ES2330837T3 - Combinaciones para el tratamiento de trastornos inflamatorios. - Google Patents
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Abstract
Uso de (i) un antidepresor tricíclico; y (ii) una prednisolona para la preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene un trastorno inflamatorio o un paciente en riesgo de desarrollar un trastorno inflamatorio, en donde dicho antidepresor tricíclico se selecciona de amoxapina, 8-hidroxiamoxapina, 7-hidroxiamoxapina, loxapina, succinato loxapina, clorhidrato de loxapina, 8-hidroxiloxapina, amitriptilina, clomipramina, imipramina, trimipramina, desipramina, nortriptilina, y protriptilina, y en donde los fármacos (i) y (ii) se administran mediante administración oral, rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, por inhalación, vaginal, u oftálmica simultáneamente o dentro de 14 días de separación, en cantidades suficientes para reducir o inhibir la inflamación en dicho paciente.
Description
Combinaciones para el tratamiento de trastornos
inflamatorios.
La invención se relaciona con el tratamiento de
trastornos inflamatorios.
La inflamación ocurre cuando los tejidos se
lesionan por virus, bacterias, trauma, químicos, calor, frío o
cualquier otro estímulo perjudicial. Los químicos que incluyen
bradiquinina, histamina, serotonina y otros se liberan, atacando
los macrófagos de tejido y glóbulos blancos para localizarse en un
área para sumergir y destruir las sustancias extrañas. Durante este
proceso, los mediadores químicos tal como TNF\alpha se liberan,
lo que eleva la inflamación. Los trastornos inflamatorios son
aquellos en los que la inflamación es sostenida o crónica. Un
ejemplo de un trastorno inflamatorio es osteoartritis.
Los trastornos inmunoinflamatorios (por ejemplo,
artritis reumatoide, soriasis, colitis ulcerativa, Enfermedad de
Crohn, apoplejía que induce muerte de células cerebrales,
espondilitis alquilosante, fibromialgia, y enfermedades autoinmunes
tal como asma, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lupus
eritematoso sistémico, escleroderma, esclerosis sistémica, y
Síndrome de Sjögren) son trastornos inflamatorios caracterizados por
desregulación del sistema inmune y movilización inapropiada de las
defensas del cuerpo contra su propio tejido saludable.
El 1% de los humanos a nivel mundial están
afligidos con artritis reumatoide, una enfermedad progresiva
implacable que origina hinchamiento severo, dolor, y deformidad
eventual y destrucción de las articulaciones. De acuerdo con la
Fundación para la Artritis, la artritis reumatoide afecta
actualmente más de dos millones de americanos, de los cuales las
mujeres probablemente son tres veces más afligidas. La artritis
reumatoide se caracteriza por la inflamación del recubrimiento de
las articulaciones y/o otros órganos internos, y la presencia de
números elevados de linfocitos y altos niveles de citoquinas
proinflamatorias.
El tratamiento de artritis reumatoide
generalmente incluye la administración de (i) fármacos
antiinflamatorios no esteroides (NSAID; por ejemplo, detoprofeno,
diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno,
ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenameato, ácido
mefenámico, meloxicam, nabumeona, naproxen sodio, oxaprozin,
piroxicam, sulindac, tolmetin, celecoxib, rofecoxib, aspirina,
salicilato colina, salsalto, y salicilato de sodio y magnesio);
(ii) esteroides (por ejemplo, cortisona, dexametasona,
hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona,
triamcinolona); (iii) DMARD, es decir, fármacos antireumáticos que
modifican la enfermedad (por ejemplo, ciclosporina, azatioprina,
metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, hidroxicloroquina,
sulfasalazina, D-penicilamina, minociclina, y oro; o
(iv) proteínas recombinantes (por ejemplo, ENBREL® (etanercept, un
receptor TNF soluble) y REMICADE® (infliximab) un anticuerpo
anti-TNF monoclonal quimérico).
La US 5,900,249 describe composiciones aplicadas
tópicamente para administración transdérmica de medicación para
alivio del dolor y métodos relacionados con esta.
Berberian, B.J. et al.; International
Journal of Dermatology 1999; 38: 145-148 describe la
adición de doxepina tópica para terapia corticosteroide como un
régimen de tratamiento mejorado para la dermatitis atópica.
Bianchi M., et al.; Inflamm. Res. 1995;
44: 466-469 describe los efectos de clomipramina y
fluoxetina en inflamación inducida por carragenina subcutánea en
ratas.
Michelson D., et al.; Agents Action 1994;
42: 25-28 describe la reducción de la respuesta
inflamatoria local para la carragenina mediante imipramina.
Existe una necesidad de desarrollar nuevos
regímenes para el tratamiento de artritis reumatoide, y otros
trastornos inflamatorios.
\vskip1.000000\baselineskip
Hemos descubierto que la combinación de
amoxapina
(2-cloro-11(1-piperazinil)dibenz[b,f][1,4]oxapina)
y prednisolona (también conocido como
1-dehidrocortisol;
1-dehidrohidrocortisona;
1,4-pregnadieno-11beta,
17alfa,21-triol-3,20-diona;
y 11
beta,17alfa,21-trihidroxi-1,4-pregnadieno-3,20-diona)
lleva aproximadamente la supresión sustancial de los niveles
TNF\alpha inducida en las células mononucleares de sangre
periférica (PBMC).
