núcleo del
nervio trigémino espinal desde las ramas del plexo cervical incluye
los nervios occipitales mayor y menor, que discurren sobre las
regiones occipital y suboccipital. Otros nervios incluyen el nervio
auricular mayor y el nervio cutáneo anterior del cuello. En una
forma de realización de preferencia de la invención, se administra
una toxina botulínica a estas ramas del nervio trigémino que se
extienden en la región dérmica.
Se espera que el tratamiento descrito
anteriormente regule negativamente la activación del sistema
nervioso central y reduzca el kindling a largo plazo. Este efecto
es independiente de la relajación muscular. Es necesario que las
inyecciones se realicen en las ramas del nervio trigémino y del
plexo cervical, y no en los músculos de la cara, cuello y
cabeza.
El objetivo del tratamiento descrito es
maximizar los efectos en el homúnculo cortical. Usando el enfoque
del sistema sensorial del nervio trigémino, cada unidad de una
toxina botulínica administrada tiene los efectos corticales máximos
en la representación de cabeza/cara en el homúnculo, con los mínimos
efectos secundarios. Esto permite obtener el máximo efecto central
de cada unidad de toxina botulínica administrada por vía
periférica.
Una teoría alternativa para la eficacia
(resultado terapéutico) de un procedimiento practicado según la
presente invención se basa en el hecho de que una toxina botulínica
puede inhibir la exocitosis neuronal de diversos neurotransmisores
del SNC diferentes, por ejemplo la acetilcolina. Además, existen
núcleos colinérgicos en el ganglio basal o en el cerebro anterior
basal, con proyecciones hacia regiones cerebrales involucradas en
la emoción, el comportamiento y otras funciones cognitivas. Por
consiguiente, los tejidos diana para un procedimiento dentro del
alcance de la presente invención pueden incluir la denervación
reversible inducida por neurotoxinas de sistemas colinérgicos
cerebrales, tales como el núcleo basal o el núcleo pedunculopontino.
Por ejemplo, la inyección periférica o la implantación periférica
de una toxina botulínica a un nervio trigémino puede permitir que
la toxina botulínica se transporte de manera retrógrada hacia un
núcleo colinérgico cerebral con el resultado de (1) regulación
negativa de la liberación dopaminérgica desde los sitios diana de
las neuronas colinérgicas por la acción de la toxina sobre las
terminales colinérgicas que se proyectan en el área tegmental
ventral del núcleo pedunculopontino; y (2) atenuación de la salida
del área tegmental ventral por la acción de la toxina sobre las
neuronas colinérgicas que se proyectan hacia el área tegmental
ventral.
Como alternativa, la toxina botulínica según se
presenta en este documento puede inhibir la exocitosis de
neurotransmisores diferentes de acetilcolina. Por ejemplo, se cree
que una vez que se incorpora el dominio proteolítico de una toxina
botulínica en una neurona diana, la toxina inhibe la liberación de
cualquier neurotransmisor desde esa neurona. Por consiguiente, la
neurotoxina botulínica puede administrarse por vía periférica a un
núcleo del cerebro diana que contiene un número sustancial de
neuronas dopaminérgicas para que la neurotoxina inhiba eficazmente
la liberación de dopamina desde esas neuronas. De manera similar,
puede administrarse la neurotoxina botulínica a otros núcleos tales
como el núcleo del rafe para inhibir la exocitosis de serotonina y
el núcleo del locus ceruleus para inhibir la exocitosis de
norepinefrina.
Las neurotoxinas botulínicas usadas según la
invención descrita en este documento pueden inhibir la transmisión
de señales químicas o eléctricas entre grupos seleccionados de
neuronas que están involucradas en la generación, progresión y/o
mantenimiento de un trastorno neuropsiquiátrico. Las neurotoxinas
botulínicas usadas, en los niveles de dosificación usados, no son
citotóxicas para las células que están expuestas a la neurotoxina.
Las neurotoxinas botulínicas usadas pueden inhibir la
neurotransmisión al reducir o evitar la exocitosis de un
neurotransmisor desde neuronas particulares expuestas a la
neurotoxina. Como alternativa, las neurotoxinas botulínicas pueden
reducir la neurotransmisión al inhibir la generación de potenciales
de acción de neuronas particulares expuestas a la toxina. El efecto
supresor del trastorno neuropsiquiátrico proporcionado por la
neurotoxina botulínica utilizada puede persistir durante un período
de tiempo relativamente prolongado, por ejemplo, durante más de dos
meses, y potencialmente durante varios años.
Los ejemplos de neurotoxinas botulínicas
adecuadas que pueden usarse en medicamentos para tratar trastornos
neuropsiquiátricos según la invención descrita en este documento
incluyen neurotoxinas botulínicas producidas a partir de bacterias
Clostridiun, tales como Clostridium botulinum, Clostridium
butyricum y Clostridium beratti. Las toxinas botulínicas
pueden seleccionarse de un grupo de toxinas botulínicas de tipos A,
B, C, D, E, F y G. En una forma de realización de la invención, la
neurotoxina botulínica en el medicamento administrado al paciente
es la toxina botulínica tipo A. La toxina botulínica tipo A es
deseable por su elevada potencia en seres humanos, fácil
disponibilidad y uso conocido para el tratamiento de trastornos
musculares cuando se administra por medio de inyección
intramuscular. La presente invención también incluye el uso de (a)
neurotoxinas botulínicas obtenidas o procesadas por cultivos
bacterianos, extracción de la toxina, concentración, conservación,
liofilización y/o reconstitución; y/o (b) neurotoxinas botulínicas
modificadas o recombinantes, es decir neurotoxinas botulínicas en
las que se han delecionado, modificado o reemplazado uno o más
aminoácidos o secuencias de aminoácidos por medio de procedimientos
químicos/bioquímicos de modificación de aminoácidos conocidos o por
medio del uso de tecnologías recombinantes de célula huésped/vector
recombinante conocidas, así como derivados o fragmentos de
neurotoxinas producidos de esa manera. Estas variantes de las
neurotoxinas botulínicas deberían retener la capacidad para inhibir
la neurotransmisión entre neuronas, y algunas de estas variantes
pueden proporcionar duración aumentada de los efectos inhibidores
comparado con las neurotoxinas botulínicas nativas, o pueden
proporcionar mayor especificidad de unión a las neuronas expuestas a
las neurotoxinas botulínicas. Estas variantes de las neurotoxinas
botulínicas pueden elegirse por selección de las variantes usando
ensayos convencionales para identificar neurotoxinas que tienen los
efectos fisiológicos deseados de inhibir la neurotransmisión.
