ES2332953T3 - Procedimiento para la purificacion de clorhidrato de ropinirol. - Google Patents
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Classifications
-
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
Un procedimiento para la purificación de clorhidrato de ropinirol de fórmula (Ia) **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de: (i) tratar el clorhidrato de ropinirol con ditionato de sodio y carbón en un disolvente alcohólico adecuado; (ii) triturar el clorhidrato de ropinirol obtenido en la etapa (i) con etanol; (iii) hacer reaccionar el sólido triturado con base en un disolvente inmiscible con agua y aislar la base libre; (iv) tratar la base libre obtenida en la etapa (iii) con HCl etanólico para dar clorhidrato de ropinirol.
Description
Procedimiento para la purificación de
clorhidrato de ropinirol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la purificación de clorhidrato de ropinirol de
fórmula (Ia).
El nombre químico del ropinirol es
4-[2-(dipropilamino)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
la fórmula C_{16}H_{24}N_{2}O y el peso molecular 260,37. El
ropinirol se comercializa en forma de su sal clorhidrato. El
producto farmacéutico actual que contiene este medicamento se vende
por Glaxosmithkline usando el nombre comercial Requip®, en forma de
comprimidos. La fórmula estructural del ropinirol se representa por
la fórmula (I)
El ropinirol es útil en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson. El ropinirol es un agonista de dopamina y
tiene afinidad selectiva por receptores similares a D2 de dopamina
y poca o ninguna afinidad por receptores cerebrales no
dopaminérgicos. El ropinirol está indicado como terapia
complementaria de la levodopa en pacientes con enfermedad de
Parkinson avanzada. Ensayos clínicos recientes se han centrado
también en su uso como monoterapia en pacientes con enfermedad de
Parkinson temprana.
Se expone un procedimiento para preparar
clorhidrato de ropinirol en la patente de EE.UU. nº 4.452.808, que
es una patente de producto de ropinirol. En esta patente, se preparó
clorhidrato de ropinirol mediante hidrogenación catalítica de
clorhidrato del ácido
2-nitro-6-(2-di-n-propilaminoetil)fenilácetico
en presencia de paladio sobre carbono al 5% en etanol. El producto
se cristalizó con acetonitrilo caliente. Sin embargo, en esta
patente el volumen de acetonitrilo tomado para purificación es 400
veces el del compuesto bruto tomado. Esto aumenta el coste total de
la producción. Además, dicha clase de purificación no es factible a
escala industrial.
J. Med. Chem. 1985, 28,
1533-1536 y J. Med. Chem. 1986, 29,
939-947 dan a conocer también la purificación de
clorhidrato de ropinirol mediante cristalización del producto bruto
en acetonitrilo caliente.
La patente de EE.UU. nº 4.997.954 da a conocer
la purificación de clorhidrato de ropinirol mediante
recristalización con isopropanol o procedimientos de alcalinización
y reacidificación, dando un producto con 98-99% de
pureza.
El docúmento WO2005080333, que es una solicitud
PCT presentada por Torrent, da a conocer un procedimiento de
purificación para clorhidrato de ropinirol formando un derivado
imina. El procedimiento comprende las etapas de
- (a)
- disolver o suspender el ropinirol bruto básico o su sal farmacéuticamente aceptable en un disolvente adecuado,
- (b)
- hacer reaccionar la disolución o suspensión de la etapa (a) con una base nitrogenada formando un derivado de imina,
- (c)
- tratar opcionalmente la mezcla de reacción de la etapa (b) con una base adecuada para ajustar el pH a entre 9 y 14,
- (d)
- aislar el clorhidrato de ropinirol purificado.
La base nitrogenada se selecciona del grupo que
comprende clorhidrato de hidroxilamina, hidrato de hidrazina y
fenilhidrazina.
El clorhidrato de hidroxilamina es corrosivo,
causa quemaduras en cualquier zona de contacto. Es dañino por
inhalación, ingestión o absorción cutánea. Es extremadamente
destructivo para membranas mucosas, tracto respiratorio superior,
ojos y piel. Causa una grave irritación y lesión córnea en el ojo.