La amoxapina es un antidepresor tricíclico
(TCA). Con base en la capacidad de amoxapina para actuar en conjunto
con prednisolona al inhibir los niveles TNF\alpha, un experto en
la técnica reconocerá que otros TCA también se pueden utilizar en
la presente invención. También se pueden utilizar análogos
estructurales de amoxapina que no son antidepresores tricíclicos.
Análogos estructurales de ejemplo incluyen, por ejemplo, clotiapina,
perlapina, fluperlapina, y dibenz (b,f)(1,4)oxazepina,
2-cloro-11-(4-metil-
1-piperazinil)-, monoclorhidrato.
\newpage
La prednisolona es un corticosteroide. Con base
en las características estructurales compartidas y el mecanismo de
acción evidente entre la familia corticosteroide, un experto en la
técnica reconocerá que otros corticosteroides se pueden utilizar en
combinación con amoxapina u otros TCA para tratar trastornos
inflamatorios.
De acuerdo con lo anterior, la invención
caracteriza el uso de (i) un antidepresor tricíclico; y (ii) una
prednisolona para la preparación de un medicamento para tratar un
paciente que tiene un trastorno inflamatorio o un paciente en
riesgo de desarrollar un trastorno inflamatorio, en donde dicho
antidepresor tricíclico se selecciona de amoxapina,
8-hidroxiamoxapina,
7-hidroxiamoxapina, loxapina, succinato loxapina,
clorhidrato de loxapina, 8-hidroxiloxapina,
amitriptilina, clomipramina, imipramina, trimipramina, desipramina,
nortriptilina, y protriptilina, y en donde los fármacos (i) y (ii)
se administran mediante administración oral, intravenosa,
intramuscular, subcutánea, por inhalación, vaginal, u oftálmica
simultáneamente o dentro de 14 días de separación, en cantidades
suficientes para reducir o inhibir la inflamación en dicho
paciente.
En una realización, los dos compuestos son
amoxapina y prednisolona.
Preferiblemente, los dos compuestos de la
invención se administran dentro de diez días de separación, más
preferiblemente dentro de cinco días de separación, y más
preferiblemente dentro de veinticuatro horas de separación, o
simultáneamente. El trastorno tratado de acuerdo con la invención
puede ser, por ejemplo, artritis reumatoide, soriasis, colitis
ulcerativa, Enfermedad de Crohn, muerte de células cerebrales
inducidas por apoplejía, espondilitis alquilosante, y fibromialgia,
asma, esclerosis múltiple, diabetes tipo I, lupus eritematoso
sistémico, escleroderma, esclerosis sistémica, o Síndrome de
Sjögren.
En el uso descrito anteriormente de ambos
compuestos se proporcionan preferiblemente juntos en una composición
farmacéutica que también incluye un portador farmacéuticamente
aceptable.
La invención también caracteriza una composición
farmacéutica formulada para administración oral que comprende un
portador farmacéuticamente aceptable y (i) un antidepresor
tricíclico y (ii) prednisolona, en donde dicho antidepresor
tricíclico se selecciona de amoxapina,
8-hidroxiamoxapina,
7-hidroxiamoxapina, loxapina, succinato loxapina,
clorhidrato de loxapina, 8-hidroxiloxapina,
amitriptilina, clomipramina, imipramina, trimipramina, desipramina,
nortriptilina, y protriptilina, y en donde (i) y (ii) cada uno están
presentes en cantidades que, cuando se administran juntos a un
paciente que tiene un trastorno inflamatorio, inhiben o reducen la
inflamación.
También se describe aquí un método para
identificar compuestos útiles para tratar un paciente que tiene un
trastorno inflamatorio. El método incluye las etapas de: poner en
contacto células inmunes in vitro con (i) un TCA o un
corticosteroide; y (ii) un compuesto candidato, y determinar si la
respuesta inmune se modula con relación a (a) células inmunes
puestas en contacto con el TCA o corticosteroide pero no se ponen en
contacto con el compuesto candidato, y (b) células inmunes puestas
en contacto con el compuesto candidato pero no con el TCA o
corticosteroide. Un compuesto candidato que, cuando se combina con
el TCA o corticosteroide, modula la respuesta inmune a un mayor
grado que los controles, es un compuesto que es potencialmente útil
para tratar un paciente que tiene un trastorno inflamatorio.
Los compuestos útiles en la invención incluyen
aquellos descritos aquí en cualquiera de sus formas
farmacéuticamente aceptables, que incluyen isómeros tal como
diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos, y polimorfos de los
mismos, así como también mezclas racémicas de los compuestos
descritos aquí.
Por "antidepresor tricíclico" o "TCA"
significa un compuesto que tiene una de las fórmulas (I), (II), o
(III):
en donde cada X es,
independientemente, H, Cl, F, Br, I, CH_{3}, CF_{3}, OH,
OCH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o OCH_{2}CH_{3}; Y es CH_{2}, O,
NH, S(O)_{0-2},
(CH_{2})_{3}, (CH)_{2}, CH_{2}O, CH_{2}NH,
CHN, o CH_{2}S; Z es C o S; A es una cadena de hidrocarburo
saturada o monosaturada, ramificada o no ramificada que tiene entre
3 y 6 carbonos, inclusive; cada B es, independientemente, H, Cl, F,
Br, I, CX_{3}, CH_{2}CH_{3}, OCX_{3}, o OCX_{2}CX_{3};
y D es CH_{2}, O, NH,
S(O)_{0-2}.