Las toxinas botulínicas para uso según la
presente invención pueden almacenarse en forma liofilizada, secada
al vacío en recipientes bajo vacío o como líquidos estables. Previo
a la liofilización, la toxina botulínica puede combinarse con
excipientes, estabilizantes y/o vehículos farmacéuticamente
aceptables, tales como la albúmina. El material liofilizado puede
reconstituirse con disolución salina o agua para crear una
disolución o composición que contiene la toxina botulínica a
administrar al paciente.
Aunque la composición puede contener sólo un
único tipo de neurotoxina botulínica, tal como una toxina botulínica
tipo A, como el ingrediente activo para suprimir la
neurotransmisión, otras composiciones terapéuticas pueden incluir
dos o más tipos de neurotoxinas botulínicas, que pueden proporcionar
mayores efectos terapéuticos en un trastorno neuropsiquiátrico. Por
ejemplo, una composición administrada a un paciente puede incluir
toxina botulínica tipo A y toxina botulínica tipo B. Administrar
una única composición que contiene dos diferentes neurotoxinas
botulínicas puede permitir que la concentración eficaz de cada una
de las neurotoxinas botulínicas sea inferior a la correspondiente
si se administra una única neurotoxina botulínica al paciente
mientras aún se alcanzan los efectos terapéuticos deseados. La
composición administrada al paciente puede también contener otros
ingredientes farmacéuticamente activos, tales como, moduladores de
receptores de proteínas o canales iónicos, en combinación con la
neurotoxina botulínica o neurotoxinas botulínicas. Estos mediadores
pueden contribuir a la reducción en la neurotransmisión entre las
diversas neuronas. Por ejemplo, una composición puede contener
moduladores del receptor de tipo A de ácido gamma aminobutírico
(GABA) que aumenta los efectos inhibidores mediados por el receptor
de GABA_{A}. El receptor de GABA_{A} inhibe la actividad
neuronal al desviar de manera eficaz el flujo de corriente a través
de la membrana celular. Los moduladores del receptor de GABA_{A}
pueden aumentar los efectos inhibidores del receptor de GABA_{A} y
reducir la transmisión de señales químicas o eléctricas desde las
neuronas. Los ejemplos de moduladores de GABA_{A} incluyen las
benzodiazepinas, tales como diazepam, oxazepam, lorazepam, prazepam,
alprazolam, halazepam, clordiazepóxido y clorazepato. Las
composiciones pueden también contener moduladores del receptor de
glutamato que disminuyen los efectos excitatorios mediados por los
receptores de glutamato. Los ejemplos de moduladores del receptor
de glutamato incluyen agentes que inhiben el flujo de corriente a
través de receptores de glutamato de tipos AMPA, NMDA y/o kainato.
Las composiciones pueden también incluir agentes que modulan los
receptores de dopamina, tales como antipsicóticos, receptores de
norepinefrina y/o receptores de serotonina. Las composiciones pueden
también incluir agentes que afectan el flujo de iones a través de
los canales de calcio, canales de potasio y/o canales de sodio
controlados por el voltaje. Por consiguiente, las composiciones
usadas para tratar trastornos neuropsiquiátricos pueden incluir una
o más toxinas botulínicas, además de moduladores de receptores de
canales de iones que pueden reducir la neurotransmisión.
De preferencia, la neurotoxina botulínica se
administra por vía periférica administrándola a un nervio trigémino
o a una rama del nervio trigémino o a núcleos ganglionares
trigéminos. Estos procedimientos de administración permiten
administrar la neurotoxina botulínica y/o afectar tejidos
intracraneales blanco seleccionados. Los procedimientos de
administración incluyen la inyección de una disolución o composición
que contiene la neurotoxina botulínica, según se describió
anteriormente, e incluyen el implante de un sistema de liberación
controlada que libera de manera controlable la neurotoxina
botulínica a un tejido del nervio trigémino diana. Tales sistemas
de liberación controlada reducen la necesidad de inyecciones
repetidas. La difusión de la actividad biológica de una toxina
botulínica dentro de un tejido parece estar en función de la dosis y
puede graduarse. Jankovic J., y col. Therapy With Botulinum Toxin,
Marcel Dekker, Inc., (1994), página 150. Por consiguiente, puede
controlarse la difusión de la toxina botulínica para reducir
potencialmente los efectos secundarios indeseables que pueden
afectar las capacidades cognitivas del paciente. Por ejemplo, puede
administrarse el medicamento de manera que la neurotoxina
botulínica afecte principalmente los sistemas neurales que se cree
están involucrados en un trastorno neuropsiquiátrico seleccionado,
y no tenga efectos adversos negativos sobre otros sistemas
neurales.
Además, el medicamento que contiene neurotoxina
botulínica puede administrarse al paciente en combinación con una
disolución o composición que disminuye de manera local el pH del
entorno del tejido diana. Por ejemplo, puede usarse una disolución
que contiene ácido clorhídrico para reducir de manera local y
temporalmente el pH del entorno del tejido diana para facilitar la
translocación de la neurotoxina a través de las membranas
celulares. La disminución del pH local puede ser deseable cuando la
composición contiene fragmentos de toxinas botulínicas que pueden
no tener un resto diana funcional (por ejemplo, una porción de la
toxina que se une al receptor de neurotoxina, y/o un dominio de
translocación). A modo de ejemplo, y no como limitación, puede
administrarse al paciente como un medicamento un fragmento de una
toxina botulínica que comprende el dominio proteolítico de la
toxina en combinación con un agente que disminuye el pH local del
tejido diana. Sin desear estar ligado por ninguna teoría
particular, se cree que el pH más bajo puede facilitar la
translocación del dominio proteolítico a través de la membrana
celular de manera que el fragmento de la neurotoxina puede ejercer
sus efectos tóxicos dentro de la célula. El pH del tejido diana
disminuye sólo temporalmente por lo que se reduce el daño neuronal
y/o glial.