Tras la ingestión, convierte la hemoglobina en metahemoglobina,
produciendo cianosis. Causa también náuseas, vómitos, caída de la
presión sanguínea, dolor de cabeza, vértigo, zumbido en los oídos,
falta de aliento, deficiencia de oxígeno sanguíneo grave y
convulsiones. Las altas concentraciones causan coma y muerte por
colapso circulatorio. La exposición crónica causa anemia, pérdida
de peso, efectos en el sistema nervioso, lesión de riñón, hígado y
médula ósea.
La fenilhidrazina es corrosiva. Es dañina si se
ingiere, inhala o absorbe por la piel. Se sospecha que es
carcinogénica y con riesgo de cáncer. Es venenosa. Tras inhalación,
causa irritación en el tracto respiratorio. Tras contacto con la
piel, causa quemaduras en cualquier zona de contacto y conduce a
dermatitis y sensibilización cutánea. Afecta a la sangre, el hígado,
los riñones y el sistema respiratorio. Puede causar vómitos,
mareos, desmayos e ictericia.
El documento WO2005105741, que es una solicitud
PCT presentada por Sun Pharmaceutical Industries Ltd., da a conocer
un procedimiento de purificación de clorhidrato de ropinirol
mediante el tratamiento de la base libre de ropinirol con un agente
reductor y después convirtiéndolo en clorhidrato de ropinirol puro.
El agente reductor se selecciona de metabisulfito de sodio,
hiposulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, hidroxilamina,
hidrazina o mezclas de los mismos.
El hiposulfito de sodio se dañino por ingestión,
inhalación o absorción cutánea. Es irritante por exposición aguda.
Puede irritar o quemar los ojos y causar conjuntivitis temporal.
Causa irritación cutánea. El polvo o la niebla pueden causar una
irritación grave al tracto respiratorio. La exposición puede causar
tos, dolores de pecho y dificultad para respirar. Si se calienta
hasta el punto en que expulsa dióxido de azufre gaseoso, este gas
es muy irritante para el tracto respiratorio. Causa irritación
gastrointestinal tal como náuseas, vómitos, purgado y cianosis.
La hidrazina es tóxica y puede ser letal si se
inhala, traga o absorbe a través de la piel. Se espera que sea un
carcinógeno humano. La sustancia es tóxica para sangre, riñones,
pulmones, sistema nervioso y membranas mucosas. La exposición a
largo plazo puede causar lesiones en el SNC, pulmones, sangre,
hígado y riñón. Es muy corrosiva y puede producir lesión de
tejidos, particularmente en las membranas mucosas de los ojos, boca
y tracto respiratorio. Es un embriotóxico animal. La sobreexposición
grave puede dar como resultado la muerte.
El metabisulfito de sodio es dañino si se traga
o inhala. Causa irritación en la piel, ojos y tracto respiratorio.
Reacciona con ácidos y el agua liberando así dióxido de azufre
gaseoso tóxico, que es dañino y mortal si se inhala, pudiendo
causar reacciones alérgicas graves o mortales en algunos individuos
asmáticos y sensibles a sulfito. Dosis muy altas de ingestión pueden
causar cólicos violentos, náuseas, vómitos, diarrea, dolores
abdominales, trastornos circulatorios y depresión del sistema
nervioso central e incluso la muerte. Puede causar un daño
irreversible en los ojos tal como escozor, lagrimeo, rojez,
hinchazón, lesión córnea y ceguera.
En resumen, la técnica anterior respecto al
procedimiento de preparación de clorhidrato de ropinirol sufre
varios inconvenientes tales como el uso de reactivos muy tóxicos y
peligrosos.
Es por lo tanto una necesidad desarrollar un
procedimiento mejorado para la purificación de clorhidrato de
ropinirol que no sólo supere los problemas anteriormente
mencionados, sino que proporcione también un procedimiento que sea
sencillo, fácil de efectuar y factible para producción
comercial.
Los presentes inventores han dirigido su trabajo
de investigación hacia el desarrollo de un procedimiento mejorado
para la preparación de clorhidrato de ropinirol. Los presentes
inventores centraron su trabajo de investigación en mejorar el
color del producto final, retirando así las impurezas coloreadas.