En realizaciones preferidas, cada X es,
independientemente, H, Cl, o F; Y es (CH_{2})_{2}, Z es
C; A es (CH_{2})_{3}; y cada B es, independientemente,
H, Cl, o F.
Los antidepresores tricíclicos de ejemplo
incluyen, por ejemplo, amoxapina,
8-hidroxiamoxapina,
7-hidroxiamoxapina, loxapina, succinato loxapina,
clorhidrato de loxapina, 8-hidroxiloxapina,
amitriptilina, clopramina, imipramina, trimipramina, desipramina,
nortriptilina, y protriptilina.
Por "corticosteroide" significa cualquier
hormona esteroide sintética de ocurrencia natural o sintética que
se puede derivar de colesterol y se caracteriza por un sistema de
anillo ciclopentanoperhidrofenantreno hidrogenado. Los
corticosteriodes de ocurrencia natural se producen generalmente por
la corteza supradrenal. Los corticosteriodes sintéticos se pueden
halogenar. Los grupos funcionales requeridos para actividad incluyen
un enlace doble \Delta4, una cetona C3, y una cetona C20. Los
corticosteroides pueden tener actividad glucocorticoide y/o
mineralocorticoide.
Los corticosteroides de ejemplo incluyen, por
ejemplo, dexametasona, betametasona, triamcinolona, triamcinolona
acetonida, triamcinolona diacetato, triamcinolona hexacetonida,
beclometasona, dipropionato, beclometasona dipropionato
monohidrato, flumetasona pivalato, diflorasona diacetato,
fluocinolona acetonida, fluorometolona, fluorometolona acetato,
clobetasol propionato, desoximetasona, fluoximesterona,
fluprednisolona, hidrocortisona, hidrocortisona acetato,
hidrocortisona butirato, hidrocortisona de fosfato de sodio,
hidrocortisona de succinato de sodio, hidrocortisona cipionato,
hidrocortisona probutato, hidrocortisona valerato, cortisona
acetato, parametasona acetato, metilprednisolona, metilprednisolona
acetato, metilprednisolona succinato de sodio, prednisolona,
prednisolona acetato, prednisolona de fosfato de sodio, prednisolona
tebutato, clocortolona pivalato, flucinolona, dexametasona 21-
acetato, betametasona 17-valerato, isoflupredona,
9-fluorocortisona,
6-hidroxidexametasona, diclorisona, meclorisona,
flupredideno, doxibetasol, halopredona, halometasona, clobetasona,
diflucortolona, isoflupredona acetato, fluorohidroxiandrostenediona,
beclometasona, flumetasona, diflorasona, fluocinolona, clobetasol,
cortisona, parametasona, clocortolona, prednisolona
21-hemisuccinato de ácido libre, prednisolona
metasulfobenzoato, prednisolona terbutato, y triamcinolona acetonida
21-palmitato.
Por "corticosteroide de baja dosis"
significa una dosis que es menor que una dosis que se podría dar
típicamente a un paciente para el tratamiento de la inflamación.
Las dosis bajas de ejemplo de corticosteroides son como sigue:
cortisol: 12 mg/día; cortisona: 15 mg/día; prednisona: 3 mg/día;
metilprednisolona: 2.5 mg/día; triamcinolona: 2.5 mg/día;
betametasona: 250 \mug/día; dexametasona: 450 \mug/día;
hidrocortisona: 9 mg/día.
Por una "dosificación equivalente a una
dosificación de amoxapina" significa una dosificación de un TCA
que, en combinación con una dosificación dada de prednisolona,
produce el mismo efecto anti-inflamatorio en un
paciente como una dosificación de amoxapina en combinación con la
dosificación de prednisolona.
Por una "dosificación equivalente a una
dosificación de prednisolona" significa una dosificación de un
corticosteroide que, en combinación con una dosificación dada de
amoxapina, produce el mismo efecto antiinflamatorio en un paciente
como una dosificación de prednisolona en combinación con que la
dosificación de amoxapina.
Otras características y ventajas de la invención
serán evidentes de la siguiente descripción detallada, y de las
reivindicaciones.
Hemos descubierto que la combinación de
amoxapina y prednisolona exhiben actividad supresora de TNF\alpha
sustancial contra PBMC. Las concentraciones que exhiben la actividad
supresora TNF\alpha sustancial no son inaceptablemente tóxicos
para las células normales. Así, esta combinación de fármaco es útil
para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
La amoxapina es un antidepresor tricíclico (TCA)
del tipo dibenzoxapina. Este es estructuralmente similar a los TCA
más antiguos y también comparte similitudes con las
fenotiazinas.
La acción exacta de los TCA no se entiende
completamente, pero se considera que uno de sus efectos importantes
es el mejoramiento de las acciones de norepinefrina y serotonina al
bloquear la captación de varios neurotransmisores en la membrana
neuronal. La amoxapina también comparte alguna similitud con
fármacos antisicóticos en que esta bloquea los receptores dopamina
y puede originar disquinesia. La amoxapina también bloquea la
captación de norepinefrina, similar a la acción de desipramina y
maprotilina.