El medicamento que contiene neurotoxina
botulínica se administra por vía periférica, y puede administrarse
una composición que contiene otros agentes farmacéuticos, tales como
antipsicóticos, que puede atravesar la barrera hematoencefálica,
por vía sistémica, tal como por administración intravenosa, para
alcanzar los efectos terapéuticos deseados.
Los implantes que se usan según la presente
invención pueden comprender diversos polímeros. Por ejemplo, se ha
usado un polímero de polianhídrido, Gliadel® (Stolle R & D,
Inc., Cincinnati, OH) un copolímero de
poli-carboxifenoxipropano y ácido sebácico en una
proporción de 20:80 para fabricar implantes, y se ha implantado por
vía periférica para tratar gliomas malignos. El polímero y BCNU
pueden codisolverse en cloruro de metileno y secarse por
atomización en microesferas. Las microesferas pueden comprimirse
para formar discos de 1,4 cm de diámetro y 1,0 mm de espesor por
moldeado por compresión, envasarse en bolsas de láminas de aluminio
bajo atmósfera de nitrógeno y esterilizarse por irradiación gamma
de 2,2 megaRads. El polímero permite la liberación de carmustina
durante un período de 2-3 semanas, aunque la mayor
degradación del polímero puede tomar más de un año. Brem, H., y
col., Placebo-Controlled Trial of Safety and
Efficacy of lntraoperative Controlled Delivery by Biodegradable
Polymers of Chemotherapy for Recurrent Gliomas, Lancet 345;
1008-1012: 1995.
En algunas formas de realización, los implantes
útiles para llevar a la práctica los procedimientos descritos en
este documento pueden prepararse mezclando una cantidad deseada de
una toxina botulínica estabilizada (tal como BOTOX® o DYSPORT no
reconstituido) en una disolución de un polímero adecuado disuelto en
cloruro de metileno. La disolución puede prepararse a temperatura
ambiente. A continuación puede transferirse la disolución a una
placa de Petri y evaporarse el cloruro de metileno en un desecador
en vacío. Según el tamaño del implante deseado y por consiguiente
la cantidad de neurotoxina incorporada, se comprime una cantidad del
implante que incorpora la neurotoxina seco a 8000 p.s.i. (551,7
bar) durante 5 segundos o a 3000 p.s.i (207 bar) durante 17
segundos en un molde para formar discos de implante que encapsulan
la neurotoxina. Véase por ejemplo, Fung L. K. y col.,
Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmustine
4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a
Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain, Cancer Research
58; 672-684: 1998.
La cantidad de una toxina botulínica
seleccionada para la administración periférica a un tejido diana
según la presente invención descrita puede variarse en base a
criterios tales como el trastorno mediado por vía talámica tratado,
su gravedad, la extensión de tejido cerebral afectado o a tratar,
las características de solubilidad de la neurotoxina elegida así
como la edad, el sexo, el peso y la salud del paciente. Por ejemplo,
se cree que la extensión del área de tejido cerebral influenciada
es proporcional al volumen de neurotoxina inyectada, mientras que
se cree que la cantidad de efecto supresor del trastorno mediado por
vía talámica es, para la mayoría de los intervalos de dosificación,
es proporcional a la concentración de toxina botulínica
administrada por vía periférica. Los procedimientos para determinar
la vía y la dosificación adecuadas de administración los determina
por lo general el médico tratante para cada caso. Tales
determinaciones son rutinarias para los expertos en la técnica
(véase por ejemplo, Harrison's Principles of Internal Medicine
(1998), editado por Anthony Fauci y col., 14º edición, publicado
por McGraw
Hill).
Hill).
Una dosis de toxina no botulínica tipo A es
equivalente a una dosis de toxina botulínica tipo A si ambas tienen
aproximadamente el mismo grado de prevención o tratamiento cuando se
administran a un mamífero (aunque su duración puede diferir). El
grado de prevención o tratamiento puede medirse por medio de la
evaluación de los criterios de función mejorados del paciente que
se presentan a continuación.
La toxina botulínica puede administrarse por vía
periférica según los presentes procedimientos descritos en
cantidades de entre 10^{-4} U/kg hasta 20 U/kg (unidades tipo A),
o un equivalente de U/kg de una toxina botulínica no tipo A. Una
dosis de 10^{-4} U/kg puede dar como resultado el efecto supresor
de un trastorno mediado por vía talámica si se administra a un
pequeño núcleo cerebral diana. La administración periférica de
menos de 10^{-4} U/kg de una toxina botulínica no da un resultado
terapéutico significativo o duradero. Una dosis periférica de más
de 20 U/kg de una toxina botulínica (tal como BOTOX) posee un riesgo
de efectos sistémicos. Por consiguiente, la administración de una
toxina botulínica a un tejido intracraneal diana implicado en
trastornos mediados por vía talámica a través de una vía periférica
según se establece en este documento puede reducir de manera eficaz
los síntomas asociados con el trastorno mediado por vía talámica a
tratar sin causar significativa disfunción cognitiva indeseada. Por
consiguiente, los procedimientos de la presente invención pueden
proporcionar un tratamiento más selectivo con menos efectos
secundarios indeseables que los actuales regímenes de tratamiento
sistémico.
En algunas formas de realización, se administran
1 unidad hasta 40 unidades de toxina botulínica tipo A, o el
equivalente de otros tipos, a un nervio trigémino según la presente
invención. En algunas formas de realización, se administran 3
unidades hasta 30 unidades de toxina botulínica tipo A, o el
equivalente de otros tipos, a un nervio trigémino según la presente
invención. En algunas formas de realización, se administran 5
unidades hasta 25 unidades de toxina botulínica tipo A, o el
equivalente de otros tipos, a un nervio trigémino según la presente
invención. En algunas formas de realización, se administran 5
unidades hasta 15 unidades de toxina botulínica tipo A, o el
equivalente de otros tipos, a un nervio trigémino según la presente
invención.