Los presentes inventores usaron diversos agentes blanqueantes así
como carbono activo tal como carbón, sobre el que se adsorben las
impurezas metálicas que confieren color. Los presentes inventores
encontraron inesperadamente que el ditionato de sodio actúa
eficazmente como agente blanqueante al contrario que otros agentes
blanqueantes tales como bisulfito de sodio y metabisulfito de
sodio. Los presentes inventores usaron también técnicas de
trituración para purificar adicionalmente el producto. Los presentes
inventores inventaron por tanto un procedimiento mejorado que
proporciona clorhidrato de ropinirol con rendimiento y calidad
mejorados.
Es un objeto primario de la presente invención
proporcionar un procedimiento para la purificación de clorhidrato
de ropinirol de fórmula (Ia).
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento mejorado para la purificación de
clorhidrato de ropinirol que sea sencillo, fácil de realizar y
factible para la producción comercial.
Es otro objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento mejorado para la purificación de
clorhidrato de ropinirol que sea económico para la producción
comercial.
Es otro objeto más de la presente invención
proporcionar un procedimiento mejorado para la purificación de
clorhidrato de ropinirol que utilice reactivos menos peligrosos en
comparación con los reactivos usados en los procedimientos de la
técnica anterior.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un procedimiento mejorado para la purificación de
clorhidrato de ropinirol de fórmula (Ia)
que comprende las etapas
de:
- (i)
- tratar clorhidrato de ropinirol con ditionato de sodio y carbón en un disolvente alcohólico adecuado;
- (ii)
- triturar el clorhidrato de ropinirol obtenido en la etapa (i) con etanol;
- (iii)
- hacer reaccionar el sólido triturado con base en un disolvente inmiscible con agua y aislar la base libre;
- (iv)
- tratar la base libre obtenida en la etapa (iii) con HCl etanólico, dando clorhidrato de ropinirol.
Según la presente invención, se proporciona un
procedimiento mejorado para la purificación de clorhidrato de
ropinirol de fórmula (Ia)
que comprende las etapas
de:
- (i)
- tratar el clorhidrato de ropinirol con ditionato de sodio y carbón en un disolvente alcohólico adecuado;
- (ii)
- triturar el clorhidrato de ropinirol obtenido en la etapa (i) con etanol;
- (iii)
- hacer reaccionar el sólido triturado con base en un disolvente inmiscible con agua y aislar la base libre;
- (iv)
- tratar la base libre obtenida en la etapa (iii) con HCl etanólico, dando clorhidrato de ropinirol.
El término "tratar" como se usa
anteriormente en la presente memoria designa suspender, disolver o
mezclar y poner en contacto o hacer reaccionar clorhidrato de
ropinirol con disolvente o reactivos, seguido de aislamiento del
clorhidrato de ropinirol mediante la retirada de reactivos y
disolventes.
El término "triturar" como se usa
anteriormente en la presente memoria designa suspender clorhidrato
de ropinirol en etanol y agitar durante un periodo de tiempo
suficiente para un contacto superficial del sólido con el
disolvente, y filtrar después el compuesto de la mezcla.
Los ejemplos de disolvente alcohólico como se
menciona anteriormente en la presente memoria incluyen, pero sin
limitación, metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, terc-butanol,
n-pentanol y similares o mezcla de los mismos.
Los ejemplos de base como se menciona
anteriormente en la presente memoria incluyen, pero sin limitación,
aminas, carbonatos de metal alcalinos y alcalinotérreos,
bicarbonatos, hidróxidos, acetatos y similares o mezcla de los
mismos. Los ejemplos de base incluyen, pero sin limitación,
trietilamina, dietilamina, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, LiHCO_{3},
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Li_{2}CO_{3}, CaCO_{3},
MgCO_{3}, NaOH, KOH, LiOH, NaOAc y similares o mezclas de los
mismos.
Los ejemplos de disolvente inmiscible con agua
mencionado anteriormente en la presente memoria incluyen, pero sin
limitación, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tolueno,
dietiléter, isopropiléter, hexano, heptano y similares o mezclas de
los mismos.