Con base en la capacidad de amoxapina para
actuar en conjunto con la prednisolona para inhibir los niveles
TNF\alpha, un experto en la técnica reconocerá que otros TCA, así
como también análogos estructurales y funcionales de amoxapina,
también se pueden utilizar en combinación con prednisolona (u otro
corticosteroide-ver adelante). Los análogos
amoxapina incluyen, por ejemplo, 8- hidroxiamoxapina,
7-hidroxiamoxapina, loxapina, succinato loxapina,
clorhidrato de loxapina, 8-hidroxiloxapina,
clotiapina, perlapina, fluperlapina, y dibenz
(b,f)(1,4)oxazepina,
2-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-,
monoclorhidrato.
La prednisolona, un corticosteroide adrenérgico
sintético, tiene propiedades antiinflamatorias, y se utiliza en una
amplia variedad de afecciones inflamatorias. Es deseable reducir la
cantidad de prednisolona administrada debido al uso a largo plazo
de esteroides puede producir efectos colaterales significativos.
La prednisolona es un miembro de la familia
corticosteroide de esteroides. Con base en la característica
estructural compartida y el mecanismo evidente de acción entre la
familia de corticosteroide, un experto en la técnica reconocerá que
otros corticosteroides se pueden utilizar en combinación con
amoxapina o un análogo amoxapina para tratar trastornos
inflamatorios. Los corticosteroides incluyen, por ejemplo,
dexametasona, betametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida,
triamcinolona diacetato, triamcinolona hexacetonida, beclometasona,
dipropionato, beclometasona dipropionato monohidrato, flumetasona
pivalato, diflorasona diacetato, fluocinolona acetonida,
fluorometolona, fluorometolona acetato, clobetasol propionato,
desoximetasona, fluoximesterona, fluprednisolona, hidrocortisona,
hidrocortisona acetato, hidrocortisona butirato, hidrocortisona de
fosfato de sodio, hidrocortisona de succinato de sodio,
hidrocortisona cipionato, hidrocortisona probutato, hidrocortisona
valerato, cortisona acetato, parametasona acetato,
metilprednisolona, metilprednisolona acetato, metilprednisolona de
succinato de sodio, prednisolona, prednisolona acetato, prednisolona
de fosfato de sodio, prednisolona tebutato, clocortolone pivalato,
flucinolona, dexametasona 21-acetato, betametasona
17- valerato, isoflupredona, 9-fluorocortisona,
6-hidroxidexametasona, diclorisona, meclorisona,
flupredideno, doxibetasol, halopredona, halometasona, clobetasona,
diflucortolona, isoflupredona acetato, fluorohidroxiandrostenediona,
beclometasona, flumetasona, diflorasona, fluocinolona, clobetasol,
cortisona, parametasona, clocortolona, prednisolona
21-hemisuccinato de ácido libre, prednisolona
metasulfobenzoato, prednisolona terbutato, y triamcinolona acetonida
21-palmitato.
La terapia de combinación mediante el uso del
medicamento de acuerdo con la invención se puede desarrollar sola o
en conjunto con otra terapia y se puede proporcionar en casa, el
consultorio del doctor, una clínica, un departamento externo del
hospital, o un hospital. El tratamiento generalmente inicia en un
hospital dado que el doctor puede observar los efectos de la
terapia y hacer cualesquier ajustes que se necesiten. La duración
de la terapia de combinación depende del tipo de trastorno
inflamatorio que se trata, la edad y afección del paciente, el
estado y tipo de enfermedad del paciente, y cómo el paciente
responde al tratamiento. Adicionalmente, una persona que tiene un
mayor riesgo de desarrollar un trastorno inflamatorio (por ejemplo,
una persona quien se predispone genéticamente o previamente tiene
un trastorno inflamatorio) puede recibir tratamiento profiláctico
para inhibir o retrasar una respuesta inflamatoria.
La dosificación, frecuencia y el modo de la
administración de cada componente de la combinación se puede
controlar independientemente. Por ejemplo, un compuesto se puede
administrar oralmente tres veces por día, mientras que el segundo
compuesto se puede administrar intramuscularmente una vez por día.
La terapia de combinación se puede dar en ciclos de encendido y
apagado que incluyen periodos de descanso. Los compuestos también se
pueden formular juntos de tal manera que una administración libera
ambos compuestos.
Los modos adecuados de administración incluyen
oral, rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, inhalación,
vaginal, y oftálmica.
La combinación de la invención también se puede
proporcionar como componentes de un empaque farmacéutico. Los dos
fármacos se pueden formular juntos o separadamente y en cantidades
de dosificación individual.
Los compuestos de la invención también son
útiles cuando se formulan como sales. Por ejemplo, amitriptilina,
otro antidepresor tricíclico, se ha formulado como una sal de
clorhidrato, que indica que la amoxapina se puede formular de forma
similar. Las sales de prednisolona incluyen, por ejemplo,
prednisolona 21-hemisuccinato de sal de sodio y
prednisolona 21-fosfato de sal disodio.