En algunas formas de realización, se inyecta uno
o más nervios con una toxina botulínica para tratar un trastorno
mediado por vía talámica; nervio supraorbital (de manera bilateral 5
unidades tipo A, o el equivalente de otros tipos, en cada lado),
nervio supratroclear (5 unidades tipo A, o el equivalente de otros
tipos, en cada lado), ramas frontales del nervio trigémino (12,5
unidades tipo A, o el equivalente de otros tipos, de cada lado),
nervio auriculotemporal (20 unidades tipo A, o el equivalente de
otros tipos, en cada lado), nervio occipital menor (5 unidades tipo
A, o el equivalente de otros tipos, en cada lado), y/o nervio
occipital mayor (5 unidades tipo A, o el equivalente de otros
tipos, en cada lado). En algunas formas de realización, la dosis
total administrada por sesión es de 105 unidades de toxina
botulínica tipo A, o los equivalentes de otros tipos.
En algunas formas de realización, la cantidad
particular de una toxina botulínica administrada según un
procedimiento de la invención descrita puede variar según las
características particulares del trastorno mediado por vía talámica
tratado, incluidas su gravedad y otras diversas variables del
paciente, incluidos el tamaño, el peso, la edad y la respuesta a la
terapia. Como guía general, típicamente, se administran no menos de
1 unidad y no más de 50 unidades de una toxina botulínica tipo A
(tal como BOTOX®) por sitio de inyección, por sesión de tratamiento
del paciente. Para una toxina botulínica tipo A tal como DYSPORT®,
se administran no menos de 2 unidades y no más de 200 unidades de
toxina botulínica tipo A por administración o sitio de inyección,
por sesión de tratamiento del paciente. Para una toxina botulínica
tipo B tal como MYOBLOC®, se administran no menos de 40 unidades y
no más de 2500 unidades de toxina botulínica tipo B por
administración o sitio de inyección, por sesión de tratamiento del
paciente. Menos de 1, 2 ó 40 unidades (de BOTOX®, DYSPORT® y
MYOBLOC® respectivamente) pueden no lograr un efecto terapéutico
deseado, mientras que más de 50, 200 o 2500 unidades (de BOTOX®,
DYSPORT® y MYOBLOC® respectivamente) pueden dar como resultado
hipotonicidad, debilidad y/o parálisis muscular clínicamente
observable indeseada.
En algunas formas de realización, para BOTOX®,
se inyectan no menos de 2 unidades y no más de 20 unidades de una
toxina botulínica tipo A; para DYSPORT®, se inyectan no menos de 4
unidades y no más de 100 unidades, y; para MYOBLOC®, se inyectan no
menos de 80 unidades y no más de 1000 unidades, respectivamente, por
sitio de inyección, por sesión de tratamiento del paciente.
En algunas formas de realización, para BOTOX®,
se administran no menos de 5 unidades y no más de 15 unidades de
una toxina botulínica tipo A; para DYSPORT®, se administran no menos
de 20 unidades y no más de 75 unidades, y; para MYOBLOC®, se
administran no menos de 200 unidades y no más de 750 unidades,
respectivamente, por sitio de inyección, por sesión de tratamiento
del paciente. Es importante notar que puede haber múltiples sitios
de inyección (es decir, un patrón de inyecciones) para cada sesión
de tratamiento del paciente.
De manera significativa, el uso de una toxina
botulínica puede proporcionar una mejor función del paciente.
"Mejor función del paciente" puede definirse como una mejora
medida por factores tales como un dolor reducido, tiempo reducido
en cama, mayor deambulación, actitud más saludable, estilo de vida
más variado y/o curación permitida por el tono muscular normal. La
mejor función del paciente es sinónimo de mejor calidad de vida
(QOL). La QOL puede evaluarse usando, por ejemplo, los
procedimientos de puntuación con los conocidos cuestionarios de
salud SF-12 o SF-36. El
SF-36 evalúa la salud física y mental del paciente
en ocho dominios de funcionamiento físico, limitaciones de
funciones por problemas físicos, funcionamiento social, dolor
corporal, salud mental general, limitaciones de funciones por
problemas emocionales, vitalidad y percepciones generales de la
salud. Las puntuaciones obtenidas pueden compararse con valores
publicados para diversas poblaciones de pacientes y generales.
Un procedimiento para tratar un trastorno
mediado por vía talámica de acuerdo con la invención tiene muchos
beneficios y ventajas, incluidos los siguientes:
- 1.
- los síntomas de un trastorno como se expone en la reivindicación 1, pueden reducirse dramáticamente o eliminarse.
- 2.
- los síntomas de un trastorno como se expone en la reivindicación 1 pueden reducirse o eliminarse durante al menos aproximadamente dos semanas hasta aproximadamente seis meses por inyección de neurotoxina y durante desde un año hasta aproximadamente cinco años con el uso de un implante de neurotoxina de liberación controlada.
- 3.
- se presentan pocos o ningún efecto secundario indeseable por una inyección (intradérmica o subdérmica) o implante de la toxina botulínica.
- 4.
- los presentes procedimientos pueden dar como resultado efectos secundarios deseables de mayor movilidad del paciente, una actitud más positiva y una mejor calidad de vida.
Los siguientes ejemplos no limitantes
proporcionan a los expertos en la técnica escenarios de posibles
casos y usos específicos para tratar afecciones dentro del ámbito
de la presente invención y no pretenden limitar el ámbito de la
invención. En los siguientes ejemplos, pueden llevarse a cabo
diversos modos de administración periférica de una toxina
botulínica. Por ejemplo, por aplicación tópica (crema o parche
transdérmico), inyección subcutánea, o implante subdérmico de un
implante de liberación controlada.
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Ejemplo
1
Los nervios supraorbital y supratroclear inervan
la parte frontal y el cuero cabelludo de la frente. Ambos nervios
son ramas de la primera división o rama oftálmica del nervio
trigémino. El nervio supraorbital sale del cráneo a través del
agujero supraorbital que se encuentra en la línea media pupilar, que
está aproximadamente a 2,5 cm lateral a la línea media facial a lo
largo del reborde supraorbital. El nervio supratroclear sale del
cráneo por el ángulo medio superior de la órbita en la escotadura
supratroclear, que está aproximadamente a 1,5 cm en posición medial
al agujero supraorbital.