Se disuelve el clorhidrato de ropinirol en
metanol. Se añaden carbón y agente blanqueante tal como ditionato
de sodio a la disolución y se agita a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 60ºC durante un
periodo de tiempo suficiente. Se filtra la masa a través de un
lecho de Highflo. Se evapora el filtrado hasta sequedad
opcionalmente a presión reducida. Se cristaliza el residuo con
etanol, reduciendo el volumen de etanol al 50% y filtrando el
sólido resultante. Se toma el sólido cristalizado en diclorometano
y agua, se añade trietilamina a la masa anterior y se extrae. Se
separa la fase orgánica, se lava con agua y se evapora hasta
sequedad. Se disuelve el residuo en etanol, seguido de la adición
de HCl etanólico al 20%, dando clorhidrato de ropinirol puro.
La pureza obtenida así es superior al 99,7%. El
rendimiento es también cuantitativo. Por tanto, el procedimiento es
bien adecuado para escalar a nivel industrial.
El siguiente ejemplo ilustra la invención
adicionalmente. Sin embargo, debe entenderse que la invención no
está circunscrita a las limitaciones específicas expuestas en los
ejemplos individuales, sino en lugar de ello al alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo
1
Se añadieron carbón activado (30 g) y ditionito
de sodio (30 g) a una disolución agitada de clorhidrato de
ropinirol (150 g) en metanol (3.000 ml). Se agitó la mezcla a 25ºC
a 60ºC durante 60 minutos y se filtró entonces a través de lecho de
Hyflo. Se evaporó el metanol del filtrado hasta sequedad y se
añadió etanol (450 ml) al residuo. Se separó por destilación una
porción de etanol (100 ml) y se enfrió entonces la mezcla a 5º a
10ºC. Se agitó la mezcla durante 10 a 15 minutos a la misma
temperatura y después se filtró.
Se añadió la torta húmeda a diclorometano (1500
ml). Se añadieron agua desmineralizada (1.500 ml) y trietilamina
(92 ml) y se agitó durante 10 a 15 min. Se separó la fase orgánica,
se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó dando un aceite. Se
añadió al aceite etanol (750 ml) y se enfrió la mezcla a 5º a 10ºC.
Se añadió gota a gota HCl etanólico al 20% hasta obtener un pH
menor de 2. Se agitó la mezcla durante 10 a 15 min y se filtró. Se
secó por succión la torta húmeda durante 10 a 15 min. Se descargó
el sólido y se secó a vacío a 75-80ºC, obteniéndose
clorhidrato de ropinirol puro (120 g). Pureza HPLC: >99,5%,
rendimiento: 80%.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte
del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial
cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 4452808 A [0004]
\bullet US 4997954 A [0006]
\bullet WO 2005080333 PCT [0007]
\bullet WO 2005105741 PCT [0011]
\bulletJ. Med. Chem., 1985,
vol. 28, 1533-1536 [0005]
\bulletJ. Med. Chem., 1986,
vol. 29, 939-947[0005]
Claims (5)
1. Un procedimiento para la purificación de
clorhidrato de ropinirol de fórmula (Ia)
que comprende las etapas
de:
- (i)
- tratar el clorhidrato de ropinirol con ditionato de sodio y carbón en un disolvente alcohólico adecuado;
- (ii)
- triturar el clorhidrato de ropinirol obtenido en la etapa (i) con etanol;
- (iii)
- hacer reaccionar el sólido triturado con base en un disolvente inmiscible con agua y aislar la base libre;
- (iv)
- tratar la base libre obtenida en la etapa (iii) con HCl etanólico para dar clorhidrato de ropinirol.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente alcohólico adecuado se selecciona de
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol,
n-butanol, terc-butanol y
n-pentanol o mezcla de los mismos.
3. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la base se selecciona de un grupo que comprende aminas,
carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, bicarbonatos,
hidróxidos, acetatos o mezcla de los mismos.
4. El procedimiento según la reivindicación 3,
en el que la base se selecciona de trietilamina, dietilamina,
NaHCO_{3}, KHCO_{3}, LiHCO_{3}, Na_{2}CO_{3},
K_{2}CO_{3}, Li_{2}CO_{3}, CaCO_{3}, MgCO_{3}, NaOH,
KOH, LiOH, NaOAc o mezcla de los mismos.
5. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente inmiscible con agua se selecciona de
diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, tolueno, dietiléter,
isopropiléter, hexano, heptano o mezcla de los mismos.
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