La administración de cada compuesto de
combinación puede ser mediante cualquier medio adecuado que resulta
en una concentración del compuesto que, combinado con el otro
compuesto, es anti-inflamatorio. Cada compuesto se
mezcla con una sustancia portadora adecuada, y generalmente está
presente en una cantidad de 1-95% en peso del peso
total de la composición. La composición se puede proporcionar en una
forma de dosificación que es adecuada para administración oral,
parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea),
rectal, nasal, vaginal, inhalante, u ocular. Así, la composición
puede estar en la forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas,
píldoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones,
geles que incluyen hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, yesos,
pócimas, dispositivos de suministro, supositorios, enemas,
inyectables, implantes, pulverizadores, o aerosoles. Las
composiciones farmacéuticas se pueden formular de acuerdo con la
práctica farmacéutica convencional (ver, por ejemplo, Remington: The
Science and Practice of Pharmacy, (19th ed.) ed. A.R. Gennaro,
1995, Mack Publishing Company, Easton, PA. and Enciclopedia of
Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan,
1988-1999, Marcel Dekker, New York.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención se pueden formular para liberar el compuesto activo
sustancialmente inmediatamente luego de administración o en
cualquier periodo predeterminado después de administración,
utilizando formulaciones de liberación controlada.
La administración de compuestos en formulaciones
de liberación controlada es útil cuando el compuesto, solo o en
combinación, tiene (i) un índice terapéutico angosto (por ejemplo,
la diferencia entre la concentración de plasma que conduce a
efectos colaterales perjudiciales o reacciones tóxicas y la
concentración de plasma que conduce a un efecto terapéutico es
pequeña; generalmente, el índice terapéutico, TI, se define como la
relación de dosis letal media (LD_{50}) con la dosis efectiva
(ED_{50})); (ii) una ventana de absorción angosta en el tubo
gastrointestinal; o (iii) una vida útil biológica corta, de tal
manera que se requiere una dosificación frecuente durante un día
con el fin de sostener el nivel de plasma en un nivel
terapéutico.
Se pueden presentar muchas estrategias para
obtener liberación controlada en la que el índice de liberación
sobrepasa la velocidad del metabolismo del compuesto terapéutico.
Por ejemplo, se puede obtener liberación controlada mediante la
selección apropiada de los parámetros de formulación e ingredientes,
que incluyen, por ejemplo, composiciones y recubrimientos de
liberación controlada apropiados. Ejemplos incluyen composiciones o
comprimidos unitarios únicos o múltiples, soluciones de aceite,
suspensiones, emulsiones, microcápsulas, microesferas,
nanopartículas, parches, y liposomas.
Las formulaciones para uso oral incluyen
comprimidos que contienen los ingredientes activos en una mezcla
con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Estos
excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o rellenos inertes
(por ejemplo, sacarosa y sorbitol), agentes lubricantes,
aglutinantes, y antiadhesivos (por ejemplo, estearato de magnesio,
estearato de zinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales
hidrogenados, o talco).
Los dos compuestos se pueden mezclar juntos en
un comprimido u otro dispositivo, o se pueden particionar. En un
ejemplo, el primer compuesto está contenido en el interior del
comprimido, y el segundo compuesto está en la parte exterior, de
tal manera que una porción sustancial del segundo compuesto se
libera antes de la liberación del primer compuesto.
Las formulaciones para uso oral también se
proporcionan como comprimidos masticables, o como cápsulas de
gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un
diluyente sólido inerte, o como cápsulas de gelatina blanda en
donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio
aceitoso.
La dosificación de cada compuesto de las
combinaciones reivindicadas depende de varios factores, que
incluyen: el método de administración, la enfermedad a ser tratada,
la severidad de la enfermedad, si la enfermedad es para ser tratada
o evitada, y la edad, peso, y salud de la persona a ser tratada.
Adicionalmente, la información farmacogenómica (el efecto del
genotipo en el perfil farmacocinético, farmacodinámico o eficacia de
un terapéutico) aproximadamente un paciente particular puede
afectar la dosificación utilizada.
No se puede requerir la dosificación diaria
continua con las combinaciones de la invención. Un régimen
terapéutico puede requerir ciclos, durante cuyo tiempo del fármaco
no se administra, o terapia se puede proporcionar en una base
necesaria durante periodos de inflamación aguda.
Como se describió anteriormente, el compuesto en
cuestión se puede administrar oralmente en la forma de comprimidos,
cápsulas, elíxires o jarabes, o rectalmente en la forma de
supositorios. La administración parenteral de un compuesto se
desarrolla adecuadamente, por ejemplo, en la forma de soluciones
salina con el compuesto incorporado en liposomas. En casos donde el
compuesto en sí mismo no es suficientemente soluble a ser disuelto,
se puede aplicar un solubilizante tal como etanol.
Adelante, para propósitos ilustrativos, se
describen dosificaciones para amoxapina y prednisolona. Un experto
en la técnica fácilmente será capaz de determinar adecuadamente
dosificaciones para otros TCA y corticosteroides. Por ejemplo, un
TCA se puede dar en una dosificación equivalente a una dosificación
de amoxapina proporcionada adelante, y un corticosteroide se puede
dar en una dosificación equivalente a una dosificación de
predinisolona proporcionada adelante. En una realización, el
corticosteroide es un corticosteroide de baja dosis.