La administración supraorbital y supratroclear
de toxina botulínica puede realizarse desde el área del agujero
supraorbital o desde el área de la escotadura supratroclear. Si se
realiza desde el agujero supraorbital, debe localizarse el área, y
formarse una pápula en la piel en el sitio. Se inserta la aguja a
través del área anestesiada y se avanza hacia el hueso. Se inyectan
aproximadamente 5 unidades de toxina botulínica (por ejemplo, tipo
A) fuera del agujero al nivel del músculo frontal inferior.
El nervio supratroclear puede alcanzarse
avanzando la aguja 1,5 cm en posición medial a la unión del reborde
supraorbital y la raíz de la nariz. Como anteriormente, se inyectan
5 unidades de toxina botulínica (por ejemplo, tipo A).
Si la inyección se realiza desde el área del
nervio supratroclear, se debe formar una pápula sobre la raíz de la
nariz en la unión de la raíz nasal y el reborde supraorbital. Se
infiltra la piel a lo largo de toda la ceja. Cuando se usa esta
inyección, debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de
hinchazón en los párpados superiores y/o inferiores. Para este tipo
de inyección, son suficientes por lo general aproximadamente 5
unidades de toxina botulínica (por ejemplo, tipo A) por lado, y no
deben inyectarse más de 20 unidades en cada lado. Como con
cualquier inyección, existe riesgo de formación de equimosis o
hematoma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El nervio infraorbital inerva el párpado
inferior, la parte medial de la mejilla, el labio superior y la
porción lateral de la nariz. Es una rama de la segunda división o
rama maxilar del nervio trigémino. El nervio infraorbital sale del
cráneo a través del agujero infraorbital, que se encuentra a 1 cm en
posición inferior al reborde infraorbital y aproximadamente 2,5 cm
en posición lateral a la línea media facial en la línea media de
pupilar. Después de salir por el agujero infraorbital, el nervio
infraorbital se divide en 4 ramas: las ramas palpebral inferior,
nasal interna, nasal externa y labial superior.
Una inyección infraorbital puede realizarse de 2
maneras: vía inyección cutánea directa o vía inyección intraoral.
Debe palparse el agujero infraorbital, y se inyectan aproximadamente
5 unidades de toxina botulínica (por ejemplo, tipo A) cerca, pero
no dentro, del canal para rodear el nervio.
Si la inyección se realiza a través del acceso
intraoral, la aplicación de un anestésico tópico a la mucosa antes
de la inyección puede aumentar la comodidad del paciente. Debe
palparse el agujero infraorbital con el dedo medio de una mano
mientras el pulgar y el índice de la misma mano se usan para elevar
el labio. Durante la palpación del agujero, se inserta la aguja en
la comisura labial superior en el ápice de la fosa canina. Se
inyectan aproximadamente 5 unidades de toxina botulínica (por
ejemplo, tipo A) alrededor del agujero infraorbital.
Es aconsejable advertir a los pacientes que
puede presentarse hinchazón de los párpados inferiores y equimosis
con la inyección infraorbital. Además, si se inyecta disolución de
anestésico en la órbita, puede presentarse dolor excesivo,
diplopía, exoftalmos y ceguera. La probabilidad de estas reacciones
aumenta si la aguja se coloca en posición superior al borde
infraorbital o dentro del agujero infraorbital.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El nervio mentoniano inerva el labio inferior y
la barbilla. Es una rama de la tercera división o porción
mandibular del nervio trigémino. El nervio mentoniano sale del
cráneo a través del agujero mentoniano, que está localizado
aproximadamente a 2,5 cm de la línea media de la cara en la línea
media pupilar.
Puede usarse el acceso cutáneo o el intraoral
para inyectar el nervio mentoniano. Para inyectar por vía cutánea,
debe palparse el agujero y debe formarse una pápula de toxina
botulínica en el lugar. A continuación, debe insertarse nuevamente
la aguja y avanzar alrededor del agujero mentoniano, pero no dentro
del mismo. Deben inyectarse aproximadamente 5 unidades de toxina
botulínica (por ejemplo, tipo A) en el área. Como alternativa,
cuando se usa el acceso intraoral, debe palparse el agujero con el
dedo medio de una mano y debe elevarse el labio con el pulgar y el
índice de la misma mano. Debe insertarse la aguja en la comisura
labial inferior en el ápice de la primera bicúspide e inyectar 5
unidades de toxina botulínica (por ejemplo, tipo A).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Un hombre de 23 años de edad puede presentar
convulsiones crónicas desde su infancia. Éstas pueden incluir
movimientos tónicos clónicos que comienzan en el brazo derecho y
suben por el brazo hacia la cara. Eventualmente puede perder la
conciencia y puede tener convulsiones generalizadas que duran
aproximadamente 3 minutos. Su examen neurológico y la exploración
de IRM de cabeza pueden ser normales. Puede estar tomando 3
medicaciones anticonvulsivas: Depakote, Tegretol y Topamax y puede
aún tener convulsiones aproximadamente una vez por semana. El
Departamento de Tráfico Automotor (DMV) puede no permitirle
conducir. Su historial de tratamiento puede incluir 3 cursos de una
toxina botulínica tipo A usando 4 cm^{3} de dilución e inyecciones
usando el acceso diana del nervio trigémino de la siguiente manera:
nervio supraorbital de manera bilateral con 5 unidades en cada
lado, nervio supratroclear con 5 unidades en cada lado, ramas
frontales del nervio trigémino con 12,5 unidades en cada lado,
nervio auriculotemporal con 20 unidades en cada lado, nervio
occipital menor con 5 unidades en cada lado, y nervio occipital
mayor con 5 unidades en cada lado. La dosis total puede ser de 105
unidades.
En algunas formas de realización, las unidades
de toxina botulínica a que se hace referencia son unidades de
toxina botulínica tipo A. En algunas formas de realización, la
toxina botulínica usada no es tipo A, pero tendrá el mismo
equivalente de unidades que si fuera tipo A. Su control de
convulsiones puede mejorar 4 semanas después del primer tratamiento
y puede estar actualmente en tratamiento sólo con Depakote, y puede
haber abandonado satisfactoriamente los otros 2 anticonvulsivos.
Puede estar libre de convulsiones durante 6 meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una mujer de 60 años de edad puede tener
antecedentes familiares de fibromialgia con 18 de 18 puntos
sensibles. Su historial de tratamiento puede incluir antidepresivos
tricíclicos y altas dosis de Neurontin. A pesar de estas
medicaciones, puede necesitar aumentar las dosis de los narcóticos
para alcanzar el control del dolor. Puede desarrollar alodinia de
la cara, cuero cabelludo, cuello y cintura escapular, así como de
sus extremidades. La inyección de esteroides en los puntos
desencadenantes puede no proporcionarle alivio. Puede experimentar
cefalea crónica diaria. Posteriormente, puede recibir tratamiento
con una toxina botulínica tipo A, 4 cm^{3} de dilución, usando el
acceso diana del nervio trigémino, con 105 unidades en los sitios
resumidos anteriormente. Tras 3 ciclos de tratamiento, su dolor
corporal total puede disminuir con cada ciclo de tratamiento, por
lo que puede estar actualmente libre de cefaleas, y las molestias
del cuerpo pueden estar limitadas al cuello y la mandíbula
solamente. Como resultado de su molestia residual, el cuarto
tratamiento puede incluir una dosis aumentada y más sitios de
tratamiento con toxina botulínica de la siguiente manera: además de
los sitios anteriores, puede tratarse la rama cervical sensorial
infiltrando los músculos cervicales paraespinales con 15 unidades
en cada lado. La dosis total administrada puede ser de 165 unidades.
Ella puede no necesitar más medicaciones orales diarias y su dolor
puede estar
resuelto.
resuelto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Un hombre de 80 años de edad con hipertensión y
diabetes puede tener un ictus que involucra el tálamo. Tres meses
más tarde, puede desarrollar disestesias (una sensación de ardor mal
localizada que puede presentarse en sus extremidades tras la
aplicación de un estímulo), hiperpatía (una respuesta aumentada a un
estímulo doloroso) y alodinia (un estímulo no doloroso se siente
como dolor). Su afección puede no mejorar con lidocaína intravenosa
y grandes cantidades de opioides orales. Puede que la Amitriptilina,
el Tegretol y la Lamotrigina no le proporcionen beneficios. Puede
tratarse con una toxina botulínica tipo A, 4 cm^{3} de dilución,
usando el acceso diana del nervio trigémino en una ocasión. Esto
puede dar como resultado el alivio total del dolor dentro de las 6
semanas de
tratamiento.
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Una mujer de 40 años de edad puede desarrollar
distrofia simpática refleja de la extremidad inferior derecha tras
una caída y fractura de peroné que requiere estabilización
quirúrgica. Un ensayo de inyección subcutánea de una toxina
botulínica tipo A a lo largo de los dermatomas dolorosos puede no
proporcionarle alivio del dolor. La paciente puede quejarse de
aumento de fatiga muscular de la pierna tras este tratamiento. Puede
tener insuficiencia renal crónica y puede ser resistente al uso de
tratamientos orales. Puede usarse un acceso diana del nervio
trigémino usando el protocolo establecido en los casos anteriores.
Una vez más, pueden inyectarse 105 unidades. Tras 2 ciclos de
tratamiento su dolor puede disminuir hasta el punto en que pueda
comenzar nuevamente un programa de
ejercicios.
ejercicios.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Una mujer de 68 años de edad, diabética, puede
haber sufrido la amputación de su pierna izquierda por encima de la
rodilla como resultado de enfermedad vascular periférica. Puede
tener dolor residual grave de su pie izquierdo que la mantiene
despierta por la noche. Puede haber intentado hipnosis sin
beneficios. Puede estar en tratamiento con Pamelor y Neurontin y
puede notar leves beneficios para dormir, pero no para el dolor.
Tras dos ciclos de tratamiento con toxina botulínica tipo A dirigido
al trigémino es capaz de dormir toda la noche y no tener
molestias.
\newpage
Ejemplo
9
Una mujer de 28 años de edad puede tener
esclerosis múltiple con recaídas y remisiones y estar en tratamiento
con Betaseron con recaídas que se presentan aproximadamente dos
veces al año. Puede tolerar mal los otros tratamientos de
modulación inmunológica para la MS. Puede haber tenido fiebre
reumática de niña. Por consiguiente, pueden no haber otro
tratamiento modulador para la MS disponible para ella. En la
desesperación, puede usarse un tratamiento con toxina botulínica
tipo A dirigido al trigémino con la dosis estándar de 105 unidades.