Para amoxapina adaptada para administración oral
para uso sistémico, la dosificación diaria total es normalmente
aproximadamente 1-600 mg (0.01-8.5
mg/kg), preferiblemente aproximadamente 25-400 mg
(0.35-5.7 mg/kg), y más preferiblemente
aproximadamente 100-300 mg (1.4-4.2
mg/kg) de la dosis diaria total. La administración puede ser una a
tres veces diariamente durante un día a un año, y pueden ser aún
para la vida del paciente. La administración a largo plazo, crónica
se indicará en muchos casos. Pueden ser necesarias las
dosificaciones diarias hasta 600 mg.
Para prednisolona adaptada para administración
oral para uso sistémico, la dosificación diaria es normalmente
aproximadamente 0.05-200 mg
(0.7-2800 mcg/kg), preferiblemente aproximadamente
0.1-60 mg (1-850 mcg/kg), y más
preferiblemente aproximadamente 0.1-5 mg
(4-70 mcg/kg). Debido al efecto mejorado exhibido
por amoxapina en la actividad antiinflamatoria de prednisolona, las
bajas dosificaciones de prednisolona (por ejemplo, 0.2, 0.4, 0.6,
0.8, 1, 2, o 3 mg/día), cuando se combina con un TCA, puede ser
efectiva en tratar la inflamación. Es deseable la administración
una a cuatro veces diariamente. Como la amoxapina, la prednisilona
se puede administrar durante un día a un año, y puede ser aún para
la vida del paciente. Las dosificaciones hasta 200 mg por día
pueden ser necesarias.
Para las composiciones adaptadas para uso rectal
para prevenir la enfermedad, se prefiere usualmente una cantidad
algo mayor de un compuesto. Así una dosificación diaria total de
amoxapina es normalmente aproximadamente
1-600 mg (0.01-8.5 mg/kg). La administración rectal de amoxapina es normalmente una a tres veces diariamente. Una dosificación diaria total de prednisolona es normalmente aproximadamente 0.1-100 mg (1-1420 mcg/kg). La administración rectal de prednisolona es normalmente una a cuatro veces diariamente.
1-600 mg (0.01-8.5 mg/kg). La administración rectal de amoxapina es normalmente una a tres veces diariamente. Una dosificación diaria total de prednisolona es normalmente aproximadamente 0.1-100 mg (1-1420 mcg/kg). La administración rectal de prednisolona es normalmente una a cuatro veces diariamente.
Para la administración intravenosa de amoxapina,
una dosificación diaria total es aproximadamente
1-400 mg (0.014-5.7 mg/kg),
preferiblemente aproximadamente 10-200 mg
(0.14-2.8 mg/kg) y más preferiblemente
aproximadamente 25-100 mg (0.35-1.4
mg/kg). La administración intravenosa de amoxapina es normalmente
una a cuatro veces diariamente, pero se puede infundir
continuamente.
Para la administración intravenosa de
prednisolona, una dosificación diaria total es aproximadamente
0.05-200 mg (0.0007-2.8 mg/kg),
preferiblemente aproximadamente 0.1-60 mg
(0.001-0.85 mg/kg), y más preferiblemente
aproximadamente 0.1-5 mg (4-70
mcg/kg). Las bajas dosificaciones de prednisolona, descritas
anteriormente, son más preferidas. La administración intravenosa de
prednisolona es normalmente una a cuatro veces diariamente, pero,
como la amoxapina, se puede infundir continuamente.
Para administración intramuscular, subcutánea,
inhalación, vaginal, u oftálmica de amoxapina, una dosificación
diaria total es aproximadamente 1-400 mg
(0.014-5.7 mg/kg), preferiblemente aproximadamente
10-200 mg (0.14-2.8 mg/kg), y más
preferiblemente aproximadamente 25-100 mg
(0.35-1.4 mg/kg), y una dosificación diaria total
de prednisolona es aproximadamente 0.1-100 mg
(0.0014-1.42 mg/kg). Mediante estas rutas, la
administración de cada de amoxapina y prednisolona es,
independientemente, una a cuatro veces diariamente.
Los siguientes ejemplos son para ilustrar la
invención. No significa que los ejemplos limiten la invención en
ninguna forma.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Las soluciones madre de amoxapina (16 mg/ml)
(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; catálogo número A129)
y prednisolona (1.6 mg/ml) (Sigma-Aldrich, catálogo
número P6004) se hacen en dimetilsulfóxido (DMSO). Las placas
amoxapina master se hacen al agregar 25 \mul de la solución madre
concentrada en las columnas 3, 9, y 15 (filas C a N) de una placa
de almacenamiento de 384 pozos de polipropileno que se han
prellenado con 75 \mul de DMSO anhidro. Utilizando un controlador
de líquido TomTec Quadra Plus, el 25 \mul de solución madre de
amoxapina se diluye serialmente dos a cuatro veces en las columnas
adyacentes (columnas 4-7, 10-13,
16-19). La sexta columna (8, 14, y 20) no recibe
cualquier compuesto y sirve como un vehículo de control. Las placas
de prednisolona maestras se hacen al agregar 25 \mul de la
solución madre concentrada de prednisolona en pozos apropiados
(fila C, columnas 3-8; fila C, columnas
9-14; fila C, columnas 15-20; fila
I, columnas 3-8; fila I, columnas
9-14; fila I, columnas 15-20) de la
placa de almacenamiento de 384 pozos de polipropileno maestra de
prednisolona apropiada. Estas placas maestras se han prellenado con
75 \mul de DMSO anhidro. Utilizando el controlador de líquido
TomTec Quadra Plus, el 25 \mul se diluye serialmente dos a cuatro
veces en filas adyacentes (filas D-G, y
J-M). El sexto fila (H y N) no recibe ningún
compuesto para servir como un vehículo de control. Las placas
maestras se sellan y se almacenan a -20ºC hasta que estén listas
para uso.