Tras 4 ciclos de tratamiento, puede haber tenido sólo una recaída
en el primer mes y su exploración de cerebro por IRM puede mostrar
que no hay aumento de las lesiones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Una paciente mujer de 24 años de edad puede
experimentar ciclos rápidos de su estado de ánimo de la depresión a
la euforia que pueden requerir ingresos frecuentes en unidades
psiquiátricas y se le ha diagnosticado trastorno bipolar. Pueden
administrarse treinta unidades de toxina botulínica tipo por vía
subdérmica alrededor de las ramas del nervio trigémino y del plexo
cervical. Específicamente, puede administrarse toxina botulínica
(tal como por medio de inyección) en una o más de las siguientes
localizaciones: (1) la rama frontal de la división oftálmica del
nervio trigémino se divide en la órbita en el nervio supratroclear y
el nervio supraorbital. El nervio supratroclear sale de la órbita
entre la tróclea y el agujero supraorbital. El nervio supraorbital
sale de la parte superior de la órbita pasando a través del agujero
supraorbital. Las ramas supratroclear y supraorbital del nervio
trigémino pueden localizarse para administrarles una toxina
botulínica por el reborde o el agujero supraorbital. Estos dos
nervios discurren a continuación por debajo del músculo frontal y
por encima del periostio. Por consiguiente, puede administrarse
toxina botulínica debajo del músculo frontal y encima del periostio
para infiltrar estas ramas periféricas (nervios supratroclear y
supraorbital) del nervio trigémino. (2) La rama auriculotemporal
del nervio trigémino surge de la división mandibular del nervio
trigémino y sale en la región de la articulación temporomandibular
en cuya localización puede administrarse la toxina botulínica. (3)
Las ramas temporales superficiales del nervio trigémino acompañan a
la arteria temporal superficial que se palpa fácilmente para la
administración de una toxina botulínica a lo largo de su curso. (4)
La rama cervical del nervio trigémino da lugar a los nervios
occipital mayor y menor a los que puede administrarse una toxina
botulínica, donde cruzan la escotadura nucal justo en posición
medial y lateral a la arteria occipital palpable que se encuentra a
mitad de camino entre el proceso mastoideo y el inion. (5) Las ramas
de los nervios cervicales inferiores en la localización donde
penetran en el músculo semiespinal y el músculo trapecio. Por
consiguiente, la administración de la toxina botulínica puede
realizarse, por ejemplo, a uno o más de estos cinco sitios de ramas
del nervio trigémino. Tras el tratamiento, la afección bipolar de la
paciente puede mejorar en el transcurso de varias semanas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El paciente puede ser una mujer de unos 30 años
con distrofia simpática refleja que afecta el estado de su
extremidad inferior derecha tras una fractura de tobillo 5 años
antes. El dolor puede ser intratable para la terapia médica
incluidas inyecciones de toxina botulínica tipo A a los dermatomas
dolorosos. Sin embargo, tras las inyecciones de toxina botulínica
tipo A a las ramas sensoriales del plexo cervical y del nervio
trigémino (como se expone en el Ejemplo 10), su dolor puede
disminuir de manera gradual, y para el cuarto ciclo trimestral,
puede liberarse de todos los tratamientos médicos y funcionar
normalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El paciente puede ser un varón de 48 años de
edad con convulsiones sensoriales parciales que se generalizan de
manera secundaria. Puede tener frecuentes convulsiones tónico
clónicas generalizadas con mala respuesta al tratamiento médico.
Puede considerarse el estimulador del nervio vago (VNS) ya que ha
sido aprobado para convulsiones de inicio parcial. El mecanismo de
acción supuesto del VNS es que los aferentes corticales pueden
regularse negativamente por estimulación del nervio vago. Sin
embargo, el VNS puede empeorar la apnea del sueño, y como esto
puede ser importante en este paciente, puede reemplazarse el VNS por
inyecciones de toxina botulínica tipo A alrededor de las ramas
sensoriales del nervio trigémino y el plexo cervical, como se
presentó en el Ejemplo 10 anterior. Tras dos ciclos de tratamiento,
las convulsiones del paciente pueden controlarse con
anticonvulsivos orales por primera vez. La técnica de inyección
usada incluye ramas del nervio trigémino y del plexo cervical de
manera de no exponer la estética, es decir, pueden preservarse la
fuerza de los músculos faciales inferiores y de los miembros usando
esta técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Un varón de 48 años de edad puede acudir con
motivación e interés disminuidos en la vida diaria. El paciente
puede indicar que escucha voces. El paciente puede controlarse
regularmente durante seis meses. Los síntomas pueden empeorar de
manera gradual a lo largo del período de control, y se diagnostica
que el paciente tiene esquizofrenia. Pueden administrarse treinta
unidades de toxina botulínica tipo por vía subdérmica alrededor de
las ramas del nervio trigémino y el plexo cervical, como se presentó
por medio del Ejemplo 10. A las 48 horas el paciente puede recibir
el alta y a los pocos días (1-7 días) puede
disfrutar una mejora significativa (o alivio) de los síntomas
positivos de la esquizofrenia. Los síntomas positivos de
esquizofrenia pueden permanecer significativamente aliviados
durante entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 meses. Para
obtener un alivio terapéutico prolongado, pueden colocarse uno o
más implantes poliméricos que incorporen una cantidad adecuada de
una toxina botulínica, tal como una toxina botulínica tipo A en el
sitio del tejido diana.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Una mujer de 68 años de edad con diagnóstico
previo y tratamiento para la esquizofrenia puede querer probar un
nuevo tratamiento terapéutico. Puede buscar consejo de un médico que
puede recomendarle la terapia con toxina botulínica. Pueden
administrarse desde 200 hasta aproximadamente 2000 unidades de una
preparación de toxina botulínica tipo B (tal como Neurobloc® o
Innervate^{TM}) a los núcleos pedunculopontinos por inyección
subdérmica de la toxina botulínica alrededor de las ramas de nervio
trigémino y el plexo cervical, como se presentó por medio del
Ejemplo 10. A las 48 horas la paciente puede recibir el alta y a los
pocos días (1-7) puede disfrutar una mejora
significativa de los síntomas positivos de la esquizofrenia. Sus
alucinaciones pueden desaparecer prácticamente por completo. Los
síntomas positivos pueden permanecer aliviados durante entre
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 meses. Para obtener un
alivio terapéutico prolongado, pueden colocarse uno o más implantes
poliméricos que incorporen una cantidad adecuada de una toxina
botulínica tipo B en el sitio del tejido
diana.
diana.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Una mujer de 71 años de edad puede ingresar con
patrones de pensamiento desorganizados y sufrir alucinaciones
auditivas y visuales. Pueden administrarse desde 1 hasta 100
unidades de toxina botulínica de tipo C_{1}, D, E, F o G a los
núcleos pedunculopontinos, por inyección subdérmica alrededor de las
ramas del nervio trigémino y el plexo cervical, como se presentó
por medio del Ejemplo 10, para denervar químicamente la proyección
excitadora colinérgica hacia el área tegmental ventral. A las 48
horas el paciente puede recibir el alta y a los pocos días
(1-7) puede disfrutar una remisión significativa de
todas las alucinaciones que pueden permanecer significativamente
aliviadas durante entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6
meses. Para obtener un alivio terapéutico prolongado, pueden
colocarse uno o más implantes poliméricos que incorporen una
cantidad adecuada de una toxina botulínica de tipo C_{1}, D, E, F
o G en el sitio del tejido diana.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Puede ingresar un paciente varón de 85 años de
edad que haya experimentado disminución progresiva de su agudeza
mental y que no recuerde más cómo realizar tareas sencillas, tales
como lavarse los dientes o peinarse. El paciente puede estar por lo
demás sano para una persona de 85 años. Puede tener diagnóstico de
enfermedad de Alzheimer avanzada. Pueden administrarse
aproximadamente treinta unidades de toxina botulínica tipo A a su
locus ceruleus por inyección subdérmica de la toxina
botulínica alrededor de las ramas del nervio trigémino y el plexo
cervical, como se estableció en el Ejemplo 10.
Aunque la pérdida de memoria del paciente puede
no recuperarse completamente, los síntomas psicóticos que estaba
exhibiendo el paciente pueden disminuir y pueden permanecer
sustancialmente aliviados durante entre aproximadamente 2 meses
hasta aproximadamente 6 meses por inyección de toxina o durante
entre aproximadamente 1 a 5 años dependiendo de las características
particulares de liberación del polímero del implante y la cantidad
de toxina botulínica cargada en el mismo.
\newpage
Ejemplo
17
El paciente del Ejemplo 16 anterior puede
tratarse de manera equivalente usando el mismo protocolo y, como se
estableció por medio del Ejemplo 10 con entre aproximadamente 1
unidad y aproximadamente 100 unidades de una toxina botulínica de
tipo B, C_{1}, D, E, F o G en disolución acuosa o en la forma de
un implante subdérmico adecuado de la neurotoxina. Con tal
tratamiento, los síntomas psicóticos pueden disminuir a los
1-7 días, y pueden permanecer sustancialmente
aliviados durante entre aproximadamente 2-6 meses
por inyección de toxina o durante entre aproximadamente 1 a 5 años
dependiendo de las características particulares de liberación del
polímero del implante y la cantidad de neurotoxina cargada en el
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Un varón de 44 años de edad puede tener un
diagnóstico de manía. Pueden inyectarse treinta unidades de una
toxina botulínica tipo A por vía subdérmica, no intramuscular
alrededor de las ramas del nervio trigémino y el plexo cervical,
como se estableció por medio del Ejemplo 10. Los síntomas de manía
del paciente pueden disminuir a los 1-7 días, y
pueden permanecer sustancialmente aliviados durante entre
aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 6 meses por inyección
de toxina o durante entre aproximadamente 1 a 5 años dependiendo de
las características particulares de liberación del polímero del
implante que pueda colocarse y la cantidad de toxina botulínica
cargada en el mismo. Particularmente, puede presentarse atenuación
significativa del comportamiento maníaco y el paciente puede tener
un patrón de comportamiento sustancialmente más controlado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
El paciente del ejemplo 18 anterior puede
tratarse de manera equivalente usando el mismo protocolo y acceso a
la diana con entre aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 1000
unidades de una toxina botulínica de tipo B, C_{1}, D, E, F o G
en disolución acuosa o en la forma de un implante de neurotoxina
adecuado. Con tal tratamiento, los síntomas pueden disminuir a los
1-7 días, y pueden permanecer sustancialmente
aliviados durante entre aproximadamente 2-6 meses
por inyección de toxina o durante entre aproximadamente 1 a 5 años
dependiendo de las características particulares de liberación del
polímero del implante y la cantidad de neurotoxina cargada en el
mismo. El implante puede implantarse en una o más de las
localizaciones especificadas en el Ejemplo 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Una paciente mujer de 22 años de edad, diestra,
puede presentar antecedentes de epilepsia. En base a su IRM y a un
estudio de registros de EEG, puede realizarse un diagnóstico de
epilepsia de lóbulo temporal. Puede insertarse un implante que
proporciona aproximadamente 5-50 unidades de
neurotoxina (tal como toxina botulínica tipo A) por vía subdérmica
alrededor de las ramas del nervio trigémino y el plexo cervical,
como se estableció por medio del Ejemplo 10. Las convulsiones
epilépticas pueden disminuir sustancialmente en el plazo de
aproximadamente dos semanas, y pueden permanecer sustancialmente
aliviadas durante entre aproximadamente 2 meses hasta
aproximadamente 6 meses por inyección de toxina o durante entre
aproximadamente 1 a 5 años dependiendo de las características
particulares de liberación del polímero del implante y la cantidad
de toxina botulínica cargada en el mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
La paciente del ejemplo 20 anterior puede
tratarse de manera equivalente usando el mismo protocolo y acceso a
la diana con entre aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 1000
unidades de una toxina botulínica de tipo B, C_{1}, D, E, F o G
en disolución acuosa o en la forma de un implante de neurotoxina
adecuado. El implante puede implantarse en una o más de las
localizaciones especificadas en el Ejemplo 10. Con tal tratamiento,
las convulsiones epilépticas pueden disminuir a los
1-7 días, y pueden permanecer sustancialmente
aliviadas durante entre aproximadamente 2-6 meses
por inyección de toxina o durante entre aproximadamente 1 a 5 años
dependiendo de las características particulares de liberación del
polímero del implante y la cantidad de neurotoxina cargada en el
mismo.
Claims (8)
1. Una toxina botulínica para tratar o prevenir
un trastorno, administrándose la toxina botulínica a un nervio
trigémino de un paciente con un trastorno o con propensión a
desarrollar un trastorno para así tratar o prevenir el desarrollo
del trastorno, siendo el trastorno uno de los siguientes:
- \quad
- trastorno bipolar, epilepsia, esquizofrenia, manía, ansiedad o psicósis asociada a la enfermedad de Alzheimer.
2. La toxina botulínica de la reivindicación 1,
que se selecciona a partir del grupo constituido por los tipos de
toxina botulínica A, B, C_{1}, D, E, F y G.
3. La toxina botulínica de la reivindicación 1,
que es una toxina botulínica de tipo A.
4. La toxina botulínica de la reivindicación 1,
que se administra por vía subdérmica.
5. La toxina botulínica de la reivindicación 1,
que se administra de forma no intramuscular.
6. La toxina botulínica de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que se administra en una cantidad de
10^{-4} U/kg a 20 U/kg.
7. La toxina botulínica de acuerdo con la
reivindicación 6, en la que la cantidad que se administra está
comprendida dentro del intervalo de 10^{-3} a 1 U/kg.
8. La toxina botulínica de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que la cantidad que se administra
está comprendida en el intervalo de 0,1 a 10 unidades.
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