La placa de combinación amoxapina/prednisolona
final se genera al transferir 1 \mul de cada una de las placas
maestra amoxapina y prednisolona en una placa de dilución que
contiene 100 \mul del medio (RPMI; Gibco BRL,
#11875-085), 10% de Suero Bovino Fetal (Gibco BRL,
#25140-097), 2% Penicilina/estreptomicina (Gibco
BRL, #15140-122)) utilizando el controlador de
líquido TomTec Quadra Plus. Esta placa de dilución luego se mezcla y
10 \mul de alícuota transferida en la placa de ensayo final, que
se han precargado con 40 \mul/medio RPMI que contiene el
estimulante apropiado para activar la secreción de TNF\alpha (ver
adelante).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
La matriz de dilución del compuesto se ensaya
utilizando un método ELISA TNF\alpha. En resumen, una suspensión
de 100 \mul de células mononucleares de sangre periférica diluidas
(PBMC) se contienen dentro de cada pozo de una placa de 384 pozos
de poliestireno (Nalge- Nunc) se estimula para secretar TNF\alpha
mediante tratamiento con una concentración final de 10 ng/ml forbol
12-miristato 13- acetato (Sigma) y 750 ng/\mul
ionomicina (Sigma). Varias concentraciones de cada compuesto de
prueba se agregan en el tiempo de estimulación. Después de
16-18 horas de incubación a 37ºC en un incubador
humidificado, la placa se centrifuga y el sobrenadante se
transfiere a una placa de 384 pozos de poliestireno opaco blanco
(NalgeNunc, Maxisorb) cubierto con un anticuerpo
anti-TNF (PharMingen, #18631D). Después de una
incubación de dos horas, la placa se lava (Tecan PowerWasher 384)
con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) que contiene 0.1%
Tween 20 (monolaurato polioxietileno sorbitan) y se incuba durante
una hora adicional con otro anticuerpo anti-TNF que
es biotina marcada (PharMingen, 18642D) y peroxidasa de rábano
(HRP) acoplada con estreptavidina (PharMingen, #13047E). Después la
placa se lava con 0.1% Tween 20/PBS, el sustrato HRP (que contiene
luminol, peróxido de hidrógeno, y un mejorador tal como
para-yodofenol) se agrega a cada pozo e intensidad
de luz medida utilizando un luminómetro LJL Analyst. Los pozos de
control contienen una concentración final de 1 \mug/ml
ciclosporina A (Sigma).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Juntas, amoxapina y prednisolona son capaces de
suprimir forbol 12-miristato
13-acetato y yonomicina que induce la secreción
TNF\alpha en la sangre. Como se muestra en las Tablas 1 y 2, la
amoxapina es capaz de mejorar la respuesta de dosis de prednisolona
por casi dos veces. En una concentración de 1.11 \muM,
prednisolona sola es capaz de inhibir la secreción de TNF\alpha
mediante 28%. La adición de 0.2 \muM de amoxapina incrementa la
inhibición de TNF\alpha de 1.11 \muM de prednisolona a 51%. Este
gran incremento en la actividad de 82% se crea por un incremento
relativamente pequeño de solo 18% en especies de fármaco
totales.
\vskip1.000000\baselineskip
La amoxapina que mejora la actividad de
prednisolona también se observa en una detección secundaria
siguiente. La inhibición de TNF\alpha de prednisolona en una
concentración de 9 nM se incrementa 2.9 veces a 40% en la presencia
de 400 nM de amoxapina. La actividad de inhibición TNF\alpha de
prednisolona y amoxapina sola en estas concentraciones es solo 14 y
16% respectivamente. Más aún, el nivel de la inhibición TNF\alpha
se logra por 9 nM de prednisolona en combinación con 398 nM de
amoxapina (40%) no es menor de 1110 nM de prednisolona sola (35%).
Este incremento en la inhibición de TNF\alpha constituye un cambio
en la potencia de tanto como 100 veces para la combinación,
comparado con la prednisolona sola.
La capacidad de amoxapina y prednisolona para
inhibir la secreción TNF\alpha de LPS estimulada por la sangre se
muestra en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (30)
1. Uso de (i) un antidepresor tricíclico; y (ii)
una prednisolona para la preparación de un medicamento para tratar
un paciente que tiene un trastorno inflamatorio o un paciente en
riesgo de desarrollar un trastorno inflamatorio, en donde dicho
antidepresor tricíclico se selecciona de amoxapina,
8-hidroxiamoxapina,
7-hidroxiamoxapina, loxapina, succinato loxapina,
clorhidrato de loxapina, 8-hidroxiloxapina,
amitriptilina, clomipramina, imipramina, trimipramina, desipramina,
nortriptilina, y protriptilina, y en donde los fármacos (i) y (ii)
se administran mediante administración oral, rectal, intravenosa,
intramuscular, subcutánea, por inhalación, vaginal, u oftálmica
simultáneamente o dentro de 14 días de separación, en cantidades
suficientes para reducir o inhibir la inflamación en dicho
paciente.
paciente.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho
antidepresor tricíclico es amoxapina.
3. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho
antidepresor tricíclico se administra en una cantidad de
dosificación equivalente a 1-600 miligramos de
amoxapina.
4. El uso de la reivindicación 3, en donde dicho
antidepresor tricíclico se administra en una cantidad de
dosificación equivalente a 100-300 miligramos de
amoxapina.
5. El uso de la reivindicación 1, en donde dicha
prednisolona se administra a 0.05-200 miligramos de
prednisolona.
6. El uso de la reivindicación 5, en donde dicha
prednisolona se administra a 0.05-5 miligramos de
prednisolona.
7. El uso de la reivindicación 6, en donde dicha
prednisolona se administra a 0.1-3 miligramos de
prednisolona.
8. El uso de la reivindicación 1, en donde dicho
antidepresor tricíclico y dicha prednisolona se administran dentro
de diez días de separación, más preferiblemente dentro de cinco días
de separación, y más preferiblemente dentro de veinticuatro horas
de separación.
9. El uso de la reivindicación 8, en donde dicho
antidepresor tricíclico y dicha prednisolona se administran
simultáneamente.
10. El uso de la reivindicación 1, en donde
dicho trastorno inflamatorio es un trastorno inmunoinflamatorio.
11. El uso de la reivindicación 10, en donde
dicho trastorno inmunoinflamatorio es artritis reumatoide, soriasis,
colitis ulcerativa, Enfermedad de Crohn, o muerte de células
cerebrales inducida por apoplejía.
12. El uso de la reivindicación 11, en donde
dicho trastorno inmunoinflamatorio es artritis reumatoide.
13. El uso de la reivindicación 1, en donde
dicho trastorno inflamatorio es una enfermedad autoinmune.
14. El uso de la reivindicación 13, en donde
dicha enfermedad autoinmune es asma, esclerosis múltiple, diabetes
tipo I, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, esclerosis
sistémica, o Síndrome de Sjögren.
15. Uso de una composición farmacéutica que
comprende un portador farmacéuticamente aceptable y los fármacos
(i) amoxapina y (ii) prednisolona, en dosificaciones que ambas
reducen o inhiben la inflamación en dicha persona para la
preparación de un medicamento para tratar un paciente que tiene un
trastorno inflamatorio o un paciente en riesgo de desarrollar un
trastorno inflamatorio.
16. El uso de la reivindicación 15, en donde el
fármaco (i) está presente en dicha composición en una cantidad de
1-600 miligramos.
17. El uso de la reivindicación 15, en donde el
fármaco (i) está presente en dicha composición en una cantidad de
100-300 miligramos.
18. El uso de la reivindicación 15, en donde el
fármaco (ii) está presente en dicha composición en una cantidad de
0.05-200 miligramos.
19. El uso de la reivindicación 18, en donde el
fármaco (ii) está presente en dicha composición en una cantidad de
0.05-5 miligramos.
20. El uso de la reivindicación 19, en donde el
fármaco (ii) está presente en dicha composición en una cantidad de
0.1-3 miligramos.
21. El uso de la reivindicación 15, en donde
dicha composición se administra a dicho paciente mediante
administración oral, rectal, intravenosa, intramuscular,
subcutánea, por inhalación, vaginal, u oftálmica.
22. Una composición farmacéutica formulada para
administración oral que comprende un portador farmacéuticamente
aceptable y (i) un antidepresor tricíclico y (ii) prednisolona, en
donde dicho antidepresor tricíclico se selecciona de amoxapina,
8-hidroxiamoxapina,
7-hidroxiamoxapina, loxapina, succinato loxapina,
clorhidrato de loxapina, 8-hidroxiloxapina,
amitriptilina, clomipramina, imipramina, trimipramina, desipramina,
nortriptilina, y protriptilina, y en donde (i) y (ii) cada uno
están presentes en cantidades que, cuando se administran juntas a
un paciente que tiene un trastorno inflamatorio, inhiben o reducen
la inflamación.
23. La composición de la reivindicación 22, en
donde el fármaco (i) está presente en dicha composición en una
cantidad equivalente a 1-600 miligramos de
amoxapina.
24. La composición de la reivindicación 23, en
donde el fármaco (i) está presente en dicha composición en una
cantidad equivalente a 100-300 miligramos de
amoxapina.
25. La composición de la reivindicación 22, en
donde el fármaco (ii) está presente en dicha composición en una
cantidad de 0.05-200 miligramos.
26. La composición de la reivindicación 25, en
donde el fármaco (ii) está presente en dicha composición en una
cantidad de 0.05-5 miligramos.
27. La composición de la reivindicación 26, en
donde el fármaco (ii) está presente en dicha composición en una
cantidad de 0.1-3 miligramos.
28. Un empaque farmacéutico que comprende los
fármacos (i) amoxapina y (ii) prednisolona.
29. El empaque farmacéutico de la reivindicación
28, en donde los fármacos (i) y (ii) se formulan separadamente y en
cantidades de dosificación individual.
30. El empaque farmacéutico de la reivindicación
29, en donde los fármacos (i) y (ii) se formulan juntos y en
cantidades de dosificación individual.
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